WO1992014439A1 - Hair growth stimulant - Google Patents

Hair growth stimulant Download PDF

Info

Publication number
WO1992014439A1
WO1992014439A1 PCT/JP1992/000154 JP9200154W WO9214439A1 WO 1992014439 A1 WO1992014439 A1 WO 1992014439A1 JP 9200154 W JP9200154 W JP 9200154W WO 9214439 A1 WO9214439 A1 WO 9214439A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
dimethyl
mixture
benzopyran
nitro
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000154
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Koga
Hiroyuki Nabata
Hiromichi Nishina
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to JP50508292A priority Critical patent/JP3255411B2/en
Publication of WO1992014439A1 publication Critical patent/WO1992014439A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a hair growth promoter comprising one or more benzopyran derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having an excellent hair growth promoting effect.
  • the present invention is used in the field of pharmaceuticals or cosmetics for alopecia areata, alopecia areata, postpartum alopecia and androgenetic alopecia due to anticancer agents. Furthermore, it is also used as a hair growth promoting agent in fields requiring hair and fur, such as sheep and mink. Background art
  • Alopecia is roughly divided into congenital alopecia and acquired alopecia. Of these, acquired alopecia can be broadly classified into those with scars and those without skin lesions. In addition, scars, alopecia without skin lesions, alopecia due to drugs, traumatic alopecia, alopecia associated with nutritional disorders and metabolic disorders, alopecia associated with abnormal endocrine disorders, alopecia associated with abnormal endocrine disorders, hair loss after hyperthermia (hair loss after high fever and postpartum hair loss) Male pattern baldness 7 Alopecia areata can be divided into 7 categories. Most of the conventional hair restorer or hair restorer only targets male pattern baldness.
  • the physiological characteristics of androgenetic alopecia are as follows: first, the testosterone, the main body of the male hormone, is a more potent male hormone, 5 or— It is converted to dihydrodote testosterone (hereinafter referred to as 5 or -DH).
  • 5 or -DH dihydrodote testosterone
  • This 5 or DHT binds to an intracellular receptor and acts on the nucleus to suppress the division of hair matrix cells in the hair bulb, impede hair growth, and promote hair removal and hair loss. I have.
  • antimaleformin agents having an inhibitory effect on reductase or an inhibitory effect on binding of 5 ⁇ -DH ⁇ to a receptor have been used for male pattern baldness.
  • antiandrogens examples include oxendronone, chlormadinone diacid, .11 ⁇ -hydroxyprogesterone, 41-androthone-3-one-one 17/9 carboxylic acid, and cyproate acetate. and so on.
  • all of these antiandrogens are derivatives of steroid hormones, and when administered to living organisms, themselves or their metabolites show hormonal production; In many cases, serious side effects were observed, and there was a problem in terms of safety G. From this point, flavonoids that do not have a steroid skeleton ⁇ -Reductase inhibitors have also been found, but they are all indicated only for androgenetic alopecia and only stop the progression of alopecia by that mechanism.
  • ⁇ ⁇ carpronium chloride
  • the antihypertensive agent diazoxide has been shown to have a hair growth promoting effect.
  • the effect of promoting hair growth is very weak when used in a small amount, and there is a problem that when used in a large amount to achieve the effect, side effects such as hyperglycemia occur.
  • Minoxidil which also acts as a blood pressure lowering agent, has been shown to have a hair growth promoting effect.
  • Minoxidil unlike conventional drugs, is a drug that directly has hair follicle stimulating action, in addition to the vasodilatory action of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . Therefore, unlike the above-mentioned anti-androgen, it is effective not only for male pattern baldness but also for alopecia areata.
  • diazoxide has a problem of hyperglycemia, and minoxidil will not be activated unless sulfated, and will not have a sufficient hair growth promoting effect. Therefore, it has been desired to develop a drug that does not have the side effect of hyperglycemia, does not need to be activated by receiving internal metabolism, has a stronger hair growth promoting effect, and has low transdermal absorption.
  • the International Application Publication No. WO 90/13464 (International filing date May 15, 1990; International publication date Jan. 29, 1990) contains Compounds, including the hen '/ pyran derivatives used in the invention, are described. According to the above specification, the compound has a smooth muscle relaxing action, which causes respiratory disorders, high blood pressure, gastrointestinal spasm, and cardiovascular Although it is described that it is effective in treating disorders and epilepsy, it does not mention or suggest that it has a hair growth promoting effect and is effective as a hair growth promoting agent.
  • FIGS. 1, 3 and 5 to 19 are graphs showing the hair growth effect of mice when a benzovirane derivative or the like is applied and applied.
  • FIGs 2 and 4 are photographs showing the hair growth of mice 14 days after the start of the test.
  • the hair growth promoter of the present invention is characterized by containing one or more benzopyran derivatives represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is - NR B R ,, one OR 10 or - the SRH, wherein R 8 and R 9 are identical or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, substituted Moyoi
  • Indicates a ring! ? ⁇ And! ⁇ Also represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group;
  • R. represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, or directly bonds with R 2 to form a single bond:
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 0 and R 2 are directly bonded to form a single bond.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent. Or together form a polymethylene group;
  • R e and R 7 may be the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an amino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, an ester
  • the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alkyl groups examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl and the like. .
  • An aryl group means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, and specifically, a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group And a phenanthryl group. Particularly preferred is a phenyl group.
  • the carbon atom on the ring of the aryl group may be substituted by one or more groups such as a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a nitro group and a trifluoromethyl group.
  • the heteroaryl group is an aryl group having a hetero atom.
  • a viridyl group examples include a viridyl group, a bilimidyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a thiadiazol group, and a tetrazolyl group. Further, these rings may have a substituent.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of such lower alkoxy groups are-. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like. No.
  • the halogen atom means chlorine, bromine, fluorine or iodine, and chlorine is particularly preferred.
  • Cycloalkyl groups and those having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring include an aziridinyl group, an azetidur group, a pyrrolidinyl group, a biperidinyl group, a piperazyl group, and a morpholino group.
  • substituents examples include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a nitro group, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, and a cyano group.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, as follows.
  • R 4 , R S , R b and R 7 have the same meaning as described above;
  • R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group.
  • X and Y have the same meaning as described above;
  • L represents a halogen atom, —OR 13 , —S (0)) RH, or a leaving group such as RH, wherein R 13 and R 14 represent a hydrogen atom A lower alkyl group or an aryl group, and n represents an integer of 0 to 2)
  • Examples of the base used herein include sodium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, alkyl lithium, potassium carbonate, sodium carbonate., Sodium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (D),
  • the compound of the general formula (I) may also have the general formula (V)
  • the reduction reaction is in an inert solvent, the reducing agent for example, Na BH 4, KBH 4, L i, N a BH 3 CK ⁇ L i A 1 or to apply a borohydride or a metal hydride H 4, etc., or It can be carried out by catalytic reduction using palladium carbon or Raney nickel.
  • the dehydration reaction is carried out in an inert solvent using an acid such as p-toluenesulfonic acid or hydrogen chloride, or in the presence of a base in the presence of a base such as an acid halide such as para-toluenesulfuric acid or acetic acid or acetic anhydride. This is performed by using an acid anhydride.
  • Examples of the base used here include organic bases such as pyridine and triethylamine, or sodium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, alkyl lithium, potassium carbonate, sodium carbonate, hydroxide hydroxide, and sodium hydroxide. Thorium and the like.
  • the compound (I) of the present invention can also be obtained by applying the specific production methods described in the examples.
  • the blending amount of the benzovirane derivative is about 0.001 to 10% by weight (hereinafter,% by weight is simply referred to as%) in the hair growth promoter of the present invention. If it is less than 0.01%, the effect of promoting hair growth may not be exhibited. Also, the greater the blending amount is, the greater the hair-growing effect is, but it is preferably 10% or less in consideration of the appearance of side effects when used in large amounts. More preferably, it is 0.01 to 5%.
  • the hair growth-promoting agents according to the present invention include bactericides such as salicylic acid, resorcin, and hexaclofen which are generally used in hair restorers, nicotinic acid, vitamin E, vitamin A, pantothenic acid , Biotin, other vitamins, fatty acids, amino acids, menthol, lower alcohols such as ethanol, higher alcohols such as cetanol, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol and propylene glycol, and hydroxypropyl cellulose.
  • bactericides such as salicylic acid, resorcin, and hexaclofen which are generally used in hair restorers, nicotinic acid, vitamin E, vitamin A, pantothenic acid , Biotin, other vitamins, fatty acids, amino acids, menthol, lower alcohols such as ethanol, higher alcohols such as cetanol, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol and propylene glycol, and hydroxypropyl cellulose.
  • the hair growth-promoting agent according to the present invention can be applied to any externally used dosage form such as liquid, emulsion, ointment, cream, gel, aerosol and the like, and can also be applied to shampoo rinse and the like. .
  • Production Examples 1 to 42 describe the method for producing the benzoviran derivatives described in Table 1 below. To explain,
  • Cis-1-N-methyl-6-cyano-3,4-dihydro ⁇ -3-hydroxy-1 2: 2-dimethyl-1-2-benzovirane-14-carbothioamide;
  • 1-methyl-6-cyano 3-heptadroxy-1,2,2-dimethyl-2 1,4-benzoviran-1,4-carbothioamide 1.4 g, a mixture of tetrahydrofuran 15 / ⁇ and methanol 15 Under stirring at 0 ° C., 0.23 g of sodium borohydride (NaBH 4 ) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and ice water was added to make it acidic with acetic acid. Extracted with chill. The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and retained.
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • N-methyl-6-cyano 3,4-dihydro 3-hydroxy-1,2,2-tyl-2H-1-benzopyran-1-4-ruvothioamide 0.44 g, NO, 'Latruens Rufonic acid monohydrate
  • a mixture of 0.07 g and toluene 30 ⁇ was heated under reflux for 10 hours.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ) to give a melting point of 13 9 to: I 41
  • 0.18 g of N-methyl-6-cyano-2: 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-41-carbothioamide represented by the following formula was obtained.
  • 6-cyan-1,3-dihydro-1,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-13-one 0.5 g, phenyl sothiocyanate 0.37 g and dried N, N-dimethylformamide 5 «£
  • To the mixture was added 0.31 g of potassium tert-butoxide with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 5 hours. Ice water was added, the mixture was acidified with acetic acid, and extracted with ether. The ether layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the ether was distilled off.
  • the residue is purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ), and has a melting point of 30 (TC or more (softening around 10 and solidifying after about 10) and represented by the following formula: N-phenyl-6-cyano-3-H There was obtained 0.4 g of droxy-1,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-potassium ribothioamide.
  • the organic layer was washed with a 2 N aqueous solution of potassium carbonate and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate.
  • NMB (CDCI 3 ): 1.6 (6H, s), 3.1 (3H, d), 5.9- 6.2 (1H, bs), 6.1 (lH, s), 6.9 (lH, d),
  • 6-nitro-1,2-dimethyl-1,2H-1-benzopyran-1,4-butyric acid 1.00 g, 2,2,2-trifluoroethylamine 0.44 g, 2,2'-dipyridyl disulfide 0.97 g, 1.16 g of triphenylphosphine and 2 ° C of dichloromethane were stirred at room temperature for 3 hours.
  • N-Methyl-3,4-dihydro-1-3-hydroxy-6-Trifluoromethyl-1,2-dimethyl-2H-1 Benzovirane 4-Carbothioamide 0.17 g, chloride P-Toluenesulfonyl 0.21 g and pyridine 1 0 ⁇ mixture after 4 hours heating under reflux, and dried over extracted magnesium sulfate with dichloromethane added 2 N hydrochloric acid, Li force gel column chromatography (CH Z C1 2: Methanol 1 0 0: 1) purification And then recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and has a melting point of 146-150, and is represented by the following formula: N-methyl-6-trifluoromethyl-2> 2-dimethyl One 2H-1-benzopyran-14-carbamide 44 was obtained.
  • the least polar component is further recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and has a melting point of 9-97, 6-nitro-1,2,2-dimethyl-2. 0.15 g of H—1—benzopyran was obtained. NMR (CDC1 3): 1.4 ( 3H, t), 1.5 (6H, s), 4.35 (2H, q), 6.8 (lH, s), 6.85 (lH, d), 8.05 (lH, dd), 9.0 ( lH, d).
  • N-cyano-6-nitro-2 represented by the following formula having a melting point of 91-93'C.
  • NMB (CDC1 3): 1.5 ( 3H, t), 1.6 (6H, s) 5 4.6 (2H s q) 5 6.5 (lH s s), 6.85-7.1 (1H, m): 8.0-8.3 (2H, m ).
  • the most polar component is further recrystallized with a mixture of ethyl acetate and n-hexane, and has a melting point of 205-207, and is represented by the following formula, N-cyano-6-nitro-2 ⁇ 0.08 g of 2-dimethyl- 1 2 H- 1-benzovirane-41-amidine was obtained.
  • NMiKCDCls 0.5-1.0 (4H, m), 1.5 (6H, s), 2.7-3.2 (lH, m), 5.9 (lH, s), 6.8 (1 ⁇ , d), 6.9-7.4 (lH, m) , 7.7 (lH, d), 8.0 (lH, dd).
  • N-Methyl-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1 Benzopyran-14-carbamide 0.53 g, sodium borohydride 0.38 g, tetrahydrofuran 53 ⁇ 4 and methyl alcohol 5ffl2 After stirring at room temperature for 20 minutes, 2N hydrochloric acid was added, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, recrystallized with ethyl acetate and n-hexane, and melted with the following formula having a melting point of 16 1-16 2 'C. There was obtained 0.42 g of the indicated N-methyl-3: 4-dihydro-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-14-l-carbamide.
  • N-sulfamoyl-N ', N'-dimethyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1,1-benzopyran-41-amidine represented by the following formula having a melting point of 2 1 2 -2 1 0.17 g was obtained.
  • Nitrogen was added to a mixture of 4,1.5 g of 3,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-two-row 2 H—1-benzozoranan—3-one and 41.5 g of dry N, N-dimethylformamide 500 » ⁇ .
  • 8.2 g of sodium hydride (60%) was gradually added while stirring under ice-cooling with stirring, and after stirring for 50 minutes, 33.5 g of carbonyldiimidazole was added. After stirring for 1 hour, 11.2 g of ammonium chloride and triethylamine were added. After adding 29ffl £, the mixture was stirred for 5 to 12 hours, and then stirred at room temperature for 14 hours. Ice water was added, and the mixture was washed with water.
  • the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with a mixed solvent of ethyl ethyl ether and ether.
  • NMB (CDC1 3 one CD 3 0D): 1.50 (6H , s), 7.00 (lH, d), 7.97 (lH, dd), 8.27 (lH, d).
  • reaction solution was distilled under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and ether. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off to obtain 24 g of 3,4-dihydro-13-hydroxy-1,2,2-dimethyl-16-nitro-12H-1-1-benzovirane-14-carbamide. Obtained.
  • 51.5 g of rosetoluenesulfuric acid mouth light and viridine 400 ⁇ were added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and then the solvent was distilled off. Ice water was added to the residue, the mixture was acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried.
  • Trimethyl-1-acetamide-1 H-2 Benzopyran-1 Carboamide A mixture of N, 2,2-trimethyl-1-6-nitro-1H-2H-1 benzopyran-14-carboamide 1.55 g, stannous chloride 3.84 g and dry ethanol 30 ⁇ is heated to reflux for 4 hours did. After the solvent was distilled off, acetic anhydride 15 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, 2N-hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl sulphate and polyester.
  • N, 2,2-trimethyl-6-acetylamide 7-2-trough 2H-1-benzopyran-1 4-carboamide 0.50 g, ethanol 15 5 «£ and 2N-sodium hydroxide was added at room temperature for 3 hours. Stirred for hours. Saturated saline was added and extracted with ether. The organic layer is washed with a saturated saline solution, dried, and the solvent is distilled off. N, 2,2-trimethyl-6-amino-17-nitro represented by the following formula having a melting point of 202-205 • C — 0.40 g of —2H-11-benzovirane-41-carbamide was obtained.
  • 0.08 g of sodium hydride (60%) under ice-cooled stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and then stirred at 40 to 30 minutes. Ice water was added and extracted with methylene chloride.
  • N-cyano N represented by the following formula with a melting point of 185-187 N'-Dimethyl 6-nitrosubilo [2H-1-benzovirane-1,2'-cyclobutane: 141-amidine 0.06 g was obtained.
  • NMB (CDC1 3 -CD 3 0D) : 1,40-2.20 (10H, m), 2.95 (3H, d), 5.95 (lH, s), 6.85 (lH, d): 7.75 (lH, d), 8.00 (lH, dd)
  • 6-Nitrosviro [2H-1-benzovirane-1,2'-cyclohexane]
  • carboediimidazole 365 mg under ice-cooling and stirring.
  • 2-cyanoethylamine 0.37 ⁇ in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 45 minutes.
  • An aqueous solution of potassium carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off.
  • N- (2-cyanoethyl) -1-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-14-carbamide 0.40 g, Lawesson's reagent 0.28 g and benzene 2 ⁇ was added for 1 hour After heating and refluxing for 1 minute, the product was purified by silica gel gel chromatography (CHzCHz), recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and expressed by the following formula with a melting point of 11.6-118'C.
  • N- (2-cyanoethyl) -6 6 1,2,2-dimethyl-2H-1, 1-benzoviran-41-carbothioamide 0.24 g was obtained.
  • mice 7-week-old CS HZH e N mice (males) were purchased and preliminarily reared for 2 weeks. After that, 10 mice were divided into groups, and the backs of the mice were shaved twice with a clipper and a sliver twice for 3 days before the application of the drug. After one day, an ethanol solution (0.0003 to 1.%) of the compound of the present invention was applied once a day at a dose of 100 / animal in a pit, and another group was used as a control.
  • the hair growth-promoting agent of the present invention having a benzopyran derivative shows a considerably higher hair growth-promoting effect than minoxidil. Therefore, the hair growth-promoting agent of the present invention is useful for the treatment and prevention of alopecia areata, postpartum alopecia, and alopecia caused by anticancer drugs, as well as male pattern baldness.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A hair growth stimulant comprising a benzopyran derivative represented by the general formula (I) or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X represents =O, =S, =N-Z (Z being lower alkyl, etc.) or =CHNO2; Y represents substituted amino, alkoxy, alkylthio, etc.; and R1 to R7 represent each hydrogen, lower alkyl, etc. It has an excellent hair growth stimulating effect without being accompanied by side effects and hence is utilized as a medicine for alopecia due to various causes and as a cosmetic.

Description

明 細 書  Specification
発 毛 促 進 剤  Hair growth promoter
技術分野  Technical field
本発明は、 優れた発毛促進効果を有するベンゾピラン誘導体またはその医薬上 許容される塩を一種または二種以上含有して成る発毛促進剤に関する。  The present invention relates to a hair growth promoter comprising one or more benzopyran derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having an excellent hair growth promoting effect.
本発明は、 抗ガン剤による脱毛、 円形脱毛症、 分娩後脱毛症や男性型脱毛症に 対する医薬品または化粧品の分野において利用される。 さらに、 ヒッジ、 ミ ンク 等の毛および毛皮を必要とする分野においても、 発毛促進剤として利用される。 背景技術  INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is used in the field of pharmaceuticals or cosmetics for alopecia areata, alopecia areata, postpartum alopecia and androgenetic alopecia due to anticancer agents. Furthermore, it is also used as a hair growth promoting agent in fields requiring hair and fur, such as sheep and mink. Background art
脱毛症は先天性脱毛症と後天性脱毛症とに大別される。 このうち後天的脱毛症 は瘢痕ゃ皮朦病変を伴うものと伴わないものに 2大別される。 さらに瘢痕ゃ皮膚 病変を伴わない脱毛症は①薬物による脱毛症②外傷性脱毛症③栄養障害 ·代謝障 害に伴う脱毛④内分泌異常に伴う脱毛⑤休止 脱毛 （高熱後脱毛 ·分娩後脱毛） ⑥男性型脱毛症⑦円形脱毛症の 7つに分けられる。 従来の養毛ないし育毛剤は、 このうちの男性型脱毛症のみを対象としたものが大部分を占めていた。  Alopecia is roughly divided into congenital alopecia and acquired alopecia. Of these, acquired alopecia can be broadly classified into those with scars and those without skin lesions. In addition, scars, alopecia without skin lesions, alopecia due to drugs, traumatic alopecia, alopecia associated with nutritional disorders and metabolic disorders, alopecia associated with abnormal endocrine disorders, alopecia associated with abnormal endocrine disorders, hair loss after hyperthermia (hair loss after high fever and postpartum hair loss) Male pattern baldness ⑦ Alopecia areata can be divided into 7 categories. Most of the conventional hair restorer or hair restorer only targets male pattern baldness.
男性型脱毛症の生理学上の特徴は、 まず男性ホルモンの本体であるテス トステ πンが標的器官である毛包細胞の中にある 5 or—レゼクターゼにより、 より強力 な男性ホルモンである 5 or—ジヒ ドロテス トステロン （以下、 5 or - D H丁と称 す） に変換される。 この 5 or— D H Tは細胞内受容体と結合し、 核に働いて頭髪 の毛球部の毛母細胞の分裂を抑制し、 毛の成長を妨げ、 抜毛、 脱毛を促進するも のとされている。 そのため男性型脱毛症に対して、 レゼクタ一ゼ阻害作用もしく は、 5 α— D H Τが受容体と結合することを阻害する作用を有する抗男性ホルモ ン剤が使用されている。 そのような抗男性ホルモン剤としては、 ォキセン ドロ ン.、 齚酸クロルマジノ ン、 .1 1 α—ヒ ドロキシプロゲステロン、 4 一アン ドロス ン一 3—オン一 1 7 /9カルボン酸、 シプロテイ ンアセテー トなどがある。 しかし ながら、 これらの抗男性ホルモン剤はいずれもステロイ ドホルモンの誘導体であ り、 生体に投与されたときは、 それ自体もしくはその代謝産物がホルモン作, を 示す；：とから、 長期に使用した場合、 重篤な副作用を示すことが多く、 安全性 G 面から問題があった。 この点からステロイ ド骨格を持たない、 フラボノ ィ 類の δ —レゼクターゼ阻害薬も見い出されたが、 これらはいずれも男性型脱毛症に のみ適応され、 そのメカニズムから脱毛症の進行を止めるのみにとどまるもので ある。 The physiological characteristics of androgenetic alopecia are as follows: first, the testosterone, the main body of the male hormone, is a more potent male hormone, 5 or— It is converted to dihydrodote testosterone (hereinafter referred to as 5 or -DH). This 5 or DHT binds to an intracellular receptor and acts on the nucleus to suppress the division of hair matrix cells in the hair bulb, impede hair growth, and promote hair removal and hair loss. I have. For this reason, antimaleformin agents having an inhibitory effect on reductase or an inhibitory effect on binding of 5α-DHΤ to a receptor have been used for male pattern baldness. Examples of such antiandrogens include oxendronone, chlormadinone diacid, .11α-hydroxyprogesterone, 41-androthone-3-one-one 17/9 carboxylic acid, and cyproate acetate. and so on. However, all of these antiandrogens are derivatives of steroid hormones, and when administered to living organisms, themselves or their metabolites show hormonal production; In many cases, serious side effects were observed, and there was a problem in terms of safety G. From this point, flavonoids that do not have a steroid skeleton δ-Reductase inhibitors have also been found, but they are all indicated only for androgenetic alopecia and only stop the progression of alopecia by that mechanism.
一方、 これらの薬物とは異なり、 他の後天性脱毛症にも適応できるものとして、 皮麻血管作動性の增強効果を持つ塩化カルプロニゥム （以下 Μ Τ Βと称す） があ る。 しかし、 この Μ Τ Βも単なる血流增加効果がみられるのみで、 後述する C 3 Ηマウスの発毛に対して促進効果はみられない。  On the other hand, unlike these drugs, one that can also be applied to other acquired alopecia is carpronium chloride (hereinafter referred to as Μ Τ), which has a strong effect on cutaneous vasoactivity. However, this Β Τ Β has only a mere effect on blood flow, but has no promoting effect on hair growth of C 3 Η mice described later.
さらに最近では、 降圧剤であるジァゾキシドに発毛促進効果が認められている。 しかしながら、 その発毛促進効果は少量使用では非常に弱く、 その効果を得るた めに大量使用すると過血糖等の副作用を生じるという問題があった。 同じく血圧 降下剤としての作用のあるミノキシジールにも発毛促進効果が認められている。 ミノキシジールは従来の薬物と異なり、 前記の Μ Τ Βが持つ血管拡張作用のみな らず、 直接に毛包剌激作用が認められている薬物である。 したがって上記の抗男 性ホルモン剤と異なり、 男性型脱毛症のみならず円形脱毛症等にも有効である。 しかし、 その作用はミノキシジールが体内で硫酸化されなければ発現しないため、 その代謝能の、 個人差が問題とされる。 さらに、 体内への経皮吸収率が高いので 副作用としての降圧効果も懸念される共に、 発毛促進効果も充分ではない。  More recently, the antihypertensive agent diazoxide has been shown to have a hair growth promoting effect. However, the effect of promoting hair growth is very weak when used in a small amount, and there is a problem that when used in a large amount to achieve the effect, side effects such as hyperglycemia occur. Minoxidil, which also acts as a blood pressure lowering agent, has been shown to have a hair growth promoting effect. Minoxidil, unlike conventional drugs, is a drug that directly has hair follicle stimulating action, in addition to the vasodilatory action of Μ Τ 前 記. Therefore, unlike the above-mentioned anti-androgen, it is effective not only for male pattern baldness but also for alopecia areata. However, its effect does not occur unless minoxidil is sulfated in the body, so individual differences in its metabolic ability are problematic. Furthermore, since the transdermal absorption rate into the body is high, there is a concern about the antihypertensive effect as a side effect, and the effect of promoting hair growth is not sufficient.
上述のジァゾキシドとミノキシジールのうち、 ジァゾキシドは過血糖という問 題点を持っており、 ミノキシジ一ルは硫酸化されなければ活性化しないと共に発 毛捉進効果が充分でない。 したがって、 過血糖という副作用を持たずに、 体内代 謝を受けて活性化される必要がなく、 より強力な発毛促進効果があり、 経皮吸収 の低い薬物の開発が望まれていた。  Among the above diazoxides and minoxidil, diazoxide has a problem of hyperglycemia, and minoxidil will not be activated unless sulfated, and will not have a sufficient hair growth promoting effect. Therefore, it has been desired to develop a drug that does not have the side effect of hyperglycemia, does not need to be activated by receiving internal metabolism, has a stronger hair growth promoting effect, and has low transdermal absorption.
かかる現況において、 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた 結果、 ベンゾビラン誘導体のなかに優れた効果を有する物質が存在することを見 い出し、 この知見に基づいて本発明を完成した。  Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that there is a substance having an excellent effect in benzovirane derivatives. Was completed.
なお、 国際岀願公開 W O 9 0 / 1 3 4 6号公報 （国際出願日 1 9 9 0年 5月 1 5日 ；国際公開日 1 9 9 0年 1 1月 2 9日） には、 本発明に用いられるヘン'/ ピラン誘導体を包含する化合物が記載されている。 上記明細書等には、 当該化合 物が平滑筋弛緩作用を有し、 そのため呼吸障害や高血圧、 胃腸れん縮.、 心臓血管 障害、 てんかん等の治療に有効である旨の記載がなされているが、 発毛促進作用 を有し、 発毛促進剤として効果がある旨の記載も示唆もなされていない。 The International Application Publication No. WO 90/13464 (International filing date May 15, 1990; International publication date Jan. 29, 1990) contains Compounds, including the hen '/ pyran derivatives used in the invention, are described. According to the above specification, the compound has a smooth muscle relaxing action, which causes respiratory disorders, high blood pressure, gastrointestinal spasm, and cardiovascular Although it is described that it is effective in treating disorders and epilepsy, it does not mention or suggest that it has a hair growth promoting effect and is effective as a hair growth promoting agent.
図面の簡単な説明  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1、 3および 5〜1 9は、 ベンゾビラン誘導体等を塗布投与したときのマウ スの発毛効果を示すグラフである。  FIGS. 1, 3 and 5 to 19 are graphs showing the hair growth effect of mice when a benzovirane derivative or the like is applied and applied.
図 2および 4は、 試験開始から 1 4日経過後のマウスの発毛状况を示す写真で ある。  Figures 2 and 4 are photographs showing the hair growth of mice 14 days after the start of the test.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の発毛促進剤は、 下記の一般式 （ I ) で表されるベンゾピラン誘導体ま たはその医薬上許容される塩を一種または二種以上含有することを特徴とする。  The hair growth promoter of the present invention is characterized by containing one or more benzopyran derivatives represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
上式において、 Xは = 0， = S, =N— Z又は = C HN02 を示し、 ここで Z は水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基又はスルファモイル基を示す； In the above formula, X is = 0, = S, = N- indicates the Z or = C HN0 2, wherein Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group, Ariru group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, force Rubamoiru group Or a sulfamoyl group;
Yは— N RB R,、 一 O R 10又は— S R Hを、 ここで R8 及び R9 は同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアル.キル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一 ル基を示すか、 又は R8 及び R9 は一緒になつて窒素原子と共に、 置換基を有し ていてもよい復素環を示し、 ！？^及び！^ ま水素原子、 低級アルキル基又はァリ 一ル基を示す； Y is - NR B R ,, one OR 10 or - the SRH, wherein R 8 and R 9 are identical or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, substituted Moyoi An amino group, a lower alkyl group which may have a substituent, an unsaturated lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, Represents an optionally substituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 8 and R 9 together with a nitrogen atom together with a substituted or unsubstituted substituent. Indicates a ring! ? ^ And! ^ Also represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group;
R . は水素原子、 低級アルキル基又はァリール基を示すか、 又は R2 と直接結合 して単結合を形成する ： R. represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, or directly bonds with R 2 to form a single bond:
R2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を示すか、 又は一緒に なって = 0を形成するか、 あるいは R 2 は と直接結合して単結合を形成する R 4 及び R 5 は、 同一又は異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示すか、 一緒になつてポリメチレン基を示す； R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 0 and R 2 are directly bonded to form a single bond.R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent. Or together form a polymethylene group;
R e 及び R 7 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキ ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 アミノ基、 ァ シルァミノ基、 ニ トロ基、 シァノ基、 エステル基、 低級アルキルスルホ二ル基又 はァリールスルホニル基を示すか、 又は一緒になつて = N— 0— N =を示す。 一般式 （ I ) で示される化合物の定義において、 低級アルキル基とは炭素数 1 〜 6のアルキル基を意味し、 好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基である。 この ような低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロビル基、 n _ブチル基、 i 一ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基など が挙げられる。 R e and R 7 may be the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an amino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, an ester A lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, or together show = N-0-N =. In the definition of the compound represented by the formula (I), the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of such lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl and the like. .
ァリール基とは、 芳香属炭化水素から水素原子 1個を除いた 1価の置換基を意 味し、 具体的には、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフヱニル基、 ナフチ ル基、 アントリル基、 フヱナントリル基などである。 特に好ましいのはフヱニル 基である。 またァリール基の環上の炭素原子はハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミノ基、 ニ トロ基、 トリフルォロメチル基などの 1種以上の基によって置換さ れていてもよい。 ヘテロァリール基とは、 ヘテロ原子を舍有するァリール基て. 具体的にはビリジル基、 ビリミジ二ル基、 チァゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ミ ダゾリル基、 チアジアゾ一ル基、 テトラゾリル基などである。 また、 これらの環 上に置換基を有していてもよい。  An aryl group means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, and specifically, a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group And a phenanthryl group. Particularly preferred is a phenyl group. Further, the carbon atom on the ring of the aryl group may be substituted by one or more groups such as a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a nitro group and a trifluoromethyl group. The heteroaryl group is an aryl group having a hetero atom. Specific examples include a viridyl group, a bilimidyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a thiadiazol group, and a tetrazolyl group. Further, these rings may have a substituent.
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6のアルコキシ基を意味し、 好ましくは炭 素数 1〜4のアルコキシ基である。 このような低級アルコキシ基の例としては-. メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキ 基、 i—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t—ブトキシ基などが挙げられる。  The lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of such lower alkoxy groups are-. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like. No.
ハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を意味し、 特に好ましいの 塩素である。  The halogen atom means chlorine, bromine, fluorine or iodine, and chlorine is particularly preferred.
シクロアルキル基と 、 炭素 3〜8のものが好ましく、 例えばシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 窒素舍有複素環とは、 例えばアジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル 基、 ビペリジニル基、 ピペラジル基、 モルホリノ基等が挙げられる。 Cycloalkyl groups and those having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring include an aziridinyl group, an azetidur group, a pyrrolidinyl group, a biperidinyl group, a piperazyl group, and a morpholino group.
また置換基としてはハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 低級ハロアルキル基、 低級ハロアルコキシ基、 シァノ基等が挙 げられる。  Examples of the substituent include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a nitro group, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, and a cyano group.
一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば以下の様にして製造することができ る。  The compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, as follows.
一般式 （ Π )  General formula (Π)
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R4、 RS、 Rb および R7 は前記と同じ意味を示す； R12は水素原子、 低級アルキル基又はァリ一ル基を示す〕 Wherein R 4 , R S , R b and R 7 have the same meaning as described above; R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group.
で表されるベンゾビラン系化合物に、 一般式 （10)
Figure imgf000007_0002
The benzovirane compound represented by the general formula (10)
Figure imgf000007_0002
い C (I )  I C (I)
Y  Y
〔式中、 Xおよび Yは前記と同じ意味を示す； Lはハロゲン原子、 — O R 13、 - S (0) „ R H等の脱離基を示し、 ここで、 R 13および R 14は水素原子、 低級 アルキル基またはァリール基を、 nは 0〜 2の整数を示す〕 [In the formula, X and Y have the same meaning as described above; L represents a halogen atom, —OR 13 , —S (0)) RH, or a leaving group such as RH, wherein R 13 and R 14 represent a hydrogen atom A lower alkyl group or an aryl group, and n represents an integer of 0 to 2)
で表される化合物を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって得ら れる。 Can be obtained by reacting a compound represented by the formula in an inert solvent in the presence of a base.
ここに用いる塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 ナトリゥムアルコキン ド、 カリウムアルコキシド、 アルキルリチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ ト リ ウム.、 水酸化力リウムまたは水酸化ナトリゥム等があげられる。  Examples of the base used herein include sodium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, alkyl lithium, potassium carbonate, sodium carbonate., Sodium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
また、 前記一般式 （ I ) の本発明化合物は、 前記一般式 （ D ) で示される化合 物に、 一般式 （IV)  In addition, the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (D),
X = C=W (IV) (式中、 Xは前記と同じ意味を表し； Wは酸素原子、 ィォゥ原子または N— R1S を示し、 ここで R15は、 水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル基を示す） で表される化合物を反応させて得ることもできる。 上記一般式 （IV) で表される化合物としては、 例えばメチルイソチオシァネート 等があげられる。 X = C = W (IV) (In the formula, X represents the same meaning as described above; W represents an oxygen atom, a zeo atom, or N—R 1S , wherein R 15 has a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or a substituent. Amino group which may be substituted, lower alkyl group which may have a substituent, unsaturated lower alkyl group which may have a substituent, and cycloalkyl group which may have a substituent Or an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent). Examples of the compound represented by the general formula (IV) include, for example, methyl isothiocyanate.
前記一般式 （ I ) の化合物はまた、 一般式 （V)  The compound of the general formula (I) may also have the general formula (V)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 X、 Y、 R4 、 R5 R e、 R7 および R12は前記と同じ意味を示す） で表される化合物を還元する とによって、 また、 一般式 （VI) Wherein X, Y, R 4 , R 5 R e, R 7 and R 12 have the same meaning as described above, by reducing the compound represented by the general formula (VI)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
(式中、 X、 Y、 R4 、 R5、 R6 および R7 は前記と同じ意味を示す） で表さ れる化合物を脱水することによって、 また、 さらに生成した 3、 4位の二重結合 を還元することによつても得られる。 (Wherein, X, Y, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as described above). It can also be obtained by reducing the bond.
還元反応は不活性溶媒中、 還元剤例えば、 Na BH4 、 KBH4 、 L i 、 N a B H 3 CK\ L i A 1 H4 等の水素化ホウ素あるいは金属水素化物を作用さ せるか、 またはバラジゥム炭素やラネーニッケル等を用いる接触還元によつて行 うことができる。 脱水反応は、 不活性溶媒中、 バラ トルエンスルホン酸、 塩化水素などの酸を用 いるか、 または塩基の存在下、 パラ トルエンスルホユルク口ライ ドゃァセチルク 口ライ ド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸無水物を用いることによつ て行われる。 ここで用いられる塩基としては、 ビリジン、 トリェチルァミン等の 有機塩基または、 水素化ナ トリウム、 ナトリゥムアルコキシド、 力リウムアルコ キシド、 アルキルリチウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナ トリウム等が挙げられる。 The reduction reaction is in an inert solvent, the reducing agent for example, Na BH 4, KBH 4, L i, N a BH 3 CK \ L i A 1 or to apply a borohydride or a metal hydride H 4, etc., or It can be carried out by catalytic reduction using palladium carbon or Raney nickel. The dehydration reaction is carried out in an inert solvent using an acid such as p-toluenesulfonic acid or hydrogen chloride, or in the presence of a base in the presence of a base such as an acid halide such as para-toluenesulfuric acid or acetic acid or acetic anhydride. This is performed by using an acid anhydride. Examples of the base used here include organic bases such as pyridine and triethylamine, or sodium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, alkyl lithium, potassium carbonate, sodium carbonate, hydroxide hydroxide, and sodium hydroxide. Thorium and the like.
また、 本発明化合物 （ I ) は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得 ることもできる。  The compound (I) of the present invention can also be obtained by applying the specific production methods described in the examples.
ベンゾビラン誘導体の配合量は、 本発明の発毛促進剤中 0. 0 0 1〜 1 0重量％ (以下、 重量％は単に％と記す） 程度である。 0. 0 0 1 %未満では発毛促進効果 が発揮できない場合がある。 また、 配合量が多いほど養毛効果が大きいが、 多量 に用いられた時の副作用の発現などを考慮して 1 0 %以下が好ましい。 より好適 には、 0. 0 1〜5 %である。  The blending amount of the benzovirane derivative is about 0.001 to 10% by weight (hereinafter,% by weight is simply referred to as%) in the hair growth promoter of the present invention. If it is less than 0.01%, the effect of promoting hair growth may not be exhibited. Also, the greater the blending amount is, the greater the hair-growing effect is, but it is preferably 10% or less in consideration of the appearance of side effects when used in large amounts. More preferably, it is 0.01 to 5%.
本発明に係る発毛促進剤は上記のベンゾビラン誘導体の他に、 一般に養毛剤に 使用されるサリチル酸やレゾルシン及びへキサクロ口フェンのような殺菌剤や、 ニコチン酸、 ビタミン E、 ビタミン A類、 パントテン酸、 ピオチンその他のビタ ミン類、 脂肪酸類、 アミノ酸類、 メントール、 エタノールのような低級アルコー ル、 セタノールのような高級アルコール、 ポリエチレングリ コール、 プロピレン グリコールのような多価アルコール、 ヒ ドロキシプロピルセルロースのようなセ ルロ一ス類、 動物性、 植物性及び合成油脂性成分、 ワセリ ン、 ロウ、 シリ コ ン、 界面活性剤、 酸化亜鉛等の希釈剤、 さらには保湿剤、 増粘剤、 懸濁剤、 防腐剤、 酸化防止剤、 香料、 色剤等を配合することができる。  In addition to the above-mentioned benzovirane derivatives, the hair growth-promoting agents according to the present invention include bactericides such as salicylic acid, resorcin, and hexaclofen which are generally used in hair restorers, nicotinic acid, vitamin E, vitamin A, pantothenic acid , Biotin, other vitamins, fatty acids, amino acids, menthol, lower alcohols such as ethanol, higher alcohols such as cetanol, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol and propylene glycol, and hydroxypropyl cellulose. Such as celluloses, animal, vegetable and synthetic fats and oils, petrolatum, wax, silicone, surfactants, diluents such as zinc oxide, moisturizers, thickeners, suspensions Agents, preservatives, antioxidants, fragrances, coloring agents, and the like.
本発明に係る発毛促進剤は、 液状、 乳液、 軟膏、 クリーム、 ゲル、 エアゾール など外用として用いられるどのような剤形にも適応でき、 また、 シャンプーゃリ ンスなどにも適用することができる。  The hair growth-promoting agent according to the present invention can be applied to any externally used dosage form such as liquid, emulsion, ointment, cream, gel, aerosol and the like, and can also be applied to shampoo rinse and the like. .
以下に製造例および実施例を記載して、 本発明をさらに具体的に説明する。 た だし、 これらの製造例および実施例は本発明の範囲を制限するものではない。 製造例 1〜4 2は、 下記の表 1に記載されるべンゾビラン誘導体の製造方法を 説明するものである, Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Production Examples and Examples. However, these production examples and examples do not limit the scope of the present invention. Production Examples 1 to 42 describe the method for producing the benzoviran derivatives described in Table 1 below. To explain,
(表 1 )  (table 1 )
Figure imgf000010_0001
化合物
Figure imgf000010_0001
Compound
番 号  No.
(製造例） 1 R 2 R3 R 4 R5 R6 R7 X Y (Production example) 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 XY
1 OH Mp  1 OH Mp
fie XX il  fie XX il
2 Η Η OH Me Me H CN s eNH 2 Η OH OH Me Me H CN s eNH
3 一 （単結合） H Me Me H C s MefiH3 One (single bond) H Me Me H C s MefiH
4 一 （単結合） OH Me Me H CN s MeS4 One (single bond) OH Me Me H CN s MeS
5 一 （単結合） OH Me Me H CN s P固5 One (single bond) OH Me Me H CN s P solid
6 一 （単結合） OH Me Me H CN 0 Ph H6 One (single bond) OH Me Me H CN 0 Ph H
7 一 （単結合） H Me Et H CN s MeNH7 One (single bond) H Me Et H CN s MeNH
8 一 （単結合） H Me Me H N0Z s MeNH8 One (single bond) H Me Me H N0 Z s MeNH
9 一 （単結合） H Me Me H CNr s Et H9 One (single bond) H Me Me H CN rs Et H
10 一 （単結合） H Me Me H NO 2 NCN MesN'10 One (single bond) H Me Me H NO 2 NCN MesN '
11 一 （単結合） H Me Me H NO 2 NC " MeNH11 One (single bond) H Me Me H NO 2 NC "MeNH
12 一 （単結合） H Me Me H NO 0 CF3CH2NH 12 One (single bond) H Me Me H NO 0 CF 3 CH 2 NH
13 一 （単結合） H Me Me H N02 NCN13 One (single bond) H Me Me H N0 2 NCN
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
14 一 （単結合） H Me Me H NO 2 0 MeNH14 One (single bond) H Me Me H NO 20 MeNH
15 一 （単結合） H ile Me H CF3 0 MeNH15 One (single bond) Hile Me H CF 30 MeNH
16 一 （単結合） H Bt Me H CN 0 MeNH16 One (single bond) H Bt Me H CN 0 MeNH
17 一 （単結合） H Me Me H N0Z 0 Et. eN (単結合） H ne Me H N02 0 EtO 一 (単結合） H Me Me H NOz NCN EtO 一 (単結合） H he Me H N02 NCN NHZ 17 One (single bond) H Me Me H N0 Z 0 Et. EN (Single bond) H ne Me H N0 2 0 EtO 1 (single bond) H Me Me H NOz NCN EtO 1 (single bond) H he Me H N0 2 NCN NH Z
― (単結合） H he Me H N02 NCN >NH- (single bond) H he Me H N0 2 NCN > NH
H H H he Me H N02 0 MeNHHHH he Me H N0 2 0 MeNH
H H H he Me H N02 0 Me∑NHHH he Me H N0 2 0 Me∑N
H H H he Me H N02 s Me¾NHHH he Me H N0 2 s Me¾N
H H H Me Me H N02 NCN MezNHHH Me Me H N0 2 NCN Me z N
— (単結合） H Me Me H NOz HON Me2N 一 — (Single bond) H Me Me H NOz HON Me 2 N
(単結合） H Me Me H N02 NHzSO ∑N MezN 一 (単結合） H Me Me H N02 NHzCO Me2 一 (単結合） 0H Me Me H NOE u M NiHlz(Single bond) H Me Me H N0 2 NHzSO ∑N MezN 1 (single bond) H Me Me H N0 2 NHzCO Me 2 (single bond) 0H Me Me H NOE u M NiHlz
― (単結合） H Me Me H N02 0 OH― (Single bond) H Me Me H N0 2 0 OH
― (単結合） H Me Me =N- 0-N= 0 NH2 ― (Single bond) H Me Me = N- 0-N = 0 NH 2
― (単結合） H Me Me =N- 0-N= 0 OH 一 (単結合） H Me Me H AcNH 0 MeNH 一 (単結合） H Me Me N0Z AcNH 0 MeNK 一 (単結合） H Me Me N02 NHZ 0 MeNH― (Single bond) H Me Me = N- 0-N = 0 OH one (single bond) H Me Me H AcNH 0 MeNH one (single bond) H Me Me N0 Z AcNH 0 MeNK one (single bond) H Me Me N0 2 NH Z 0 MeNH
― (単結合） H ― (CH2)3- H N0Z NCN Μβ2― (Single bond) H ― (CH 2 ) 3 -H N0 Z NCN Μβ2
― (単結合） H - (CH2) 5- H N02 NCN MeNH 一 (単結合） H - (CH z)s~ H N0Z 〇 CN'CHzCHzNH- (single bond) H - (CH 2) 5 - H N0 2 NCN MeNH one (single bond) H - (CH z) s ~ H N0 Z 〇 CN'CHzCHzNH
(単結合） H CH2F CHZF H N02 S MeNH(Single bond) H CH 2 F CH Z FH N0 2 S MeNH
(単結合） H CH2F CHZF H NOz 0 MeNH(Single bond) H CH 2 F CH Z FH NOz 0 MeNH
(単結合） H Me Me H N02 s CNCHZCHZNH(Single bond) H Me Me H N0 2 s CNCH Z CH Z NH
(単結合） H CHEF H N0Z 0 CNCHzCHz Ii 製造例 1 (Single bond) H CHEF H N0 Z 0 CNCHzCHz Ii Production Example 1
N—メチル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベ ンゾビラン一 4—力ルボチオアミ ド  N-methyl-6-cyano 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl-2H-1 benzovirane-4-thioruvothioamide
6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1一べンゾピラン 6-cyanore 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-1-H-1 benzopyran
— 3—オン 1.5 g、 メチルイソチオシァネート 0.6 gおよび乾燥 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 の混合物に、 氷冷攙拌下、 カリウム第三ブトキシド 0.93g を加え、 氷冷下 4時間攪拌した。 氷水を加え酢酸酸性にし、 エーテルで抽出し、 エーテル層を水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 エーテル層を留去後、 残渣を エタノールから再結晶し、 融点 1 86〜1 87 ΐの下記式で表される N—メチル — 6—シァノ一 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 1.4 gを得た。 — 0.93 g of potassium tert-butoxide was added to a mixture of 1.5 g of 3-one, 0.6 g of methyl isothiocyanate and 15 g of dry N, N-dimethylformamide under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred under ice-cooling for 4 hours. did. Ice water was added to the mixture to make it acidic with acetic acid, extracted with ether, and the ether layer was washed with water and dried over sodium sulfate. After distilling off the ether layer, the residue was recrystallized from ethanol, and N-methyl-6-cyano-13-hydroxy-2,2-dimethyl-12 2-1 having the melting point of 186 to 187ΐ and represented by the following formula: —1.4 g of benzopyran-4-carbothioamide was obtained.
NMR(CDCls) ： 1.5(6Hss)5 3.3(3H,d), 7.0(lH,d), 7.4(lH，dd), 7.5(lH,d), 7.6 QH.br.s), 13.5(lHss) NMR (CDCls): 1.5 (6H s s) 5 3.3 (3H, d), 7.0 (lH, d), 7.4 (lH, dd), 7.5 (lH, d), 7.6 QH.br.s), 13.5 ( lH s s)
M S : 274 (M+ )  M S: 274 (M +)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
製造例 2 Production Example 2
シス一 N—メチル一 6—シァノ一 3 , 4—ジヒ ド η— 3—ヒ ドロキシ一 2: 2 —ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾビラン一 4—カルボチオアミ ド；および  Cis-1-N-methyl-6-cyano-3,4-dihydro η-3-hydroxy-1: 2: 2-dimethyl-1-2-benzovirane-14-carbothioamide; and
トランス一 Ν—メチルー 6—シァノ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3—ヒドロキシ一 2 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド  Trans-1-methyl-6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-12-dimethyl-2Η-1-benzopyran-14-tetrafluorothioamide
Ν—メチル一 6—シァノ一 3—七ドロキシ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1 ーぺ ンゾビラン一 4—カルボチオアミ ド 1.4 g、 テトラヒ ドロフラン 1 5 /^およ メ タノール 1 5 の混合物を一 1 0てで攪拌下、 ナトリウムボロハイ ドライ ド (NaBH4)0.23gを加え、 一 1 O'C下で 2時間攪拌し、 次いで室温で 2時間攪拌し た。 反応液を減圧留去し、 氷水を加え酢酸酸性とした後、 エーテルおよび醉酸ニ チルで抽出した。 有機層を合し、 Na2S04で乾燥後、 留ました。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （展開液 CH2C12 ： AcOEt =2 : 1 ) に付し、 最初に留出する フラクションから融点 1 7 0〜 1 73ての下記式で表されるシス一 N—メチル一 6—シァノ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド 0.1 gを得た。 1-methyl-6-cyano 3-heptadroxy-1,2,2-dimethyl-2 1,4-benzoviran-1,4-carbothioamide 1.4 g, a mixture of tetrahydrofuran 15 / ^ and methanol 15 Under stirring at 0 ° C., 0.23 g of sodium borohydride (NaBH 4 ) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and ice water was added to make it acidic with acetic acid. Extracted with chill. The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and retained. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent CH 2 C1 2: AcOEt = 2 : 1) afford the cis one N- methyl represented by first distilled fraction from melting 1 7 0-1 73 hand following formula One 6-cyano-1,4-dihydroxy 3-hydroxy 2,2-dimethyl-12 H-1 -benzopyran-14-potassium 0.1 g was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.3(3H,s), 1.5(3H,s), 3.25(3H，d), 4.1(lH,d), 4.5(lH,d), 6.9 (lH，d), 7.4(2H), 8.4(lH,br.s) 。 NMR (CDC1 3): 1.3 ( 3H, s), 1.5 (3H, s), 3.25 (3H, d), 4.1 (lH, d), 4.5 (lH, d), 6.9 (lH, d), 7.4 ( 2H), 8.4 (lH, br.s).
MS : 2 7 6 (M+ )  MS: 2 7 6 (M +)
次いで、 留出するフラクションから融点 2 1 3〜2 1 4 'Cの下記式で表される トランス一 N—メチル一 6—シァノ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 0.1 を得た。 NMR(CDC13) ： 1.2(3H,s), 1.5(3H,s), 3.25(3H,d), 3.5(1H, br.s) , 4.0(lH,d), 4.25(lH,d), 6.9(lH，d)， 7. C2H), 8.3(lH,br.s) Next, from the distillate fraction, a trans-1-N-methyl-16-cyano-3,4-dihydro-3 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl represented by the following formula having a melting point of 2 13 to 2 14 'C is obtained. One 2H-1 -benzopyran-14-carbothioamide 0.1 was obtained. NMR (CDC1 3): 1.2 ( 3H, s), 1.5 (3H, s), 3.25 (3H, d), 3.5 (1H, br.s), 4.0 (lH, d), 4.25 (lH, d), 6.9 (lH, d), 7. C2H), 8.3 (lH, br.s)
MS ： 27 6 (M+ ) MS: 276 (M +)
N C
Figure imgf000013_0001
NC
Figure imgf000013_0001
製造例 3 Production Example 3
N—メチルー 6—シァノ 一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビランー 4 カルボチオアミ ド  N-methyl-6-cyano-1,2,2-dimethyl-1 2H-1-benzovirane-4 carbothioamide
N—メチル一 6—シァノー 3 , 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2 - チル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド 0.44 g、 ノ、'ラ トルェンス ルホン酸 1水和物 0.07 gおよびトルエン 3 0 ^の混合物を 1 0時間加熱還流した < 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し て、 融点 1 3 9〜： I 4 1ての下記式で表される N—メチルー 6—シァノ — 2: 2 —ジメチルー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一カルポチオアミ ド 0.18gを得た。 N R(CDC13)： 1.5(6H,s)s 3.25(3Hsd), 5.8aH,s), 6.8(lH5d)5 7.4(lH,dd), 7.7 (lH,d), 7.8(lH,br.s) N-methyl-6-cyano 3,4-dihydro 3-hydroxy-1,2,2-tyl-2H-1-benzopyran-1-4-ruvothioamide 0.44 g, NO, 'Latruens Rufonic acid monohydrate A mixture of 0.07 g and toluene 30 ^ was heated under reflux for 10 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ) to give a melting point of 13 9 to: I 41 Thus, 0.18 g of N-methyl-6-cyano-2: 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-41-carbothioamide represented by the following formula was obtained. NR (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s) s 3.25 (3H s d), 5.8aH, s), 6.8 (lH 5 d) 5 7.4 (lH, dd), 7.7 (lH, d), 7.8 (lH , br.s)
M S : 258 (M+ ) MS: 258 (M + )
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
製造例 4  Production Example 4
6一シァノ 3——ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η—— 1—ベンゾピラン一 6-Syano 3-—hydroxy-1,2,2-dimethyl-1-2-benzopyran-1
4—ジチォカルボン酸メチルエステル 4-dithiocarboxylic acid methyl ester
6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1—べンゾピラン — 3—オン 2.0 g、 二硫化炭素 2.3 gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 20 の混合物に、 氷冷攪拌下、 力リウム第三ブトキシド 1.3 gを加え、 30分 間攙拌後、 ョー化メチル 1.56gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 έ© 混合物を滴下し、 氷冷下 1時間攙拌した。 氷水を加えエーテルで抽出し、 ユーテ ル層を水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 エーテル層を留去後、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製して黄色油状物質として下記式 で示される 6—シァノ一 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 --ベンゾ ピラン一 4一ジチォカルボン酸メチルエステル 1.2 gを得た。 To a mixture of 6-cyano-3,4-dihydro-1,2,2-dimethyl-1 2Η—1-benzopyran—3-one 2.0 g, carbon disulfide 2.3 g and dry N, N-dimethylformamide 20, Under ice-cooling and stirring, 1.3 g of potassium tertiary butoxide was added, and after stirring for 30 minutes, a mixture of 1.56 g of methyl iodide and 8% of dry N, N-dimethylformamide was added dropwise, and the mixture was cooled for 1 hour under ice-cooling. Stirred. Ice water was added, and the mixture was extracted with ether. The Utel layer was washed with water and dried over sodium sulfate. After distilling off the ether layer, the residue is purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ) to give 6-cyano-13-hydroxy-12,2-dimethyl-12H represented by the following formula as a yellow oily substance. — 1.2 g of 1-benzopyran-14-dithiocarboxylic acid methyl ester was obtained.
NMRCCDC ) ： 1.5(6H,s), 2.7(3H,s), 7.0(lH，d), 7.45(lH,dd); 8.15(lH,d): 14.65(lH,s) NMRCCDC): 1.5 (6H, s), 2.7 (3H, s), 7.0 (lH, d), 7.45 (lH, dd) ; 8.15 (lH, d): 14.65 (lH, s)
MS : 29 1 (M+ ) N C
Figure imgf000014_0002
MS: 29 1 (M +) NC
Figure imgf000014_0002
製造例 5 Production Example 5
N—フエニル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2 H ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド N-phenyl-1 6-cyano 3-hydroxy-1 2,2-dimethyl-2H Benzopyran 4-tetrafluorothioamide
6—シァノ 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—べンゾピラン 一 3—オン 0.5 g、 フエ二ルイ ソチオシァネー ト 0.37gおよび乾燥 N, N—ジメ チルホルムアミ ド 5«£の混合物に、 氷冷攬拌下、 カリウム第三ブ トキシ ド 0.31g を加え、 氷冷下 5時間攪拌した。 氷水を加え、 酢酸酸性にし、 エーテルで抽出し た。 エーテル層を水洗後硫酸ナ トリウムで乾燥し、 エーテルを留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し、 融点 3 0 (TC以上 ( 1 0て付近で軟化後固化） の下記式で表わされる N—フヱニル— 6—シァノ — 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチ ォアミ ド 0.4 gを得た。 6-cyan-1,3-dihydro-1,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-13-one 0.5 g, phenyl sothiocyanate 0.37 g and dried N, N-dimethylformamide 5 «£ To the mixture was added 0.31 g of potassium tert-butoxide with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 5 hours. Ice water was added, the mixture was acidified with acetic acid, and extracted with ether. The ether layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the ether was distilled off. The residue is purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ), and has a melting point of 30 (TC or more (softening around 10 and solidifying after about 10) and represented by the following formula: N-phenyl-6-cyano-3-H There was obtained 0.4 g of droxy-1,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-potassium ribothioamide.
NMR(CDC13) ： 1.5(6H，s), 7.0(lH,d), 7.25-7.65(7H) , 8.75(1Η, br.s) , 13.55 (lH.br. s) NMR (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 7.0 (lH, d), 7.25-7.65 (7H), 8.75 (1Η, br.s), 13.55 (lH.br. s)
MS ： 3 3 6 ( + ) MS: 3 3 6 ( + )
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
製造例 6 Production Example 6
N—フエ二ルー 6—シァノ 3—ヒ ド πキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 ベンゾピラン一 4—力ルボキシアミ ド  N-phenyl 6-cyano 3-hydr pi-xy 2,2-dimethyl-1 2 H-1 benzopyran 1-4-hexylboxamide
6—シァノ ー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1 —ベンゾピラ ン 一 3—オン 0.5 g、 カリ ウム第三ブトキシド 0.39gおよび乾燥 N, N -ジメチ Λ ホルムアミ ド 5 の混合物に、 氷冷攪拌下、 フユ二ルイソシァネー ト 0.42gと乾 燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1.5ffl£の混合物を滴下した。 氷冷下 4時間攪拌 し、 氷水を加え酢酸酸性とし、 エーテルで抽出した。 エーテル層を水洗後硫酸 ト リウムで乾燥し、 エーテルを留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (展開液 CH2C12) で精製し、 融点 1 6 7〜 1 7 0ての下記式で示される N— 二 ニル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピ ンー 4一カルボキシァミ ド 0.17 gを得た。 NMB(CDC13) : 1.5(6H,s), 7.05(lH,d), 7.25-7.75(8H) , 14.1(lH,s). Mixture of 6-cyano-3,4-dihydro-1,2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-13-one 0.5 g, potassium tert-butoxide 0.39 g and dry N, N-dimethylformamide 5 Under ice-cooling and stirring, a mixture of 0.42 g of toluene isocyanate and 1.5 ffl of dry N, N-dimethylformamide was added dropwise thereto. The mixture was stirred for 4 hours under ice-cooling, made acidic with acetic acid by adding ice water, and extracted with ether. The ether layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the ether was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solution: CH 2 C 12 ), and the melting point was 1671 to 170, and the N-vinyl-16-cyano-3-hydroxy-1,2,2 represented by the following formula was obtained. —Dimethyl-1 2H—1—benzopin-4-carboxamide 0.17 g was obtained. NMB (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 7.05 (lH, d), 7.25-7.75 (8H), 14.1 (lH, s).
MS : 320 (Mつ  MS: 320 (M
CONHP h
Figure imgf000016_0001
CONHP h
Figure imgf000016_0001
製造例 7  Production Example 7
N, 2—ジメチル一 6—シァノ 2—ェチル一 2 H ~J—べンゾピラン一 4 カルポチオアミ ド  N, 2-Dimethyl-1-6-ano-2-ethyl-2 H ~ J-Benzopyran-1 Carpothioamide
N, 2—ジメチルー 6—シァノ一 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシ一 2 H— 1—ベ ンゾピラン一 4一カルボチォアミ ド 0.8 g、 およびメタノール 20sz£の混合物に, 氷冷攆拌下、 ナトリウムボロハイ ドライ ド （NaBIi4)0.24gを加え、 室温で 2時間 攙拌した。 反応液を減圧留去し、 水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水洗乾 燥後、 溶媒を留去すると 0.43gの N, 2—ジメチルー 6—シァノー 3, 4—ジヒ ドロー 2—ェチル一 3—ヒ ドロキシ一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4—カルボチォ アミ ドを得た。 次いで、 これにパラトルエンスルホン酸 1水和物 0.1 gおよびト ルェン 30«2を加え 3時間加熱還流した後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルク ロマトグラフィ一 （展開液 CH2C12) で精製して、 融点 1 39〜1 4 1ての下記式 て'表される N, 2—ジメチル一 6—シァノ一 2—ェチル一 2 H— 1—ベンゾピラ ン— 4一力ルボチオアミ ド 0, 2 gを得た。 To a mixture of N, 2-dimethyl-6-cyano-1-ethyl-3-Hydroxy-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide 0.8 g and methanol 20 sz £, sodium borohydride dry under ice-cooled stirring (NaBIi 4 ) (0.24 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ether. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off. 0.43 g of N, 2-dimethyl-6-cyanore-3,4-dihydro-2-ethyl-1 3-hydroxy-1 2H-1 -benzovirane-1 4-carbothioamide I got it. Next, 0.1 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate and 30% of toluene were added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solution CH 2 C 12 ) to give N, 2-dimethyl-1 6-cyano 1-ethyl 1-methylene chloride having a melting point of 139-141. 0.2 g of 2H-1-benzopyran-4 monorubuthioamide was obtained.
NMR(CDC13)： 1.0(3H,t), 1.45(3H,s)， 1.75(2H，m), 3.3(3H,d), 5.8(lH:s), 6.85(lH,d), 7.4(lH5dd), 7.7(lH,d), 7.8(lH,br.s) NMR (CDC1 3): 1.0 ( 3H, t), 1.45 (3H, s), 1.75 (2H, m), 3.3 (3H, d), 5.8 (lH: s), 6.85 (lH, d), 7.4 ( lH 5 dd), 7.7 (lH, d), 7.8 (lH, br.s)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
製造例 8 Production Example 8
N, 2 2 トリメチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボ チォアミ ド— N, 2 2 Trimethyl-1-6-nitro-2H-1-Benzopyran-1 Chiamid—
N, 2, 2— トリメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシー 6—ニ トロ一 2 H _ 1—べンゾビラン一 4一力ルボチオアミ ド 7.0 g、 パラ トルェンスルホン 酸 1水和物 3.0 gおよびトルヱン 30 の混合物を、 1時間加熱還流した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し、 CH2C12とエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶して融点 1 47〜 1 4 8 ΐの 下記式で示される Ν, 2, 2—トリメチルー 6—ニ トロ一 2 Η— 1一べンゾビラ ンー 4—カルボチオアミ ド 3.25gを得た。 N, 2,2-trimethyl-1,3,4-dihydrodraw 3-hydroxy-6-nitro-2H_1-benzovirane-4 monorubothioamide 7.0 g, paratoluenesulfonic acid monohydrate 3.0 g And toluene 30 were heated to reflux for 1 hour. Was evaporated Solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (eluent CH 2 C1 2), CH 2 C1 2 and ether to from a mixed solvent of hexane recrystallized mp 1 47~ 1 4 8 ΐ of There was obtained 3.25 g of Ν, 2,2-trimethyl-6-nitro-12 2-1-benzoviran-4-carbothioamide represented by the following formula.
NMR(CDC13) ： 1.5(6H，s), 3.3(3H,d), 5.9(lHss), 6.85(lH,d), 7.9(1H, br.s) , 8.0(lH,dd), 8.3(lH,d) NMR (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 3.3 (3H, d), 5.9 (lH s s), 6.85 (lH, d), 7.9 (1H, br.s), 8.0 (lH, dd), 8.3 (lH, d)
MS : 278 (M+ ) MS: 278 (M + )
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
製造例 9 Production Example 9
N—ェチルー 6—シァノ 一 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボチオアミ ド  N-ethyl-6-cyano 2-dimethyl-2 H-1 benzopyran-14 carbothioamide
N—ェチルー 6—シァノー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一 カルボアミ ド 0.14g、 ローソン試薬 3.45gおよびベンゼン 1 0 の混合物を、 】 時間還流した。 不溶物を吸引濾過して除き、 メチレンクロライ ドで洗った後、 母 液と洗液を合し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開 液 CH2C12) で精製して、 融点 1 5 1〜 1 5 3ての下記式で表される N—ェチル-- 6—シァノ 一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一カルボチオアミ ド 0.12 gを得た。 A mixture of 0.14 g of N-ethyl-6-cyano 2,2-dimethyl-1 2H-1-benzopyran-14-carbamide, 3.45 g of Lawesson's reagent and 10 of benzene was refluxed for] hours. The insolubles were removed by suction filtration, washed with methylene chloride, the mother liquor and the washing were combined, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solution: CH 2 C 12 ), and the melting point was 15 1 to 15 3 and represented by the following formula: N-ethyl-6-cyano-1,2,2-dimethyl-1 There was obtained 0.12 g of 2H-1-benzopyran-41-carbothioamide.
NMR(CDC13) ： 1.33C3H, t) , 1.49(6H,s), 3.56-4.10(2H,m) , 5.81(lH,s), 6.85 (lH,d), 7.40(lH,dd), 7.75(lH,d), 7.82(1H, br.s) NMR (CDC1 3): 1.33C3H, t), 1.49 (6H, s), 3.56-4.10 (2H, m), 5.81 (lH, s), 6.85 (lH, d), 7.40 (lH, dd), 7.75 (lH, d), 7.82 (1H, br.s)
M S : 2 7 2 (Mつ
Figure imgf000018_0001
MS: 2 7 2 (M
Figure imgf000018_0001
製造例 1 0  Production Example 10
N—メチルー 6—二ト n— 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボアミ ド  N-methyl-6-di-n-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-1 4-carbamide
( 1 ) 6—ニトロ一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—べンゾビ ラン一 3—オン 3.2 g、 メチルイソチオシァネート 1.2 gおよび乾燥 N, N—ジ メチルホルムァミド 40 の混合物に、 氷冷攙拌下、 力リゥム第三ブトキシド 1.9 gを加え、 氷冷下 3時間攆拌し、 さらに 1 2時間放置した。 氷水を加え塩酸 酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 2 NNaOHで再抽出した。 水層を塩 酸酸性とし、 塩化メチレンで再度抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 n—へキサン ：齚酸ェチル = 1 0 : 1 ) に付し、 さらに塩化メチレンと n—へキサンの混合液 より再結晶し、 融点 1 48— 1 4 9 'Cの N—メチル一 6—二トロ— 3—ヒ ド πキ シ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 2, 33ε  (1) 6-Nitro-1,3,4-dihydro-1,2,2-dimethyl-2H-1-benzoviran-3-one 3.2 g, methyl isothiocynate 1.2 g and dry N, N-dimethylforma To the mixture of MID40, 1.9 g of potassium tertiary butoxide was added under ice-cooling stirring, and the mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours and left for 12 hours. Ice water was added to make the solution acidic with hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The organic layer was re-extracted with 2 NNaOH. The aqueous layer was made acidic with hydrochloric acid and extracted again with methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution, n-hexane: ethyl ethyl ester = 10: 1), and further mixed with methylene chloride and n-hexane. Recrystallized from liquid and has a melting point of 148-149'C, N-methyl-1-6-nitro-3- 3-hydr πxy-1,2,2-dimethyl-12 2—1-benzopyran-14-carbothioamide 2, 33ε
NMR(CDC13) : 1.5(6^, 5) , 3.25(3H,d), 6.9(lH,d), 7.85(lH，dd)， 8.0(lH，d'). 7.4-8.2(lH3br), 13.5(1H)S). NMR (CDC1 3):. 1.5 (6 ^, 5), 3.25 (3H, d), 6.9 (lH, d), 7.85 (lH, dd), 8.0 (lH, d ') 7.4-8.2 (lH 3 br ), 13.5 (1H ) S ).
MS : 294 (Mつ  MS: 294 (M
( 2 ) N—メチル一 6—ニトロ一 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η— I 一べンゾピラン一 4一カルボチォアミ ド 2.08g、 メタノ一ル 50 ^の混合物を 一 1 0 'Cで攪拌下、 水素化ホウ素ナトリゥム 1.33gを加え、 一 1 0 'Cから室温ま でゆつくりと上昇させながら 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグ シゥ ムで乾燥し、 滅圧濃縮した。 残渣を塩化メチレンと n—^ ^キサンの混合液より再 結晶し、 融点 203— 207 'Cの N—メチル一 6—ニトロ— 3 , 4—ジヒ ド π— 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H_ 1—ベンゾビラン一 4一カルボチォ 7ミ ド 0.6 gを得た。 (2) A mixture of N-methyl-6-nitro-13-hydroxy-1,2,2-dimethyl-12 2-I-benzopiran-41-carbothioamide 2.08 g and methanol 50 ^ at 110 ° C Under stirring, 1.33 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred for 24 hours while slowly rising from 110 ° C. to room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of methylene chloride and n-^^ xane, and had a melting point of 203-207'C, N-methyl-16-nitro-3,4-dihydro π- There were obtained 0.6 g of 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl-1H_1-benzovirane-41-carbothio7mid.
NMR(CDC13、 CF3C02D ) : 1.25(3H,s), 1.55(3H,s), 3.3(3H，s), 4.1(lH,d), 4.35(lH,d), 6.9(lH,d), 7.9(lH,d), 8.1(lH,dd) NMR (CDC1 3, CF 3 C0 2 D): 1.25 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.3 (3H, s), 4.1 (lH, d), 4.35 (lH, d), 6.9 (lH , d), 7.9 (lH, d), 8.1 (lH, dd)
MS : 2 9 6 (M+ ) MS: 296 (M + )
( 3 ) N—メチルー 6—ニ トロ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2, 2— ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一力ルボチオアミ ド 0.42 g、 塩化 P—ト ルエンスルフォニル 0.58 gおよびビリジン 3 0 の混合物を 3時間加熱還流した c 反応液を濃縮し 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （CH2C1Z) で精製し、 さらに酢酸ェチ ルで再結晶に付し融点 1 6 6— 1 6 8ての下記式で示される N—メチルー 6—二 トロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.25gを 得た。 (3) N-methyl-6-nitro-3,4-dihydro 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-14 0.4-g levothioamide 0.42 g, P-toluenesulfonyl chloride 0.58 g and Pyridine 3 0 mixture was dried over extracted Maguneshiumu sulfate 3 hours and concentrated refluxing c reaction 2 N hydrochloric acid was added dichloromethane, and purified by silica gel column chroma preparative chromatography (CH 2 C1 Z), further acetic acid N-methyl-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1-benzovirane-141 carbamide represented by the following formula with a melting point of 166--1668 Was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.5(6H,s), 2.95(3H,d), 6.0(lH,s), 6.8(lH,d), 8.0(lH,dd), 8.45(lH，d), 5.6-6.4(lH,m) NMR (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 2.95 (3H, d), 6.0 (lH, s), 6.8 (lH, d), 8.0 (lH, dd), 8.45 (lH, d), 5.6- 6.4 (lH, m)
MS : 2 6 2 (M+ )  MS: 2 6 2 (M +)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
製造例 1 1 Production example 1 1
N2 ーシァノ ー N1, N1 ―ジメチル一 6—二 トロー 2 , 2—ジメチル一 2 Η—N 2 -Nano, N 1 , N 1 -Dimethyl-1-6-2 Trow 2,2-Dimethyl-1 2 2—
1—ベンゾピラン一 4一力ルボキサミジン 1-Benzopyran-4 1-force ruboxamidine
( 1 ) 製造例 1 0(3)に従って得られた Ν—メチルー 6—ニトロ— 2, 2—ジ、'チ ルー 2 Η— 1—ベンゾビラ ンー 4—カルボキサミ ド 5.25g、 ヨウ化メチル 14,2g およびテトラヒ ドロフラン 5 Οδώの混合物に攪拌下、 水素化ナ トリ ゥム 0.88 gを 加え、 3時間加熱還流した。 反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣に口ーソン試薬 4.26gおよ トゾ ί ェン 20«£を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 塩化メチレン） に付し、 さらに酢酸ェチ ルと n «キサンの混合液より再結晶して融点 1 3 9— 1 4 1 'Cの N, N—ジメ チルー 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H- 1—ベンゾビランー 4一カルボチ オアミ ド 4.86gを得た。 (1) Ν-Methyl-6-nitro-2,2-di, 'thio 2 Η-1-benzovirane-4-carboxamide obtained according to Production Example 10 (3) 5.25 g, Methyl iodide 14,2 g 0.88 g of sodium hydride was added to a mixture of the mixture and tetrahydrofuran 5 {δ} under stirring, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 4.26 g of Mouthson reagent and Tozo に in the residue The mixture was heated at reflux for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution, methylene chloride), and further recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane to give a melting point of 139-1—141 ′. 4.86 g of C N, N-dimethyl-6-twotro 2,2-dimethyl-1 2H-1-benzovirane-4-carbothioamide was obtained.
NMB(CDC13) ： 1.5(6H,s), 3.2(3H,s)s 3.6(3H,s)5 5.65(1HjS), 6.85(lH,d), 7.85(lH,d), 8.05(lH，dd) NMB (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 3.2 (3H, s) s 3.6 (3H, s) 5 5.65 (1H jS), 6.85 (lH, d), 7.85 (lH, d), 8.05 (lH , Dd)
(2 ) N, N—ジメチルー 6—二トロー 2, 2—ジメチルー 2 H- 1—^ ίンゾビ ラン一 4—カルボチオアミ ド 2.93g、 ヨウ化メチル 4.11gおよびテトラヒドロフ ラン 3 0 ^の混合物を 1時間加熱還流した。 室温まで内温が下がったら、 シアナ ミ ド 1.34gおよび水素化ナトリウム 0.44gを加え、 1時間加熱還流した。 反応液 を滅圧濃縮し塩化メチレンを加え不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 n— ^ ^キサンと酢酸ェチルの混合 液） に付し、 さらに酢酸ヱチルと n— ^ ^キサンの混合液より再結晶し、 融点 2 0 9 - 2 1 1 ·(：の N2 —シァノー —ジメチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメ チルー 2 H- 1一べンゾビラン一 4一カルボキサミジン 2.57 gを得た e (2) A mixture of N, N-dimethyl-6-two-row 2,2-dimethyl-2H-1 ^^ benzovirane-l 4-carbothioamide 2.93 g, methyl iodide 4.11 g and tetrahydrofuran 30 ^ Heated to reflux for an hour. When the internal temperature decreased to room temperature, 1.34 g of cyanamide and 0.44 g of sodium hydride were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution, a mixture of n-^^ xane and ethyl acetate). The residue was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-^^ xane to give a melting point of 2 0 9 - 2 1 1 - (: of N 2 - Shiano - dimethyl one 6-nitro one 2 to give 2-dimethyl Chiru 2 H- 1 one base Nzobiran one 4 one-carboxamidine 2.57 g e
NMR(CDC13) ： 1.6(6H,s), 3.0(3H,s), 3.25(3H,s), 5.95(lH,s), 6.95(lH,d)! NMR (CDC1 3): 1.6 ( 6H, s), 3.0 (3H, s), 3.25 (3H, s), 5.95 (lH, s), 6.95 (lH, d)!
7.7(lH,d), 8.1(lH,dd) 7.7 (lH, d), 8.1 (lH, dd)
MS ： 3 0 0 (M+ ) MS: 300 (M + )
IB( Br) ： 2 1 72cm-1 (C≡N) IB (Br): 2 1 72cm- 1 (C≡N)
O 2O 2
Figure imgf000020_0001
製造例 1 2
Figure imgf000020_0001
Production example 1 2
'—シァノー N ' —メチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H  '—Cyanaw N' —Methyl-1-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H
ゾピラン一 4一力ルボキサミジン ( 1 ) 製造例 1 0 ( 3 ) に従って得られた N—メチルー 6—ニトロ— 2, 2—ジ メチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボキサミ ド 5.26g、 ローソン試薬 4.26gおよびベンゼン 2 の混合物を、 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液、 塩化メチレン） に付しさらに酢酸ェチルと n—へキサンの混合液より再結晶し、 融点 1 4 7—Zopiran 4-41-stroke ruboxamidine (1) N-methyl-6-nitro-2,2-dimethyl-2-H-1-benzopyran-1-carboxamide 5.26 g, 4.26 g of Lawesson's reagent and benzene 2 obtained according to Production Example 10 (3) The mixture was heated at reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution, methylene chloride), and further recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane.
1 4 8 'Cの N—メチル一 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾビラ ン一 4一カルボチオアミ ド 4.84gを得た。 4.84 g of 148'C N-methyl-1-6-two-row 2,2-dimethyl-1 2H-1-benzovirane-14-carbothioamide was obtained.
( 2 ) N—メチルー 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチォアミ ド 0.56g、 塩化 P—トルエンスルホニル 0.39g、 トリェチル アミン 0.21gおよびァセトニトリル 3«£の混合物を 3 0分間加熱還流した。 溶媒 を留去し、 残渣にシアナミ ド 0.27g、 水素化ナトリウム 0.17gおよびェタノール 4 を加え 3 0分間加熱還流した。 反応混合液に濃塩酸と水を加え塩化メチレン で抽出した。 有機層を 2 N炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し、 さらに酢酸ェチ ルおよびジェチルェ一テルの混合液で再結晶し精製し、 融点 2 4 0— 2 4 3 'Cの 目的化合物 5 Omgを得た。  (2) A mixture of N-methyl-6-nitro2,2-dimethyl-2-H-1-benzopyran-14-carbothioamide 0.56g, P-toluenesulfonyl chloride 0.39g, triethylamine 0.21g and acetonitrile 3 «£ The mixture was refluxed for 30 minutes. The solvent was distilled off, and to the residue were added cyanamide (0.27 g), sodium hydride (0.17 g) and ethanol 4, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. Concentrated hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a 2 N aqueous solution of potassium carbonate and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and further recrystallized with a mixture of ethyl acetate and getyl ether to purify. There was obtained 5 Omg of the desired compound having a melting point of 240-4243'C.
NMB(CDCI3) ： 1.6(6H,s), 3.1(3H,d), 5.9- 6.2(1H, bs) , 6.1(lH,s), 6.9(lH,d),NMB (CDCI 3 ): 1.6 (6H, s), 3.1 (3H, d), 5.9- 6.2 (1H, bs), 6.1 (lH, s), 6.9 (lH, d),
7.85(lH,d), 8.1(lH,dd) 7.85 (lH, d), 8.1 (lH, dd)
MS : 2 8 6 (M+ ) MS: 2 8 6 (M + )
IR(KBr) : 2 1 8 0cm— 1 ( C三 N) IR (KBr): 218cm- 1 (C3N)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
製造例 1 3 Production example 1 3
N - _( 2 ' 2 ' , 2 '— _ トリフルォロェチル） 一 6—ニトロ一 2—ジメ チルー 2 H_ 1 -ベンゾピラン一 4一カルボアミ ド N-_ (2 '2', 2 '— _ trifluoroethyl) 1-nitro-6-nitro Chilloo 2 H_ 1-Benzopyran-1 41-carbamide
6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一力ルボン酸 1.00 g、 2, 2, 2— トリフルォロェチルァミン 0.44 g、 2, 2 ' —ジピリジル ジスルフィ ド 0.97g、 トリフエニルフォスフィ ン 1.16 gおよびジクロロメタン 2 o«eの混合物を室温下 3時間攬拌した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開液 AcOEt： II -Hexane= 1 : 1 ) で精製しさらに n—へキサ ンおよび齚酸ェチルの混合液で再結晶に付し融点 1 78— 1 80 の下記式で示 される N— （2 ' , 2' , 2 ' —トリフルォロェチル） 一 6—ニトロ— 2, 2 - ジメチルー 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.93 gを得た。  6-nitro-1,2-dimethyl-1,2H-1-benzopyran-1,4-butyric acid 1.00 g, 2,2,2-trifluoroethylamine 0.44 g, 2,2'-dipyridyl disulfide 0.97 g, 1.16 g of triphenylphosphine and 2 ° C of dichloromethane were stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (developing solution AcOEt: II-Hexane = 1: 1), and further recrystallized with a mixed solution of n-hexane and ethyl acetate to give a melting point of 178- 1 N- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) 6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1-benzovirane-1.4-carbamide represented by the following formula of 80 Obtained.
NMR(CDC13)： 1.5(6H,s), 3.7-4.4(2H,m) , 6.1(lH,s)5 6.85(lH,d), 8,05(lH，dd): 8.4(lHsd). NMR (CDC1 3): 1.5 ( 6H, s), 3.7-4.4 (2H, m), 6.1 (lH, s) 5 6.85 (lH, d), 8,05 (lH, dd): 8.4 (lH s d ).
MS : 330 (M+ ) MS: 330 (M + )
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
製造例 1 4  Production example 1 4
N—一（ N ' —シァノ 一 6—二 トロ一 2,— 2—ジメチル一2 H—丄一ベンゾ ,'"ピレ* ンー 4—ィルイ ミノィル） 一ピロリジン一 3—オール  N- (N'-Cyan-1-6-2 Toro-2,2-Dimethyl-1 H- 丄 1-benzo, '"Pyrene * -4-yl-minoyl) 1-Pyrrolidin-1-3-ol
N— (Ν' —シァノ一 6—二トロー 2, 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラ' ン一 4—ィルイ ミノィル） 一 3— t—ブチルジメチルシリルォキシピロリ ジン 0.11g、 テトラー n—ブチルアンモユウム フルオリ ド （ lmol/1の TH F溶液） 0.5«fiおよびテトラヒドロフラン 5 の混合物を氷冷下 1時間攪拌した。 溶媒留 去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ AcOEt： n -Hexane-！ ： 5 ) で精製し、 さらに n—へキサンおよび酢酸ェチルの混合液で再結晶に付し融 点 1 99一 200 'Cの下記式で示される N— (Ν' —シァノ— 6—二ト π— 2. 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—ィルイ ミノィル） 一ピロリジン— 3—オール 28 Egを得た。 NMR(CDC13) ： 1.6(6H,s), 1.7-4.8C8H, m) , 6.0(lH,s), 6.9(lH,d), 7.55-7.8(lH; m), 8.05(lH,dd). N— (Ν'-cyan-6-two-row 2,2-dimethyl-2Η-1-benzopyran'-4-yl-minyl) -1-3-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 0.11 g, tetra-n-butyl A mixture of 0.5 mol of ammonium fluoride (lmol / 1 THF solution) and tetrahydrofuran 5 was stirred for 1 hour under ice cooling. After distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane- !: 5), and further recrystallized with a mixed solution of n-hexane and ethyl acetate to give a melting point of 199-200. N— (Ν ′) — Cyano—6—2tπ—2.2—Dimethyl-12—1—Benzopyran-14—Iryminominyl) 1-pyrrolidine-3-ol represented by the following formula of C: 28 Eg was obtained. Was. NMR (CDC1 3): 1.6 ( 6H, s), 1.7-4.8C8H, m), 6.0 (lH, s), 6.9 (lH, d), 7.55-7.8 (lH; m), 8.05 (lH, dd) .
MS ： 3 42 (M+ ) MS: 3 42 (M + )
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
製造例 1 5 - Production example 1 5-
N—メチルー 6— トリフルォロメチルー 2 ,_ 2—ジメチルー 2 H 1一ベンゾ ピラン一 4—カルボアミ ド N-methyl-6-trifluoromethyl-2, _2-dimethyl-2H1 benzopyran-1 4-carbamide
N—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 3—ヒ ドロキシ一 6— トリフルォ口メチル一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾビラン一 4一カルボチォアミ ド 0.17g、 塩 化 P— トルエンスルフォニル 0.21 gおよびピリジン 1 0 ^の混合物を 4時間加熱 還流後、 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （CHZC12 ： Methanol = 1 0 0 : 1 ) で精製し., さらにジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶に付し融点 1 4 6 - 1 5 0 の下記式で示される N—メチル— 6— トリフルォロメチルー 2 > 2 - ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一カルボアミ ド 4 4 を得た。 N-Methyl-3,4-dihydro-1-3-hydroxy-6-Trifluoromethyl-1,2-dimethyl-2H-1 Benzovirane 4-Carbothioamide 0.17 g, chloride P-Toluenesulfonyl 0.21 g and pyridine 1 0 ^ mixture after 4 hours heating under reflux, and dried over extracted magnesium sulfate with dichloromethane added 2 N hydrochloric acid, Li force gel column chromatography (CH Z C1 2: Methanol = 1 0 0: 1) purification And then recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and has a melting point of 146-150, and is represented by the following formula: N-methyl-6-trifluoromethyl-2> 2-dimethyl One 2H-1-benzopyran-14-carbamide 44 was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.4(6H,s)， 2.85(3H,d), 5.95(lH's), 6.1- 6.7 (1H, m)， 6.8(Uし d): 6.35(lH,dd), 7.75(lH,d). NMR (CDC1 3): 1.4 ( 6H, s), 2.85 (3H, d), 5.95 (lH's), 6.1- 6.7 (1H, m), 6.8 (U and d): 6.35 (lH, dd ), 7.75 ( lH, d).
S ： 2 8 5 (M+ ) S: 2 8 5 (M + )
C F
Figure imgf000023_0002
製造例丄上 N—メチルー 6—シァノ一 2—ェチルー 2—メチル一 2 H— 1—べンゾピラン 4—カルボアミ ド CF
Figure imgf000023_0002
Production example 丄 N-methyl-6-cyano 2-ethyl-2 H-methyl 1-Henzobenzopyran 4-carbamide
N—メチル一 6—シァノ一 2—ェチル一 2—メチル一 2 H— 1—ベンゾビラン — 4一力ルポチォアミ ド 7 Ong、 塩化 p—トルエンスルフォニル 5 5mgおよびピ リジン 5 ιώの混合物を 6時間加熱還流後、 2 Ν塩酸を加えジクロロメタンで抽出 し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ AcOEt : n -Hexane= 1 ： 1 ) で精製し、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液 で再結晶に付し融点 1 5 2— 1 5 4 'Cの下記式で示される N—メチル— 6—シァ ノー 2—ェチル一 2—メチル一 2 H_ 1—ベンゾビランー 4—カルボアミ ド 4 1 ■gを得た。  N-methyl-6-cyano-2-ethyl-12-methyl-2-H-1-benzovirane-4 thiolpothotamide 7 Ong, p-toluenesulfonyl chloride 5 5mg and pyridine 5 l 5 mixture heated and refluxed for 6 hours Then, add hydrochloric acid, extract with dichloromethane, dry over magnesium sulfate, purify by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane = 1: 1), and recrystallize with a mixture of ethyl acetate and n-hexane. N-methyl-6-cyano-2-ethyl-12-methyl-1 2H_1-benzovirane-4-carbamide, 4 1 ■ g, having the melting point of 15 2—15 4′C Was.
NMR(CDCls) ： 0.95(3H,t)5 1.4(3H,s), 1.8(2H,q), 2.9(3H,d), 6.(KlH,s), 6.2- 6.7(1H,»), 6.8(lH,d), 7.4(lH,dd), 7.85(lH,d). NMR (CDCls): 0.95 (3H, t) 5 1.4 (3H, s), 1.8 (2H, q), 2.9 (3H, d), 6. (KlH, s), 6.2-6.7 (1H, »), 6.8 (lH, d), 7.4 (lH, dd), 7.85 (lH, d).
MS : 25 6 (M+ ) MS: 25 6 (M + )
Figure imgf000024_0001
製造例 1 7
Figure imgf000024_0001
Production Example 1 7
N—ェチル一 N—メチル一 6—二トロ一 2， 2—ジメチルー 2 H— 1—ベン-' ピラン一 4—カルボアミ ド  N-Ethyl-1-N-methyl-1-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2 H-1-ben-'pyran-1-4-carbamide
N—メチルー 6—二トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボアミ ド 0.53g、 ヨウ化工チル 1.60g、 水素化ナトリウム 0.09gおよびテト ラヒドロフラン 1 の混合物を 3 0分加熱還流後、 ジクロロメタンを加え不溶 物を濾別した。 さらにジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶 付し融点 1 2 1— 1 2 4 'Cの下記式で示される N—ェチル— '—メチルー e—二 トロ一 2, 2ージメチル一 2 H— 1—ベンゾピランー 4一カルボアミ ド 0.45gを 得た。  Heat a mixture of N-methyl-6-nitro-2,2-dimethyl-1 2H-1-benzopyran-14-carbamide 0.53 g, thiol iodide 1.60 g, sodium hydride 0.09 g and tetrahydrofuran 1 for 30 minutes After the reflux, dichloromethane was added, and the insoluble material was separated by filtration. Further, the mixture was recrystallized with a mixed solution of getyl ether and n-hexane, and the melting point was 121-124-C-N-ethyl -'- methyl-e-nitro-2,2-dimethyl-1 represented by the following formula. 0.45 g of 2H-1-benzopyran-4-carbamide was obtained.
NMR(CDC13) ： 0.9-1.5(3H,m), 1.5(6H,s), 2.8-3.8(5Η,ηι) , 5.7(lH,s.に 6.95 d), 7.9(lH，d)， 8.1(lH,dd) NMR (CDC1 3):. 0.9-1.5 (3H, m), 1.5 (6H, s), 2.8-3.8 (5Η, ηι), 5.7 (lH, s to 6.95 d), 7.9 (lH, d), 8.1 (lH, dd)
M S : 2 9 0 (M+ )  M S: 290 (M +)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
製造例 1 8〜2 0 Production Example 18 to 20
N—シァノー 6—二トロ一 2，_ 2—ジメチル一 2 H 1 —ベンゾピラン一 4 ィ ミ ド酸ェチル  N-Ciano 6-Nitro-1,2, -Dimethyl-1 2H 1 -Benzopyran-14-imidoethyl
N—シァノー 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 — アミジン  N-Cyanore 6-Nitro- 1,2,2-dimethyl-2 H-1 -Benzopyran 1 4 -Amidine
6 _ニトロー 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4—カルボン酸ェ チル  6 _Nitro-2,2-dimethyl- 1 H- 1 -benzopyran- 1 -carboxylate
4一シァノ一 6—二トロー 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン 1.04g およびエチルアルコール 2 0 «£の混合物に氷冷攬拌下、 塩酸ガスを過飽和状態に なるまで加え 6日間 5てにて攬拌した。 反応液を濃縮後、 残渣にジェチルェ一テ ルおよびエチルアルコールの 1 ： 1混合液を加えトリチュレーシヨ ン後、 結晶を 濾取し、 エチルアルコールとジェチルエーテルの混合液で洗い乾燥し 6 —二 ト ロ — 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4—イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 1.13 gを得た。 次いで得られた本化合物 0.94g、 トリェチルァミン 0.31 g、 シァナミ ド 0.13gおよびエチルアルコール 7 ffl£の混合物を室温下、 6時間攪拌した。 反応 液濃縮後、 水を加えジクロロメタンで抽出し 2 N塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 さらにシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ AcOEt： n -Hexa ne= l ： 1 ) に付し極性の異なる成分を単離した。 最も極性の低い成分は、 さら にジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶に付し融点 9 6 - 9 7 ての下記式で示される 6—ニトロ一 2 , 2 —ジメチル— 2 H— 1 —べンゾピラ ン 一 4一力ルボン酸ェチル 0.15 gを得た。 NMR(CDC13) : 1.4(3H，t), 1.5(6H,s), 4.35(2H,q), 6.8(lH，s), 6.85(lH,d), 8.05(lH,dd), 9.0(lH,d). 4 To a mixture of 1.04 g of 1,6-nitro-2-, 2,2-dimethyl-1,2H-1 -benzovirane and ethyl alcohol 20 «£, add hydrochloric acid gas until supersaturated under ice-cooling and stirring, and add 6 hours for 5 days. The mixture was stirred. After concentration of the reaction mixture, a 1: 1 mixture of getyl ether and ethyl alcohol was added to the residue, and trituration was performed. The crystals were collected by filtration, washed with a mixture of ethyl alcohol and getyl ether, and dried. B-1,2,2-Dimethyl-l-2H-l-benzovirane-l-imidoate hydrochloride 1.13 g was obtained. Next, a mixture of 0.94 g of the obtained present compound, 0.31 g of triethylamine, 0.13 g of cyanamide and 7 ffl of ethyl alcohol was stirred at room temperature for 6 hours. After concentration of the reaction solution, water was added, the mixture was extracted with dichloromethane, washed with 2N hydrochloric acid, and dried over magnesium sulfate. Furthermore, the components having different polarities were isolated by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane = l: 1). The least polar component is further recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and has a melting point of 9-97, 6-nitro-1,2,2-dimethyl-2. 0.15 g of H—1—benzopyran was obtained. NMR (CDC1 3): 1.4 ( 3H, t), 1.5 (6H, s), 4.35 (2H, q), 6.8 (lH, s), 6.85 (lH, d), 8.05 (lH, dd), 9.0 ( lH, d).
MS ： 2 (M+ )  MS: 2 (M +)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
次に極性の低い成分は、 さらに酢酸ヱチルおよび n—へキサンの混合液で再結 晶に付し融点 9 1一 9 3 'Cの下記式で示される N—シァノ— 6—二トロ— 2, 2 —ジメチルー 2 H— 1一べンゾビラン一 4—イ ミ ド酸ェチル 0.14 gを得た。 NMB(CDC13) ： 1.5(3H,t), 1.6(6H,s)5 4.6(2Hsq)5 6.5(lHss), 6.85-7.1 (1H, m) : 8.0-8.3(2H,m). The next less polar component is further recrystallized with a mixture of dimethyl acetate and n-hexane to give N-cyano-6-nitro-2 represented by the following formula having a melting point of 91-93'C. There was obtained 0.14 g of 1,2-dimethyl-2H-1-1-benzovirane-1-ethyl imidoate. NMB (CDC1 3): 1.5 ( 3H, t), 1.6 (6H, s) 5 4.6 (2H s q) 5 6.5 (lH s s), 6.85-7.1 (1H, m): 8.0-8.3 (2H, m ).
MS : 3 0 1 (M+ ) MS: 301 (M + )
Figure imgf000026_0002
最も極性の高い成分は、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結 晶に付し融点 2 0 5 - 2 0 7ての下記式で示される N—シァノ— 6—二トロ— 2ヽ 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一アミジン 0.08gを得た。
Figure imgf000026_0002
The most polar component is further recrystallized with a mixture of ethyl acetate and n-hexane, and has a melting point of 205-207, and is represented by the following formula, N-cyano-6-nitro-2ヽ 0.08 g of 2-dimethyl- 1 2 H- 1-benzovirane-41-amidine was obtained.
NflR(CDCl3)： 1.5(6H,s), 5.6-6.5(2H,m) , 6.2 H,s), 6.9(lH,d)} 8.05(1H, dd; . 8.55(lH,d). NflR (CDCl 3 ): 1.5 (6H, s), 5.6-6.5 (2H, m), 6.2 H, s), 6.9 (lH, d) } 8.05 (1H, dd; .8.55 (lH, d).
MS ： 27 2 (M+ ) MS: 27 2 (M +)
02N0 2 N
e e
Figure imgf000026_0003
e 製造例 2 1
Figure imgf000026_0003
e Production Example 2 1
N—シァノ 一 N —シク口プロビル一 6—ニ トロ一 2 ,— 2—ジメチルー 2 H N—Cyano N—Cyclic Provir 6—Nitro 1 2, — 2—Dimethyl 2 H
1—ベンゾビラン一 4—アミジン 1-benzovirane 4-amidine
N—シァノ一 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4— ィ ミ ド酸ェチル 9 8 nigs シク口プロピルァミ ンおよびジクロロメタン 1 ^の混合 物を室温下、 1.5時間攙拌後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ AcOEt : n -Hexane= 1 ： 1 ) で精製し、 さらにアセ トンおよび n—へキサンの混合液で 再結晶に付し融点 2 0 6 - 2 0 7 'Cの下記式で示される N—シァノ一N' —シク ロブ σピル一 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—ァ ミジン 3 Omgを得た。  N-cyano 6-nitro 2,2-dimethyl-2 H-1 benzopyran 1-4-imidoate 98 nigs Mixture of cyclamine propylamine and dichloromethane 1 ^ for 1.5 hours at room temperature After stirring, the mixture was purified by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane = 1: 1), recrystallized with a mixed solution of acetone and n-hexane, and the melting point was 206-207 '. N-cyano-N'-cyclolob σ-pill-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2 ー -1-benzopyran-14-amidine 3 Omg represented by the following formula of C was obtained.
NMiKCDCls) ： 0.5-1.0(4H,m), 1.5(6H,s), 2.7-3.2(lH,m) , 5.9(lH,s), 6.8(1Η, d), 6.9- 7.4(lH，m), 7.7(lH,d), 8.0(lH,dd).  NMiKCDCls): 0.5-1.0 (4H, m), 1.5 (6H, s), 2.7-3.2 (lH, m), 5.9 (lH, s), 6.8 (1Η, d), 6.9-7.4 (lH, m) , 7.7 (lH, d), 8.0 (lH, dd).
MS : 3 1 2 (M+ )  MS: 3 1 2 (M +)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
製造例 2 2 Production Example 2 2
N—メチル一 3 4—ジヒ ドロ 6—ニ トロ一 2^2—ジメチル一 2 H— 1 — ベンゾピラン一 4一力ルボアミ ド  N-Methyl-34-Dihydro 6-Nitro-2 ^ 2-Dimethyl-2H-1-Benzopyran-14
N—メチル一 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾピラ ン一 4 - カルボアミ ド 0.53g、 水素化ホウ素ナト リゥム 0.38 g、 テ トラヒ ドロフラン 5 ¾ およびメチルアルコール 5ffl2の混合物を室温下、 2 0分攪拌後、 2 N塩酸を加え ジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 さらに酢酸ェチルおよび n 一へキサンで再結晶し融点 1 6 1— 1 6 2 'Cの下記式で示される N—メチルー 3 : 4—ジヒ ドロ一 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾピラ ン一 4 一 カルボアミ ド 0.42 gを得た。  N-Methyl-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1 Benzopyran-14-carbamide 0.53 g, sodium borohydride 0.38 g, tetrahydrofuran 5¾ and methyl alcohol 5ffl2 After stirring at room temperature for 20 minutes, 2N hydrochloric acid was added, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, recrystallized with ethyl acetate and n-hexane, and melted with the following formula having a melting point of 16 1-16 2 'C. There was obtained 0.42 g of the indicated N-methyl-3: 4-dihydro-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-14-l-carbamide.
NMR(CDC13) ： 1.3(3H,s), 1.4(3H,s), 1.9- 2.4(2H，m)， 2.85(3H,d), 3.7(lH,dd). 5.7-6.3(lH,m), 6.85(lH,d), 7.85-8.2C2H, m) . NMR (CDC1 3): 1.3 ( 3H, s), 1.4 (3H, s), 1.9- 2.4 (2H, m), 2.85 (3H, d), 3.7 (lH, dd). 5.7-6.3 (lH, m), 6.85 (lH, d), 7.85-8.2C2H, m).
M S : 2 6 4 (M+ ) MS: 2 6 4 (M + )
Figure imgf000028_0001
製造例 2 3
Figure imgf000028_0001
Production example 2 3
N, N—ジメチル一 3, 4—ジヒドロ一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H - 1—ベンゾビラン一 4—カルボアミ ド  N, N-dimethyl-1,3,4-dihydro-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1 benzovirane-14-carbamide
N—メチル一 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4― カルボアミ ド 2.63g、 水素化ホウ素ナトリウム 1.90 g、 テトラヒドロフラン 2 5 ^およびメチルアルコール 25 «£の混合物を室温下 2 0分攬拌後、 2 N塩酸を加 ぇジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣に ヨウ化メタン 7.1 g、 水素化ナトリゥム 0.44 gおよびテトラヒドロフラン 5 0)κ£ を加え 3 0分加熱還流後、 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄後、 硗酸マグネシウムで乾燥した。 さらにシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （CH2C12) で精製し酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し : 点 1 6 2— 1 64ての下記式で示される N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ- 6—ニトロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボアミ ド 0.49 gを得た。 A mixture of 2.63 g of N-methyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-1-H-1-benzopyran-1-carbonamide, 2.63 g of sodium borohydride, 1.90 g of sodium borohydride, 25 ^ tetrahydrofuran and 25 ^ methyl alcohol at room temperature After stirring for 20 minutes, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, 7.1 g of methane iodide, 0.44 g of sodium hydride and 50) κtetrahydrofuran were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes, 2 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane and washed with saturated saline. After that, it was dried with magnesium sulfate. The product was further purified by silica gel column chromatography (CH 2 C 12 ) and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane: N, N-dimethyl-3 represented by the following formula at a point 162-164. There was obtained 0.49 g of 1,4-dihydro-6-nitro-1,2,2-dimethyl-1 2H-1-benzopyran-14-carbamide.
NM (CDC13) ： 1.3δ(3Η,δ), 1.5(3H,s), 1.75-2.5C2H, m) , 2.1(3H,s), 2.25(3H,s . 4.2(lH,dd), 6.85(lH，d), 7.8-8.2(2Η,ηι) . NM (CDC1 3): 1.3δ ( 3Η, δ), 1.5 (3H, s), 1.75-2.5C2H, m), 2.1 (. 3H, s), 2.25 (3H, s 4.2 (lH, dd), 6.85 (lH, d), 7.8-8.2 (2Η, ηι).
MS : 2 7 8 (M+ ) MS: 2 7 8 (M +)
Figure imgf000028_0002
製造例 2 4
Figure imgf000028_0002
Production example 2 4
N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H — 1 —ベンゾビラン一 4一力ルボチオアミ ド  N, N-Dimethyl-3,4-dihydro 6-Nitro-2,2-Dimethyl-1 2H — 1 —Benzovirane-14
N, N—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチル一 2 H — 1—ベンゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.43g、 ローソン試薬 0.33 gおよびベン ゼン 2 ^の混合液を 3 0分加熱還流後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (CH2CH2) で精製し、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し 融点 1 5 8— 1 6 0ての下記式で示される N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ — 6—二 トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1一べンゾビラン一 4一カルボチオア ミ ド 0.33 gを得た。 A mixture of 0.43 g of N, N-dimethyl-1,3,4-dihydro 6-2-nitro-1,2,2-dimethyl-12 H—1-benzopyran-14-carbamide, 0.33 g of Lawesson's reagent and benzene 2 ^ After heating under reflux for 30 minutes, the product was purified by silica gel column chromatography (CH 2 CH 2 ) and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane. Thus, 0.33 g of N, N-dimethyl-3,4-dihydro-6-2-tro 2,2-dimethyl-12H-1-1-benzovirane-14-carbothioamide was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.3(3HiS), 1.5(3H,s), 1.8-2.7(2H, m) , 3.3(3H,s), 3.6(3H)S), 4.6(lH,dd), 6.8(lH,d), 7.75-8.2(2H,m) . NMR (CDC1 3): 1.3 ( 3H iS), 1.5 (3H, s), 1.8-2.7 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.6 (3H) S), 4.6 (lH, dd), 6.8 (lH, d), 7.75-8.2 (2H, m).
MS : 2 9 4 ( + ) MS: 2 9 4 ( + )
Figure imgf000029_0001
製造例 2 5
Figure imgf000029_0001
Production example 2 5
N—シァノ ー N' , N' —ジメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ一 2 , 2 —ジメチルー 2 Η— 1—べンゾビランー 4 _アミジン  N-cyano N ', N'-Dimethyl-3,4-dihidro 6-2-nitro-1,2,2-dimethyl-2Η-1-benzovirane-4_amidine
Ν, Ν—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ— 2 , 2—ジメチルー 2 Η ― 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 0.27g、 ヨウ化メチル 0.66gおよび テトラヒ ドロフラン 2 ^の混合物を 1時間加熱還流後、 さらに水素化ナ トリウム 4 0mgおよびシァナミ ド 4 4mgを加え 2時間加熱還流した。 ジクロロメタンを加 ぇ不溶物を濾別し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（AcOEt： n -Hexa ne= 1 ： 1 ) で精製し酢酸ヱチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し融点 2 2 2 - 2 2 4 'Cの下記式で示される N—シァノ一Ν' , Ν' —ジメチル— 3： 4ージヒ ドロー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1 —ベンゾピラン一 4一 アミジン 9 Oiを得た。 Ν, Ν-dimethyl-1,3,4-dihydro 6-2-nitro-2,2-dimethyl-2Η-1-benzopyran-14-carbothioamide 0.27 g, methyl iodide 0.66 g and tetrahydrofuran 2 ^ in 1 After heating under reflux for another hour, 40 mg of sodium hydride and 44 mg of cyanamide were further added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Dichloromethane was added, the insoluble material was filtered off, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (AcOEt: n-Hexane = 1: 1) and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to give a melting point of 2 2 2-2 2 4 'C-N-Cyano-I', Ν'-Dimethyl-3: 4-Dihydro-6-Nitro-1,2,2-Dimethyl-1 2 2-1 -Benzopyran-1 4 one Amidine 9 Oi was obtained.
NM (CDC13) ： 1.35(3H>S), 1.6(3H，s), 1.8-5.5(9H,m) , 6.95aH,d), 7.8-8.3 (2H,,). NM (CDC1 3): 1.35 ( 3H> S), 1.6 (3H, s), 1.8-5.5 (9H, m), 6.95aH, d), 7.8-8.3 (2H ,,).
MS ： 302 (M+ ) MS: 302 (M + )
Figure imgf000030_0001
製造例 26
Figure imgf000030_0001
Production Example 26
N—ヒドロキシ一 Ν' , Ν' —ジメチル一 6—二トロ一 2> 2—ジメチルー 2 Η- 1—ベンゾピラン一 4一アミジン  N-hydroxy-1-Ν ', Ν'-dimethyl-1-6-nitro-2> 2-dimethyl-2Η-1-benzopyran-1-amidine
Ν, Ν—ジメチルー 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン - 4一カルボチォアミ ド 0.30g、 ヨウ化メチル 2.5 gおよびテトラヒ ドロフラン 1 0«の混合物を 30分加熱還流後、 さらにヒドロキシルァミン塩酸塩 0.37 お よびトリェチルァミン 0.15 gを加え 1.5時間加熱還流した。 炭酸力リゥム水溶液 を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリ力ゲルカラムク ロマトグラフィー（AcOEt： n -Hexane= 1 : 1 ) で精製しさらにジクロロメタン および n—へキサンの混合液で再結晶し下記式で示される N—ヒドロキシ— X ' , N' -ジメチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4 一アミジン 72igを得た。  After heating a mixture of 0.30 g of Ν, Ν-dimethyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2Η-1-benzopyran-4-carbothioamide, 2.5 g of methyl iodide and tetrahydrofuran 10 «for 30 minutes, the mixture was further refluxed. 0.37 of hydroxylamine hydrochloride and 0.15 g of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Aqueous carbonated aqueous solution was added, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, purified by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane = 1: 1), and recrystallized with a mixture of dichloromethane and n-hexane. 72 ig of N-hydroxy-X ', N'-dimethyl-1-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-14-amidine represented by the formula was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.55(6HjS)5 2.75(6H,s), 5.8(lH,s), 6.9(lH,d), 7.4-8.2(3H,m) . MS : 29 1 (M+ ) NMR (CDC1 3): 1.55 ( 6H jS) 5 2.75 (6H, s), 5.8 (lH, s), 6.9 (lH, d), 7.4-8.2 (3H, m) MS:. 29 1 (M +)
HON -、、 ,ΝΜ e z HON-,,, ΝΜ e z
02K
Figure imgf000030_0002
製造例 2 7 0 2 K
Figure imgf000030_0002
Production Example 2 7
N—スルファモイルー N N' 一ジメチルー 6—ニ トロ一 2 2—ジメチル 一 2 H— 1一べンゾビラン一 4—アミジン  N-sulfamoyl N N '1-dimethyl 6-nitro 22-dimethyl 1-2 H-1 Benzovirane 4-amidine
N, N—ジメチルー 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン ― 4—カルボチオアミ ド 0.29g、 ヨウ化メチル 0.71gおよびテ トラヒ ドロフラン 2 の混合物を 3 0分加熱還流後、 さらにスルファミ ド 1 0 5ingおよび水素化ナ トリウム 4 4ngを加え、 5時間加熱還流した。 2 N塩酸を加えジクロロメタンで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥しシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（AcOEt： n— Hexane- 1 ： 1 ) で精製し酢酸ェチルおよび n—へ キサンの混合液で再結晶し融点 2 1 2 - 2 1 ての下記式で示される N—スルフ ァモイルー N' , N' 一ジメチルー 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1— ベンゾピラン一 4一アミジン 0.17 gを得た。  A mixture of 0.29 g of N, N-dimethyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide, 0.71 g of methyl iodide and tetrahydrofuran 2 was heated at reflux for 30 minutes, and then sulfamide was added. Then, 105 ing and 44 ng of sodium hydride were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. 2N hydrochloric acid was added, extracted with dichloromethane, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, purified by silica gel column chromatography (AcOEt: n-Hexane-1: 1), and mixed with ethyl acetate and n-hexane. N-sulfamoyl-N ', N'-dimethyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1,1-benzopyran-41-amidine represented by the following formula having a melting point of 2 1 2 -2 1 0.17 g was obtained.
NMR(CDC13) ： L55(3H,s), 1.6(3H,s), 2.9(3H,s), 3.2(3H,s), 4.4-4.8(2H,m) , 5.95(lH,s), 6.9(lH,d), 7.7(lH,d), 8.1(lH,dd). NMR (CDC1 3): L55 ( 3H, s), 1.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 3.2 (3H, s), 4.4-4.8 (2H, m), 5.95 (lH, s), 6.9 (lH, d), 7.7 (lH, d), 8.1 (lH, dd).
MS : 3 5 4 (M+ ) MS: 3 5 4 (M + )
Figure imgf000031_0001
製造例 2 8
Figure imgf000031_0001
Production Example 2 8
N—力ルバモイルー N' , N' —ジメチルー 6—二 トロー 2. 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾビラン一 4—アミジン  N-N-, N'-Dimethyl-6-two-row 2.2-Dimethyl-l 2-Η-l-benzovirane-l 4-amidine
1^ーシァノ 一1^' , N' ージメチル一 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1 一べンゾピラン一 4一アミジン 3 0 0 mg、 エチルアルコール 1 0 およびク 口ホルム 1 0JK£の混合物に氷冷下、 塩酸ガスを飽和するまで加え 1 0日間 6てに て攪拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加えジク αロメ タ ン で抽出し硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー（AcGEt ： n -Hexane== 3 ： 1 ) で精製し、 さらに醉酸ェチルおよび n—へキサンの混 s 液で再結晶し融点 1 5 7— 1 5 9ての下記式で示される N—力ルバモイル一 N' N' —ジメチルー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4 一アミジン 23 6mgを得た。 1 ^ -cyano-1 ^ ', N'-dimethyl-1-6-2 nitro-2,2-dimethyl-2 1-1 1-benzopyran-1-4-amidine 300 mg, ethyl alcohol 10 and mouth form 10 JK £ Hydrochloric acid gas was added to the mixture under ice cooling until saturation, and the mixture was stirred for 10 days. The reaction mixture is concentrated, saturated aqueous sodium bicarbonate is added, extracted with di-α-rometane, dried over sodium sulfate, and then subjected to silica gel column chromatography (AcGEt: n-Hexane == 3: 1). And further mixed with ethyl sulphate and n-hexane. Recrystallized from a liquid and has a melting point of 1 5 7-1 5 9, which is represented by the following formula: N-N-N-N-dimethyl-6-nitro-1,2,2-dimethyl-1 2H-1 -Benzopyran 236 mg of monoamidine were obtained.
NM (CDC13) ： 1.5(3Hss)s 1.55(3H,s)s 2.9(3H,s)， 3.15(3Hss), 4.6- 5.4(2H,m) , 5.7(lH,s), 6.85(lH,d), 7.8(lH,d), 8.05(lH，dd). NM (CDC1 3): 1.5 ( 3H s s) s 1.55 (3H, s) s 2.9 (3H, s), 3.15 (3H s s), 4.6- 5.4 (2H, m), 5.7 (lH, s), 6.85 (lH, d), 7.8 (lH, d), 8.05 (lH, dd).
MS : 3 1 8 (M+ ) MS: 3 1 8 (M + )
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
製造例 29  Production Example 29
3—ヒ ドロキシー 2^ 2 ジメチル一 6 ニ トロ一 2 H— 1—べンゾビラン一 3—Hydroxy 2 ^ 2 Dimethyl-1 6 Nitro 2 H—1—Venzovirane
4—カルボアミ ド 4—Carboamide
3, 4—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチルー 6—二トロー 2 H— 1—べンゾビラン — 3—オン 41.5 gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 0 0 »ώの混合物に、 窒素気淀下、 氷冷で攙拌しながら、 ナトリウムハイ ドライ ド （60%) 8.2 gを 徐々に加え 5 0分攪拌した後、 カルボ二ルジィミダゾール 33.5g加え 1時間攪拌 した後、 塩化アンモニゥム 11.2gおよびトリェチルアミン 2 9ffl£を加え、 5てて 1 2時間攪拌した後、 室温で 1 4時間攪拌した。 氷水を加えヱ一テルで洗った。 水層を塩酸酸性にし、 醉酸ェチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。 有機層を水 洗乾燥後、 溶媒を留まして得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液： CH2C12： MeOH=99 : 1 ) で精製して融点 1 8 9— 1 9 1ての下記式で表 される 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 6—二 トロー 2 H— 1—ベンゾピラ ン— 4—カルボアミ ド 23.2gを得た。 Nitrogen was added to a mixture of 4,1.5 g of 3,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-two-row 2 H—1-benzozoranan—3-one and 41.5 g of dry N, N-dimethylformamide 500 »ώ. 8.2 g of sodium hydride (60%) was gradually added while stirring under ice-cooling with stirring, and after stirring for 50 minutes, 33.5 g of carbonyldiimidazole was added. After stirring for 1 hour, 11.2 g of ammonium chloride and triethylamine were added. After adding 29ffl £, the mixture was stirred for 5 to 12 hours, and then stirred at room temperature for 14 hours. Ice water was added, and the mixture was washed with water. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with a mixed solvent of ethyl ethyl ether and ether. The organic layer was washed with water and dried, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluent: CH 2 C 12 : MeOH = 99: 1) to give a melting point of 189-191. As a result, 23.2 g of 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl-1-6-2-trough 2H-1-benzopyran-4-carbamide represented by the following formula was obtained.
NMB(CDC13 一 CD30D) ： 1.50(6H,s), 7.00(lH,d), 7.97(lH,dd), 8.27(lH,d). NMB (CDC1 3 one CD 3 0D): 1.50 (6H , s), 7.00 (lH, d), 7.97 (lH, dd), 8.27 (lH, d).
MS ： 2 6 4 (M+ )
Figure imgf000033_0001
MS: 2 6 4 (M +)
Figure imgf000033_0001
製造例 3 0  Production Example 30
2 , 2—ジメチル一 6—ニトロ一 2 Η— 1一べンゾビランー 4—カルボン酸 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 6—二トロ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボアミ ド 23.2g、 ナ トリゥムシァノボ口ハイ ドライ ド 16.6 gおよびテト ラヒ ドロフラン 2 0 0 の混合物に、 氷冷攆拌下、 酢酸 1 0 加え、 氷冷下で 3時間攪拌し、 室温で 1 8時間攪拌した後、 ナトリウムシァノポロハイ ドライ ド 5.6 gとメタノール 5 0«£追加し、 室温で 4 0時間攬拌した。 反応液を減圧留ま し、 水を加え酢酸ェチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して 2 4 gの 3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチル 一 6 _ニトロ一 2 H— 1一べンゾビラン一 4—カルボアミ ドを得た。 次いで、 こ れにバラ トルエンスルホユルク口ライ ド 51.5gおよびビリジン 4 0 0 ^を加え 3 時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残渣に氷水を加え、 塩酸酸性にして折出 する結晶を濾取し、 水洗し乾燥した。 この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー (展開液： CH2C12：へキサン = 7 ： 3 ) で精製して融点 1 6 2— 1 6 4ての下記 式で表される 4—シァノー 2, 2—ジメチルー 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピ ラン 17.9gを得た。 2,2-Dimethyl-1-6-nitro-1 2Η-1 Benzovirane-4-carboxylic acid 3-hydroxy-1,2,2-dimethyl-1 6-2-nitro-1 2Η-1 Benzopyran-1 4-carbamide 23.2g Acetic acid 10 was added to a mixture of sodium hydroxide 16.6 g and tetrahydrofuran 200 with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred for 3 hours under ice-cooling, and stirred at room temperature for 18 hours. Then, 5.6 g of cyanoporohigh dry and 50% of methanol were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 hours. The reaction solution was distilled under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and ether. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off to obtain 24 g of 3,4-dihydro-13-hydroxy-1,2,2-dimethyl-16-nitro-12H-1-1-benzovirane-14-carbamide. Obtained. Next, 51.5 g of rosetoluenesulfuric acid mouth light and viridine 400 ^ were added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and then the solvent was distilled off. Ice water was added to the residue, the mixture was acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried. The crystals were purified by silica gel chromatography (developing solution: CH 2 C 12 : hexane = 7: 3), and the melting point was 16 2-16 4 and represented by the following formula, 4-cyano 2, 2-dimethyl- There was obtained 17.9 g of 6-nitro-2H-1-benzophenan.
NMR(CDC13) ： 1.58(6H,s), 6.51(lH,s), 6.94(lH,d), 8.15(lH,dd), 8.23(lH,d) MS : 2 3 0 (M+ ) NMR (CDC1 3): 1.58 ( 6H, s), 6.51 (lH, s), 6.94 (lH, d), 8.15 (lH, dd), 8.23 (lH, d) MS: 2 3 0 (M +)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
4—シァノー 2, 2—ジメチル一 6 _ニトロ一 2 H— 1—べンゾピラン 13.0g、 酢酸 4 0 Offlfi、 水 2 0 0 ¾£、 濃硫酸 1 0 0 の混合物を： 1, 5時間加熱還流した後、 濃硫酸 1 0 0¾£追加し 1時間加熱還流した。 反応混合物を氷水中に注ぐと結晶が 折岀した。 この結晶を水洗乾燥後、 ァセトニトリルと水の混合溶媒で再結晶して， 融点 203 - 204ての下記式で表される 2 , 2—ジメチルー 6—ニトロ— 2 H — 1—ベンゾビラン一 4—カルボン酸 11.9 gを得た。 4-Cyanol 2,2-Dimethyl-6-nitro-1H-2H-1 Benzopyran 13.0g, Acetic acid 40 Offlfi, Water 200¾ £, Concentrated sulfuric acid 100 0: Heat and reflux for 1.5 hours After that, 100 μl of concentrated sulfuric acid was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. When the reaction mixture is poured into ice water, crystals Folded. The crystals are washed with water, dried and recrystallized with a mixed solvent of acetonitrile and water to give 2,2-dimethyl-6-nitro-2H—1-benzopyran-4-carboxylic acid represented by the following formula with a melting point of 203-204. 11.9 g of the acid were obtained.
NMR(CDC13-CD30D) : 1.50(6H5s), 6.80(lH,s), 6.85QH3d), 8.03(lH,dd), 8.99 ClH,d) NMR (CDC1 3 -CD 3 0D) : 1.50 (6H 5 s), 6.80 (lH, s), 6.85QH 3 d), 8.03 (lH, dd), 8.99 ClH, d)
MS : 249 (M+ ) MS: 249 (M + )
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
製造例 3 1  Production example 3 1
6, 6—ジメチルー 6 H—ビラノ 3— f 〕_ベンゾ一 2 1 , — 3—ォキサ ジァゾ一ル— 8—カルボアミ ド  6, 6-Dimethyl 6 H-Virano 3-f] _Benzo 21, — 3-oxadiazol—8-carbamide
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチル一 7, 8—エポキシ一 6 H—ビラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 3.9 gおよびトルエン 8 の 混合物に、 氷冷攙拌下、 1.0Mジェチルアルミニウムシアニド 90«£ (トルエン 溶液） を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 2 N— Na OHを加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C1Z) で精製して、 融 点 1 36— 1 38ての下記式で表される 8—シァノ一 6, 6—ジメチルー 6 H— ビラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1 , 3—ォキサジァゾール 2.9 gを得た。 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-1,7,8-epoxy-6H-virano [2,3-f] benzo-2,1,3-oxadiazole A mixture of 3.9 g and toluene 8 was stirred under ice-cooling. Then, 1.0 M getyl aluminum cyanide (90% toluene solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, 2N—NaOH was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. After washing the organic layer with water and drying, to distilled off the solvent, silica gel column chromatography and purified by (eluent CH 2 C1 Z), represented by the following formula Melting point 1 36 - 1 38 hand 8- Shiano one 2.9 g of 6,6-dimethyl-6H-virano [2,3-f] benzo-2,1,3-oxadiazole was obtained.
NM (CDC13) ： 1.55(6H5s), 6.83 H,s), 7.03(lH,s), 7.83(lH,s) NM (CDC1 3): 1.55 ( 6H 5 s), 6.83 H, s), 7.03 (lH, s), 7.83 (lH, s)
MS ： 227 (M+ ) MS: 227 (M +)
IRCKBr) : 2232 cm—:1 IRCKBr): 2232 cm—: 1
C  C
ノ N  No N
0  0
8—シァノ一6, 6—ジメチルー 6 H—ピラノ 〔2, 3— ί : ベンゾ一 2, 1， 3—才キサジァゾール 0.66gおよび濃硫酸 1 5 siCの混合物を室温で、 4 5時間攪 拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留まして得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開液： 8-cyano-6,6-dimethyl-6H-pyrano [2,3- 3: benzo-1,2,1, A mixture of 0.66 g of 3-xoxadiazole and 15 siC of concentrated sulfuric acid was stirred at room temperature for 45 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The organic layer is washed with water and dried, and the residue obtained by evaporating the solvent is subjected to silica gel ram chromatography (developing solution:
CHZC1Z： MeOH= 9 9 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結 晶して融点 1 6 8— 1 6 9ての下記式で表される 6 , 6—ジメチル— 6 H—ビラ ノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3—ォキサジァゾール一 8—カルボアミ ド 0.35gを得た。 CH Z C1 Z: MeOH = 9 9: 1 ) after concentration, to the acetic Echiru by recrystallization from a mixed solvent of hexane represented by the following formula having a melting point of 1 6 8 1 6 9 hand 6, 6- There was obtained 0.35 g of dimethyl-6H-vinyl [2,3-f] benzo-1,2,1,3-oxaziazol-18-carbamide.
NMR(CDC13) ： 1.52(6H,s), 6.30(2H, br.s) , 6.60(lH,s), 7.07(1Η) δ)5 8.18(lH,s) MS ： 2 4 5 (NT ) NMR (CDC1 3): 1.52 ( 6H, s), 6.30 (2H, br.s), 6.60 (lH, s), 7.07 (1Η) δ) 5 8.18 (lH, s) MS: 2 4 5 (NT)
ee
Figure imgf000035_0001
e
Figure imgf000035_0001
e
製造例 3 2 Production example 3 2
6 , 6 —ジメチルー 6 H—ビラノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3 —ォキサ ジァゾール— 8—力ルボン酸  6, 6-Dimethyl-6H-Virano [2,3-f] benzo-1,2,1,3-oxoxadiazole-8-Capronic acid
8—シァノー 6 , 6—ジメチルー 6 H—ビラノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3—ォキサジァゾール 1.74g用い、 上記製造例 3 0と同様に反応を行い融点 2 4 6— 2 4 8ての下記式で表される 6 , 6—ジメチル一 6 H—ビラノ 〔 2 , 3 ： ベンゾ— 2 1 , 3—ォキサジァゾール— 8—力ルボン酸 1.76gを得た。  Using 1.74 g of 8-cyano 6,6, dimethyl-6 H-virano [2,3-f] benzo-1,2,3-oxadiazole, the reaction was carried out in the same manner as in Production Example 30 above, and the melting point was 2 4 6—2 4 There were obtained 1,76 g of 6,6-dimethyl-l-6H-virano [2,3: benzo-21,3-oxadiazole-8-carboxylic acid represented by the following formula:
NM (CD30D) ： 1.52(6Hss), 7.07(lH,s), 7.27(lH,s)s 8.61(lH,s) NM (CD 3 0D): 1.52 (6H s s), 7.07 (lH, s), 7.27 (lH, s) s 8.61 (lH, s)
M S ： 2 4 6 (M+ ) M S: 2 4 6 (M +)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
製造例 3 3 Production example 3 3
2 トリメチル一 6—ァセチルァミ ド一 2 H— 1 一ベンゾピラン一 4 カルボアミ ド N, 2, 2—トリメチル一 6—二トロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一カルボ アミ ド 1.55g、 塩化第一錫 3.84 gおよび乾燥エタノール 3 0 ^の混合物を、 4時 間加熱還流した。 溶媒を留ました後、 無水酢酸 1 5 を加え、 室温で 1 7時間攪 拌した。 反応液を減圧留去し、 2 N—塩酸を加え酔酸ェチルとヱ一テルの混合溶 媒で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH= 9 9 : 1 ) で精製して融点 2 0 3— 2 1 O 'Cの下記式で表される N, 2, 2—トリメチル— 6—ァセチルアミ ド 一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 1.30 gを得た。 2 Trimethyl-1-acetamide-1 H-2 Benzopyran-1 Carboamide A mixture of N, 2,2-trimethyl-1-6-nitro-1H-2H-1 benzopyran-14-carboamide 1.55 g, stannous chloride 3.84 g and dry ethanol 30 ^ is heated to reflux for 4 hours did. After the solvent was distilled off, acetic anhydride 15 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, 2N-hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl sulphate and polyester. The organic layer is washed with water and dried, and the residue obtained by evaporating the solvent is purified by silica gel column chromatography (developing solution: CH 2 C 12 : MeOH = 99: 1) to obtain a melting point of 203-21 O 1.30 g of N, 2,2-trimethyl-6-acetylamide- 1 H- 1-benzovirane- 14-carbamide represented by the following formula of 'C was obtained.
NMR(CDCl3-DMS0-d6) : 1.42(6Hss), 2.06(3H,s), 2.85(3H,d), 5.99(1Ηίδ), 6.74(lH1br.d)1 7.50(lH,br.s) , 7.52(lH,s), 7.60QH, br.d) , 9.43QH, br.s) MS : 2 7 4 (M+ ) NMR (CDCl 3 -DMS0-d 6 ): 1.42 (6H s s), 2.06 (3H, s), 2.85 (3H, d), 5.99 (1Η ίδ), 6.74 (lH 1 br.d) 1 7.50 (lH , br.s), 7.52 (lH, s), 7.60QH, br.d), 9.43QH, br.s) MS: 2 7 4 (M + )
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
製造例 3 4  Production example 3 4
N,_ 2.— 2—トリメチル一 6—ァセチルァミ ド— 7—ニトロ— 2 H 1—ベン ゾピラン一 4一力ルボアミ ド  N, _ 2.—2-Trimethyl-1-6-acetyl-amide—7-Nitro-2H 1-Benzopyran-1
N, 2, 2—トリメチル一 6—ァセチルアミ ド一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 一カルボアミ ド 1.16gおよび酢酸 1 5 «£の混合物に、 氷冷攪拌下、 発煙硝酸 0.50 «を酔酸 2 に溶解したものを加え、 室温で 1時間攙拌した。 氷水を加え、 酢酸 ェチルとエーテルの混合溶液で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して 得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH= 9 9 ： 1 ) で精製して融点 2 1 3— 2 1 5ての下記式で表される N， 2, 2—トリメ チルー 6—ァセチルァミ ドー 7—ニトロ一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 —力ルホ ァミ ド 0.55gを得た。 N, 2,2-Trimethyl-1-6-acetylamide-2H-1 -Benzopyran-14-Carboamide 1.16 g and acetic acid 15 5 «£ fume nitric acid 0.50« The solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added, and the mixture was extracted with a mixed solution of ethyl acetate and ether. The organic layer was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (developing solution: CH 2 C 12 : MeOH = 99: 1) to give a melting point of 2 13-21 There were obtained 0.55 g of N, 2,2-trimethyl-6-acetylamide 7-nitro-1H-1-benzopyran-1-4-potassium amide represented by the following five formulas.
NMR(CDC13) ： 1.45(6H3s), 2.23(3H,s)s 2.96(3H,d), 6.25C1H, br.s) : 6.29(1K, s), 7.59(lH,s)5 8.66(lH,s), 9.92 (1H, br.s) NMR (CDC1 3): 1.45 ( 6H 3 s), 2.23 (3H, s) s 2.96 (3H, d), 6.25C1H, br.s): 6.29 (1K, s), 7.59 (lH, s) 5 8.66 (lH, s), 9.92 (1H, br.s)
MS : 3 1 9 (M+ )
Figure imgf000037_0001
MS: 3 1 9 (M +)
Figure imgf000037_0001
造例 3 5  Example 3 5
N, 2 , 2—トリメチル一 6—アミノ ー 7—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾビラン - 4一カルボアミ ド  N, 2,2-trimethyl-1-amino-7-nitro-2H-1-benzovirane-4-carbamide
N, 2 , 2—トリメチルー 6 —ァセチルアミ ドー 7—二 トロー 2 H— 1—ベン ゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.50g、 エタノール 1 5 «£および 2 N—水酸化ナト リウムの混合物を、 室温で 3時間攪拌した。 飽和食塩水を加えエーテルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥し、 溶媒を留去すると融点 2 0 2 - 2 0 5 •Cの下記式で表される N, 2 , 2—トリメチル— 6 —ァミノ 一 7—ニ トロ— 2 H 一 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.40 gを得た。  A mixture of N, 2,2-trimethyl-6-acetylamide 7-2-trough 2H-1-benzopyran-1 4-carboamide 0.50 g, ethanol 15 5 «£ and 2N-sodium hydroxide was added at room temperature for 3 hours. Stirred for hours. Saturated saline was added and extracted with ether. The organic layer is washed with a saturated saline solution, dried, and the solvent is distilled off. N, 2,2-trimethyl-6-amino-17-nitro represented by the following formula having a melting point of 202-205 • C — 0.40 g of —2H-11-benzovirane-41-carbamide was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.43(6H，s), 2.93(3H，d)， 5.91 (3H, br.s) , 6.20(lHss), 7.13(1Η, s), 7.52(lH,s) NMR (CDC1 3): 1.43 ( 6H, s), 2.93 (3H, d), 5.91 (3H, br.s), 6.20 (lH s s), 7.13 (1Η, s), 7.52 (lH, s)
MS ： 2 7 7 (M+ ) MS: 2 7 7 (M + )
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
製造例 3 6 Production example 3 6
N—シァノ N N' —ジメチル一 6—二 トロスピロ し 2 H— 1 —ベン'/ピ ラン一 2 , 1 ' —シクロブタン〕 一 4 —アミジン  N-Cyano N N'-Dimethyl-1-6-2-trospiro 2 H-1 -Ben '/ pyran-1, 1'-Cyclobutane] 1-4 -Amidine
N, N ' ージメチル一 6 —ニ トロスビロ 〔 2 H— 1 —ベンゾピラン一 2 , 1 ' —シクロブタン〕 一 4一カルボチォアミ ド 0.08 g、 ョ一ドメタン 0.42 g、 シアナ ミ ド 0.08 gおよび乾燥テトラヒドロフラン 4 ^の混合物に、 氷冷攬拌下、 ナ トリ ゥムハイ ドライ ド （ 6 0 %) 0.08 g加え、 室温で 1 2時間攪拌した後、 4 0てて 3 0分攪拌した。 氷水を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥 後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH=99 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結 晶して融点 1 8 5— 1 8 7ての下記式で表される N—シァノー N, N' —ジメチ ルー 6—二トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾビラン一 2, 1 ' —シクロブタン： 一 4一アミジン 0.06 gを得た。 N, N'-dimethyl-1 6-nitrosbiro [2H-1 -benzopyran-1,2,1'-cyclobutane] 4-carbothioamide 0.08 g, chloride methane 0.42 g, cyanamide 0.08 g and dry tetrahydrofuran 4 ^ To the mixture was added 0.08 g of sodium hydride (60%) under ice-cooled stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and then stirred at 40 to 30 minutes. Ice water was added and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water and dried, and the residue obtained by evaporating the solvent is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: CH 2 C 12 2 : MeOH = 99: 1) Purified with 1), recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give N-cyano N, represented by the following formula with a melting point of 185-187 N'-Dimethyl 6-nitrosubilo [2H-1-benzovirane-1,2'-cyclobutane: 141-amidine 0.06 g was obtained.
NMR(CDC13) ： 1.56-2.88(6Η,ΒΙ), 3.00(3HJS), 3.24(3Hss), 6*25(lH,s), 6.88 (lH,d), 7.56 (ΙΗ,ά), 8.01 (lHsdd) . NMR (CDC1 3): 1.56-2.88 ( 6Η, ΒΙ), 3.00 (3H JS), 3.24 (3H s s), 6 * 25 (lH, s), 6.88 (lH, d), 7.56 (ΙΗ, ά) , 8.01 (lH s dd).
MS : 3 1 2 (M+ )  MS: 3 1 2 (M +)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
製造例 3 7  Production example 3 7
N—シァノ一 N' —メチル一 6—ニトロスピロ 〔2 H— 1一べンゾピラン一 2: 1 ' ーシクロへキサン〕 一 4一アミジン  N-cyano N'-methyl-1 6-nitrospiro [2H-1 1-benzopyran-1 2: 1'-cyclohexane] 1-41-amidine
N—メチルー 6—二トロースビロ 〔2 H— 1一べンゾビラン一 2, 1 ' ーシク 口へキサン〕 一 4一カルボチオアミ ド 1 2 Oiflg、 ョードエタン 1 5 0 1および 乾燥テトラヒドロフラン 3¾£の混合物に、 氷冷攬拌下、 ナトリウムハイ ドライ ド ( 6 0%) 2 3m加え、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 シァナミ ド 8 0 mgおよびナトリウムハイ ドライ ド （ 6 0 %) 1 7 m加え、 4時間加熱還流した c 氷水を加え酔酸ェチルで抽岀した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチルエステル： へキ サン = 2 ： 3 ) で精製し、 酢酸ェチルエステルとへキサンの混合溶媒から再結晶 して融点 2 4 4 - 2 4 5 'Cの下記式で表される N—シァノ— Ν' —メチルー 6 - ニトロスピロ 〔2 Η— 1—ベンゾピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン〕 一 4—マ ミジン 9 Oi を得た。 N-Methyl-6-nitrothosebiro [2H-1 Benzovirane 1, 2, 1'-six hexane] 14 1-Carbothioamide 1 2 Oiflg, eodoethane 1 501 and a mixture of dry tetrahydrofuran 3¾ £, ice-cooled Under stirring, 23 m of sodium hydride (60%) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, 80 mg of cyanamide and 17 m of sodium hydride (60%) were added, c- ice water heated and refluxed for 4 hours was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate: hexane = 2: 3), and mixed with ethyl acetate and hexane. Recrystallized from a solvent and has a melting point of 244-245'C, N-cyano-Ν'-methyl-6-nitrospiro [2Η-1-benzopyran-1,2'-cyclohexane represented by the following formula One 4-midine 9 Oi was obtained.
NMB(CDC13-CD30D) ： 1,40-2.20(10H,m), 2.95(3H,d), 5.95(lH,s), 6.85(lH,d): 7.75(lH,d), 8.00(lH,dd) NMB (CDC1 3 -CD 3 0D) : 1,40-2.20 (10H, m), 2.95 (3H, d), 5.95 (lH, s), 6.85 (lH, d): 7.75 (lH, d), 8.00 (lH, dd)
MS : 32 6 (Mつ
Figure imgf000039_0001
製造例 3 8 MS: 32 6 (M
Figure imgf000039_0001
Production example 3 8
N- ( 2—シァノエチル） 一 6—ニ トロスビロ 〔 2 H— 1一べンゾピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン〕 一 4—力ルボアミ ド  N- (2-cyanoethyl) -1-6-nitrosbiro [2H-1-1-benzopyran-1,2'-cyclohexane] -14-potassium
6—ニ トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾビラン一 2 , 1 ' —シクロへキサン〕 一 一力ルボン酸 5 0 OmgおよびテトラヒN Hドロフラン 7 の混合物に氷冷攪拌下、 カルボエルジイ ミダゾール 3 6 5 mgを加え 1.5時間攪拌した後、 2—シァノエチ ルアミン 0.3 7 ^のテ トラヒドロフラン溶液 3.5 を加え、 氷冷下 4 5分間攬拌 した。 炭酸カリウム水溶液を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗 乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 液： MeOH： CH2C12= 1 : 9 9 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から 再結晶して融点 1 2 2— 1 2 4ての下記式で表される N— （ 2—シァノエチル） — 6—二トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾピラン一 2 , 1 ' —シクロへキサン: ― 4—力ルボアミ ド 4 02.6 mgを得た。 6-Nitrosviro [2H-1-benzovirane-1,2'-cyclohexane] To a mixture of 50 Omg of rubonic acid and tetrahydroNHdrofuran 7 was added carboediimidazole 365 mg under ice-cooling and stirring. After stirring for 1.5 hours, 3.5 solution of 2-cyanoethylamine 0.37 ^ in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 45 minutes. An aqueous solution of potassium carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (developing solution: MeOH: CH 2 C 12 = 1:99), and purified from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane. Recrystallized and has a melting point of 1 2 2 1 2 4, represented by the following formula, N— (2-cyanoethyl) —6-nitrosbyro [2H—1-benzopyran-1,2,1′—cyclohexane: — 4-2.6 mg of 4-carbamide was obtained.
NMR(CDC13) δ ： 0.89-2.32(10H,m)) 2.71(2H,t), 3.61(2H，q), 6.11(lH,s), 6.78 (lH,d), 7.26(lH,t), 7.89(lH,dd), 8.36(lH,d). NMR (CDC1 3) δ: 0.89-2.32 (10H, m)) 2.71 (2H, t), 3.61 (2H, q), 6.11 (lH, s), 6.78 (lH, d), 7.26 (lH, t) , 7.89 (lH, dd), 8.36 (lH, d).
MS m/z ： 3 1 (M+ ) MS m / z: 3 1 (M + )
0 0
、CN  , CN
OzN 製造例 3 9 O z N Production example 3 9
2, 2一ビスフルォロメチルー N—メチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 4—力ルボチォアミ ド  2,2-bisfluoromethyl-N-methyl-1-6-nitro-2H-1-benzopyran-1-4-ruvothioamide
2, 2—ビスフルォロメチルー N—メチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾビ ラン一 4 _力ルボアミ ド 0.0 8 g、 ローソン試薬 0.0 6 g及びべンゼン 2 の混 合物を 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （展開液： CH2C12) で精製し、 さらに酢酸ェチルとへキサンの混合 溶媒で再結晶して融点 1 3 4— 1 3 5 ΐの下記式で表される 2, 2—ビスフルォ ロメチル一 Ν—メチル一 6—二トロ一 2 Η— 1—べンゾビラン一 4一カルボチォ アミ ド 7 l igを得た。 2,2-Bisfluoromethyl-N-methyl-1-6-nitro-2H-1-Benzovirane-14-carbamide 0.08 g, Lawson's reagent 0.06 g and benzene 2 in 1 Heated to reflux for an hour. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solution: CH 2 C 12 ), and recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain a melting point of 134-1. There were obtained 7 lig of 2,2-bisfluoromethyl-1-methyl-6-nitro-2,1-benzovirane-41-carbothioamide represented by the following formula of 35%.
NMR (CD C ") ： 3.30(3H5d), 4.60(4H,d), 5.85(lH,d), 6.98(lH,d), 7.97(lH,brs), 8.07(lH,dd) , 8.37(lH,d). NMR (CD C "): 3.30 (3H 5 d), 4.60 (4H, d), 5.85 (lH, d), 6.98 (lH, d), 7.97 (lH, brs), 8.07 (lH, dd), 8.37 (lH, d).
MS m/z : 3 1 (M+ ) MS m / z: 3 1 (M + )
Figure imgf000040_0001
製造例 4 0
Figure imgf000040_0001
Production Example 4 0
2, 2一ビスフルォロメチル一 N—メチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 4一カルボアミ ド  2,2-bisfluoromethyl-1-N-methyl-6-nitro-1 H-2-1-benzopyran-1-carbonamide
( 1 ) 2 , 2—ビスフルォロメチル一 3 , 4—ジヒドロ一 6 —ニトロ一 2 H— 1 —ベンゾピラン— 4一オン 4.0 5 g及び乾燥べンゼン 1 0 の混合物に、 氷冷 下で攪拌しながら、 トリメチルシリルシアニド 2.5 2 を加え、 ヨウ化亜鉛 0.82 gを加え、 室温で 1 2時簡攪拌した。 さらに、 ピリジン 8 とォキシ塩化リン 4. 1 «を加え、 6時間加熱還流した。 残渣を氷水を加え、 塩酸性にしてメチレ ンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C1Z：へキサン = 7 ： 3 ) で精製 して融点 1 3 6— 1 3 7 ΐの 4—シァノ一 2, 2一ビスフルォロメチル一 6—二 トロ一 2 Η— 1—ベンゾピラン 0.9 9 gを得た。 (1) To a mixture of 4.0 g of 2,2-bisfluoromethyl-1,3,4-dihydro-16-nitro-1H-1-benzopyran-one-one 4.05 g and dried benzene 10 under ice-cooling While stirring, 2.52 of trimethylsilyl cyanide was added, and 0.82 g of zinc iodide was added, followed by simple stirring at room temperature for 12 hours. Further, pyridine 8 and phosphorus oxychloride 4.1 were added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The residue was added with ice water, made hydrochloric and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water and dried, and the residue obtained by evaporating the solvent is purified by silica gel column chromatography (developing solution: CH 2 C 1 Z : hexane = 7: 3). As a result, 0.99 g of 4-cyano-1,2-bisfluoromethyl-1-6-nitro-2 1-1-benzopyran having a melting point of 136--13 7% was obtained.
NMR (CD C 13) 5 ： 4.57(4H,d)5 6.50(lH5s), 6.97(2H,dd), 8.14(2H，dd), 8.23(lH,s) NMR (CD C 1 3) 5 : 4.57 (4H, d) 5 6.50 (lH 5 s), 6.97 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 8.23 (lH, s)
MS m/z : 2 6 6 (M+ ) MS m / z: 2 6 6 (M + )
( 2 ) 4—シァノ _ 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベ ンゾビラン 0.9 3 g、 酢酸 2 0 、 水 1 0M、 澹硫酸 1 0 の混合物を 4.5時間 加熱還流した。 反応混合物を氷水中に注ぐと結晶が折出した。 この結晶を重曹水 で溶解してメチレンクロライ ドで洗った。 水層を塩酸酸性にし、 メチレンクロラ ィ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して融点 1 7 1 — 1 7 2 'Cの 2 , 2—ビスフルォロメチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カル ボン酸 0.8 3 gを得た。  (2) A mixture of 4-cyano_2,2-bisfluoromethyl-1-6-nitro-2H-1-benzovirane 0.93 g, acetic acid 20, water 10M, and 10% sulfuric acid for 4.5 hours Heated to reflux. When the reaction mixture was poured into ice water, crystals precipitated. The crystals were dissolved in aqueous sodium bicarbonate and washed with methylene chloride. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off. Melting point 17 1-17 2 'C 2,2-bisfluoromethyl-16-nitro-1 2H-1 -benzopyran-14-carboxylic acid 0.83 g was obtained.
1 R (KB r ) an"1 ： 1 6 9 8 ( C = 0 ) . 1 R (KB r) an " 1 : 1698 (C = 0).
MS m/z ： 2 8 5 (MM MS m / z: 2 8 5 (MM
( 3 ) 2 , 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 Η— 1—べンゾピラン一 4一力ルボン酸 0.7 8 g及びテトラヒドロフラン 5 の混合物を氷冷攪拌下、 力 ルポニルジイミダゾール 0.6 7 gを加え 1時間攬拌した。 その後、 4 0%メチル ァミン （メタノール溶液） 6.3«£を加え、 氷冷下 1時間攪拌し、 次いで室温で 14 時間攪拌した。 炭酸カリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。 有機層を水洗乾 燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： MeOH：
Figure imgf000041_0001
1 : 9 9で精製して融点 1 7 8— 1 7 9ての下記式で表される(3) A mixture of 2,2-bisfluoromethyl-6-two-trough 2-Η-1-benzopyran-1.4-rubric acid 0.78 g and tetrahydrofuran 5 was stirred under ice-cooling with a force of luponyldiimidazole 0.67. g was added and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, 6.3% of 40% methylamine (methanol solution) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and then stirred at room temperature for 14 hours. An aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: MeOH:
Figure imgf000041_0001
Purified by 1:99 9 and expressed by the following formula with melting point 1 7 8-1 7 9
2 , 2 -ビスフルォ口メチルー N—メチノレ一 6—二トロ一 2 H— 1 —ベンゾピラ ン一 4—カルボアミ ド 0.1 3 gを得た。 There was obtained 0.13 g of 2,2-bisfluoromethyl-N-methinole-6-nitro-2H-1-benzopyran-14-carbamide.
NMR (CD C 13) ί ： 2.80(3H,d), 4.68(4H,d), 6.21(lH,s), 7.08(lH,d)， 8.10(lH,dd), 8.46(lH,brs), 8.48(lH,d). NMR (CD C 1 3) ί : 2.80 (3H, d), 4.68 (4H, d), 6.21 (lH, s), 7.08 (lH, d), 8.10 (lH, dd), 8.46 (lH, brs) , 8.48 (lH, d).
MS m/z : 2 9 8 (M+ )
Figure imgf000042_0001
製造例 4 1 MS m / z: 2 98 (M + )
Figure imgf000042_0001
Production example 4 1
N- (2—シァノエチル） 一6—ニトロ一 2, 2一ジメチルー 2 H— 1—ベン ゾビラン一 4—カルポチオアミ ド  N- (2-cyanoethyl) 1-6-nitro-1,2,2-dimethyl-2H-1 -benzobiran-1 4-carbothioamide
N- (2—シァノエチル） 一 6—二トロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベン ゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.4 0 g、 ローソン試薬 0.28 gおよびベンゼン 2 ^の混合液を 1時間 3 0分加熱還流後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (CHzCHz) で精製し、 さらにジェチルェ一テルおよび n—へキサンの混合液で再 結晶し融点 1 1 6— 1 1 8 'Cの下記式で示される N— （2—シァノエチル） — 6 一二トロ一 2, 2一ジメチルー 2 H - 1一べンゾビラン一 4一カルボチオアミ ド 0.2 4 gを得た。  A mixture of N- (2-cyanoethyl) -1-6-nitro-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-14-carbamide 0.40 g, Lawesson's reagent 0.28 g and benzene 2 ^ was added for 1 hour After heating and refluxing for 1 minute, the product was purified by silica gel gel chromatography (CHzCHz), recrystallized with a mixture of getyl ether and n-hexane, and expressed by the following formula with a melting point of 11.6-118'C. N- (2-cyanoethyl) -6 6 1,2,2-dimethyl-2H-1, 1-benzoviran-41-carbothioamide 0.24 g was obtained.
NMR (CDC I 3) ： 1.5(6H,s), 2.9(2H,t), 4.05(2H5t), 5.9(lH,s), 6.85 (lH,d), 8.0(lH5dd), 8.3aH,d),
Figure imgf000042_0002
 NMR (CDC I 3): 1.5 (6H, s), 2.9 (2H, t), 4.05 (2H 5 t), 5.9 (lH, s), 6.85 (lH, d), 8.0 (lH 5 dd), 8.3 aH, d),
Figure imgf000042_0002
MS ： 3 1 7 (M* ) CN  MS: 3 1 7 (M *) CN
Figure imgf000042_0003
製造例 4 2
Figure imgf000042_0003
Production example 4 2
N- ( 2―シァノエチル） 2, 2 -ビスフルォ口メチル一 6—二トロー— 2 H ペンゾビラン一 4一力ルボアミ ド  N- (2-Cyanoethyl) 2,2-bisfluoromethyl 1-6—2troh—2H Penzovilane 1
2, 2—ビスフルォロメチル— 6 ニトロ一 2 H— 1—べンゾピラン一 4—力 ルボン酸 3 Omg及びテトラヒドロフラン 2 の混合物に氷冷攪拌下、 カルボニル イミダゾール 2 8 mgを加え 1時間攬拌した。 その後、 2—シァノエチルァミ ン 0.1 0ίΐ£を加え、 氷冷下 1時間攪拌し、 次いで室温で 1 2時間攪拌した。 炭酸力 リウム水溶液を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒 を留去して得た残渣を酢酸ヱチルとへキサンの混合溶媒で再結晶して融点 1 7 3 一 1 7 4ての下記式で表される N— ( 2—シァノエチル） — 2, 2—ビスフルォ ロメチルー 6—二 トロ一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 26.6 mgを 得た。 2,2-bisfluoromethyl-6 nitro-1 H-2 benzopyran-1 4-force 28 mg of carbonylimidazole was added to a mixture of 3 Omg of rubonic acid and 2 of tetrahydrofuran under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, 0.10 kg of 2-cyanoethylamine was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour, and then stirred at room temperature for 12 hours. An aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with methylene chloride. After the organic layer is washed with water and dried, the residue obtained by evaporating the solvent is recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, and the melting point of the compound represented by the following formula is obtained. —Cyanoethyl) —2,2-Bisfluoromethyl-6-2-nitro-2H-1-benzovirane-41-carbamide (26.6 mg) was obtained.
NMR (CD C 13 一 C F3 C 00 D) δ : 2.89(2H,t), 3.81(2Η,0, 4.6Κ4Η, d), 6.24(lH,s), 7.05(lH，d), 8.15(lH，d), 8.29(lH,d) NMR (CD C 13 -1 CF 3 C 00 D) δ: 2.89 (2H, t), 3.81 (2Η, 0, 4.6Κ4Η, d), 6.24 (lH, s), 7.05 (lH, d), 8.15 (lH , D), 8.29 (lH, d)
MS m/z : 3 3 7 (M+ ) MS m / z: 3 3 7 (M + )
Figure imgf000043_0001
製造例 4 3〜 2 5 5
Figure imgf000043_0001
Production example 4 3 to 2 5 5
上記実施例に記載した方法を用いて以下の表に示す化合物を合成した < The compounds shown in the following table were synthesized using the method described in the above examples.
(表 2) (Table 2)
MS( +) 合^ ¾
Figure imgf000044_0001
MS ( + ) if ^ ¾
Figure imgf000044_0001
-(^合） OH Me Me CI CI S MeNH 146-148  -(^ Go) OH Me Me CI CI S MeNH 146-148
OH Me Me CI CI 0 PhNH 169-171  OH Me Me CI CI 0 PhNH 169-171
-( ^) OH Me Me CI CN S MeNH 212-214  -(^) OH Me Me CI CN S MeNH 212-214
OH Me Me CI CI S MeS 119-121  OH Me Me CI CI S MeS 119-121
OH Me Me CI CI S P- eOPhNH 169-170 OH Me Me CI CI S P -eOPhNH 169-170
-(^合） OH Me Me CI CI S PhNH 142-143  -(^ Go) OH Me Me CI CI S PhNH 142-143
- (^合） OH Me Me H N02 S MeNH 148.占-c149 -(^ Go) OH Me Me H N0 2 S MeNH 148.
- (^^合） OH Me Et H CN S MeNH 136-139  -(^^ go) OH Me Et H CN S MeNH 136-139
-(^合） OH Me Me H S02Ph S MeNH 182-183 mmi 合） OH Me Me H CN S EtNH 134-136 - (^ if) OH Me Me H S0 2 Ph S MeNH 182-183 mmi case) OH Me Me H CN S EtNH 134-136
-( ^) OH Me Me H CN 0 EtO 124-125  -(^) OH Me Me H CN 0 EtO 124-125
-( ^) OH Me Me H OMe S MeNH 123-124 il -(^^) OH Me Me H CN S Me2CHCHzNH 124-126 -(^) OH Me Me H OMe S MeNH 123-124 il-(^^) OH Me Me H CN S Me 2 CHCH z NH 124-126
- (^合） OH Me Me H CN S p-MeOPhNH 173-175 mmi ^-) OH e Me H CN 0 EtNH 126-127  -(^ Go) OH Me Me H CN S p-MeOPhNH 173-175 mmi ^-) OH e Me H CN 0 EtNH 126-127
合） OH Me Me H CN 0 MeNH 200-201 n -(^合） OH Me Me H N02 0 MeNH 151-152 n Me =0 Me Me H CN S MeNH 157.5-159 288 mmi H =0 Me Me H CN S Me2N 127-129 288 OH Me Me H CN 0 MeNH 200-201 n-(^ go) OH Me Me H N0 2 0 MeNH 151-152 n Me = 0 Me Me H CN S MeNH 157.5-159 288 mmi H = 0 Me Me H CN S Me 2 N 127-129 288
-(^合） OH Et H H N02 S MeNH 172-173 294 号 R l R 2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y CO MS ) 合成法 -(^ Go) OH Et HH N0 2 S MeNH 172-173 294 No.R l R 2 R 3 R4 R 5 R 6 R 7 XY CO MS)
63 OH t-Bu H H NOz S MeNH 174-176 999 63 OH t-Bu H H NOz S MeNH 174-176 999
35ΛΞΤ !Ι丄 35ΛΞΤ! Ι 丄
64 -( ^) OH Me n-Pr H N02 S MeNH 141-142 ^ZiSLVi丄64 - (^) OH Me n -Pr H N0 2 S MeNH 141-142 ^ ZiSLVi丄
65 -醜合） OH -(CHZ)3- H N02 s MeNH 177-178 UneD ¾E¾SfI/5ll 1 65 -Ugoi) OH-(CH Z ) 3 -H N0 2 s MeNH 177-178 UneD ¾E¾SfI / 5ll 1
丄 丄
66 -灘合） OH -(CH2)5- H N02 s MeNH 205-208 ^oSu'i丄66 - Nadago) OH - (CH 2) 5 - H N0 2 s MeNH 205-208 ^ oSu'i丄
67 OH M H CN 0 Me2CHNH 122-124 jリ
Figure imgf000045_0001
67 OH MH CN 0 Me 2 CHNH 122-124 j
Figure imgf000045_0001
68 - 合） OH Qc CI CI 0 MeNH 125-126 觀讓 168-Go) OH Qc CI CI 0 MeNH 125-126 Watch 1
69 合） OH Me Me N02 NHCOMe 0 MeNH 189-193 u U :¾έίΗΙ769) OH Me Me N0 2 NHCOMe 0 MeNH 189-193 u U: ¾έίΗΙ7
70 -灘合） OH Me Me =N-0-N= nリ MeNH 150-152 u \ ¾ssJHT/U丄70-Nadago) OH Me Me = N-0-N = n Re MeNH 150-152 u \ ¾ssJHT / U 丄
71 -難合） OH Me Me H Et s MeNH 125-127 077 Μ ζ] 1 i i ¾s ST/l 丄71-Difficult) OH Me Me H Et s MeNH 125-127 077 Μ ζ] 1 ii ¾s ST / l丄
72 _( ^) OH ne Γιθ n し Γ 3 s MeNH 144-145 Q1 m i 72 _ (^) OH ne Γιθ n Γ 3 s MeNH 144-145 Q1 mi
73 -離合） OH Me Me n\Jz n n MeNH 156-158 294 73-union) OH Me Me n \ Jz n n MeNH 156-158 294
74 -灘合） OH Me Me H Br n MeNH 132-134 311  74-Nadago) OH Me Me H Br n MeNH 132-134 311
75 Ph = 0 Me Me H CN s MeNH 236.5-238 ) ¾asi 丄 75 Ph = 0 Me Me H CN s MeNH 236.5-238) ¾asi 丄
7 1R* H OH H Me CI CI s MeNH 156-157 oi q 7 1R * H OH H Me CI CI s MeNH 156-157 oi q
77* H OH H Me Me CI CI s MeNH 183-185 O oi n77 * H OH H Me Me CI CI s MeNH 183-185 Ooi n
LD ¾¾ΞΙ7ϋ乙 LD ¾¾ΞΙ7ϋ
78 H OH H Me Me CI CN s MeNH 181-183 310 Mil例 278 H OH H Me Me CI CN s MeNH 181-183 310 Mil Example 2
(シス #0 (Cis # 0
79 H OH H Me Me CI CN s MeNH 210-212 310 m 2  79 H OH H Me Me CI CN s MeNH 210-212 310 m 2
AH AH
H OH H Me Me H NOz s Me H 203-207 QC H OH H Me Me H NOz s Me H 203-207 QC
LOU  LOU
81 H OH H Me Me H S02Ph s MeNH 183-184 Ml81 H OH H Me Me H S0 2 Ph s MeNH 183-184 Ml
ol ¾¾ΪΞΤメリ ol
82 Me OH H Me Me H CN s MeNH 248-250 290 列 282 Me OH H Me Me H CN s MeNH 248-250 290 Row 2
83 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 188-189 260 83 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 188-189 260
(シス体）  (Cis body)
84 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 210-211 260 at例 2 84 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 210-211 260 at Example 2
(トランス体） (Transformer)
85 H OH H Me Me H N02 0 MeNH 209-211 280 85 H OH H Me Me H N0 20 MeNH 209-211 280
86 H OH H Me Me H CN 〇 Me2CHNH 188-189 288 86 H OH H Me Me H CN 〇 Me 2 CHNH 188-189 288
87 -赚合） H Me Me CI CI s MeNH 155-156 301 例 3 87-If) H Me Me CI CI s MeNH 155-156 301 Example 3
*化合物 76および 77のシス体 · トランス体の同定は困難であるため行っていない
Figure imgf000046_0001
* Compounds 76 and 77 cis- and trans-compounds were not identified due to difficulty in identification
Figure imgf000046_0001
化 IR(KBr) 番 号 R2 R3 R4 R5 R6 X Y (。C ) MS(M+) (cm" 1) 合成法 i) IR (KBr) number R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 XY (.C) MS (M +) (cm " 1 ) Synthesis method i)
99 -浦合） H Me Me CI CI 0 PhNH 206-207 347 mmi lUU -難合) H Me Me CI CI S p-MeOPhNH 133-134 393  99 -Uraai) H Me Me CI CI 0 PhNH 206-207 347 mmi lUU -Difficult) H Me Me CI CI S p-MeOPhNH 133-134 393
1U1 - (離合） H e Me CI CI S PhNH 133-134 363  1U1-(disassociation) He Me CI CI S PhNH 133-134 363
H Me Me H CN 0 BtNH 173-174 256  H Me Me H CN 0 BtNH 173-174 256
lUo - 合) H Me Me H OMe S MeNH 107-108 263
Figure imgf000047_0001
lUo-G) H Me Me H OMe S MeNH 107-108 263
Figure imgf000047_0001
1U4 - 合) H Me Me H CN S Me2CHCH2NH 102-106 300 謂 37 lUo -(m^) H Me Me H CN S P-MeOPhNH - 350 2224 (CN) lUo -雕合) H Me Me H CN S PhNH 153-156 320 1U4-combined) H Me Me H CN S Me 2 CHCH 2 NH 102-106 300 so-called 37 lUo-(m ^) H Me Me H CN S P-MeOPhNH-350 2224 (CN) lUo-sculpture) H Me Me H CN S PhNH 153-156 320
1 1 ίUΥ77 H Me Me H CN 0 PhNH 242-243 304 mmi 1 1 ίUΥ77 H Me Me H CN 0 PhNH 242-243 304 mmi
1 l ΛUΟo - (鞴合） H Me Me H CI S MeNH 138-140 267 mm 91 l ΛUΟo-(bellows) H Me Me H CI S MeNH 138-140 267 mm 9
109 H Me Me H CF3 S MeNH 150-151 301 109 H Me Me H CF 3 S MeNH 150-151 301
110 -離合) H Me Me H 0CF3 S MeNH 124-125 317 謂 ΰ9110 -Release) H Me Me H 0CF 3 S MeNH 124-125 317 So-called ΰ9
111 H Me Me H S02Me S Me¾N 151-152 325 rns111 H Me Me H S0 2 Me S Me¾N 151-152 325 rns
112 -難合) H Me Me H CN S Me2N 172-173 272 ^112-Difficult) H Me Me H CN S Me 2 N 172-173 272 ^
113 - (輜合) H Me Me H CN S MezCHNH 172-174 286 m113-(Train) H Me Me H CN S Me z CHNH 172-174 286 m
114 -難合) H Me Me H CN S ni-ClPhNH 156-158 354 觀列 9114-Difficult) H Me Me H CN S ni-ClPhNH 156-158 354 View 9
115 -離合) H Me Me H CN S o- CI PhNH 146.5-148 354 Mil例 9 lib - 合) H - (CH - H CN S MeNH 196-197 284 羅《9115-union) H Me Me H CN S o- CI PhNH 146.5-148 354 Mil Example 9 lib-union) H-(CH-H CN S MeNH 196-197 284
117 H Me Me H N02 S NH2 151-152 264 列 9117 H Me Me H N0 2 S NH 2 151-152 264 row 9
1 l1i0b H Me Me H N02 s EtNH 149.5-151 292 n1 l1i0b H Me Me H N0 2 s EtNH 149.5-151 292 n
119 - (輻合） H Me Me H N02 s Et2N 130-132 320 119-(Convergence) H Me Me H N0 2 s Et 2 N 130-132 320
120 輜合） H Me Me H N02 s n-PrNH 101-102 306 2120 train) H Me Me H N0 2 s n-PrNH 101-102 306 2
121 離合） H Me Me H N02 s Me2CHNH 145-147 306 難例 9121 disassociation) H Me Me H N0 2 s Me 2 CHNH 145-147 306 Difficult 9
122 輜合） H Me Me H N02 s n-BuNH 119-121 320 il例 9122 train) H Me Me H N0 2 s n-BuNH 119-121 320 il Example 9
123 -離合） H Me Me H NO 2 s HOCH2CH2NH 154-156 308 鶸例 9123-union) H Me Me H NO 2 s HOCH 2 CH 2 NH 154-156 308
124 離合） H Me Me H NOz s MeNCHMe2 143.5-145 320 S(M+) 合成法
Figure imgf000048_0001
124 disassociation) H Me Me H NOz s MeNCHMe 2 143.5-145 320 S (M + ) synthesis method
Figure imgf000048_0001
- (^合） H Me Me H N02 S PhNH 152.5-155 340 ¾J9 -CW^) H Me Me H N02 S 153-154 304 « 9 H Me Me H N02 S 180-181 318 - 171-173 332 ®i 9 - 186-187 433-(^ Go) H Me Me H N0 2 S PhNH 152.5-155 340 ¾J9 -CW ^) H Me Me H N0 2 S 153-154 304 «9 H Me Me H N0 2 S 180-181 318-171-173 332 ®i 9-186-187 433
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
-( ^) H t-Bu H H N02 S MeNH 156-157 306 mm 9 -(^) H t-Bu HH N0 2 S MeNH 156-157 306 mm 9
N  N
-(^ ^) H Et Bt H N02 S MeNH 127-128 306 -(^ ^) H Et Bt H N0 2 S MeNH 127-128 306
-(W^) H -(CHZ)3- H N02 s MeNH 165-166 290 -(W ^) H-(CH Z ) 3 -H N0 2 s MeNH 165-166 290
H -(CH2)4- H N02 s MeNH 191-192 304 H-(CH2) 4 -H N0 2 s MeNH 191-192 304
-( ^) H Me Me =N-0-N= s NHZ 160-162 261 -(^) H Me Me = N-0-N = s NH Z 160-162 261
^-) H Me Me =N-0-N= s MeNH 215-216 275  ^-) H Me Me = N-0-N = s MeNH 215-216 275
- (^合） H Me Me =N-0-N= s Me2N 160-161 289 mm 9 -(^合） H Me Me H N02 s MeNEt 100-103 306 -(^ Go) H Me Me = N-0-N = s Me 2 N 160-161 289 mm 9-(^ go) H Me Me H N0 2 s MeNEt 100-103 306
H Me Me H N02 S MeNCHzPh 162-163 368 H Me Me H N0 2 S MeNCHzPh 162-163 368
合） H Me Me H Br S MeNH 136-138 311 -(^合） H Me Me H N02 S N 158-159 347 H Me Me H N02 S N 184-186 334 If) H Me Me H Br S MeNH 136-138 311 - (^ if) H Me Me H N0 2 SN 158-159 347 H Me Me H N0 2 SN 184-186 334
\ _ /  \ _ /
- (^合） H Me Me H N02 S cyc-PrNH 121-123 304 -(^ Go) H Me Me H N0 2 S cyc-PrNH 121-123 304
- H Me Me H N02 S t-Bu0C0CH2NH 142-143 378 -H Me Me H N0 2 St-Bu0C0CH 2 NH 142-143 378
- (^合） H Me Me H z S MezN 139-141 292 mm -( ^) H Me Me CI CN NC MezN 193-194 314 -(^ Go) H Me Me H z S Me z N 139-141 292 mm-(^) H Me Me CI CN NC Me z N 193-194 314
H Me Me H CN NCN Me2N 219-221 280 u
Figure imgf000049_0001
H Me Me H CN NCN Me 2 N 219-221 280 u
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
ί6一-
Figure imgf000050_0001
ί6 一-
P4451 17.7C一- M 15859 we Me ffi一CN MCHH NeNCHO- Mee1 MN017778 0 =-- 3 R4 5 Re R7 X Y ( ) MS (M 合成法
Figure imgf000051_0001
P4451 17.7C-M 15859 we Me ffi-I CN MCHH NeNCHO- Mee1 MN017778 0 =- 3 R 4 5 Re R 7 XY () MS (M
Figure imgf000051_0001
- 合) H Me Me CI CN 0 eNH 158-159 276 ϋί?ΐ]16 - H Me Me H S02Ph 0 MeNH 158-159 357 隱 U16 - (鞠合） H Me Me H N02 0 PhNH 211-212 324 «例 16 - H Me Me H CN 0 MezN 95-96 256 m -Me) H Me Me CI CN 0 eNH 158-159 276 ϋί? Ϊ́] 16-H Me Me H S0 2 Ph 0 MeNH 158-159 357 Oki U16-(Marigo) H Me Me H N0 2 0 PhNH 211- 212 324 «Example 16-H Me Me H CN 0 Me z N 95-96 256 m
- H Me Me H S0zMe 0 MezN 159-161 309 -H Me Me H S0 z Me 0 Me z N 159-161 309
- (輜合） H Me Me H N02 0 Et2N 75-76 304 謂 ΰ17 -離合) H Me Me H N0Z 0 MeNCHMe2 141-142 304 ISii^J17 - ( ^) H Me Me H N02 0 MeNOMe 96-98 292 -(Train) H Me Me H N0 2 0 Et 2 N 75-76 304 so-called ΰ17-union) H Me Me H N0 Z 0 MeNCHMe 2 141-142 304 ISii ^ J17-(^) H Me Me H N0 2 0 MeNOMe 96-98 292
- H Me Me H N02 0 EtNOMe 63-65 306 m - (m^) H Me Me H N0Z 0 MeNCH2Ph 114-116 352 例 17 - (m^) H Me Me H N02 0 MeNCN 123-124 287 w in -離合) H Me Me H N02 NCN NCNH 281-284 297 觀 U21 - (m^) H Me Me H N02 NCN MeNOMe 145-146 316 ISi例 21 - (鞴合) H Me Me H N02 NCN CF3CH2NH 204-205 354 1J21 - H Me Me H N02 NCN t-BuNH 235-237 328 m -H Me Me H N0 20 EtNOMe 63-65 306 m-(m ^) H Me Me H N0 Z 0 MeNCH 2 Ph 114-116 352 Example 17-(m ^) H Me Me H N0 20 MeNCN 123- 124 287 win-in) H Me Me H N0 2 NCN NCNH 281-284 297 views U21-(m ^) H Me Me H N0 2 NCN MeNOMe 145-146 316 ISi example 21-(bellows) H Me Me H N0 2 NCN CF 3 CH 2 NH 204-205 354 1J21-H Me Me H N0 2 NCN t-BuNH 235-237 328 m
- ( ^) H Me Me H NOz NCN i-BuNH 200-201 328 ISi例 21 - (輜合） H Me Me H N02 NCN t-BuCH2NH 187-188 342 mm2i -離合） H Me Me H NOz NCN cyc-PenNH 203-205 340 Mil例 21 -籠合） H Me Me H N02 NCN t-BuOCOCHzNH 181-182 386 SSt例 21 . |難合） H p Mp NCN H0CHzCH (Me) NH 163-164 o QoQfu) :¾¾xsTy!j - ' 合） H Me Me H N02 NCN PhCH2NH 193-195 362 -(^) H Me Me H NOz NCN i-BuNH 200-201 328 ISi Example 21-(train) H Me Me H N0 2 NCN t-BuCH 2 NH 187-188 342 mm2i-disassociation) H Me Me H NOz . NCN cyc-PenNH 203-205 340 Mil example 21 - Kagogo) H Me Me H N0 2 NCN t-BuOCOCHzNH 181-182 386 SSt example 21 | flame if) H p Mp NCN H0CH z CH (Me) NH 163- 164 o QoQfu): ¾¾xsTy! J-') H Me Me H N0 2 NCN PhCH 2 NH 193-195 362
- |難合） H Me Me H N02 NCN n-Pr2N 162-164 356 例 21 - I H Me Me H N0Z NCN n-Bu2N 141-142 384 - 1 ：離合） H Me Me H N02 NCN M 176-178 355 -| Difficult) H Me Me H N0 2 NCN n-Pr 2 N 162-164 356 Example 21-IH Me Me H N0 Z NCN n-Bu 2 N 141-142 384-1: Disassociation) H Me Me H N0 2 NCN M 176-178 355
H H H Me Me H CN S MeNH 174-175 260 m2 /一 Ζ6¾Λ HHH Me Me H CN S MeNH 174-175 260 m2 / One Ζ6¾Λ
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
化 A^j 贿 Br) 番口号 R, R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y CO 卿 +) (cm"1)合成法 A ^ j 贿 Br) No.R, R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 XY CO Sir + ) (cm " 1 )
0 N 183-184 342 0 N 183-184 342
\_/  \ _ /
239 -(. ^) H Et H H N02 NCN Me2N 159-161 300 239-(. ^) H Et HH N0 2 NCN Me 2 N 159-161 300
240 - H t-Bu H H N02 NCN 220-221 328 羅 U36 241 -( ^) H Me Et H N02 NCN MezN 160-161 314 i»J36240-H t-Bu HH N0 2 NCN 220-221 328 Ra U36 241-(^) H Me Et H N0 2 NCN Me z N 160-161 314 i »J36
242 -( ^) H Me n-Pr H N0z NCN Me2N 97-100 328 m^242-(^) H Me n-Pr H N0z NCN Me 2 N 97-100 328 m ^
243 -( J^) H Et Et H N02 NCN MezN 130-131 328 醫 i】36243-(J ^) H Et Et H N0 2 NCN Me z N 130-131 328 i) 36
244 -職合） H - (CH2) 4- H N02 NCN MezN 218-219 326 Sit例 36244 - Shokugo) H - (CH 2) 4 - H N0 2 NCN MezN 218-219 326 Sit Example 36
245 -(m^) H -(CH2)5- H N02 NCN Me2N 203-204 340 ¾例 36245 - (m ^) H - (CH 2) 5 - H N0 2 NCN Me 2 N 203-204 340 ¾ Example 36
246 -灘合） H Me Me H Br NCN MeNH 215-216 319 246-Nada Go) H Me Me H Br NCN MeNH 215-216 319
247 -( ^) H Me Me CI CN NCN MeNH 275-276 300  247-(^) H Me Me CI CN NCN MeNH 275-276 300
248 -難合） H Me Me H S02Me NCN MeNH 234-235 319 248 - flame case) H Me Me H S0 2 Me NCN MeNH 234-235 319
249 -( ^) H Me Me H SOzPh NCN MeNH 118-120 381 il例 37249-(^) H Me Me H SO z Ph NCN MeNH 118-120 381 il Example 37
250 H Me Me H NOz NCN EtNH 198-200 300 w 251 -(離合） H Me Me H N02 NCN Me2CHNH 237-239 314 羅 1]37250 H Me Me H NOz NCN EtNH 198-200 300 w 251-(disassociation) H Me Me H N0 2 NCN Me 2 CHNH 237-239 314 Lu 1] 37
252 -賺合） H Me Et H N02 NCN MeNH 213-214 300 羅 337252-original) H Me Et H N0 2 NCN MeNH 213-214 300 Luo 337
253 -(m^) H Me Me H CN NCN MeNH 261-263 266 翻37253-(m ^) H Me Me H CN NCN MeNH 261-263 266 Ver. 37
254 -難合） H t-Bu H H N02 NCN MeNH 221-223 314 例 37254-Difficult) H t-Bu HH N0 2 NCN MeNH 221-223 314 Example 37
255 -痛合） OH Me Me H SOzMe S MeNH 103-104 327 mmrni255-Pain) OH Me Me H SO z Me S MeNH 103-104 327 mmrni
256 -( ^ OH Me Me H CI S MeNH 137-138 283 mm ι256-(^ OH Me Me H CI S MeNH 137-138 283 mm ι
257 - OH Me Me H OCFs S MeNH 92-93 333 m i257-OH Me Me H OCFs S MeNH 92-93 333 m i
258 -(^ ^合） OH Me Et H N02 S MeNH 189-190 308 m i258-(^ ^ go) OH Me Et H N0 2 S MeNH 189-190 308 mi
259 -離合） OH Et Et H N02 s MeNH 217-218 322 列 1259-union) OH Et Et H N0 2 s MeNH 217-218 322 row 1
260 - 合） OH - (CH2) 4- H N0Z s MeNH 206-207 320 誦 260-Go) OH-(CH 2 ) 4-H N0 Z s MeNH 206-207 320
261 -(離合） OH (Cm H N02 s MeNH 190-193 348 il例 i 262 - (^^合） OH (CHZ)4- H CN s MeNH 186-189 300 /一 sfcy.66 OAi 261 - (Rigo) OH (Cm H N0 2 s MeNH 190-193 348 il Example i 262 - (^^ if) OH (CH Z) 4 - H CN s MeNH 186-189 300 / One sfcy.66 OAi
£2 CM <Ni oo in£ 2 CM <Ni oo in
C O CO CO co C O CO CO co
§3 oo
Figure imgf000054_0001
§3 oo
Figure imgf000054_0001
；ー  ;-
く S  K S
謹 ¾ ( Respectful ¾ (
R3 R4 β5 Re R7 X Y ( ) MS ) 合成法
Figure imgf000055_0001
R 3 R 4 β 5 Re R 7 XY () MS)
Figure imgf000055_0001
N一 N'\  N one N '\
- H Me Me H N02 0 1 VNH 233-236 316 at例 13 - H Me Me H N0 2 0 1 VNH 233-236 316 at Example 13
Nゝ N/  N ゝ N /
H  H
- 140-142 274 -140-142 274
Figure imgf000055_0002
- (離合） H Me Me H N02 0 cyc-HexNH 141-142 330 m - H Me Me H NOz O CH≡CCHZNH 188-190 286 at例 13 - (雜合) H Me Me H N02 O NH2C0NHNH 206-208 306
Figure imgf000055_0002
-(Disassociation) H Me Me H N0 2 0 cyc-HexNH 141-142 330 m-H Me Me H NOz O CH≡CCH Z NH 188-190 286 at example 13-(hybridization) H Me Me H N0 2 O NH 2 C0NHNH 206-208 306
- H Me Me H N02 0 cyc-PenNH 168-170 316 Mil例 13 -赚合） H Me Me H N0Z O i -BuONH 161-163 320 ^it例 13 - H Me Me H N02 O MeOCHzCHzNH 112-114 306 mis -H Me Me H N0 2 0 cyc-PenNH 168-170 316 Mil example 13-If) H Me Me H N0 Z O i -BuONH 161-163 320 ^ it example 13-H Me Me H N0 2 O MeOCHzCHzNH 112 -114 306 mis
ττ  ττ
- (輜合） H Me Me H N02 O CNCH2CHZNH 145-146 301 -(Train) H Me Me H N0 2 O CNCH 2 CH Z NH 145-146 301
- H Me Me H N02 O cyc-BuNH 157-158 302 »例 13 - (m^) H Me Me H N02 O CNCH2NH 196-197 287 UBi例 13 - (離合) H Me Me H N02 O CHZ=CHCH2NH 153-155 288 -H Me Me H N0 2 O cyc-BuNH 157-158 302 »Example 13-(m ^) H Me Me H N0 2 O CNCH 2 NH 196-197 287 UBi Example 13-(Disassociation) H Me Me H N0 2 O CH Z = CHCH 2 NH 153-155 288
- (離合) H Me Me H N02 O NMe2CHzCHzNH 113-116 319 -(Disassociation) H Me Me H N0 2 O NMe 2 CH z CH z NH 113-116 319
- (翱合) H Me Me H N0Z O PhCH20NH 134-135 354 謂 ί13 - (m^) H Me Me H N02 O 4-PyNH 242-245 325 -(Compound) H Me Me H N0 Z O PhCH 2 0NH 134-135 354 so-called ί13-(m ^) H Me Me H N0 2 O 4-PyNH 242-245 325
-雕合) H Me Me H NO 2 O MeNHCH2CH2NH 122-125 305 ¾t例 13 -灘合) H Me Me H N02 O Me2匪 140-142 291 -Sculpture) H Me Me H NO 2 O MeNHCH 2 CH 2 NH 122-125 305 ¾t Example 13 -Nadago) H Me Me H N0 2 O Me 2 Marauder 140-142 291
-雕合） H Me Me H N02 O cyc-PrCH2NH 161-163 302 -Sculpture) H Me Me H N0 2 O cyc-PrCH 2 NH 161-163 302
- (離合） H Me Me H N02 0 NH2CH2CHzNH 143-145 291 觀列 13 - (職合） H Me Me H N02 0 FCH2CH2NH 167-169 294 翻列 13 ― (職合） H Me Me H N02 0 MeSCH2CH2NH 117-119 322 m m -纏合） H Me Me H N02 0 MeC0CH2NH 170-171 304 il例 17 -嶋合） H Me Me H N02 0 EtONH 139-141 292 .翻!] 13 -赚合） H Me Me H N02 0 n- •PrONH 158-159 306 羅 «13 敷、 贿 Br) -(Disassociation) H Me Me H N0 20 NH 2 CH 2 CHz NH 143-145 291 Views 13-(Composition) H Me Me H N0 20 FCH 2 CH 2 NH 167-169 294 Trans. HMe Me H N0 2 0 MeSCH 2 CH 2 NH 117-119 322 mm-Combined) H Me Me H N0 2 0 MeC0CH 2 NH 170-171 304 il Example 17-Shimago) H Me Me H N0 2 0 EtONH 139-141 292 .translation!] 13-if) H Me Me H N0 2 0 n- • PrONH 158-159 306 Lu «13 Mat, 贿 Br)
R! R2 R3 S4 R5 R6 β， X Y CO S(M+) (cm"1) 合成法
Figure imgf000056_0001
R! R 2 R 3 S 4 R 5 R 6 β, XY CO S (M + ) (cm " 1 )
Figure imgf000056_0001
- (^合） H Me Me H N02 0 n-BuONH 150-151 320 例 13 -(^ Go) H Me Me H N0 2 0 n-BuONH 150-151 320 Example 13
M¾]13
Figure imgf000056_0002
ん NH M¾] 13
Figure imgf000056_0002
N NH
- H Me Me H N02 0 268-272 342 -H Me Me H N0 2 0 268-272 342
N N OH
Figure imgf000056_0003
132-136 360 NN OH
Figure imgf000056_0003
132-136 360
-(^ ^) H - (CH2)5- H N02 0 CH2=CHCH2NH 121-122 328 -(^合） H Me Me H N02 0 118-123 299-(^ ^) H-(CH 2 ) 5 -H N0 2 0 CH 2 = CHCH 2 NH 121-122 328-(^ go) H Me Me H N0 2 0 118-123 299
/  /
-(^^) H Me Me H N0Z 0 NHzNMe 192-195 277 -(^^) H Me Me H N0 Z 0 NH z NMe 192-195 277
-( ^) H Me Me H N02 0 CH≡CCH20NH 138-140 302 -(^) H Me Me H N0 20 CH≡CCH 2 0NH 138-140 302
-( ^) H Me Me H N02 0 CNCHzCHzCHzNH 一 315 2252 il例 1: -(^) H Me Me H N0 2 0 CNCHzCHzCHzNH 1 315 2252 il Example 1:
H Me Me H N02 0 CNCHzCHzCHzCHzNH 一 329 2250. miRT 次に、 実施例を挙げて、 本発明の発毛促進剤の効果について説明するが、 本発 明の範囲はかかる実施例によって制限されるものではない。 H Me Me H N0 2 0 CNCHzCHzCHzCHzNH 1 329 2250.miRT Next, the effects of the hair growth promoter of the present invention will be described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by the examples.
C 3 H系マウスによる発毛促進実験 Hair growth promotion experiment with C 3 H mice
毛周期が休止期にある C 3 HZH e Nマウス （雄） を用い、 小川らの方法  Ogawa et al.'S method using C 3 HZH eN mice (male) whose hair cycle is in telogen.
'Norisal and Abnormal Epidermal Differentiation", M.Seij i and A.Bernstein編集、 1 59— 1 7 0頁、 1 982年、 東大出版会） により実験を行なった。 すなわち、 生後 7週齢の C S HZH e Nマウス （雄） を購入し、 2週間予備飼 育後、 1 0匹を 1グループとし、 薬剤塗布日の 3日前の 2日間、 2回、 バリカン およびシヱーバーにてマウスの背部を剃毛した。 1日おいてから、 本発明に係る 化合物のエタノール溶液 （ 0.0003〜1.%) を 1日 1回、 1 0 0 /匹、 ピぺ ッ トにて塗布投与した。 別のグループにはコントロールとしてエタノールのみを 塗布投与し、 さらに別のグループには比較のためミノキシジ一ルのエタノール溶 液 （0.1〜 1 %) を塗布投与した。 塗布投与から所定の日数経過後に発毛部分の 面積を測定し、 マウス背部の除毛部の面積を 1 00%とするときの発毛率 （％) を算出した。 本発明に係る化合物として、 化合物 3、 8、 1 0、 1 1、 1 4、 38、 39、 4 0、 4 1、 4 2、 87、 8 8、 89、 9 2、 9 4、 1 0 3、 1 0 8、 1 0 9、 1 3 1、 1 33、 1 3 5、 1 87、 1 9 0、 1 9 1、 1 9 5、 27 5、 282、 2 93、 302を用いた。 結果は図 1〜 1 9に示すとおりであ つた。 なお、 図 2および図 4において、 それぞれ化合物 3および化合物 8を塗布 投与した場合の 1 4日経過時のマウスの様子を写真で示した。  'Norisal and Abnormal Epidermal Differentiation ", edited by M. Seiji and A. Bernstein, pp. 1597-1720, 1998, The University of Tokyo Press), ie, 7-week-old CS HZH e N mice (males) were purchased and preliminarily reared for 2 weeks. After that, 10 mice were divided into groups, and the backs of the mice were shaved twice with a clipper and a sliver twice for 3 days before the application of the drug. After one day, an ethanol solution (0.0003 to 1.%) of the compound of the present invention was applied once a day at a dose of 100 / animal in a pit, and another group was used as a control. Another group was applied with ethanol alone, and another group was applied with a solution of minoxidil in ethanol (0.1 to 1%) for comparison, and the area of the hair growth area was measured after a predetermined number of days from the application. The hair growth rate (%) when the area of the hair removal part on the back of the mouse is 100% Compounds 3, 8, 10, 10, 11, 14, 38, 39, 40, 41, 42, 87, 88, 89, 92, 94 as the compounds according to the present invention were calculated. , 103, 108, 109, 131, 133, 135, 187, 190, 191, 195, 275, 282, 293, 302 The results were as shown in Fig. 1 to 19. In Fig. 2 and Fig. 4, photographs of the mice 14 days after application of compound 3 and compound 8, respectively, are shown. Was.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
図 1〜 1 9から明らかなように、 ベンゾピラン誘導体を舍有する本発明の発毛 促進剤はミノキシジールよりもかなり高い発毛促進効果を示す。 したがって、 本 発明の発毛促進剤は、 男性型脱毛症のみならず、 円形脱毛症 ·分娩後脱毛症、 抗 ガン剤による脱毛症の治療および予防に有用である。  As is clear from FIGS. 1 to 19, the hair growth-promoting agent of the present invention having a benzopyran derivative shows a considerably higher hair growth-promoting effect than minoxidil. Therefore, the hair growth-promoting agent of the present invention is useful for the treatment and prevention of alopecia areata, postpartum alopecia, and alopecia caused by anticancer drugs, as well as male pattern baldness.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
( 1 ) 一般式  (1) General formula
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
(式中、 Xは =0, =S， =N— Z又は = CHN02 を示し、 ここで Zは水素 原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 力 ルバモイル基又はスルファモイル基を示す； (Wherein, X is = 0, = S, = N- Z or = CHN0 2 indicates, where Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group, Ariru group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, forces Rubamoiru group or Represents a sulfamoyl group;
Yは一 NRS R,、 一 OR10又は一 S RHを、 ここで RB 及び R は同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル基を示すか、 又は R8 及び R, は一緒になつて窒素原子と共に、 置換基を有し ていてもよい復素環を示し、 ！^^及び！？^は水素原子、 低級アルキル基又はァリ 一ル基を示す； Y is an NR S R ,, one OR 10 or one S RH, wherein R B and R are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Shiano group, substituted Moyoi An amino group, a lower alkyl group which may have a substituent, an unsaturated lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a group which has a substituent Represents an aryl group which may be substituted, a heteroaryl group which may have a substituent, or R 8 and R, together with a nitrogen atom, may be a condensed ring which may have a substituent Show! ^^ and! ? ^ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group;
R, は水素原子、 低級アルキル基又はァリール基を示すか、 又は RZ と直接結合 して単結合を形成する ： R, represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, or directly bonds with R Z to form a single bond:
R2 及び R3 は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を示すか、 又は一緒に なって =0を形成する力、、 あるいは RZ は と直接結合して単結合を形成する ： R4 及び R5 は、 同一又は異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示すか、 一緒になつてポリメチレン基を示す； R 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or together form a force forming = 0, or R Z is directly bonded to form a single bond: R 4 and R 5 is the same or different and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or together represents a polymethylene group;
Rb 及び R7 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアル ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 アミノ基、 ァ シルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 エステル基、 低級アルキルスルホ二ル基又 はァリールスルホ二ル基を示すか、 又は一緒になって = N— 0— N =を示す） で表されるベンゾビラン誘導体、 またはその医薬上許容される塩を一種または二 種以上含有して成ることを特徴とする発毛促進剤。 R b and R 7 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloaryl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an amino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, an ester group A lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, or together indicate = N-0-N =), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. two A hair growth-promoting agent comprising at least one species.
(2 ) と R2 が直接結合して単結合を形成しており、 R3 が水素原子である ベンゾビラン誘導体またはその医薬上許容される塩を舍有する請求項 1の発毛促 進剤。 (2) and R 2 form a single bond directly bonded, R 3 is a hydrogen atom Benzobiran derivative or hair growth prompting Susumuzai claim 1舍有to salts their pharmaceutically acceptable.
(3 ) R 4 及び R5 力く、 同一または異なって置換基を有していてもよい低級アル キル基であるか、 又は一緒になつてポリメチレン基を形成するべンゾビラン誘導 体またはその医薬上許容される塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。 (3) R 4 and R 5 Chikaraku, the same or different and substituents which may lower alk kills group optionally having, or together a connexion base Nzobiran induction body forms a polymethylene group or its pharmaceutically 2. The hair growth promoter according to claim 1, which has an acceptable salt.
(4 ) Rb が 6—二ト口基であるべンゾビラン誘導体またはその医薬上許容され る塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。 (4) The hair growth-promoting agent according to claim 1, wherein the agent comprises a benzovirane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rb is a 6-hydroxy group.
(5 ) Yが一 NR8 R9 であるべンゾピラン誘導体またはその医薬上許容される 塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。 (5) The hair growth-promoting agent according to claim 1, comprising a benzopyran derivative wherein Y is one NR 8 R 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCT/JP1992/000154 1991-02-18 1992-02-17 Hair growth stimulant WO1992014439A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50508292A JP3255411B2 (en) 1991-02-18 1992-02-17 Hair growth promoter

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3/45744 1991-02-18
JP4574491 1991-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992014439A1 true WO1992014439A1 (en) 1992-09-03

Family

ID=12727831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/000154 WO1992014439A1 (en) 1991-02-18 1992-02-17 Hair growth stimulant

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP3255411B2 (en)
AU (1) AU1256192A (en)
TW (1) TW260665B (en)
WO (1) WO1992014439A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5646310A (en) * 1993-04-23 1997-07-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha N-(2-cyanoethyl)-6-fluoroalkyl-2h-1-benzopyran derivatives
WO2001072727A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Shiseido Co., Ltd. Hair tonics
JPWO2005027904A1 (en) * 2003-09-22 2006-11-24 日本新薬株式会社 Hair restorer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033433B2 (en) * 1978-11-08 1985-08-02 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド Halogen-substituted benzopyran-4-carboxylic acid and its derivatives
JPS63303977A (en) * 1987-05-16 1988-12-12 サンド・アクチエンゲゼルシャフト Novel benzo(b)pyranes and pyranopyridines, manufacture and use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033433B2 (en) * 1978-11-08 1985-08-02 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド Halogen-substituted benzopyran-4-carboxylic acid and its derivatives
JPS63303977A (en) * 1987-05-16 1988-12-12 サンド・アクチエンゲゼルシャフト Novel benzo(b)pyranes and pyranopyridines, manufacture and use

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646310A (en) * 1993-04-23 1997-07-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha N-(2-cyanoethyl)-6-fluoroalkyl-2h-1-benzopyran derivatives
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
WO2001072727A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Shiseido Co., Ltd. Hair tonics
JPWO2005027904A1 (en) * 2003-09-22 2006-11-24 日本新薬株式会社 Hair restorer

Also Published As

Publication number Publication date
JP3255411B2 (en) 2002-02-12
TW260665B (en) 1995-10-21
AU1256192A (en) 1992-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020114482A1 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
KR102526625B1 (en) BICYCLOHETEROARYL-HETEROARYL-BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RETINOIC ACID RECEPTOR BETA (RARβ) AGONISTS
JPH05294954A (en) New benzopyran derivative
CA2013163A1 (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
JPH0631209B2 (en) Active compound
JPH06502845A (en) Antiviral and antihypertensive compounds
JPH0631210B2 (en) Chromans and chromenes, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1992012144A1 (en) Condensed benzoxa ring compound, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JP2003528057A (en) 4-Fluoroalkyl-2H-benzopyran with antiestrogenic activity
WO1992002514A1 (en) Novel benzopyran derivative
PT98019A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DERIVATIVES AND BENZOPIRAN AND HETEROCYCLIC ANALOGUES OF THE SAME USED AS ANTI-ISCHEMIC AGENTS
AU628395B2 (en) Chroman derivatives
AU684817B2 (en) Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them
WO1992014439A1 (en) Hair growth stimulant
JPH0366681A (en) Chroman derivative
KR960014797B1 (en) Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0344389A (en) Coumarone derivatives
EP1651611A2 (en) Benzimidazole c-2 heterocycles as kinase inhibitors
JPH02172973A (en) Tetralin derivative
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US20050245750A1 (en) Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative
US5116849A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2270113A1 (en) Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
JPH05186458A (en) New benzopyran derivative
JP2002322162A (en) Thiazolidine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH DE DK ES FI GB HU JP KR LK LU MG MW NL NO PL RO RU SD SE US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BF BJ CF CG CH CI CM DE DK ES FR GA GB GN GR IT LU MC ML MR NL SE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA