JPH08245602A - ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（I）で表されるＮ−（３−｛４−
［（２，４−ジオキソジアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−フェニル
アラニンなどの新規ジオキソチアゾリジン誘導体。 【化１】 式中、Ａはカルボニル、スルホニルなど、Ｒ¹〜Ｒ²は、
Ｈ、ハロゲノ、低級アルキルなど、ｍ及びｎは０〜１を
表す。 【効果】血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻害
作用を併せ持ち、糖尿病における各種合併症の予防及び
治療的処置のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下作用及びアル
ドースリダクターゼ阻害作用を併せ持つ新規なジオキソ
チアゾリジン誘導体及びそれを含有し、糖尿病の治療及
び糖尿病性白内障、網膜症、神経障害、腎障害などの糖
尿病における各種合併症の予防及び治療に有用な医薬組
成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】糖尿病治療薬としては、
早くからインスリン製剤が知られ、使用されてきた。そ
の後、経口血糖降下剤として種々のビグアナイド系化合
物やスルホニルウレア系化合物が開発され用いられてき
た。しかしながら、これらの化合物には問題がある。即
ち、インスリン製剤は現在のところ注射剤として使用さ
れており、軽減されているとはいえ、その使用時におけ
る不便さは患者にとって大きな負担となっている。ま
た、経口血糖降下剤には、乳酸アシドーシスや重篤な低
血糖といった副作用がみられ、低毒性で有効性の高い糖
尿病治療薬の開発が望まれている。血糖降下剤に関連と
する先行技術としては、ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳ
Ｐ４６４５６１７号及びＵＳＰ４６８７７７７号などが
知られている。

【０００３】近年、糖尿病合併症の発症機序として、組
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目され、グルコース
などのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵
素であるアルドースリダクターゼ（ＡＲ）の活性を阻害
する化合物が白内症、網膜症、神経障害、腎障害の治療
に有用であることが文献上示唆されている（ケイ・エッ
チ・ギャバイ、エヌ・スパック、エヌ・ルーら、メタボ
リズム（K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.,Metabolis
m），２８（Suppl.1 ）；４７１−４７６（１９７
９），デイ・ドボルーニク、エヌ・シマルドーデキュネ
スネ、エム・クラミら、サイエンス（D.Dvornik,N.Sima
rd-Dequesne,M.Krami,et al.,Science）１８２；１１４
６−１１４８（１９７３）、ジェイ・エッチ・キノシ
タ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バイオキミ
カ．バイオフィジカ．アクタ（J.H.Kinoshita,D.Dvorni
k,M.Krami,et al.,Biochem.Biophys.Acta ），１５８；
４７２−４７５（１９６８）参照）。これらの観点から
アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進めら
れている。アルドースリダクターゼ（ＡＲ）阻害剤に関
連する先行技術としてはＵＳＰ４７３４４１９号、欧州
特許４７１０７号などが知られている。しかしながら、
ＡＲ阻害剤はあくまでも糖尿病合併症の対症治療法剤で
あり、糖尿病そのものに対する治療効果は低いと考えら
ている。したがって、糖尿病、加えては糖尿病合併症の
根本的な治療には血糖降下剤が必要であり、さらにはＡ
Ｒ阻害作用を併せ持つ血糖降下剤の開発が望まれてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＡＲ
阻害作用を併せ持つ血糖降下作用を有する新規医薬を提
供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる状況に鑑み、本発
明者らは、血糖降下作用及びアルドースリダクターゼ阻
害作用を併せ持つ化合物を見出すべく鋭意研究を行った
結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
一般式（I）で表されるジオキソチアゾリジン誘導体及
びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和物、金属塩の水
和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和物、付加塩の溶
媒和物である。

【０００６】

【化２】

【０００７】［式（I）中、Ａはカルボニル基又はスル
ホニル基を表し、Ｒ¹はそれぞれ独立に水素あるいはハ
ロゲノ基を表し、Ｒ²は水素又は炭素数１乃至８の低級
アルキル基を表し、ｍとｎはそれぞれ０又は１を表
す。］

【０００８】また、本発明は下記一般式（I）で表され
るジオキソチアゾリジン誘導体及びその金属塩、付加
塩、水和物、溶媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒
和物、付加塩の水和物、付加塩の溶媒和物を含有する医
薬組成物である。

【０００９】一般式（I）において、低級アルキル基と
しては、炭素数１乃至８の直鎖状、分岐状又は環状のア
ルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルなどが挙げられ、ハロゲノ基として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

【００１０】また、一般式（I）で表されるジオキソチ
アゾリジン誘導体の好適な塩類としては、例えば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アル
ミニウム塩、さらにはトリエチルアミンなどの有機塩基
類との付加塩が挙げられる。

【００１１】一般式（I）で表される本発明の化合物の
一般的製造法を以下に説明する。 （製造法１）一般式（I）においてＡが、カルボニル基
又はスルホニル基を表し、Ｒ¹が水素又はハロゲノ基を
表し、Ｒ²が水素又は炭素数１乃至８の低級アルキル基
を表し、ｍが０又は１を表し、ｎが０である場合の本発
明のジオキソチアゾリジン誘導体の製造法は以下に示す
通りである。一般式（II）で表される化合物と一般式
（III）で表される化合物とを、塩基性条件下で反応さ
せると、一般式（IV）で表される化合物が得られる。

【００１２】

【化３】

【００１３】［式（II）中、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基
を表し、Ｒ²は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表
し、ｍは０又は１を表す。］

【００１４】

【化４】

【００１５】［式（III）中、Ａはカルボニル基又はス
ルホニル基を表し、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などハロゲ
ン原子を表す。］

【００１６】

【化５】

【００１７】［式（IV）中、Ａはカルボニル基又はスル
ホニル基を表し、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基を表し、Ｒ²
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍは０又は
１を表す。］

【００１８】この反応に用いる塩基としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリ
ジン化合物などが挙げられるが、好ましくはトリエチル
アミンが用いられる。

【００１９】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、特に
好ましい溶媒としては、塩化メチレンが挙げられる。塩
基及び化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モル
に対し、塩基１乃至２モル、化合物（III）１乃至１.２
モルである。反応温度は、特に限定されないが、通常冷
却下から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは、
室温であり、反応時間は数時間である。次に、一般式
（IV）で表される化合物を還元し、一般式（V）で表さ
れる化合物が得られる。

【００２０】

【化６】

【００２１】［式（V）中、Ａはカルボニル基又はスル
ホニル基を表し、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基を表し、Ｒ²
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍは０又は
１を表す。］

【００２２】還元反応としては、接触還元、金属及び金
属塩による還元が用いられる。接触還元に用いられる触
媒として例えば、ラネー・ニッケル、酸化白金又はパラ
ジウム−炭素などが挙げられ、金属及び金属塩による還
元に用いられる還元剤として例えば、亜鉛、アルミニウ
ム−ニッケル合金、スズ粉末、又は塩化スズ（II）など
が挙げられ、好ましくは、パラジウム−炭素又は塩化ス
ズ（II）・２水和物である。パラジウム−炭素を用いた
反応の場合、溶媒としては、酢酸エチル、メチルアルコ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、酢酸などの有機酸類又はこれらの混合溶媒が
用いられ、パラジウム−炭素の使用量は、特に限定はな
いが、化合物（IV）１グラム当量に対し、パラジウム−
炭素０.１グラム当量用い、水素圧は１乃至５０気圧で
あるが、好ましくは１乃至５気圧である。反応温度、反
応時間などの反応条件は特に限定されないが、通常室温
で数時間である。また、塩化スズ（II）・２水和物を用
いた反応の場合、通常溶媒としてはエチルアルコールを
用い、塩化スズ（II）・２水和物の使用量は、化合物
（IV）１モルに対し、２乃至５モルである。反応温度、
反応時間については、室温から加熱還流の範囲にて数十
分から数時間である。

【００２３】上記一般式（V）で表される化合物は、再
結晶又はカラムクロマトグラフィーで精製の後、メイル
バインアリレーション(Meerwein arylation)反応を行
い、一般式（VI）で表される化合物が得られる。反応は
例えば、ＷＯ９２１８５０１号、ワイ・カワマツら、ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタン
（Y.Kawamatsu,et al.,Chem.Pharm.Bull.)，３０巻，３
５８０−３６００貢，１９８２年に記載の方法に準じて
行われる。すなわち、メイルバインアリレーション反応
は、通常アセトン、水又はメチルアルコールなどのアル
コール類、好ましくはアセトン又はアセトンと水の混合
溶媒を用い、常法によるジアゾ化後、酸の存在下、アク
リル酸アルキルエステル、次いで触媒量の第一銅塩とし
て例えば、酸化銅（I）、臭化銅（I）などを加えること
により行われる。

【００２４】

【化７】

【００２５】［式（VI）中、Ａはカルボニル基又はスル
ホニル基を表し、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基を表し、Ｒ²
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、Ｒ³はメチ
ル基あるいはエチル基を表し、ｍは０又は１を表す。］

【００２６】次に、この化合物を脱酸剤として例えば、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの存在下、チオ尿素
と反応させ、下記一般式（VII）で表される化合物を合
成し、さらに、これらの化合物を酸加水分解するかある
いは必要に応じてさらに塩基性条件下、エステルの加水
分解を行い、Ａがカルボニル基又はスルホニル基を表
し、Ｒ¹が水素又はハロゲノ基を表し、Ｒ²が水素又は炭
素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍが０又は１を
表し、ｎが０である場合の一般式（I）で表されるジオ
キソチアゾリジン誘導体が得られる。

【００２７】

【化８】

【００２８】［式（VII）中、Ａはカルボニル基又はス
ルホニル基を表し、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基を表し、
Ｒ²は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍは０
又は１を表す。］

【００２９】また、一般式（I）において、Ａがスルホ
ニル基を表し、Ｒ¹が水素あるいはハロゲノ基を表し、
Ｒ²が水素又は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表
し、ｍが０又は１を表し、Ａであるスルホニル基とメチ
レン鎖の芳香環上の接合位置関係が、１，４位で表され
る化合物（即ち、一般式（IX）で表される化合物）につ
いては、一般式（V）で表される化合物と、一般式（VII
I）で表される公知の物質［ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Journal of Medisinal Chemist
ry），３５巻，１８５３−１８６４貢，１９９２年］と
を、塩基性条件下で反応させることによって得る事がで
きる。

【００３０】

【化９】

【００３１】

【化１０】

【００３２】［式（IX）中、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基
を表し、Ｒ²は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表
し、ｍは０又は１を表す。］

【００３３】この反応に用いる塩基としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリ
ジン化合物などが挙げられるが、好ましくは、ジイソプ
ロピルエチルアミンが用いられる。

【００３４】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、特に
好ましい溶媒としては、塩化メチレンが挙げられる。塩
基及び化合物（VIII）の使用量は、化合物（II）１モル
に対し、塩基１乃至２モル、化合物（VIII）１乃至１.
２モルである。反応温度は、特に限定されないが、通常
冷却下から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましく
は、室温であり、反応時間は数時間である。

【００３５】（製造法２）一般式（I）においてＡが、
カルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｒ¹が水素又は
ハロゲノ基を表し、Ｒ²が水素又は炭素数１乃至８の低
級アルキル基を表し、ｍが０又は１を表し、ｎが１であ
る場合の本発明のジオキソチアゾリジン誘導体の製造法
は、以下に示す通りである。一般式（II）で表される化
合物と一般式（X）で表される化合物とを、塩基性条件
下で反応させると、一般式（XI）で表される化合物が得
られる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】［式（X）中、Ｕは塩素、臭素、ヨウ素な
どハロゲン原子を表す。］

【００３８】

【化１２】

【００３９】［式（XI）中、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基
を表し、Ｒ²は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表
し、ｍは０又は１を表す。］

【００４０】この反応に用いる塩基としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリ
ジン化合物などが挙げられるが、好ましくはトリエチル
アミンが用いられる。

【００４１】上記の反応は、通常種々の溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドなどのような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒中で行われ、特に
好ましい溶媒としては、塩化メチレンが挙げられる。塩
基及び化合物（X）の使用量は、化合物（II）１モルに
対し、塩基１乃至２モル、化合物（X）１乃至１.２モル
である。反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下
から加温下の範囲で反応が行なわれ、好ましくは、室温
であり、反応時間は数時間である。次に、一般式（XI）
で表される化合物を一般式（V）で表される化合物の合
成法と同様にニトロ基の還元を行い、一般式（XII）で
表される化合物が得られる。

【００４２】

【化１３】

【００４３】［式（XII）中、Ｒ¹は水素又はハロゲノ基
を表し、Ｒ²は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表
し、ｍは０又は１を表す。］

【００４４】次に、製造法１に記した方法と同様に、一
般式（XII）で表される化合物と一般式（III）で表され
る化合物とを、一般式（IV）で表される化合物の合成法
と同様に塩基性条件下で反応させ、さらに一般式（V）
で表される化合物の合成法と同様にニトロ基の還元を行
い、メイルバインアリレーション反応、環化反応、さら
に酸加水分解するか、あるいは一般式（XII）で表され
る化合物と一般式（VIII）で表される化合物とを、一般
式（IV）で表される化合物の合成法と同様に塩基性条件
下で反応させ、必要に応じて塩基性条件下、エステルの
加水分解を行い、Ａがカルボニル基、又はスルホニル基
を表し、Ｒ¹が水素又はハロゲノ基を表し、Ｒ²が水素又
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍが０又は
１を表し、ｎが１である場合の一般式（I）で表される
ジオキソチアゾリジン誘導体が得られる。

【００４５】上記の方法で得られる化合物は、公知の分
離精製手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００４６】本発明のジオキソチアゾリジン誘導体は優
れた血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病
合併症の予防ならびに治療において有効である。本発明
のジオキソチアゾリジン誘導体を糖尿病合併症の予防な
らびに治療を目的としてヒトに投与する場合はこれを内
用、外用または局所投与に適した有機または無機の補助
成分と共に固形製剤、半固形製剤または液状製剤とし
て、経口的あるいは非経口的に投与可能である。その投
与形態としては、経口製剤として錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、非経口製剤と
して座剤、注射剤、点滴剤、外用剤などとすることがで
きる。

【００４７】投与量は症状の程度、患者の年齢、疾病の
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、このましくは０.０５mg/kg
乃至５０mg/kg、より好ましくは０.１mg/kg乃至１０mg/
kgの割合で一日一乃至数回に分けて投与することができ
る。

【００４８】製剤化にあたっては通常の製剤担体を用
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。即ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主
薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法に従
い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが用いられる。結合剤としては、例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が用いられる。着色剤としては医薬品への添加が許可さ
れているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、龍脳、芳香酸、
桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に糖
衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティング
を施すことはなんら差しつかえない。注射剤を調整する
場合には必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤、可溶化剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤とする。

【００４９】

【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。なお、実施例において化合物の同定は、ＮＭＲス
ペクトル（ＨＩＴＡＴＩ・Ｒ−１２００ＮＭＲ）、ＩＲ
スペクトル（日本分光工業株式会社・ＩＲ−８１０）、
ＭＡＳＳスペクトル（ＪＥＯＬ・ＪＭＳ−ＡＸ５００
Ｈ）により行った。

【００５０】（実施例１）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−フェニルアラニンの合成 （１）Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−フェニルアラニ
ンメチルエステルの合成 フェニルアラニン（５.００ｇ、２５.６mmol）の塩化水
素−メチルアルコ−ル（３０ml）溶液を加熱還流にて
１.５時間攪拌した。溶媒を留去、乾燥した後に塩化メ
チレン（３０ml）を加え、０℃にてトリエチルアミン
（８.９０ml、６３.９mmol）を加え、さらに、３−ニト
ロベンゾイルクロリド（４.７５ｇ、２５.６mmol）の塩
化メチレン（２５ml）溶液を加え、室温にて一夜攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣をシリカカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、目的と
するＮ−（３−ニトロベンゾイル）−フェニルアラニン
メチルエステル（無色晶、７.００ｇ、収率７０％）を
得た。

【００５１】（２）Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−フ
ェニルアラニンメチルエステルの合成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−フェニルアラニンメチ
ルエステル（７.００ｇ、２３.３mmol）のメチルアルコ
ール（２５０ml）溶液に１０％パラジウム−炭素（０.
７０ｇ）を加え、水素圧５kg/cm²で室温にて一夜攪拌し
た。反応液を自然濾過した後、溶媒を留去して得られる
残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝５０：１）に付し、目的とする
Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−フェニルアラニンメチ
ルエステル（無色アモルファス、５.６２ｇ、収率８８
％）を得た。

【００５２】（３）Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニル）エチル］ベンゾイル｝−フェニルア
ラニンメチルエステルの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−フェニルアラニンメチ
ルエステル（５.６０ｇ、１８.８mmol）のアセトン（３
０ml）溶液を５℃に保ちながら、４７％臭化水素酸
（６.５１ml、５６.３mmol）を加え、さらに、亜硝酸ナ
トリウム（１.４２ｇ、２０.６mmol）水溶液（７ml）を
滴下した。反応液を０.５時間攪拌した後、アクリル酸
エチル（１２.２mmol、１１２.６mmol）を加え、３５℃
に加温した後に酸化第一銅（０.２７ｇ、１.８９mmol）
を加え、０．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的とするＮ−
｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）エチ
ル］ベンゾイル｝−フェニルアラニンメチルエステル
（無色アモルファス、４.０２ｇ、収率４６％）を得
た。

【００５３】（４）Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリ
ジン−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−フ
ェニルアラニンメチルエステルの合成 Ｎ−｛３−［（２−ブロモ−２−エトキシカルボニル）
エチル］ベンゾイル｝−フェニルアラニンメチルエステ
ル（４.００ｇ、８.６５mmol）のエチルアルコール（６
０ml）溶液にチオ尿素（０.７２５ｇ、９.５２mmol）及
び無水酢酸ナトリウム（０.７８１ｇ、９.５２mmol）を
加え、加熱還流にて８時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メチルアルコール＝４０：１）に付
し、目的とするＮ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン
−４−オン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−フェニ
ルアラニンメチルエステル（無色アモルファス、３.０
０ｇ、収率８４％）を得た。

【００５４】（５）Ｎ−｛３−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイル｝−フェニ
ルアラニンの合成 Ｎ−｛３−［（２−イミノチアゾリジン−４−オン−５
−イル）メチル］ベンゾイル｝−フェニルアラニンメチ
ルエステル（３.００ｇ、７.２９mmol）の２Ｎ塩酸（２
５ml）を加熱還流にて０.５時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、クロロホルム−メチルアルコール（３０：１）
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチル
アルコール＝２０：１）に付し、目的とするＮ−｛３−
［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゾイル｝−フェニルアラニン（式（XIII）、無
色アモルファス、１.０５ｇ、収率３６％）を得た。こ
の化合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００５５】

【化１４】

【００５６】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.００〜３.８０（４Ｈ,
ｍ）、４.３５〜４.６５（１Ｈ,ｍ）、４.６５〜５.１
５（１Ｈ,ｍ）、７.０５〜７.７５（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm^-1） ３４５０、３３５０、１
７７０、１７００、１６５０

【００５７】（実施例２）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−フェニルアラニンの合成 ３−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに、４−ニトロ
ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１（１）〜（５）
と同様の方法により、目的とするＮ−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゾイ
ル｝−フェニルアラニン（式（XIV））を得た。この化
合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００５８】

【化１５】

【００５９】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０５〜３.８０（４Ｈ,
ｍ）、４.３５〜５.１０（２Ｈ,ｍ）、６.９０〜８.０
０（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３３５０、３１５０、１
７５０、１７００、１６４０

【００６０】（実施例３）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−フェニルアラニンメチルエステル及びＮ−（３−
｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−フェ
ニルアラニンの合成 （１）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベ
ンゾイル）−フェニルアラニンメチルエステルの合成 実施例１（２）で得られた、Ｎ−（３−アミノベンゾイ
ル）−フェニルアラニンメチルエステル（１.４０ｇ、
４.６９mmol）の塩化メチレン溶液（１０ml）に０℃に
て［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンゼンスルホニルクロリド（１.５１ｇ、４.
９２mmol）を加え、さらに、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１.０３ml、５.９０mmol）を加え、室温にて一夜攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコ
ール＝１００：１）に付し、目的とするＮ−（３−｛４
−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−フェニル
アラニンメチルエステル（式（XV）、無色アモルファ
ス、０.９２ｇ、収率３５％）を得た。

【００６１】（２）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ンアミド｝ベンゾイル）−フェニルアラニンの合成 Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−フェニルアラニンメチルエステル（０.９２ｇ、
１.６２mmol）のメチルアルコール（６ml）溶液に２Ｎ
水酸化ナトリウム（２.５ml）水溶液を加え、室温にて
２時間、さらに加熱還流にて０.５時間攪拌した。反応
液を氷冷下、２Ｎ塩酸にてｐＨを１とした後、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝１００：１）に付し、目的とす
るＮ−（３−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾ
イル）−フェニルアラニン（式（XVI）、無色アモルフ
ァス、０.４４ｇ、収率４９％）を得た。これら化合物
の構造式と物性値を以下に示す。

【００６２】

【化１６】

【００６３】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） ２.８０〜３.４０（４Ｈ,ｍ）、３.７５
（３Ｈ,ｓ）、４.３０〜４.６５（１Ｈ,ｍ）、４.８０
〜５.２０（１Ｈ,ｍ）、６.９０〜７.７０（１３Ｈ,
ｍ）

【００６４】

【化１７】

【００６５】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤ₃ＯＤ，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０５〜３.８７（４Ｈ,
ｍ）、４.３５〜４.６２（１Ｈ,ｍ）、４.７１〜５.０
８（１Ｈ,ｍ）、７.０５〜７.７５（１３Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５３０、３３５０、３
１６０、１７５０、１６９０、１６４０、１３３０、１
１６０

【００６６】（実施例４）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−フェニルアラニン
メチルエステル及びＮ−｛４−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝
−フェニルアラニンの合成 フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩を用いて、実
施例３（１）〜（２）と同様の方法により、目的とする
Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−フェニルアラニン
メチルエステル（式（XVII））及びＮ−｛４−［（２,
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼ
ンスルホニル｝−フェニルアラニン（式（XVIII））を
得た。これら化合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００６７】

【化１８】

【００６８】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） ２.８０〜３.７５（４Ｈ,ｍ）、３.５０
（３Ｈ,ｍ）、４.３５〜４.６５（１Ｈ,ｍ）、５.１５
〜５.５０（１Ｈ,ｍ）、６.８５〜７.７５（９Ｈ,ｍ）

【００６９】

【化１９】

【００７０】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤ₃ＯＤ，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.８８〜３.７３（４Ｈ,
ｍ）、４.３１〜４.６２（１Ｈ,ｍ）、６.９５〜７.７
５（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５００、３２００、１
７５０、１６９０、１３３０、１１５０

【００７１】（実施例５）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロフ
ェニル）アラニンメチルエステル及びＮ−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホニル｝−（４−フルオロフェニル）
アラニンの合成 ４−フルオロフェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
を用いて、実施例３（１）〜（２）と同様の方法によ
り、目的とするＮ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−
（４−フルオロフェニル）アラニンメチルエステル（式
（XIX））及びＮ−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−
（４−フルオロフェニル）アラニン（式（XX））を得
た。これら化合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００７２】

【化２０】

【００７３】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） ２.６３〜３.８０（４Ｈ,ｍ）、３.５０
（３Ｈ,ｓ）、４.３５〜４.７０（１Ｈ,ｍ）、５.３５
〜５.７０（１Ｈ,ｍ）、６.６０〜７.８５（８Ｈ,ｍ）

【００７４】

【化２１】

【００７５】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤ₃ＯＤ，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７５〜３.５５（４Ｈ,
ｍ）、４.３０〜４.７０（１Ｈ,ｍ）、５.２０〜５.３
５（１Ｈ，,ｍ）、６.６０〜７.８０（８Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５００、３２００、１
７５０、１６９０、１３３０、１１５５

【００７６】（実施例６）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−（４−フルオロフェニル）アラニンメチルエステ
ル及びＮ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベ
ンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アラニンの合成 （１）Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−（４−フルオロ
フェニル）アラニンメチルエステルの合成 ４−フルオロフェニルアラニン（２.９９ｇ、１６.４mm
ol）の塩化水素−メチルアルコ−ル（３０ml）溶液を加
熱還流にて１時間攪拌した。溶媒を留去、乾燥した後に
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）を加え、０℃
にてトリエチルアミン（５.７０ml、４０.９mmol）を加
え、さらに、３−ニトロベンゾイルクロリド（３.００
ｇ、１６.２mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ml）溶液を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的とするＮ−（３
−ニトロベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アラ
ニンメチルエステル（無色アモルファス、１.５１ｇ、
収率２７％）を得た。

【００７７】（２）Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
（４−フルオロフェニル）アラニンメチルエステルの合
成 Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−（４−フルオロフェニ
ル）アラニンメチルエステル（１.５０ｇ、４.３３mmo
l）のエチルアルコール（１４ml）溶液に０℃にて塩化
第二ズズ・２水和物（３.９３ｇ、１７.４mmol）のエチ
ルアルコール（１０ml）溶液を加え、加熱還流にて１時
間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム
にてｐＨ８とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付
し、目的とするＮ−（３−アミノベンゾイル）−（４−
フルオロフェニル）アラニンメチルエステル（無色アモ
ルファス、１.００ｇ、収率７３％）を得た。

【００７８】（３）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ンアミド｝ベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）ア
ラニンメチルエステル及びＮ−（３−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼン
スルホンアミド｝ベンゾイル）−（４−フルオロフェニ
ル）アラニンの合成 Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−（４−フルオロフェニ
ル）アラニンメチルエステルを用いて、実施例３（１）
〜（２）と同様の方法により、目的とするＮ−（３−
｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−（４
−フルオロフェニル）アラニンメチルエステル（式（XX
I））及びＮ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝
ベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アラニン（式
（XXII））を得た。これら化合物の構造式と物性値を以
下に示す。

【００７９】

【化２２】

【００８０】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤ₃ＯＤ，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０５〜３.４０（４Ｈ,
ｍ）、３.７８（３Ｈ,ｍ）、４.４５〜４.５８（１Ｈ,
ｍ）、４.８０〜５.１０（１Ｈ,ｍ）、６.９０〜７.７
０（１２Ｈ,ｍ）

【００８１】

【化２３】

【００８２】ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.８０〜３.７０（４Ｈ,
ｍ）、４.５０〜４.９０（２Ｈ,ｍ）、６.７０〜８.２
０（１２Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５６０、３３５０、３
１７０、１７５０、１６９５、１６５０、１３３０、１
１６０ ＭＳ（m/e）；５７２（Ｍ⁺）

【００８３】（実施例７）Ｎ−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイ
ル）−２−フェニルグリシンメチルエステル及びＮ−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）
−２−フェニルグリシンの合成 ２−フェニルグリシンを用いて、実施例６（１）〜
（３）と同様の方法により、目的とするＮ−（３−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）−２−フェ
ニルグリシンメチルエステル（式（XXIII））及びＮ−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンゾイル）
−２−フェニルグリシン（式（XXIV））を得た。これら
化合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００８４】

【化２４】

【００８５】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） ２.９０〜３.４０（２Ｈ,ｍ）、３.７０
（３Ｈ,ｓ）、４.２０〜４.５５（１Ｈ,ｍ）、５.５０
〜５.８５（１Ｈ,ｍ）、６.７０〜７.８０（１３Ｈ,
ｍ）

【００８６】

【化２５】

【００８７】ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.８０〜３.４０（２Ｈ,
ｍ）、４.１５〜４.７０（１Ｈ,ｍ）、５.３５〜５.６
５（１Ｈ,ｍ）、６.８０〜８.１０（１３Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５５０、３２５０、１
７５０、１６９０、１６５０、１３３０、１１６０

【００８８】（実施例８）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−２−フェニルグリシンの合
成 ２−フェニルグリシン及び４−ニトロベンゾイルクロリ
ドを用いて、実施例１と同様の方法により、目的とする
Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゾイル｝−２−フェニルグリシン（式
（XXV））を得た。この化合物の構造式と物性値を以下
に示す。

【００８９】

【化２６】

【００９０】ＮＭＲ（６０MHz，Acetone−ｄ₆，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７５〜３.７５（２Ｈ,
ｍ）、４.４０〜４.７５（１Ｈ,ｍ）、５.５０〜５.８
０（１Ｈ,ｍ）、７.１０〜８.０５（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５５０、３３５０、３
１７５、１７５０、１６９０、１６５０

【００９１】（実施例９）Ｎ−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンゼンスルホニル｝−２−フェニルグリ
シンメチルエステル及びＮ−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニ
ル｝−２−フェニルグリシンの合成 ２−フェニルグリシンを用いて、実施例３（１）〜
（２）と同様の方法により、目的とするＮ−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホニル｝−２−フェニルグリシンメチ
ルエステル（式（XXVI））及びＮ−｛４−［（２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンス
ルホニル｝−２−フェニルグリシン（式（XXVII））を
得た。これら化合物の構造式と物性値を以下に示す。

【００９２】

【化２７】

【００９３】ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）；
δ（ppm） ２.７０〜３.７０（２Ｈ,ｍ）、３.６５
（３Ｈ,ｓ）、４.２０〜４.６０（１Ｈ,ｍ）、４.７０
〜５.００（１Ｈ,ｍ）、５.８０〜６.２０（１Ｈ,
ｍ）、７.１０〜８.０５（９Ｈ,ｍ）

【００９４】

【化２８】

【００９５】ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＣＤＣ
ｌ₃，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０００〜３.７０（２
Ｈ,ｍ）、４.２０〜４.６０（１Ｈ,ｍ）、４.７０〜５.
００（１Ｈ,ｍ）、６.８０〜７.７０（９Ｈ,ｍ） ＩＲ（Nujol）；ν（cm^-1） ３５００、３２００、１
７５０、１６９０、１３３０、１１５０

【００９６】（試験例）次に、本発明のジオキソチアゾ
リジン誘導体の有効性を示す薬理試験の結果について説
明する。なお、ここに例示しない本発明のジオキソチア
ゾリジン誘導体についても同様の効果が認められた。

【００９７】（１）血糖降下作用 実験には、１３〜２０週齢のＫＫ／Ｔａ Ｊｃｌ雄性マ
ウスを１群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼
窩静脈叢よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコース
オキシダーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜
４００mg/dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等
しくなるように群分けした。各マウスは個別ケージに入
れ、本発明のジオキソチアゾリジン誘導体を１００mg/k
gの用量で１日２回経口投与した。４日目投与３時間後
に採血を行い、溶媒対照群の血糖値を１００として、こ
れに対する血糖降下率（下記数１に示す）を求めた。結
果を表１に示す。

【００９８】

【数１】

【００９９】（２）アルドースリダクターゼ阻害活性
（ＡＲＩ活性） ５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン
(Hayman)らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー(J.Biol.Chem.)，２４０，８７７−８８
２（１９６５）］に準じアルドースリダクターゼを調整
した。アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン
(Dufrane）らの方法［バイオケミカル メディシン(Bio
chem.Med.)，３２，９９−１０５（１９８４）］により
行った。即ち１００mM硫酸リチウム、０.０３mMＮＡＤ
ＰＨ（還元型ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチ
ドホスフェート）及び基質として０.１mM ＤＬ−グリ
セロアルデヒドを含むように調整した１３５mMナトリウ
ム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７.０）４００μlに
上記アルドースリダクターゼ５０μlおよび各種濃度の
本発明のジオキソチアゾリジン誘導体（エタノールに溶
解）５０μlを加え、３０℃にて３０分間反応させた。

【０１００】次に、０.５Ｎ塩酸０.１５mlを加えて反応
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）を用いて励起波長３６０nm，蛍光波長４
６０nmの条件で測定した。また本発明のジオキソチアゾ
リジン誘導体を加える代わりにエタノールを加える以外
は上記と同様に反応させて測定した蛍光強度をコントロ
ール値とした。本発明のジオキソチアゾリジン誘導体の
アルドースリダクターゼ阻害活性は蛍光強度の減少より
アルドースリダクターゼ活性を５０％阻害するのに必要
な濃度（５０％阻害濃度；ＩＣ₅₀）として求めた。結果
を表１に示す。

【０１０１】

【表１】

【０１０２】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のジオキソチアゾリジン誘導体ＬＤ₅₀値はいずれ
も３００mg／kg以上であり、高い安全性が確認された。

【０１０３】

【発明の効果】本発明の一般式（I）で表される新規ジ
オキソチアゾリジン誘導体は、血糖降下作用及びアルド
ースリダクターゼ阻害作用を併せ持ち、これを含有する
医薬組成物は、例えば、白内障、神経症、網膜症、腎障
害などの糖尿病における各種合併症の予防及び治療的処
置のための薬剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I）で表されるジオキソチアゾリ
   ジン誘導体。 【化１】 ［式（I）中、Ａはカルボニル基又はスルホニル基を表
   し、Ｒ¹は水素あるいはハロゲノ基を表し、Ｒ²は水素又
   は炭素数１乃至８の低級アルキル基を表し、ｍとｎはそ
   れぞれ０又は１を表す。］
2. 【請求項２】請求項１記載のジオキソチアゾリジン誘導
   体を含有する医薬組成物。