JP4010377B2 - Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 - Google Patents
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4010377B2 JP4010377B2 JP25758096A JP25758096A JP4010377B2 JP 4010377 B2 JP4010377 B2 JP 4010377B2 JP 25758096 A JP25758096 A JP 25758096A JP 25758096 A JP25758096 A JP 25758096A JP 4010377 B2 JP4010377 B2 JP 4010377B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compound represented
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 COc1c(*)cc(CCC(C#N)O)cc1 Chemical compound COc1c(*)cc(CCC(C#N)O)cc1 0.000 description 7
- GCLMAOXMCCTYPF-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(CCC(C(N1)=O)SC1=O)c1)c1C(O)=O Chemical compound COc(ccc(CCC(C(N1)=O)SC1=O)c1)c1C(O)=O GCLMAOXMCCTYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of Medicinal Chemistry，第35巻．P.1853（1992）、特開平１−２７２５７３号公報）、これらの化合物は、いずれも中間のベンゼン環を介してチアゾリジン−２，４−ジオン環と芳香環を有する部分がパラ置換であり、中間のベンゼン環とチアゾリジン環の間の炭素鎖数は１であり、更に前者は芳香環がオキサゾール環であり、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合物であるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においてはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血糖低下薬が強く望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有することを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（１）
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩である。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとする。
【０００５】
本発明において、「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００６】
本発明によれば一般式（１）である化合物は以下の方法により製造することができる。
式（１ａ）である化合物は式（８）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００７】
式（８）である化合物は下記一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することによって製造できる。
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
一般式（７）とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下、例えば塩類、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。
【０００８】
一般式（７）である化合物は一般式（６）の化合物をハロゲン化することにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、置換ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、ハロゲン化剤、例えば四塩化炭素、四臭化炭素等で処理することにより行うことができる。反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００９】
一般式（６）である化合物は一般式（５）の化合物を還元することにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル等中、あるいはそれらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム−活性炭等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
【００１０】
一般式（５）である化合物は一般式（４）の化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。また一般式（４）の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物（シアン化カリウム等）と作用させることによっても製造できる。
【００１１】
一般式（４）である化合物は一般式（２）の化合物に一般式（３）の化合物を作用させることにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
［式中、Ｒ2 は炭素数１〜３の低級アルキル基、フェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
【００１２】
反応は、まず一般式（３）の化合物を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム等で処理し、一般式（２）の化合物と反応させる。反応温度としては−78℃〜溶媒還流温度で行うことができる。次いで、反応混合物を酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（テトラヒドロフラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で加水分解することにより行うことができる。
【００１３】
式（１ｂ）である化合物は、式（13）の化合物を還元することにより製造することができる。
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭素等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
【００１４】
一般式（13）である化合物は式（12）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造することができる。
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【００１５】
式（12）である化合物は下記一般式（11）の化合物を加水分解することにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は酸性、又はアルカリ性条件下で、反応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
【００１６】
一般式（11）である化合物は下記一般式（４）の化合物に式（10）の化合物を作用させることにより製造できる。
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。また触媒として二級アミン（ピペリジン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適である。
また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行うことができる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
ＭＳ 質量スペクトル
【００１８】
実施例１
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルトリフェニルホスフィニウムブロミド（10.5ｇ）の無水テトラヒドロフラン（250ml)懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス−アセトン冷却撹拌下 2.5Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（10.0ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（4.74ｇ）の無水テトラヒドロフラン（50ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。冷却浴をはずし、撹拌下 1.5時間かけて室温に戻した。氷冷撹拌下飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を加えた。有機層を分取し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（30ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎエーテルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的化合物を無色結晶として1.40ｇ（26％）得た。
融点 119.5〜121.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 220（Ｍ+ ）
【００１９】
実施例２
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（836mg)の無水塩化メチレン（30ml）液にアルゴン雰囲気、室温撹拌下ヨウ化亜鉛（12.0mg）、トリメチルシリルシアニド（0.60ml）を加え６時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を１，３−ジオキソラン（30ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（６ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的化合物を淡褐色結晶として 917mg（98％）得た。
融点 113.0〜115.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 247（Ｍ+ ）
【００２０】
実施例３
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（1.00ｇ）の酢酸エチル−エタノール（１：１，40ml）液を室温、水素雰囲気下、10％パラジウム／炭素（500mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として 615mg（61％）得た。
融点 88.5〜 89.5 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 249（Ｍ+ ）
【００２１】
実施例４
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（641mg)、四臭化炭素（1.07ｇ）の無水塩化メチレン（25ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリフェニルホスフィン（1.01ｇ）を加え、そのまま２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物を無色油状物として 664mg（83％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 311， 313（Ｍ+ ）
【００２２】
実施例５
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（660mg)のエタノール（20ml）液にチオ尿素（194mg)を加え、24時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物を酢酸−濃塩酸（１：１，10ml）に溶解し８時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝15：１）で精製し、５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸を淡褐色結晶として 316mg得た。
融点 192.0〜195.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294（Ｍ+ ）
５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（316mg)の６Ｎ塩酸（10ml）−スルホラン（５ml）溶液を12時間加熱還流した。冷後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し目的化合物を無色結晶として 107mg（17％）得た。
融点 158.0〜160.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００２３】
実施例６
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（100mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（60.0mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（48μl)、シアノリン酸ジエチル（52μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し目的化合物を無色結晶として 140mg（91％）得た。
融点 165.5〜167.5 ℃
元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ として
【００２４】
実施例７
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（330mg)、２，４−チアゾリジンジオン（211mg)、酢酸アンモニウム（231mg)、酢酸（0.55ml）、ベンゼン（15ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して８時間加熱還流した。冷後析出した結晶を濾取し、ベンゼン、酢酸エチル、20％アセトン含有水の順で洗浄後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 146mg（31％）得た。
融点 262.5〜264.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 319（Ｍ+ ）
【００２５】
実施例８
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル（140mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，６ml）懸濁液を６時間加熱還流した。冷後水に注ぎ、結晶を濾取し、水洗後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 125mg（93％）得た。
融点 275.0〜278.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 305（Ｍ+ ）
【００２６】
実施例９
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸（119mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（68.3mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（55μl)、シアノリン酸ジエチル（60μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出、水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で精製し目的化合物を黄色結晶として 120mg（67％）得た。
融点 255.0〜259.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 462（Ｍ+ ）
【００２７】
実施例 10
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）プロピル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（115mg)の酢酸エチル−エタノール（１：１，30ml）液を室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下、10％パラジウム−活性炭（115mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として87mg（75％）得た。
融点 192.0〜194.0 ℃
元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ として
【００２８】
試験例１
遺伝性肥満マウス（C57BL ob/ob)を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例６及び10の化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコース（２g/kg）を経口投与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。
結果を表１に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示された。
【００２９】
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of Medicinal Chemistry，第35巻．P.1853（1992）、特開平１−２７２５７３号公報）、これらの化合物は、いずれも中間のベンゼン環を介してチアゾリジン−２，４−ジオン環と芳香環を有する部分がパラ置換であり、中間のベンゼン環とチアゾリジン環の間の炭素鎖数は１であり、更に前者は芳香環がオキサゾール環であり、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合物であるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においてはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血糖低下薬が強く望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有することを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（１）
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとする。
【０００５】
本発明において、「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００６】
本発明によれば一般式（１）である化合物は以下の方法により製造することができる。
式（１ａ）である化合物は式（８）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造できる。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００７】
式（８）である化合物は下記一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することによって製造できる。
一般式（７）とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下、例えば塩類、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。
【０００８】
一般式（７）である化合物は一般式（６）の化合物をハロゲン化することにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、置換ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、ハロゲン化剤、例えば四塩化炭素、四臭化炭素等で処理することにより行うことができる。反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００９】
一般式（６）である化合物は一般式（５）の化合物を還元することにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル等中、あるいはそれらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム−活性炭等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
【００１０】
一般式（５）である化合物は一般式（４）の化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。また一般式（４）の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物（シアン化カリウム等）と作用させることによっても製造できる。
【００１１】
一般式（４）である化合物は一般式（２）の化合物に一般式（３）の化合物を作用させることにより製造できる。
【００１２】
反応は、まず一般式（３）の化合物を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム等で処理し、一般式（２）の化合物と反応させる。反応温度としては−78℃〜溶媒還流温度で行うことができる。次いで、反応混合物を酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（テトラヒドロフラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で加水分解することにより行うことができる。
【００１３】
式（１ｂ）である化合物は、式（13）の化合物を還元することにより製造することができる。
【００１４】
一般式（13）である化合物は式（12）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造することができる。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【００１５】
式（12）である化合物は下記一般式（11）の化合物を加水分解することにより製造できる。
反応は酸性、又はアルカリ性条件下で、反応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
【００１６】
一般式（11）である化合物は下記一般式（４）の化合物に式（10）の化合物を作用させることにより製造できる。
また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行うことができる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
ＭＳ 質量スペクトル
【００１８】
実施例１
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルトリフェニルホスフィニウムブロミド（10.5ｇ）の無水テトラヒドロフラン（250ml)懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス−アセトン冷却撹拌下 2.5Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（10.0ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（4.74ｇ）の無水テトラヒドロフラン（50ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。冷却浴をはずし、撹拌下 1.5時間かけて室温に戻した。氷冷撹拌下飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を加えた。有機層を分取し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（30ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎエーテルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的化合物を無色結晶として1.40ｇ（26％）得た。
融点 119.5〜121.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 220（Ｍ+ ）
【００１９】
実施例２
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（836mg)の無水塩化メチレン（30ml）液にアルゴン雰囲気、室温撹拌下ヨウ化亜鉛（12.0mg）、トリメチルシリルシアニド（0.60ml）を加え６時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を１，３−ジオキソラン（30ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（６ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的化合物を淡褐色結晶として 917mg（98％）得た。
融点 113.0〜115.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 247（Ｍ+ ）
【００２０】
実施例３
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（1.00ｇ）の酢酸エチル−エタノール（１：１，40ml）液を室温、水素雰囲気下、10％パラジウム／炭素（500mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として 615mg（61％）得た。
融点 88.5〜 89.5 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 249（Ｍ+ ）
【００２１】
実施例４
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（641mg)、四臭化炭素（1.07ｇ）の無水塩化メチレン（25ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリフェニルホスフィン（1.01ｇ）を加え、そのまま２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物を無色油状物として 664mg（83％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 311， 313（Ｍ+ ）
【００２２】
実施例５
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（660mg)のエタノール（20ml）液にチオ尿素（194mg)を加え、24時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物を酢酸−濃塩酸（１：１，10ml）に溶解し８時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝15：１）で精製し、５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸を淡褐色結晶として 316mg得た。
融点 192.0〜195.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294（Ｍ+ ）
５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（316mg)の６Ｎ塩酸（10ml）−スルホラン（５ml）溶液を12時間加熱還流した。冷後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し目的化合物を無色結晶として 107mg（17％）得た。
融点 158.0〜160.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００２３】
実施例６
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（100mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（60.0mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（48μl)、シアノリン酸ジエチル（52μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し目的化合物を無色結晶として 140mg（91％）得た。
融点 165.5〜167.5 ℃
元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ として
実施例７
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（330mg)、２，４−チアゾリジンジオン（211mg)、酢酸アンモニウム（231mg)、酢酸（0.55ml）、ベンゼン（15ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して８時間加熱還流した。冷後析出した結晶を濾取し、ベンゼン、酢酸エチル、20％アセトン含有水の順で洗浄後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 146mg（31％）得た。
融点 262.5〜264.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 319（Ｍ+ ）
【００２５】
実施例８
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル（140mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，６ml）懸濁液を６時間加熱還流した。冷後水に注ぎ、結晶を濾取し、水洗後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 125mg（93％）得た。
融点 275.0〜278.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 305（Ｍ+ ）
【００２６】
実施例９
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸（119mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（68.3mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（55μl)、シアノリン酸ジエチル（60μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出、水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で精製し目的化合物を黄色結晶として 120mg（67％）得た。
融点 255.0〜259.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 462（Ｍ+ ）
【００２７】
実施例 10
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）プロピル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（115mg)の酢酸エチル−エタノール（１：１，30ml）液を室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下、10％パラジウム−活性炭（115mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として87mg（75％）得た。
融点 192.0〜194.0 ℃
元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ として
試験例１
遺伝性肥満マウス（C57BL ob/ob)を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例６及び10の化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコース（２g/kg）を経口投与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。
【００２９】
【表１】
Claims (12)
- 一般式（１）
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。 - 一般式（２）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物に一般式（３）
［式中、Ｒ2 は炭素数１〜３の低級アルキル基、フェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物を塩基の存在下に作用させた後、加水分解することを特徴とする一般式（４）
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。 - 一般式（４）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物にシアン化物を作用させることを特徴とする一般式（５）
［式中Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。 - 一般式（５）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（６）
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。 - 一般式（６）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物をハロゲン化することを特徴とする一般式（７）
［式中、Ｒ1 は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物の製造法。 - 一般式（７）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することを特徴とする式（８）
で表される化合物の製造法。 - 式（８）
で表される化合物に式（９）
で表される化合物を作用させることを特徴とする式（１ａ）
で表される化合物の製造法。 - 一般式（４）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物に式
（10）
で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（11）
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。 - 一般式（11）
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物を加水分解することを特徴とする式（12）
で表される化合物の製造法。 - 式（12）
で表される化合物に式（９）
で表される化合物を作用させることを特徴とする式（13）
で表される化合物の製造法。 - 式（13）
で表される化合物を還元することを特徴とする式（１ｂ）
で表される化合物の製造法。 - 一般式（１）
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも１種類以上を有効成分とする血糖低下薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25758096A JP4010377B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25758096A JP4010377B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087641A JPH1087641A (ja) | 1998-04-07 |
| JP4010377B2 true JP4010377B2 (ja) | 2007-11-21 |
Family
ID=17308248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25758096A Expired - Fee Related JP4010377B2 (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4010377B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028299A1 (es) | 1999-09-17 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes. |
| US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| DE122008000018I1 (de) | 2000-01-21 | 2008-08-14 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
| EP1435894A4 (en) | 2001-07-23 | 2005-07-06 | Galileo Pharmaceuticals Inc | CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS |
-
1996
- 1996-09-06 JP JP25758096A patent/JP4010377B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1087641A (ja) | 1998-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100456177B1 (ko) | N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드유도체및이의제조방법 | |
| JP3906935B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP2610990B2 (ja) | 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH0465075B2 (ja) | ||
| JP3067809B2 (ja) | 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 | |
| KR910000734B1 (ko) | 혈당 감소제로서 티아졸리딘디온 유도체 | |
| JPS6210508B2 (ja) | ||
| US6001862A (en) | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same | |
| CA1132584A (en) | Halogen substituted benzopyran-and benzothiopyran-4-carboxylic acids | |
| US6147101A (en) | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same | |
| EP1098891B1 (de) | Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JP4010377B2 (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP3929512B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP3871354B2 (ja) | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| JPH0536436B2 (ja) | ||
| KR100563430B1 (ko) | 2-술파모일벤조산 유도체 | |
| JPH09301963A (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JPH0329073B2 (ja) | ||
| JPS582955B2 (ja) | スピロ−キノロンヒダントイン類 | |
| KR850000384B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법 | |
| JP2001139565A (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体およびその製造方法 | |
| JPS6135188B2 (ja) | ||
| JPH08245602A (ja) | ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070627 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070808 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070829 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070829 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |