CN102952129B - 四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药化学领域，公开了一种四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，结构如式(I)所示；其中R1为氢、烃基、烷氧基或卤素，R2为苯环2、3或4位的取代基，选自烃基、烷氧基、卤素、硝基、羧基、氰基或酯基。这类四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，对白血病K562细胞增殖、卵巢癌HO-8910细胞增殖以及SMMC-7721肝癌细胞增殖具有较好的抑制活性，可用作制备治疗白血病、卵巢癌和肝癌的药物。

Description

四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药化学领域，公开了一种具有潜在抗癌活性的四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其的制备和应用。具体是指一类具有抑制白血病K562细胞增殖，抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖以及抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备和应用。
背景技术
白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了严重的危害。据统计，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，是临床上一种起病及发展相对缓慢的白血病。慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562对于自身调亡的抵抗力比其他的细胞系强，是导致慢性髓细胞性白细胞的主要因素之一。因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的治疗手段。
卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，据资料统计，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但因卵巢癌致死者，却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。其中卵巢癌HO-8910细胞自身抵抗凋亡的能力比其他卵巢癌细胞强，为此寻找出能有效治疗卵巢癌HO-8910细胞的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。
肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位；在部份地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。其中肝癌SMMC-7721细胞自身抵抗凋亡的能力是所有肝癌细胞中较强的，因此寻找能有效治疗肝癌SMMC-7721细胞的药物也是迫在眉睫。
发明内容
本发明旨在提供一种四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，能有效抑制白血病K562细胞增殖，卵巢癌HO-8910细胞增殖以及SMMC-7721肝癌细胞增殖。
本发明还提供了上述四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物的制备方法。
本发明还将上述四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物用于制备治疗白血病、卵巢癌或肝癌的药物。
一种四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，其结构如式I所示：
其中：R1为氢、烃基、烷氧基或卤素，优选为氢、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴中的一种；
R2为苯环2、3或4位的取代基，选自烃基、烷氧基、卤素、硝基、羧基、氰基或酯基；优选为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴。
上述四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，制备方法包括如下步骤：
a.将具有式(1)结构的取代胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成黄色油状物N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺，结构如式(2)；
b.将具有式(2)结构的N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺在醇钠作用下发生Dieckmann缩合，得到具有式(3)结构的环合产物；在酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮，结构如式(4)；
c.N-取代哌啶-4-酮的两个活泼亚甲基与两分子芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮，结构如式(5)；
d.N-取代苄基-3，5-双苄叉基-哌啶-4-酮和脲在乙醇钠作用下缩合即得的含四氢吡啶并二氢嘧啶酮的衍生物(I)。
合成式(2)的N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺采用甲醇作为溶剂，加热回流6～12h；通过搅拌使反应在均相体系中进行，由于回流温度较低，可减少了高温副反应的发生，大大加快了反应进程。
合成式(4)的N-取代-4-哌啶酮采用甲醇钠作为缩合剂，用20％～30％(质量分数)盐酸溶液将式(3)的环合产物提取，令其进入水相后水解脱羧得到。
合成式(5)结构N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮的反应条件得到优化，选用NaOH或KOH溶液代替浓盐酸作为反应试剂，在碱性条件下反应，不仅降低了成本，使后处理方便，而且起到了缩短反应时间的作用。采用无水乙醇为溶剂，常温搅拌下0.5h～2h即得到中间产物。
合成四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物(I)的反应条件得到改进，选用无水乙醇作为溶剂，乙醇钠作为催化剂，室温下反应5～8h，不仅降低了成本，而且操作简单，生成物杂质少，便于后处理。
这类四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，对白血病K562细胞增殖、卵巢癌HO-8910细胞增殖以及SMMC-7721肝癌细胞增殖具有较好的抑制活性，可用作制备治疗白血病、卵巢癌和肝癌的药物。
本发明的优点是：
1、本发明四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物对白血病K562细胞的增殖，卵巢癌HO-8910细胞增殖以及肝癌SMMC-7721细胞增殖都具有较好的抑制活性。
2、本发明方法工艺简单、生产容易，在现代医药生产中具有显著的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
本发明制备的四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物的实例是：
(Ia)4-对氟苯基-6-对甲基苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ib)4-苯基-6-对甲基苄基-8-苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ic)4-对甲基苯基-6-对甲基苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Id)4-邻氯苯基-6-对甲基苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ie)4-对氯苯基-6-对氟苄基-8-对氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(If)4-邻氯苯基-6-对氟苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ig)4-对甲基苯基-6-对氟苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ih)4-对甲氧基苯基-6-对氟苄基-8-对甲氧基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ii)4-对氟苯基-6-对溴苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮；
(Ij)4-邻氟苯基-6-对溴苄基-8-邻氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例1：4-对氟苯基-6-对甲基苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ia)
(1)室温下，向100mL三颈瓶中加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇，搅拌下将0.04mol对甲基苄胺和4mL甲醇的混合液慢慢加入三颈瓶中，使反应体系温度不超过50℃。滴加完毕后，再加热回流8h，待反应结束后，回收甲醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到浅黄色油状液体N，N-双(β-丙酸甲酯)对甲基苄胺(2a)。
(2)向250mL干燥的三颈瓶中加入15mL无水甲苯、0.122mol金属钠搅拌加热回流，加入0.2mL无水甲醇，然后慢慢滴加0.04mol N，N-双(β-丙酸甲酯))对甲基苄胺(2a)和20mL无水甲苯混合液。待滴加完毕后，回流6h。反应结束后冷却至室温，加入10mL甲醇除去未反应完的Na，将混合物用25％(质量分数)的盐酸溶液120mL提取，油浴回流6h。冷却反应混合物，搅拌下加入浓NaOH溶液中和至碱性(pH＝8.5左右)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏剩余物质，得到淡黄色油状液体N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4a)。
(3)向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005mol N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4a)和0.01mol对氟苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-甲基苄基)-3，5-双对氟苄叉基哌啶-4-酮(5a)。
(4)向25mL干燥的圆底烧瓶中加入0.002mol乙醇钠和8mL无水乙醇，待其溶解后再加入0.002mol N-(4-甲基苄基)-3，5-双对氟苄叉基哌啶-4-酮(5a)和0.004mol脲，回流反应8h，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。反应结束后冷却至室温，选用乙酸乙酯和石油醚进行柱色谱分离提纯，得到4-对氟苯基-6-对甲基苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ia)；
收率：80％；yellow solid，mp 177-178℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，7.15(m，13H)，4.83(s，1H)，3.43(m，4H)，3.02(d，J＝16.2Hz，1H)，2.60(d，J＝16.2Hz，1H)，2.26(m，3H)；IR(KBr)：3400，1714，1600，1582，1506，1462，834cm-1；Anal.calcd.for C28H25F2N3O C％73.51，H％5.51，N％9.18；Found：C％73.48，H％5.53，N％9.17
实施例2：4-苯基-6-对甲基苄基-8-苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ib)
由实施例1的制备方法得到的N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b)，取N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b)0.005mmol和0.01mol苯甲醛混合在50mL干燥的圆底瓶中，加入15mL的无水乙醇，搅拌中加入1mL 10％NaOH，大约40min后有固体析出。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(5b)。
取N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(5b)与脲按照实施例1的制备方法反应8h，提纯得到4-苯基-6-对甲基苄基-8-苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ib)。
收率：78％；white solid，mp 118-120℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.39-6.97(m，15H)，4.80(d，J＝1.7Hz，1H)，3.38(s，4H)，3.04(d，J＝16.2Hz，1H)，2.63(d，J＝16.0Hz，1H)，2.22(s，3H)；IR(KBr)：3409，1687，1598，1558，1506，1472，825cm-1；Anal.calcd.for C28H27N3O C％79.78，H％6.46，N％9.97；Found：C％79.81，H％6.45，N％9.95.
实施例3：4-对甲基苯基-6-对甲基苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ic)
由实施例1的制备方法得到的N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4c)，取N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4c)0.005mmol和0.01mol对甲基苯甲醛混合在50mL圆底瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-甲基苄基)-3，5-双对甲基苄叉基哌啶-4-酮(5c)。
取N-(4-甲基苄基)-3，5-双对甲基苄叉基哌啶-4-酮(5c)与脲按照实施例1的制备方法反应8h，提纯得到4-对甲基苯基-6-对甲基苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ic)。
收率：87％；yellow solid，mp 185-187℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.22-6.89(m，13H)，4.74(s，1H)，3.37(s，4H)，3.00(d，J＝16.2Hz，1H)，2.60(d，J＝16.0Hz，1H)，2.40-2.08(m，9H)；IR(KBr)：3407，1699，1604，1565，1514，1487，819cm-1；Anal.calcd.for C30H31N3O C％80.14，H％6.95，N％9.35；Found：C％80.11，H％6.96，N％9.37.
实施例4：4-邻氯苯基-6-对甲基苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Id)
由实施例1的制备方法得到的N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4d)，取N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4d)0.005mmol和0.01mol邻氯苯甲醛混合在50mL圆底瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-甲基苄基)-3，5-双邻氯苄叉基哌啶-4-酮(5d)。
取N-(4-甲基苄基)-3，5-双邻氯苄叉基哌啶-4-酮(5d)与脲按照实施例1的制备方法反应8h，提纯得到4-邻氯苯基-6-对甲基苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Id)。
收率：82％；yellow solid，mp 185-187℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，7.47-6.92(m，13H)，5.30(d，J＝1.84Hz，1H)，3.40-3.33(m，4H)，3.13(d，J＝14.0Hz，1H)，2.61(d，J＝16.3Hz，1H)，2.26-2.19(m，3H)；IR(KBr)：3420，1697，1600，1578，1532，1499，827cm-1；Anal.calcd.for C28H25Cl2N3O C％68.57，H％5.14，N％8.57；Found：C％68.55，H％5.17，N％8.58.
实施例5：4-对氯苯基-6-对氟苄基-8-对氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ie)
同实施例1的制备方法，把对甲基苄胺换成对氟苄胺，在相同的条件下得到N-对氟苄基哌啶-4-酮(4e)。
取N-对氟苄基哌啶-4-酮(4e)0.005mol和0.01mol对氯苯甲醛混合在50mL圆底瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇重结晶，得到N-(4-氟苄基)-3，5-双对氟苄叉基哌啶-4-酮(5e)。
取N-(4-氟苄基)-3，5-双对氯苄叉基哌啶-4-酮(5e)与脲按照实施例1的制备方法反应5h，提纯得到4-对氯苯基-6-对甲基苄基-8-对氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ie)。
收率：70％；white solid，mp 220-222℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，7.84-6.43(m，13H)，4.84(s，1H)，3.58-3.38(m，4H)，3.03(d，J＝16.2Hz，1H)，2.59(d，J＝16.1Hz，1H)；IR(KBr)：3410，1703，1609，1578，1521，1498，820cm-1；Anal.calcd.for C27H22Cl2FN3O  C％65.59，H％4.49，N％8.50；Found：C％65.58，H％4.51，N％8.51.
实施例6：4-邻氯苯基-6-对氟苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(If)
同实施例5的制备方法得到N-对氟苄基哌啶-4-酮(4f)。向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005mol N-对氟苄基哌啶-4-酮(4f)和0.01mol邻氯苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-氟苄基)-3，5-双邻氯苄叉基哌啶-4-酮(5f)。
取N-(4-氟苄基)-3，5-双邻氯苄叉基哌啶-4-酮(5f)与脲按照实施例1的制备方法反应5h，提纯得到4-邻氯苯基-6-对氟苄基-8-邻氯苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(If)。
收率：73％；yellow solid，mp 110-112℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，7.48-6.93(m，13H)，5.31(d，J＝1.5Hz，1H)，3.38-3.34(m，4H)，3.09(d，J＝17.0Hz，1H)，2.61(d，J＝16.3Hz，1H)；IR(KBr)：3427，1703，1601，1586，1507，1467，858cm-1；Anal.calcd.for C27H22Cl2FN3O  C％65.59，H％4.49，N％8.50；Found：C％65.55，H％4.47，N％8.51.
实施例7：4-对甲基苯基-6-对氟苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ig)
同实施例5的制备方法得到N-对氟苄基哌啶-4-酮(4g)。向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005molN-对氟苄基哌啶-4-酮(4g)和0.01mol对甲基苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌20min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-氟苄基)-3，5-双对甲基苄叉基哌啶-4-酮(5g)。
取N-(4-氟苄基)-3，5-双对甲基苄叉基哌啶-4-酮(5g)与脲按照实施例1的制备方法反应6h，提纯得到4-对甲基苯基-6-对氟苄基-8-对甲基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ig)。
收率：80％；white solid，mp 218-220℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.44-6.59(m，13H)，4.74(s，1H)，3.40(s，4H)，3.01(d，J＝15.8，1H)，2.60(d，J＝16.2，1H)，2.29(d，J＝9.7Hz，6H)；IR(KBr)：3418，1701，1587，1518，1487，1457，858cm-1；Anal.calcd.for C29H28FN3O C％76.80，H％6.22，N％9.26；Found：C％76.82，H％6.23，N％9.23.
实施例8：4-对甲氧基苯基-6-对氟苄基-8-对甲氧基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ih)；
同实施例5的制备方法得到N-对氟苄基哌啶-4-酮(4h)。向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005mol N-对氟苄基哌啶-4-酮(4h)和0.01mol对甲氧基苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1ml 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-对氟苄基-3，5-双对甲氧基苄叉基哌啶-4-酮(5h)。
取N-对氟苄基-3，5-双对甲氧基苄叉基哌啶-4-酮(5h)与脲按照实施例1的制备方法反应6h，提纯得到4-对甲氧基苯基-6-对氟苄基-8-对甲氧基苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ih)。
收率：79％；white solid，mp 169-171℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.21-6.82(m，13H)，4.73(s，1H)，3.75(d，J＝2.0Hz，6H)，3.46(m，4H)，2.98(d，J＝16.0Hz，1H)，2.60(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)：3410，1732，1614，1558，1510，1448，858cm-1；Anal.calcd.for C29H28FN3O3：C％71.74，H％5.81，N％8.65；Found：C％71.77，H％5.80，N％8.63.
实施例9：4-对氟苯基-6-对溴苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ii)
同实施例1的制备方法，把对甲基苄胺换成对溴苄胺，在相同的条件下得到N-对溴苄基哌啶-4-酮(4i)。
向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005mol N-对溴苄基哌啶-4-酮(4i)和0.01mol对氟苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌20min，有橙色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-溴卞基)-3，5-双对氟卞叉基哌啶-4-酮(5i)。
取N-(4-溴苄基)-3，5-双对氟苄叉基哌啶-4-酮(5i)与脲按照实施例1的制备方法反应5h，提纯得到4-对氟苯基-6-对溴苄基-8-对氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ii)。
收率：85％；yellow solid，mp 171-173℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，7.42-6.96(m，13H)，4.84(s，1H)，3.65-3.37(m，4H)，3.03(d，J＝16.2Hz，1H)，2.60(d，J＝16.0，1H)；IR(KBr)：3416，1695，1589，1569，1502，1485，842cm-1；Anal.calcd.for C27H22BrFN3O.C％62.08，H％4.24，N％8.04；Found：C％62.10，H％4.23，N％8.05.
实施例10：4-邻氟苯基-6-对溴苄基-8-邻氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ij)
由实施例8的制备方法得到的N-对溴卞基哌啶-4-酮(4j)，取N-对溴卞基哌啶-4-酮(4j)0.005mol与0.01mol邻氟苯甲醛，混合物中加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌20min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-溴卞基)-3，5-双邻氟苄叉基哌啶-4-酮(5j)。
取N-(4-溴苄基)-3，5-双邻氟苄叉基哌啶-4-酮(5j)与脲按照实施例1的制备方法反应约5h，提纯得到4-邻氟苯基-6-对溴苄基-8-邻氟苄叉基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-d]-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ij)。
收率：85％；yellow solid，mp 172-174℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，7.41-7.01(m，13H)，5.14(s，1H)，3.43-3.15(m，4H)，3.13(d，J＝16.6Hz，1H)，2.73(d，J＝16.8Hz，1H)；IR(KBr)：3409，1707，1600，1564，1513，1462，825cm-1；Anal.calcd.for C27H22BrFN3O.C％62.08，H％4.24，N％8.04；Found：C％62.11，H％4.21，N％8.07.
实施例11：抑制白血病K562，卵巢癌HO-8910，肝癌SMMC-7721三种癌细胞增殖的活性测试
1.测试药剂及设备
实验药品与试剂：自制化合物(I)，用DMSO配至所需浓度(DMSO浓度≤1‰)，灭菌4℃保存。MTT(四甲基偶氮唑蓝)试剂购自Sigma公司。人体白血病K562细胞，卵巢癌HO-8910细胞，肝癌SMMC-7721细胞购于上海中科院细胞库。10％SDS试剂(Sino-American Biotechnology产品)，用含20％小牛血清(FBS)的RPMI-1640(美国GiBCo公司)培养液，其它试剂都是市售分析纯。在37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中进行传代培养，待细胞处于对数生长期时用于实验。
仪器设备：超净工作台，洁净＜3.5粒/L(＞0.5μm尘粒)，安泰技术有限公司；CO2细胞培养箱，Thermo公司Forma Scientific，Inc；倒置显微镜，日本尼康(Nikon)公司，型号810818；酶联免疫检测仪，Bio-RAD Model 680；96孔平板，美国Costar公司；SK2200H型超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司。
2.试验方法
实验在96孔板中进行，体系含1×105细胞及300ug/mL的目标化合物全培养液。每孔总体积100μL，设置药物颜色对照孔(不含细胞)和含细胞与药物的培养孔，分别培养44h后，在各孔中加入MTT(5mg/mL，10μL)，继续培养4h，再加入10％SDS 100μL终止反应，37℃过夜，用酶联免疫检测各孔在570nm的吸光度A值。并依下式计算肿瘤生长抑制率：
3.结果调查
用MTT法测四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物(I)对白血病K562细胞系增殖，卵巢癌HO-8910细胞增殖以及抗肝癌SMMC-7721细胞增殖的影响，抑制率见表1。
表1
表1活性测定显示：目标化合物对白血病K562癌细胞增殖，卵巢癌HO-8910细胞增殖以及抗肝癌SMMC-7721细胞增殖均具有一定的抑制作用。其中I g对白血病K562细胞具有较好的抑制活性，I c对卵巢癌HO-8910细胞增殖具有较好的抑制活性，I b对肝癌SMMC-7721细胞增殖具有相对较好的抑制活性。
上述本发明的实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明产品的制备方法可以有变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的等同替换，改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：
其中，R1为氢、C1～C4的烷基、氟、氯或溴中的一种，R2为苯环2、3或4位的取代基，选自C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴。
2.权利要求1所述四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
a.将具有式(1)结构的取代胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成结构如式(2)的N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺；
b.将N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺在醇钠作用下发生Dieckmann缩合，并在酸作用下水解脱羧得到N-取代哌啶-4-酮，结构如式(4)；
c.N-取代哌啶-4-酮与结构如式(6)的芳香醛进行反应脱水得到结构如式(5)所示N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮；
d.N-取代苄基-3,5-双苄叉基-哌啶-4-酮和脲在醇钠作用下缩合即得的含四氢吡啶并二氢嘧啶酮的衍生物。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述Michael加成反应以甲醇为溶剂，加热回流6～12h。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的醇钠为甲醇钠，用浓度20wt％～30wt％的盐酸溶液水解脱羧。
5.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤c所述N-取代哌啶-4-酮与芳香醛的摩尔比为1：2，以无水乙醇为溶剂，在碱性条件下反应0.5～2小时。
6.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤d所述的醇钠为乙醇钠；以无水乙醇为溶剂，回流反应5～10h。
7.权利要求1所述四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物在制备治疗白血病、卵巢癌和肝癌的药物方面的应用。
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