JPH0755949B2 - 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

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JPH0755949B2
JPH0755949B2 JP62093685A JP9368587A JPH0755949B2 JP H0755949 B2 JPH0755949 B2 JP H0755949B2 JP 62093685 A JP62093685 A JP 62093685A JP 9368587 A JP9368587 A JP 9368587A JP H0755949 B2 JPH0755949 B2 JP H0755949B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規ピリド〔2,3-d〕ピリミジン誘導体及び
その薬学的に許容しうる塩に関する。
（従来の技術） 人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、SRD-A等の生
体内化学物質の産生が重要な役割を果していることが知
られている。従って、これらの物質に拮抗する、及び／
又は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレルギー
疾患の治療或いは予防に有用であることから、現在迄に
いくつかの化学物がその目的のために開発され使用され
ている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、アレルギー疾患に対して有効に作用する
薬物について研究するうち、本発明ピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン誘導体が優れた抗アレルギー作用を有すること
を見出し、本発明を完成した。本発明の目的は、抗アレ
ルギー活性を有する新規ピリド〔2,3-d〕ピリミジン誘
導体及びその薬学的に許容しうる塩を提供することにあ
る。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される新規ピリ
ド〔2,3-d〕ピリミジン誘導体である。
（式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
アミノ基、低級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ
基、ヒドラジノ基又はアジド基、R4は水素又はアミノ基
を表し、且つR3及びR4のいずれか一つは水素以外の基を
表す。
更に詳しくは、上記一般式（Ｉ）において、R1及びR2は
各々同一若しくは異なった直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至５の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル基等を表す。
R3は水素、水酸基、弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン、好ましくは塩素、ニトロ基、アミノ基、水酸基を有
してもよいメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチル
アミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ基等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキルアミノ
基、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ブ
テニル、ペンチニル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至５の低級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、
ヒドラジノ基又はアジド基、R4は水素又はアミノ基を表
し、且つR3及びR4のいずれか一つは水素以外の基を表
す。
本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
・５−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン ・５−クロロ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・５−クロロ−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・５−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリド〔2,
3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−ニトロ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・５−アミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・５−アミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・５−アミノ−１−イソブチル−３−メチルピリド〔2,
3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−アミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・７−アミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン ・７−アミノ−１−イソブチル−３−メチルピリド〔2,
3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・７−アミノ−５−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピリド
〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−メチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−メチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−エチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−プロピルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕
ピリミジン−2,4−ジオン ・５−イソプロピルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3
-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−イソプロピルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,3
-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−ブチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−tert−ブチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3
-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−tert−ブチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,3
-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−アリルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−ヒドロキシアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-
d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−1,3−ジメチ
ルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−ヒドラジノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン ・５−アジド−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン 本発明ピリド〔2,3-d〕ピリミジン誘導体は、前記一般
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包
含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
その他アルミニウム等の金属塩、又は、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエン
酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩、或いは、アンモニア
等の有機塩基との塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ピリド〔4,
3-d〕ピリミジン誘導体より製造でき、或いは相互に変
換することができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれをも包
含する。
次に、本発明化合物の製造方法について述べる。
一般式（II′）： （式中、R1及びR2は前記一般式（Ｉ）と同じ意義を有
し、Ｘは水素、メチル基又はシアノメチル基、Ｙはアミ
ノ基又はジメチルアミノメチレンアミノ基を表す。） で表されるウラシル誘導体を出発原料として使用し、以
下の方法によって前記一般式（Ｉ）で表される本発明化
合物を製造することができる。
（１）Ｘがメチル基、Ｙがアミノ基である一般式（I
I′）で表される化合物とジメチルホルムアミド（DMF）
及びオキシ塩化リン等のオキシハロゲン化リン、塩化チ
オニル等のハロゲン化チオニル若しくはトリフェニルホ
スフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロミ
ド等のトリフェニルホスフィンジハロゲンを適宜加熱し
て数時間反応させることによって、５位に弗素、塩素、
臭素、沃素等のハロゲンを有する本発明化合物を得るこ
とができる。
更に、上記５−ハロゲノ体とアンモニア、水酸基を有し
てもよいメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルア
ミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチル
アミン、tert−ブチルアミン、ペンチルアミン基等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキルアミン、
ビニルアミン、プロペニルアミン、イソプロペニルアミ
ン、アリルアミン、ブテニルアミン、ペンチニルアミン
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルケニル
アミン、ヒドロキシアミン、ヒドラジン又はアジ化ナト
リウムと反応させることにより、５位のハロゲンとの置
換反応を行い、５位にアミノ基、水酸基を有してもよい
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、ter
t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ基等の直鎖又は分枝
状の炭素数１乃至５の低級アルキルアミノ基、ビニルア
ミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ、アリ
ルアミノ、ブテニルアミノ、ペンチニルアミノ基等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルケニルアミノ
基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基又はアジド基を
導入することができる。
この反応は、メタノール、エタノール等のアルコールや
DMFなどの適当な溶媒中、室温下又は適宜加熱し、若し
くは還流して数時間反応させることによって実施でき
る。しかし、アンモニア等の沸点の低い物質を使用する
場合は、反応系を封管する必要も生じる。
上記のようにして得られた５−ハロゲノ体又は５−アジ
ド体は、通常の還元方法、例えばパラジウム−炭素等を
用いた接触還元などによって、各々５位が水素又はアミ
ノ基である本発明化合物とすることができる。
又、Ｘがメチル基、Ｙがアミノ基である一般式（II′）
で表される化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール又は
ジメチルホルムアミドジブチルアセタールを、DMF等の
適当な溶媒中、適宜加熱して数時間反応させることによ
って、５位に水酸基を有する本発明化合物を得ることが
できる。
この５−ヒドロキシ体を前記のオキシハロゲン化リン、
ハロゲン化チオニル若しくはトリフェニルホスフィンジ
ハロゲン等のハロゲン化剤で処理することによって、５
位の水酸基とハロゲンの置換反応を行い、前記５−ハロ
ゲノ体を製造することもできる。
（２）Ｘが水素、Ｙがアミノ基である一般式（II′）で
表される化合物とシアノメチレントリフェニルホスホラ
ンを反応させることによって、７位にアミノ基を有す本
発明化合物を得ることができる。本製造方法は、Wittig
反応を応用したものであり、反応は乾燥アセトニトリル
中、アルゴン等の不活性ガス気流下、数時間加熱還流す
ることで実施できる。
（３）Ｘが水素、Ｙがジメチルアミノメチレンアミノ基
である一般式（II′）で表される化合物とニトロメタン
を、トリエチルアミン等の塩基の存在下、適宜加熱して
数時間反応させることにより、６位にニトロ基を有する
本発明化合物を得ることかでき、更に、通常の還元方
法、例えばパラジウム−炭素等を用いた接触還元などを
行うことによって、６−アミノ体に還元することができ
る。
（４）Ｘがシアノメチル基、Ｙがアミノ基である一般式
（II′）で表される化合物と炭酸ナトリウム等の塩基を
適宜加熱し、若しくは還流して数時間反応させることに
よって閉環させ、５位に水酸基及び７位にアミノ基を有
する本発明化合物を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点測
定、IR、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行っ
た。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例） 実施例1. （１）5.92gの５−アセチル−６−アミノ−1,3−ジメチ
ルウラシルと7.34gのオキシ塩化リンを100mlのDMFに加
え、60℃で２時間加熱した。溶媒を減圧溜去した後、水
を加え析出した粗結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶
して5.34gの５−クロロ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-
d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物１）を得た。
収 率:79％ 融 点:175-177℃ 元素分析：C9H8ClN3O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：47.91 3.57 18.62 実測値：48.07 3.56 18.52 NMR（DMSO-d6）δ＝3.38（3H,s）,3.55（3H,s）,7.40
（1H,d,J＝5Hz）,8.55（1H,d,J＝5Hz） 同様にして５−クロロ−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕
ピリミジン−2,4−ジオン及び５−クロロ−１−iso−ブ
チル−３−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジ
オンを得た。
（２）0.34gの化合物１をメタノール100mlに溶解し、パ
ラジウム−炭素を加え接触還元を行った。反応液に脱色
炭を加え加熱後濾過し、濾液を減圧溜去した。エタノー
ルを加え粗結晶を濾取し、エタノールより再結晶して0.
24gの1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−
ジオン（化合物２）を得た。
収 率:84％ 融 点:160-161℃ 元素分析：C9H9N3O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.54 4.75 21.98 実測値：56.53 4.78 21.98 NMR（DMSO-d6）δ＝3.30（3H,s）,3.55（3H,s）,7.32
（1H,dd,J＝5Hz,7.5Hz）,8.35（1H,dd,J＝2.5Hz,7.5H
z）,8.68（1H,dd,J＝2.5Hz,5Hz） 実施例2. （１）1.35gの化合物１をDMF10mlに溶解し、90％アジ化
ナトリウム0.52gを加え、室温下６時間攪拌した。溶媒
を減圧溜去した後、水を加え析出した結晶を濾取し、1.
16gの５−アジド−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン（化合物３）を得た。
収 率:83％ 融 点:102-108℃（分解） IR（KBr）：νmax＝2110（N3） 同様にして５−アジド−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕
ピリミジン−2,4−ジオン及び５−アジド−１−iso−ブ
チル−３−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−
ジオンを得た。
（２）1.33gの化合物３をメタノール400mlに溶解し、パ
ラジウム−炭素300mgを加え接触還元を行った。反応液
に脱色炭を加え加熱後濾過した。濾液を減圧溜去後、エ
タノールを加えて析出した粗結晶を濾取し、エタノール
より再結晶して0.87gの５−アミノ−1,3−ジメチルピリ
ド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物４）を得
た。
収 率:74％ 融 点:233-235℃ 元素分析：C9H10N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：52.42 4.89 27.17 実測値：52.66 4.87 26.89 NMR（DMSO-d6）δ＝3.20（3H,s）,3.40（3H,s）,6.40
（1H,d,J＝6Hz）,7.90（1H,d,J＝6Hz）,7.90（2H,br） 同様にして以下の化合物を得た。
５−アミノ−1,3−ジエチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン
−2,4−ジオン（化合物５） 収 率:64.8％ 融 点:216-217℃ 元素分析：C11H14N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.40 6.02 23.92 実測値：56.54 5.99 23.86 NMR（CDCl3）δ＝1.29（3H,t,J＝6Hz）,1.30（3H,t,J＝
6Hz）,4.12（2H,q,J＝7Hz）,4.38（2H,q,J＝7Hz）,6.31
（1H,d,J＝6Hz）,7.90（1H,br）,8.08（1H,d,J＝6Hz） ５−アミノ−３−iso−ブチル−１−メチルピリド〔2,3
-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物６） 収 率:67％ 融 点:183-185℃ 元素分析：C12H16N4O2・4/25H2Oとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.39 6.55 22.31 実測値：57.76 6.47 22.04 NMR（DMSO-D6）δ＝0.87（6H,d,J＝6Hz）,2.0-2.5（1H,
m）,3.29（3H,s）,4.08（2H,d,J＝6Hz）,6.51（1H,d,J
＝6Hz）,7.90（1H,br）,8.04（1H,d,J＝6Hz） 実施例3. （１）0.4gの化合物１と1.86gのメチルアミン（30％メ
タノール溶液）をDMF10mlに加え、室温下２時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去後、水を加えて析出した粗結晶を濾
取し、酢酸エチルより再結晶して0.23gの５−メチルア
ミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4
−ジオン（化合物７）を得た。
収 率:63％ 融 点:179-180℃ 元素分析：C10H12N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：54.54 5.49 25.44 実測値：54.40 5.48 25.21 NMR（DMSO-d6）δ＝2.85（3H,d,J＝5Hz）,3.19（3H,
s）,3.40（3H,s）,6.35（1H,d,J＝6Hz）,8.05（1H,d,J
＝6Hz）,8.90（1H,br） 同様にして５−メチルアミノ−1,3−ジエチルピリド
〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物８）を得
た。
収 率:52％ 融 点:114℃ 元素分析：C12H16N4O2・2/5H2Oとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.41 6.63 21.93 実測値：56.15 6.42 21.90 NMR（CDCl3）δ＝1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.29（3H,t,J＝
7Hz）,4.10（2H,q,J＝6Hz）,4.38（2H,q,J＝6Hz）,6.29
（1H,d,J＝6Hz）,8.15（1H,d,J＝6Hz）,9.22（1H,br） （２）メチルアミンの代わりにアリルアミン、イソプロ
ピルアミンを用いて、（１）と同様にして以下の化合物
を得た。
５−アリルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン（化合物９） 収 率:72％ 融 点:120-121℃ 元素分析：C12H14N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.52 5.73 22.75 実測値：58.28 5.78 22.60 NMR（CDCl3）δ＝3.40（3H,s）,3.64（3H,s）,3.93（2
H,m）,4.25（2H,m）,5.80（1H,m）,6.30（1H,d,J＝7H
z）,8.10（1H,d,J＝7Hz）,9.38（1H,br） ５−イソプロピル−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン（化合物10） 収 率:77.9％ 融 点:127-128℃ 元素分析：C12H16N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.05 6.50 22.57 実測値：58.13 6.68 22.58 NMR（DMSO-D6）δ＝1.23（6H,d,J＝6Hz）,3.23（3H,
s）,3.46（3H,s）,3.82（1H,m）,6.49（1H,d,J＝6Hz）,
8.05（1H,d,J＝6Hz）,9.07（1H,d,J＝8Hz） （３）メチルアミンの代わりに塩酸ヒドロキシアミンを
用いて、（１）と同様にして５−ヒドロキシアミノ−1,
3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン
（化合物11）を得た。
収 率:84％ 融 点:118-120℃ 元素分析：C9H10N4O3として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.65 4.54 25.21 実測値：48.85 4.45 25.34 NMR（CDCl3,DMSO-D6）δ＝3.39（3H,s）,3.62（3H,s）,
6.85（1H,d,J＝6Hz）,8.15（1H,d,J＝6Hz）,9.29（1H,
s）,10.55（1H,br） （４）メチルアミンの代わりにヒドラジンヒドラートを
用いて、（１）と同様にして５−ヒドラジノ−1,3−ジ
メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合
物12）を得た。
収 率:90％ 融 点:191-192℃ 元素分析：C9H11N5O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.86 5.01 31.66 実測値：49.12 5.05 31.60 NMR（DMSO-D6）δ＝3.24（3H,s）,3.48（3H,s）,4.72
（2H,brs）,6.94（1H,d,J＝6Hz）,8.12（1H,d,J＝6H
z）,9.84（1H,brs） （５）メチルアミンの代わりにエタノールアミン塩酸塩
を用いて、（１）と同様にして５−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン（化合物13）を得た。
収 率:68.8％ 融 点:163℃ IR（KBr）:3300,1685,1645,1590,1570cm-1 NMR（DMSO-D6）δ＝3.25（3H,s）,3.48（3H,s）,3.62
（2H,ddd,J＝6Hz）,4.95（2H,t,J＝5Hz）,6.48（1H,d,J
＝6Hz）,8.05（1H,d,J＝6Hz）,9.26（1H,t,J＝5Hz） 実施例4. ５−アセチル−６−アミノ−1,3−ジメチルウラシル0.8
gをDMFに溶解し、ジメチルホルムアミドジブチルアセタ
ール4mlを加え、80℃で８時間反応させた。溶媒を減圧
溜去し、シリカゲルカラムで分離後、エタノールより再
結晶して0.59gの５−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピリド
〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物14）を得
た。
収 率:70.2％ 融 点:162-163℃ 元素分析：C9H9N3O3として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：52.17 4.38 20.28 実測値：52.31 4.29 20.32 NMR（DMSO-Dd）δ＝3.30（3H,s）,3.55（3H,s）,6.78
（1H,d,J＝6Hz）,8.42（1H,d,J＝6Hz）,12.30（1H,br） 実施例5. 0.18gの６−アミノ−５−ホルミル−1,3−ジメチルウラ
シルと0.45gのシアノメチレントリフェニルホスホラン
を乾燥アセトニトリル20mlに加え、アルゴン気流下、12
時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾取し、0.
08gの７−アミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン（化合物15）を得た。
収 率:39％ 融 点:290-295℃（昇華） 元素分析：C9H10N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：52.42 4.89 27.14 実測値：52.50 4.97 27.02 NMR（CF3COOH）δ＝3.57（3H,s）,3.84（3H,s）,6.93
（1H,d）,8.52（1H,d） 実施例6. （１）0.24gの５−ホルミル−６−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−1,3−ジメチルウラシルとトリエチルアミ
ン0.5mlをニトロメタン10mlに加え、80℃で2.5時間加熱
した。溶媒を減圧溜去後、残渣にエーテルを加え析出し
た粗結晶を濾取し、エタノールより再結晶して0.14gの
６−ニトロ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン
−2,4−ジオン（化合物16）を得た。
収 率:58.8％ 融 点:203-205℃ 元素分析：C9H8N4O4として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：45.76 3.41 23.72 実測値：45.82 3.43 23.85 NMR（DMSO-d6）δ＝3.63（3H,s）,3.81（3H,s）,8.61
（1H,d,J＝3Hz）,9.43（1H,d,J＝3Hz） （２）0.08gの化合物14をメタノールに溶解し、パラジ
ウム−炭素100mgを加え接触還元を行った。脱色炭を加
え加熱後濾過した。溶媒を減圧溜去し、メタノールより
再結晶して0.05gの６−アミノ−1,3−ジメチルピリド
〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物17）を得
た。
収 率:71.6％ 融 点:219-220℃ NMR（DMSO-d6）δ＝3.30（3H,s）,3.50（3H,s）,5.50
（2H,s）,7.60（1H,d,J＝3Hz）,8.17（1H,d,J＝3Hz） 実施例7. 1.21gの６−アミノ−５−（２−シアノアセチル）−1,3
−ジメチルウラシルと2.90gの炭酸ナトリウムを水20ml
に加え、１時間加熱還流させた。冷却して析出した沈澱
を濾取して1.09gの７−アミノ−５−ヒドロキシ−1,3−
ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−2,4−ジオン（化
合物18）を得た。
収 率:91％ 融 点：＞300℃ 元素分析：C9H10N4O3として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.65 4.54 25.22 実測値：48.37 4.48 25.09 NMR（CF3COOH）δ＝3.52（3H,s）,3.81（3H,s）,6.20
（1H,s） 実施例8. （１）実施例３と同様の方法によって、５−tert−ブチ
ルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−
2,4−ジオン（化合物19）を得た。
融点:154℃ （２）実施例５と同様の方法によって、７−アミノ−１
−イソブチル−３−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン
−2,4−ジオン（化合物20）を得た。
融点:152-154℃ （作用） 本発明ピリド〔2,3-d〕ピリミジン誘導体は、すぐれた
抗アレルギー作用を有する化合物である。
以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）急性毒性 一群５匹のICR系雄性マウスを用いて、被検薬を経口投
与後14日間の死亡率よりリッチフィールド−ウイルコキ
ソン法を用いて、本発明化合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を第１表に示す。
（２）抗アレルギー作用 本発明化合物の抗アレルギー作用はラットPCA反応を指
標とした。
背部を刈毛した一群６匹のWister系雄性ラット（６週
令）の背部皮内４カ所に、生理食塩水で希釈した抗DNP-
Asc溶液を投与することにより受動感作した。被検薬を
経口投与した１時間後、DNP-Asc溶液（5mg/ml）と２％
エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内投与してPCA
反応を惹起させた。30分後に断頭放血して屠殺し、青色
斑部分を切取り、その漏出色素量を測定した。即ち、2N
水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解させ、2Nリン酸水溶
液、アセトンを加えて遠心分離後、得られた上清の620n
mにおける吸光度により色素量を測定し、色素漏出の抑
制率を求めた。
結果の一例を第２表に示した。
（効果） 以上の薬理実験効果より明らかなように、本発明ピリド
〔2,3-d〕ピリミジン誘導体はテオフィリンと同等若し
くはそれ以上に優れた抗アレルギー作用を示し、しかも
低毒性であるので、医薬として使用するとき有用なもの
である。即ち、各種アレルギー疾患、例えば気管支喘
息、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、
アレルギー性皮膚疾患等の治療剤並びに予防剤として有
用である。本発明化合物は経口投与が可能であり、慢性
的な疾患に適当するときには特に有利である。
又、PCA反応とは別の抗アレルギー作用の指標として、
ホスホジエステラーゼ阻害作用を調べた結果、本発明化
合物は非常に低濃度でホスホジエステラーゼ活性を阻害
した。本発明化合物が優れたホスホジエステラーゼ阻害
作用を有することにより、本発明化合物はアレルギー疾
患治療剤としてのみならず、強心剤や気管支拡張剤等と
しての用途も期待できる。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。例えば、気管支拡張
剤、抗ヒスタミン剤、トランキライザー、精神安定剤と
の配合が挙げられる。
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の
油脂性基剤、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水溶
性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することが
できる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加
圧型の剤形にしてもよい。
又、疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の
剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化する
ことができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1,000mg、好ましくは10乃至500mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至10分の１の用量レベルのものが好まし
い。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例1.（錠剤）成分 1錠当り(mg) 本発明化合物 100 乳糖 130 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計280mg 処方例2.（カプセル剤）成分 1カプセル当り(mg) 本発明化合物 50 乳糖 250 計300mg 処方例3.（注射剤）成分 1アンプル当り(mg) 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量1ml 処方例4.（坐剤）成分 1単位当り(mg) 本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計2000mg 処方例5.（吸入剤）成分 1単位当り(g) 本発明化合物 １ 乳糖 5 計6g （１回当り50mgの粉末を吸入するように設計された吸入
器に充填する。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 北村 典彦 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内 (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，41（18) （1976）Ｐ．3027−Ｐ．3030

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
    キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、アミ
    ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
    アミノ基、低級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ
    基、ヒドラジノ基又はアジド基、R4は水素又はアミノ基
    を表し、且つR3及びR4のいずれか一つは水素以外の基を
    表す。） で表される新規ピリド〔2,3-d〕ピリミジン誘導体及び
    その薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2がメチル基である特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体。
  3. 【請求項３】R1及びR2がエチル基である特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体。
  4. 【請求項４】R4が水素である特許請求の範囲第１項乃至
    第３項のいずれか一項記載の誘導体。
  5. 【請求項５】R3がアミノ基である特許請求の範囲第４項
    記載の誘導体。
  6. 【請求項６】R3が低級アルキルアミノ基である特許請求
    の範囲第４項記載の誘導体。
  7. 【請求項７】R3が低級アルケニルアミノ基である特許請
    求の範囲第４項記載の誘導体。
  8. 【請求項８】R3がヒドロキシアミノ基である特許請求の
    範囲第４項記載の誘導体。
  9. 【請求項９】R4がアミノ基である特許請求の範囲第１項
    乃至第３項のいずれか一項記載の誘導体。
  10. 【請求項１０】アミノ基が６位に置換している特許請求
    の範囲第９項記載の誘導体。
  11. 【請求項１１】アミノ基が７位に置換している特許請求
    の範囲第９項記載の誘導体。
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