FI71139C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI71139C FI71139C FI793487A FI793487A FI71139C FI 71139 C FI71139 C FI 71139C FI 793487 A FI793487 A FI 793487A FI 793487 A FI793487 A FI 793487A FI 71139 C FI71139 C FI 71139C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- benzopyran
- chloro
- acid
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical class C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCOC=C1 MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 2 -substituted phenoxy Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 6
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHGJOKDBWISXDS-UHFFFAOYSA-N 2H-benzo[h]chromene-4-carboxylic acid Chemical class O1CC=C(C2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3)C(=O)O WHGJOKDBWISXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- UPLSQALLBFGVAY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCSC2=C1 UPLSQALLBFGVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDEKGTHQLACHIA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1Cl CDEKGTHQLACHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHMCYOKKBKMCB-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1Cl PWHMCYOKKBKMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRWJRWJPCOESHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-benzo[h]chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)CCO2 QRWJRWJPCOESHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDOXMLTXESQYSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1 KDOXMLTXESQYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFASVCOYUCOTL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCSC2=C1 AMFASVCOYUCOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHRIBZFDGVRNI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrobenzo[h]chromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2C2=C1C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCO2 RTHRIBZFDGVRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYETYSGUFIQZBO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 LYETYSGUFIQZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDTUZQOHOHAWDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCSC2=C1 PDTUZQOHOHAWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGGDBJFRSNHLRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C OGGDBJFRSNHLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJFJRJVTHNDSQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound O1CCC(C#N)(O[Si](C)(C)C)C2=C1C(C)=CC(Cl)=C2 AJFJRJVTHNDSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAXNXTGVOFQJRX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1 SAXNXTGVOFQJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQNGFMVNKGYJDD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 RQNGFMVNKGYJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUPYCXTFQEIZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-chromen-2-yloxysilane Chemical compound [SiH3]OC1OC2=C(CC1)C=CC=C2 JIGUPYCXTFQEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYTIPMZVJVVNKH-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-thiochromene-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1SC2=C(C(C1)O[Si](C)(C)C)C=CC=C2 GYTIPMZVJVVNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPFMUTWHJRWNT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 DEPFMUTWHJRWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWKXYOAJRQZKX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCSC2=C1 XIWKXYOAJRQZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVQVPBZOASIML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 UIVQVPBZOASIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTQTQFZRIHBON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C WCTQTQFZRIHBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXMZCHRSSQNCC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)CCOC=2C(Cl)=CC=1C1=CC=CC=C1 FRXMZCHRSSQNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIPQOFIZGTXFRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)CCOC2=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 PIPQOFIZGTXFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMMOLLAJSKTAC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 WFMMOLLAJSKTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XEJKABAJJUTFCQ-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C(=CC(=C2)C3=CC=CC=C3)Cl)OC1 Chemical compound C1CC2=C(C(=CC(=C2)C3=CC=CC=C3)Cl)OC1 XEJKABAJJUTFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- HDVCHBLHEICPPP-UHFFFAOYSA-N O=P(=O)C1=CC=NC(P(=O)=O)=C1P(=O)=O Chemical class O=P(=O)C1=CC=NC(P(=O)=O)=C1P(=O)=O HDVCHBLHEICPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU η Λ λ τη [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKR1FT ' 1 ' C (45) P^teatti ny'5η/.ctty Ρ?.tent aolCzlit 2Λ 11 1333 V (51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 D 31 1/58, 311/92, 335/06 FINLAND (21) Patenttlhikemus — Patentansöknlng 793^87 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 07.11 79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 07.11.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig gg g^ gg
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— gg oi
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad * · 0 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 08.1 1 .78 USA(US) 959023 (71) Pfizer Inc., 235 East 1+2nd Street, New York, New York, USA(US) (72) John Belletire, Dane, Wisconsin, USA(US) (7*l) Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeenisubstituoitujen bentsopyraani-, bentsotiopyraani- tai 2Η-ηθίί:οΖΊ,2-b7pyraani-A-karb-oksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara halogensubstituerade bensopyran-, bensotio-pyran- eller 2H-nafto/Ί,2-b/pyran-4-karboxylsyror Tämä keksintö koskee menetelmää uusien halogeensubstituent-teja sisältävien bentsopyraani-, bentsotiopyraani- ja 2H-nafto-/1,2-b7pyraani-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiettyjä sokeritaudista aiheutuvia kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritautikaiheja ja hermosai-rautta.
Aikaisemmin on tehty yrityksiä uusien ja tehokkaampien suun kautta nautittavien sokeritautia ehkäisevien aineiden saamiseksi. Näihin pyrkimyksiin on tavallisesti sisältynyt uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliurea-yhdisteiden syntesoiminen, ja menetelmä, jolla voidaan määrittää niiden kyky alentaa oleellisesti suun kautta annettuna verensokerin määrää. Vähän on kuitenkin 2 71139 ollut tietoa orgaanisten yhdisteiden tehokkuudesta ehkäistä tai lievittää sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, kuten sokeri-tautikaiheja, hermosairautta ja verkkokalvosairautta. Amerikkalaisesta patenttijulkaisusta n:o 3 821 383 tunnetaan aldoosi-reduk-taasi-inhibiittorien kuten 1,3-diokso-lH-bents/d,e/isokinoliini-2(3H)-etikkahapon ja sen johdannaisten olevan käyttökelpoisia näiden tilojen hoitamiseen. Aldoosi-reduktaasi-inhibiittorit toimivat inhiboimalla aldoosi-reduktaasi-entsyymin aktiivisuutta, mikä ensisijaisesti säännöstelee aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin pelkistymistä ihmisissä ja eläimissä vastaaviksi poly-oleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktiokoliksi. Tällä tavalla ehkäistään tai vähennetään ei-toivottua galaktikolin kasautumista maitosokeriverisyyttä potevien ihmisten linssiin ja sorbitolin kasautumista erilaisten sokeritautipotilaiden linssiin, ääreis-hermorunkoon ja munuaisiin. Sen vuoksi tällaisilla yhdisteillä on terapeuttista arvoa aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreina kontrolloitaessa tiettyjä kroonisia sokeritaudin komplikaatioita, luonteeltaan okulaariset mukaan luettuina, sillä on tunnettua, että polyolien läsnäolo silmän linssissä johtaa kaihin muodostumiseen ja siihen liittyvään linssin kirkkauden häviämiseen.
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina pyrittäessä ehkäisemään tai lievittämään sokeritaudista aiheutuvia kroonisia komplikaatioita. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia halogeenisubstituent-teja sisältäviä bentsopyraani-, bentsotiopyraani- ja 2H-nafto/1,2-b/ pyraani-4-karboksyylihappoja,joiden kaava on
R! ?°2H
Il ! (a) Τ’" jossa X on happi tai rikki, on kloori, fluori tai fenyyli; R2 on vety tai kloori ja R^ on vety, metyyli tai kloori, tai 71139 1*2* R^ ja hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, yhdessä muodostavat kondensoituneen bentseenirenkaan; edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä , R2 ja R3 on kloori, bromi tai fluori, ja että R2 ja R^ voivat muodostaa renkaan vain, mikäli X on happi.
Kaavan A mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan helposti vastaavista kaavan II mukaisista ketoneista:
R1 ^ vX
.L λ I
! X
R3 jossa R^, R2, R^ ja X ovat aikaisemmin määriteltyjä. Ketoni-läh-töaineet ovat kaupan tai niitä voidaan syntesoida helposti alalla tunnetuin reaktioin. Ketoneja voidaan valmistaa esimerkiksi sopivasti (Rj, R2/ R^)-substituoidusta fenolista tai tiofenolista antamalla tämän reagoida akryylonitriilin kanssa vahvan emäksen, esimerkiksi bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin (Triton B) läsnäollessa, yleensä ylimäärin käytetyn akryylonitriilin kanssa kiehumislämpötilassa. Saatu nitriili hydrolysoidaan lämmittämällä hapon kuten kloorivetyhapon, muurahaishapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa 3-(R^,R2»R^substi-tuoitu fenoksi)propionihappoa tai sen tio-analogia. Happoa voidaan muodostaa myös antamalla (R^^R^)-substituoidun fenolin tai tiofenolin reagoida 3-bromi-propionihapon kanssa emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin läsnäollessa, lämpötilan ollessa noin 50-100°C. Ketonia muodostetaan syklisoimalla 3-(R^^R^-substituoi-tu fenoksi)propionihappoa kuumentamalla vahvan hapon kuten poly-fosforihapon tai rikkihapon läsnäollessa.
Kaavan A mukaisia yhdisteitä muodostetaan helposti sopivasti substituoidusta kaavan II mukaisesta ketonista antamalla sen reagoida trialkyylisilyylisyanidin kanssa, jolloin muodostuu 4-syaano-4-trialkyylisilyylioksi-johdannainen, jolla on kaava 4 71 1 39 NC OSi(R'),, ’idä
R2^ 1^X
R3 jossa R' on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, mitä seuraa pelkis-tyshydrolysointi halutuksi hapoksi. Ensisijainen tässä reaktiossa käytettävä trialkyylisilyylisyanidi on trimetyylisilyylisyanidi, joskin voidaan käyttää muita pienimolekyylisiä trialkyylisilyyli-syanideja, joiden kussakin alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia. Keto-nin ja trialkyylisilyylisyanidin välinen reaktio suoritetaan Lewis-happo-katalyytin, kuten sinkkihalogenidin, aluminiumhalogenidin tai booritrifluoridin läsnäollessa, sinkkijodidin ollessa ensisijainen katalyytti. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilojen ollessa rajoissa noin 0-50°C, lähinnä noin 0-20°C, joko ilman liuotinta tai neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, tyypillisenä esimerkkinä eetterissä kuten dietyylieetterissä, dimetoksi-etaanissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti neutraalissa atmosfäärissä, esimerkiksi typen suojaamana. 4-syaano-4-trialkyy-lisilyylioksi-johdannainen muutetaan sitten halutuksi hapoksi lämmittämällä stannohalogenidin, kuten stannokloridi-dihydraatin kanssa, väkevässä hapossa kuten jääetikkahapon ja kloorivetyhapon seoksessa. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa noin 100-200°C, lähinnä kiehumislämpötilassa, jolloin reaktio on tavallisesti tapahtunut pääasiallisesti loppuun noin 12-72 tunnin kuluessa. Edellä selostetussa reaktiossa muodostuneet hapot ovat helposti muutettavissa vastaaviksi pienalkyyliestereiksi tavanomaisin tavoin, esimerkiksi lämmittämällä sopivan alkanolin kanssa, jossa on 1-4 hiiliatomia, happo-katalyytin läsnäollessa, tai muodostamalla vastaava happo-kloridi, minkä jälkeen seuraa reaktio sopivan alkoholin kanssa.
Kaavan A mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käsittelemällä niitä haluttujen farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien vesiliuoksen 5 71139 kanssa, esimerkiksi hydroksidin tai karbonaatin liuoksella, ja haihduttamalla saatu liuos kuiviin, lähinnä vakuumissa. Vaihtoehtoisesti kaavan A mukaisen karboksyylihapon pienalkanoli-liuos voidaan sekoittaa halutun metallin alkoholaatin kanssa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi suolat, joissa kationina on kalium, natrium, ammonium, kalsium tai magnesium.
Kaavan A mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreina ja sellaisina niillä on terapeuttista arvoa käsiteltäessä sokeritaudista aiheutuvia kroonisia komplikaatioita kuten kaiheja, hermosairautta ja verkkokalvosai-rautta. Käsittelyn piiriin sisältyy näiden tilojen sekä ehkäisevä että lievittävä käsittely. Yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisin tavanomaisin antotavoin, mukaan luettuina anto suun kautta ja parenteraalisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat 1-250 mg hoidettavan potilaan kehon painon kiloa kohden päivässä. Eräät vaihtelut annosmäärissä voivat kuitenkin tulla kysymykseen riippuen hoidettavan kohteen tilasta, ja lääkärin tahto joka tapauksessa määrää yksilölliselle kohteelle sopivan annostuksen.
Yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien yhteydessä, joko yhtenä annoksena tai moninkertaisina annoksina. Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat neutraalit kiinteät laimentimet ja täyteaineet, steriilit vesi-liuokset ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia seoksia, jotka on muodostettu yhdistämällä kaavan A mukaisia uusia bentsopyraani-, bentsotiopyraani tai 2H-nafto-/1,2-b7pyraani-4-karboksyylihappoja ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, on sitten helppo antaa erilaisina annosmuotoina kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappeina, ruiskutettavina liuoksina ja vastaavina valmisteina. Nämä farmaseuttiset seokset voivat, haluttaessa, sisältää sellaisia lisäaineita kuten mausteita, sideaineita, täyteaineita ja näiden kaltaisia aineita. Täten suun kautta annettavissa tableteissa, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia, voidaan käyttää erilaisia hajaantumista edistäviä aineita kuten tärkkelystä ja peruna- tai tapioka-tärkkelystä, 6 71139 algiinihappoa ja eräitä silikaatti-komplekseja, yhdessä sideaineiden kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Tabletointitarkoituksiin käyttökelpoisia ovat usein lisäksi voitelevat aineet kuten magnesiumstearaatti, nat-riumlauryylisulfaatti ja talkki. Saman tyyppisiä kiinteitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa ge-latiinikapseleissa; ensisijaisia tähän tarkoitukseen soveltuvia aineita ovat laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Haluttaessa suun kautta annettaviksi soveltuvia vesisuspensioita tai eliksiirejä, niissä tarvittava oleellinen aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus-tai mausteaineiden, värjäävien aineiden tai väriaineiden ja haluttaessa, emulgoivien tai suspendoivien aineiden kanssa, yhdessä laimentimien kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin ja niiden yhdistelmien kanssa.
Parenteraalisessa annossa voidaan käyttää kaavan A mukaisen bentsopyraani-, bentsotiopyraani tai 2H-nafto/l,2-b7pyraani-4-karboksyylihapon liuoksia seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa, samoin kuin vastaavien aikaisemmin selostettujen vesiliukoisten alkalimetallien tai maa-alkali-metallien steriloitua vesiliuosta. Sellaisten vesiliuosten on oltava tarvittaessa sopivasti puskuroituja ja nestemäinen laimennin tehty ensin isotoniseksi riittävällä määrällä suolaliuosta tai glukoosia. Nämä erikois-vesiliuokset ovat erityisen sopivia käytettäviksi laskimonsisäisenä, lihaksensisäisenä, ihonalaisena ja vatsaontelonsisäisenä ruiskeena. Tässä yhteydessä käytettäviä steriilejä vesipitoisia väliaineita voidaan kaikkia saada helposti alan asiantuntijain hyvin tuntemin standardimenetelmin. Lisäksi kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan aplikoida myös paikallisesti käyttämällä sopivaa silmäliuosta, jota voidaan panna silmään tiputtamalla.
Farmakologiset kokeet Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus sokeritaudista aiheutuvia kroonisia komplikaatioita kontrolloivina aineina voidaan määrittää usein biologisin tai far-malogisin standardikokein. Sopivia kokeita ovat (1) mitata niiden kyky ehkäistä eristetyn aldoosi-reduktaasin entsyymiaktiivisuutta; 7 71139 (2) mitata niiden kyky vähentää tai ehkäistä sorbitolin kasautuminen lonkkahermoon akuuttisesti streptotsotosinoiduissa (so. sokeritautisissa) rotissa; (3) mitata niiden kyky palauttaa takaisin jo kohonnut sorbitolimäärä streptotsotosiinilla kroonisesti sokeritautisiksi indusoitujen rottien lonkkahermossa ja linssissä; (4) mitata niiden kyky estää tai ehkäistä galaktitolin muodostuminen akuuttisesti maitosokeriverisiksi saatettujen rottien linssissä; ja (5) mitata niiden kyky viivyttää kaihin muodostumista ja vähentää linssin samentumisen vakavuutta kroonisesti maitosokeri-verisillä rotilla.
Esimerkeissä 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ja 8 valmistettujen yhdisteiden kykyä vähentää tai ehkäistä aldoosi-reduktaasi-entsyymi-aktiivisuutta koestettiin noudattamalla menetelmää, jota on selostettu amerikkalaisessa US-patentissa n:o 3 821 383 ja joka perustuu menetelmään Hayman ym., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Käytetty substraatti oli osittain puhdistettua aldoosi-reduktaasi-entsyymiä, jota oli saatu vasikan linssistä.
-4
Kullakin yhdisteellä saadut tulokset, konsentraation ollessa 10 moolia, on ilmoitettu entsyymiaktiivisuuden inhibioitumis-pro-senttina.
Yhdiste esimerkissä Inhibioitumis-% konsentraation _ollessa 10-4moolia_ 1 74/67 2 92/76 3 87/89 4 82/89 5 71 6 85/81 7 88/90 8 70 (/ = kaksoiskokeen tulokset)
Julkaisussa J. Biol. Chem., 240, 877 (1965) kuvattuun menetelmään perustuvassa kokeessa verrattiin myös esimerkin 6 yhdistettä rakenteeltaan läheiseen, julkaisusta Witiak et. ai., Chemical Abstracts 7_5 (1971) 98400b tunnettuun 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoon. Aldoosi-reduktaasi 8 71139 puhdistettiin osittain ihmisen istukasta. Entsyymi-aktiivisuus mitattiin reaktioseoksessa, jonka muodostivat 0,067 M kaliumfos- faattipuskuri, pH 6,8; litiumsulfaatti, 0,04 M; TPNH (trifosfo- pyridiini-nukleotidi (pelkistetty)), 5 x 10 ^ M; DL-glyseralde--4 hydi, 5 x 10 M; entsyymi ja sellainen vesimäärä, että kokonaistilavuudeksi tuli 2 ml. Reaktio aloitettiin lisäämällä DL-glyser-aldehydi ja sen entsymaattisen pelkistysreaktion alkunopeutta seurattiin 10 minuuttia Beckman Model 25-spektrofotometrin avulla. Menettely toistettiin käyttäen tutkittavien yhdisteiden vesiliuoksia sopivina väkevyyksinä reaktioseoksessa veden sijasta. Entsyymi-aktiivisuuden prosentuaalinen inhibioituminen määritettiin tutkittavaa yhdistettä käyttäen ja sitä ilman saatujen reaktionopeuksien suhteesta. Kokeessa saatiin seuraavat tulokset:
Ensyymi-aktiivisuuden väheneminen, %
Pitoisuus Esimerkin 6 Tunnettu yhdiste yhdiste 1 x 10~4 M 74 14 1 x 10~5 M 31 -1
Tunnetulle yhdisteelle saadut tulokset ovat koevirheiden rajoissa, joten yhdisteellä ei ole tässä kokeessa merkittävää aktiivisuutta, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ehkäisee tutkittuina pitoisuuksina merkittävästi eristetyn aldoosi-reduktaasin entsyymi-aktiivisuutta.
Esimerkkien 5, 6 ja 7 yhdisteiden kykyä vähentää tai ehkäistä sorbitolin kasautumista streptotsotosinoitujen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon koestettiin menetelmällä, jota on oleellisilta osiltaan selostettu amerikkalaisessa US-patentissa n:o 3 821 383. Kyseisessä tutkimuksessa sorbitolin keräytymisen määrä lonkkahermoihin mitattiin 27 tuntia sokeritaudin induktion jälkeen. Yhdisteitä annettiin suun kautta annoksin 25 mg/kg 4:n, 8:n ja 24:n tunnin kuluttua streptotsotosiinin annosta. Tällä tavalla saadut tulokset on esitetty seuraavassa koeyhdisteen aiheuttamana inhibioitumis-prosenttina (%) verrattuna tapaukseen, jolloin ei oltu annettu mitään yhdistettä (so. käsittelemättömään eläimeen, jonka sorbitolimäärä normaalisti kohoaa arvosta noin 50-100 mmoo-lia kudos-grammaa kohden niinkin suureksi kuin 400 mmoolia kudos- 9 71139 grammaa kohden 27 tunnin aikana) :
Yhdiste esimerkissä Inhibioitumis-% annoksen olles sa 25 mg/kg suun kautta annet- _tuna (t i d)_ 5 11 6 , 28 7 12
Esimerkki 1 a) Lähtöaineen valmistus 500 ml:n yksikaulaiseen reaktiopulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajalla, 250 ml:n paineentasaus-lisäyssuppilolla ja typen sisäänjohtoputkella, lisättiin 6-fenyyli-8-kloori-3,4-di-hydro-2H-1-bentsopyran-4-onia (5,02 g) ja kuivaa sinkkijodidia (0,50 g). Lisäyssuppiloon pantiin trimetyylisilyylisyanidia (Silar, 10 ml) ja reaktiolaitteisto huuhdeltiin kuivalla typellä. Trimetyy-lisilyylisyanidi lisättiin voimakkaasti sekoittaen 15 minuutin kuluessa, mikä aiheutti lievästi eksotermisen reaktion. Reaktioseos-ta sekoitettiin typen suojaamana huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos laimennettiin kloroformilla (500 ml), orgaaninen kerros pestiin 3 kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksel-la, ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja poistamalla haihtuvat aineet saatiin 6-fenyyli-8-kloori-4-syano-4-tri-metyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraania (5,5 g). Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista, saatiin 1,5 g tuotetta, sp. 99-100°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 63,76; H, 5,63; Cl, 9,90; N, 3,91 %;
Saatu: C, 63,88; H, 5,59; Cl, 10,17; N, 3,84 %.
b) 6-fenyyli-8-kloori-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-4-karboksyy1ihappo 500 ml:n yksikaulaiseen reaktiopulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajalla, paluujäähdyttäjällä ja typen sisäänjohtoputkella , lisättiin 6-fenyyli-8-kloori-4-syano-4-trimetyyli- 10 71139 silyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani (3,0 g). Lisättiin yhtenä eränä stannokloridi-dihydraattia (15 g) ja sen jälkeen jää-etikkahappoa (30 ml) ja väkevää suolahappoa (20 ml). Reaktioastia huuhdeltiin heti typellä ja upotettiin esilämmitettyyn (140°C) öljyhauteeseen. Reaktioseosta lämmitettiin, voimakkaasti sekoittaen, kiehuttaen 65 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 500 ml:11a kloroformia, kerrokset erotettiin, ja vesikerros kyllästettiin uudelleen kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin kolme kertaa 150 ml:n erillä 2-norm. kaliumhydroksidin vesiliuosta, ja yhdistetyt emäksiset vesikerrok-set uutettiin takaisin 150 ml:n eetterierillä. Tekemällä emäksinen vesikerros happameksi jäähauteessa jäähdyttäen, uuttamalla kolmella 250 ml:n kloroformierällä, kuivaamalla yhdistetyt orgaaniset kerrokset magnesiumsulfaatilla, suodattamalla, ja poistamalla haihtuvat osat, saatiin 6-fenyyli-8-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-raani-4-karboksyylihappoa. Suodattamalla hapon kloroformiliuos 400 ml:n silikageeli-kerroksen läpi (EM-Reagents, 70230 mesh) eluoimalla kolmella litralla kloroformilla saadaan poistetuksi pieni määrä ,χ'-hydroksihappo-epäpuhtautta. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saatiin 0,93 g (38 %) happoa, sp. 187-188°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 66,56; H, 4,54; Cl, 12,28 %;
Saatu: C, 66,24; H, 4,55; Cl, 12,14 %.
m/e: 288 .
Esimerkki 2 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6,7-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-4-onin (8,0 g), trimetyyli-silyylisya-nidin (40 ml) ja sinkkijodidin (0,5 g) annettiin reagoida keskenään, jolloin saatiin 6,7-dikloori-4-syaano-4-trimetyylisilyyli-oksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraania. Suodattamalla ja kromato-grafioimalla silikageelillä (200 ml) eluoimalla kloroformi/heksaa-ni-seoksella (1:1) saatiin 7,5 g (66 %) haluttua tuotetta.
b) 6,7-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-4-karboksyylihappo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6,7-dikloori-4- 11 71139 syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraanin (7,5 g) ja stannokloridi-dihydraatin (30 g) annettiin reagoida jääetikkahapossa (30 ml) ja väkevässä suolahapossa (30 ml), jolloin muodostui 6,7-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-4-karboksyylihappoa.
Kiteytettäessä uudelleen bentseenistä ja heksaanista saatiin 1,88 g (32 %) tuotetta, sp. 157-161°C (sublimoitu!).
Analyysi:
Laskettu: C, 45,64? H, 3,06; S, 12,18; Cl, 29,65 %;
Saatu: C, 45,72; H, 3,00; S, 12,28; Cl, 26,60 %.
Esimerkki 3 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6-kloori-8-metyyli- 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-4-onin (5,0 g), trimetyyli-silyyli-syanidin (10 ml) ja sinkkijodidin (0,35 g) annettiin reagoida keskenään, jolloin muodostui 6-kloori-8-metyyli-4-syaano-4-trimetyyli-silyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraania. Suodattamalla ja kro-matografioimalla silikageelillä (200 ml) eluoimalla kloroformi/-heksaani-seoksella (1:1) saatiin 3,3 g tuotetta.
b) 6-kloori-8-metyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyylihappo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6-kloori-8-metyyli- 4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanin (3,1 g) ja stannokloridi-dihydraatin (12,0 g) annettiin reagoida jääetikkahapossa (25 ml) ja väkevässä suolahapossa (25 ml), jolloin muodostui 6-kloori-8-metyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 4-karboksyylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saatiin 1,67 g tuotetta, sp. 95-96°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 58,29; H, 4,89 %;
Saatu: C, 57,62; H, 4,81 %.
m/e: 226.
Esimerkki 4 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-4-onin (6,2 g), trimetyyli-silyylisyanidin 71 1 39 12 (20 ml) ja sinkkijodidin (0,41 g) annettiin reagoida eetterissä (20 ml), jolloin muodostui 6,8-dikloori-4-syaano-4-trimetyyli-silyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraania. Kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta isopropanolista, saatiin 6,3 g tuotetta, sp. 84-85°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 49,37; H, 4,78; N, 4,43 %;
Saatu: C, 49,48; H, 4,64; N, 4,53 %.
m/e: 315, 317, 319.
b) 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karbok-syylihappo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6,8-dikloori-4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanin (3,0 g) ja stannokloridi-dihydraatin (15,0 g) annettiin reagoida jääetikkahapossa (25 ml) ja väkevässä suolahapossa (25 ml), jolloin muodostui 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saatiin 1,33 g tuotetta, sp. 124,5-126°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 48,61; H, 3,26 %;
Saatu: C, 48,52; H, 3,27 %.
m/e: 246, 248, 250.
Esimerkki 5 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6-fluori-3,4-di-hydro-2H-l-bentsopyran-4-onin (3,74 g), trimetyylisilyylisyanidin (10 ml) ja sinkkijodidin (0,43 g) annettiin reagoida keskenään, jolloin muodostui 6-fluori-4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraania. Suodattamalla ja kromatografioimalla silikageelillä (150 ml) eluoimalla kloroformi/heksaani-seoksella (1:1) saatiin 5,0 g tuotetta.
b) 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyyli- happo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6-fluori-4-syaano- 4-trimetyyli-silyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanin (4,72 g) 13 71139 ja stannokloridi-dihydraatin (25 g) annettiin reagoida jääetikka-hapossa (25 ml) ja väkevässä suolahapossa (25 ml), jolloin muodostui 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/sykloheksaani-seoksesta saatiin 2,60 g tuotetta, sp. 118-119°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 61,22; H, 4,62 %;
Saatu: C, 61,50; H, 4,58 %.
m/e: 196.
Esimerkki 6 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6-kloori-3,4-di-hydro-2H-bentsopyran-4-onin (5,0 g), trimetyylisilyylisyanidin (8,0 g) ja sinkkijodidin (0,50 g) annettiin reagoida keskenään, jolloin muodostui 6-kloori-4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraania. Suodattamalla ja kromatografroimalla silikageelillä (80 ml) eluoimalla kloroformi/heksaani-seoksella (1:1) saatiin 7,21 g tuotetta, sp. 72-73°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 55,40; H, 5,72; N, 4,97 %;
Saatu: C, 55,71; H, 5,41; N, 5,09 %.
b) 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyyli- happo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6-kloori-4-syaano- 4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanin (6,0 g) ja stannokloridi-dihydraatin (30 g) annettiin reagoida jääetikka-hapossa (25 ml) ja väkevässä suolahapossa (25 ml), jolloin muodostui 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-4-karboksyylihappoa. Suodattamalla ja kromatografroimalla silikageelillä (300 ml) eluoimalla kloroformi/heksaani-seoksella (1:1) saatiin 2,91 g tuotetta, sp. 90-90,5°C (sublimoitui).
Analyysi:
Laskettu: C, 56,46; H, 4,27 %;
Saatu: C, 56,31; H, 4,35 %.
m/e: 212, 2.14.
14 711 39
Esimerkki 7 a) Lähtöaineen valmistus
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää 6-kloori-4H-3,4-dihydro-2H-nafto/l,2-b7pyran-4-onin (4,13 g), trimetyylisilyyli-syanidin (15 ml) ja sinkkijodidin (0,75 g) annettiin reagoida eetterissä (15 ml), jolloin saatiin 6-kloori-4-syaano-4-trimetyyli-silyylioksi-3,4-dihydro-2H-nafto/ϊ,2-b7pyraania. Suodattamalla ja kromatografioimalla silikageelillä (250 ml) eluoimalla kloro-formi/heksaani-seoksella (1:1) saatiin 4,7 g tuotetta.
b) 6-kloori-3,4-dihydro-2H-nafto/1,2-b/pyraani-4-karboksyy-lihappo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6-kloori-4-syaano- 4-trimetyyli-silyylioksi-3,4-dihydro-2H-nafto/l,2-b7pyraanin (0,52 g) ja stannokloridi-dihydraatin (1,94 g) annettiin reagoida jääetikkahapossa (5 ml) ja väkevässä suolahapossa (5 ml), jolloin muodostui 6-kloori-3,4-dihydro-2H-naf to/^1,2-b7pyraani-4-karboksyyli-happoa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seokses-ta saatiin 0,23 g tuotetta; sp. 141-142°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 64,01; H, 4,22 %;
Saatu: C, 64,01; H, 4,22 %.
m/e: 262.
Esimerkki 8 a) Lähtöaineen valmistus 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-4-onia (6,8 g) yhdistettiin trimetyylisilyylisyanidin (12 ml) ja sinkkijodidin (0,30 g) kanssa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Reaktioseos laimennettiin dietyylieetterillä, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla suoritetun kuivauksen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 6-kloori-4-syaano-4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentso-tiopyraania öljynä (6,0 g, 57 %).
15 71139 b) 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-4-karbok-syylihappo
Noudattamalla esimerkin 1 b) menetelmää 6-kloori-4-syaano- 4-trimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraanin (5,8 g) annettiin reagoida stannokloridi-dihydraatin kanssa jääetikkaha-possa (25 ml) ja väkevässä suolahapossa (25 ml).
Kiteyttämällä uudelleen bentseeni/sykloheksaani-seoksesta saatiin 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-4-karboksyyii_ happoa (2,59 g), sp. 153-154°C.
Analyysi:
Laskettu: C, 52,52; H, 3,97 %;
Saatu: C, 52,33; H, 3,90 %.
Claims (1)
16 71 1 39 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeenisubsti-tuoitujen bentsopyraani-, bentsotiopyraani- tai 2H-naf to£L, 2-b/py-raani-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on C°2H R1 L y j (a) r2 t x R3 jossa X on happi tai rikki, R1 on kloori, fluori tai fenyy-li; R2 on vety tai kloori, ja R^ on vety, metyyli tai kloori, tai R2» R3 ja hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, yhdessä muodostavat kondensoituneen bentseenirenkaan; edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä R^, R2 ja R^ on kloori, bromi tai fluori, ja että R2 ja R^ voivat muodostaa renkaan vain, mikäli X on happi, joka menetelmä on tunnettu siitä, että siinä hydrolysoidaan pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on NC OSi(R1) S Λ ΓΓ] V j R3 jossa R’ on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, stannohalogenidilla happamessa liuoksessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/959,023 US4210663A (en) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids |
| US95902378 | 1978-11-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793487A FI793487A (fi) | 1980-05-09 |
| FI71139B FI71139B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71139C true FI71139C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=25501572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793487A FI71139C (fi) | 1978-11-08 | 1979-11-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210663A (fi) |
| EP (1) | EP0011426B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6033433B2 (fi) |
| KR (1) | KR830001821B1 (fi) |
| AR (1) | AR223195A1 (fi) |
| AT (1) | AT366680B (fi) |
| AU (1) | AU513399B2 (fi) |
| CA (1) | CA1132584A (fi) |
| DE (1) | DE2965755D1 (fi) |
| DK (1) | DK153947C (fi) |
| ES (1) | ES485798A1 (fi) |
| FI (1) | FI71139C (fi) |
| IE (1) | IE49109B1 (fi) |
| IL (1) | IL58656A (fi) |
| PT (1) | PT70420A (fi) |
| YU (1) | YU41675B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4305955A (en) * | 1980-10-21 | 1981-12-15 | Pfizer Inc. | Carboxylic acid therapeutic agents |
| US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
| US4537920A (en) * | 1983-08-18 | 1985-08-27 | Ethyl Corporation | 4H-1-benzopyrans and lubricant compositions containing same |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4853410A (en) * | 1986-01-17 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
| DE69128477T2 (de) * | 1990-07-27 | 1998-07-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzopyranderivat |
| JP3255411B2 (ja) * | 1991-02-18 | 2002-02-12 | 中外製薬株式会社 | 発毛促進剤 |
| US5407897A (en) * | 1993-03-03 | 1995-04-18 | American Cyanamid Company | Method for safening herbicides in crops using substituted benzopyran and tetrahydronaphthalene compounds |
| WO1999043315A1 (fr) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Agent therapeutique utilisable en cas de complication de diabetes |
| US7288279B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-10-30 | Michael Foods Of Delaware, Inc. | Formulated fried egg product |
| JP4742215B2 (ja) * | 2003-06-23 | 2011-08-10 | Ｊｎｃ株式会社 | クロマン化合物、この化合物を含有する液晶組成物およびこの液晶組成物を含有する液晶表示素子 |
| JP5956920B2 (ja) | 2012-12-14 | 2016-07-27 | 株式会社コガネイ | 液体供給装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
-
1978
- 1978-11-08 US US05/959,023 patent/US4210663A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-05 YU YU2697/79A patent/YU41675B/xx unknown
- 1979-11-06 DE DE7979302467T patent/DE2965755D1/de not_active Expired
- 1979-11-06 AR AR278784A patent/AR223195A1/es active
- 1979-11-06 EP EP79302467A patent/EP0011426B1/en not_active Expired
- 1979-11-06 CA CA339,283A patent/CA1132584A/en not_active Expired
- 1979-11-07 KR KR1019790003889A patent/KR830001821B1/ko active IP Right Grant
- 1979-11-07 ES ES485798A patent/ES485798A1/es not_active Expired
- 1979-11-07 IE IE2136/79A patent/IE49109B1/en unknown
- 1979-11-07 PT PT70420A patent/PT70420A/pt unknown
- 1979-11-07 IL IL58656A patent/IL58656A/xx unknown
- 1979-11-07 DK DK471079A patent/DK153947C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 FI FI793487A patent/FI71139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 AU AU52582/79A patent/AU513399B2/en not_active Ceased
- 1979-11-07 JP JP54144280A patent/JPS6033433B2/ja not_active Expired
- 1979-11-08 AT AT0719279A patent/AT366680B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-15 JP JP17706780A patent/JPS56103176A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5585582A (en) | 1980-06-27 |
| KR830001821B1 (ko) | 1983-09-12 |
| DK153947C (da) | 1989-02-20 |
| IE792136L (en) | 1980-05-08 |
| AU5258279A (en) | 1980-05-15 |
| YU41675B (en) | 1987-12-31 |
| EP0011426B1 (en) | 1983-06-22 |
| CA1132584A (en) | 1982-09-28 |
| DK471079A (da) | 1980-05-09 |
| US4210663A (en) | 1980-07-01 |
| DK153947B (da) | 1988-09-26 |
| YU269779A (en) | 1983-02-28 |
| IL58656A (en) | 1983-06-15 |
| PT70420A (de) | 1979-12-01 |
| JPS6113716B2 (fi) | 1986-04-15 |
| EP0011426A1 (en) | 1980-05-28 |
| IL58656A0 (en) | 1980-02-29 |
| DE2965755D1 (en) | 1983-07-28 |
| ATA719279A (de) | 1981-09-15 |
| FI71139B (fi) | 1986-08-14 |
| IE49109B1 (en) | 1985-08-07 |
| FI793487A (fi) | 1980-05-09 |
| AU513399B2 (en) | 1980-11-27 |
| ES485798A1 (es) | 1980-10-01 |
| KR830001273A (ko) | 1983-04-30 |
| JPS56103176A (en) | 1981-08-18 |
| AT366680B (de) | 1982-04-26 |
| AR223195A1 (es) | 1981-07-31 |
| JPS6033433B2 (ja) | 1985-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71139B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror | |
| FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
| EP0202589B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives | |
| FI65255C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| FI66385C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat | |
| NZ201219A (en) | Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions | |
| EP0470006B1 (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US4563476A (en) | Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents | |
| JPH09221473A (ja) | ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
| JP4010377B2 (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| US4127669A (en) | [(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] acetic acids and derivatives | |
| KR860001508B1 (ko) | 5-(2-알콕시-3-치환된 페닐) 히단토인의 제조방법 | |
| US4271167A (en) | Hydroxyalkyl pyrid-2-yl dithiocarbamates, their preparation and their use | |
| US5084469A (en) | New substituted benzothiazolinones | |
| AU2005214088B2 (en) | Alkyl carbamate-substituted butyrolactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1535382A3 (ru) | Способ получени 2-метил-3-N-(2-пиридил)-карбамоил-4-замещенный алкокси-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов | |
| US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| KR830000329B1 (ko) | 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법 | |
| WO2001089504A1 (fr) | Derives de tropolone et compositions pharmaceutiques | |
| JPH04316568A (ja) | 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤 | |
| NZ230666A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |