CN107365301A - 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法。本发明是以N‑保护的4‑(3‑(5‑氟‑6‑硝基吡啶‑3‑基）‑1H‑吡唑‑1‑基）哌啶（9）为原料，将其与手性中间体(3) 进行反应，得到关键手性中间体，手性中间体再经还原、脱保护得到目标化合物克唑替尼(1)。本发明的原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂具有良好的稳定性和活性，易于回收和套用，便于克唑替尼大规模制备和生产。

Description

一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种克唑替尼的制备方法。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib) 的化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑 -4-基]吡啶-2-胺，该化合物是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。
克唑替尼由辉瑞(Pfizer)研发，首先于2011年8月26日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2012年3月30日获得日本医药品医疗器械综合机构(FMDA)批准上市，后又于2012年10月23日获准欧洲上市，2014年9月18日获准在中国上市。克唑替尼第一年上市实现1.6千万美元的销售额，到了2015年已经达到了将近5亿美元的销售成绩，预计未来几年里全球销售业绩将逐步上升。。
目前克唑替尼的合成路线大都应用这两条路线，路线较长，反应收率低，贵金属钯催化剂的用量较大，成本较高，操作繁琐，杂质较多，不利于大规 模工业生产。
现有文献报道的克唑替尼有以下几种合成方法：
1. 以2, 6- 二氯-3- 氟苯乙酮，经过还原、酸酐保护、酶拆分再水解得到手性原料1，再经过一系列反应得到关键中间体13，然后进行Suzuki 偶联反应，得到化合物脱保护后给出克唑替尼。该方法需要经过多步反应和酶催化得到关键手性中间体，反应步骤长、耗时多，反应条件苛刻，并且收率较低。另外，钯催化Suzuki 反应时，由于吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，使得溴化物的反应性不够，Suzuki 反应的产率不高，不易放大生产 (Konig, P. D. et al., Org. Process Res. Dev., 2011, 15, p1018-1026；WO2006021884A2/ US7858643B2)。
2. 以N-Boc 4-羟基哌啶为原料，和MsCl反应得到化合物2，再和4-碘-1H-吡唑反应得到中间体4，再和联硼酸频那醇酯反应得到中间体6，之后和关键手性中心7进行Suzuki偶联反应，再脱除保护基得到最终产物克唑替尼。该路线需要用到腐蚀性和危险性较强的甲基磺酰氯，对环境污染较大(J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363; WO2006021881A2/US2006128724A1)。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便、高光学纯度的克唑替尼的全新合成及其制备中间体。
一种克唑替尼的合成方法，包括下列步骤：
(a). 以化合物2 为原料，经不对称催化还原得到关键中间体3；
(b). 以化合物4和5为原料，经环合反应得到中间体6，经过溴代反应得到中间体7；
(c)以化合物7和8为原料，经suzuki偶联反应得到关键中间体9；
(d)以化合物3和中间体9为原料，经取代反应得到关键中间体10；
(e)将中间体10经过加氢还原，或者还原后加20%哌啶的DMF溶液处理后得到目标化合物克唑替尼1
本发明的合成路线如下：
其中R1= Fmoc 和 Cbz; R2= Cl; Br; I
下面对本发明的方法进行进一步说明：
本发明的方法包括下列步骤:
(a) 将1-(2, 6-二氯-3-氟苯)乙醇(2)经过不对称催化得到手性中间体(R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯)乙醇(3)。
(b) 将1,1,3,3-四甲氧基丙烷(4)和4-肼基哌啶化合物反应得到中间体4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶化合物(7)。
(c) 将4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶化合物(7)和5-氟-6-硝基3-吡啶硼酸(8)反应得到中间体3-氟-2-硝基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶化合物(9)。
(d) 将3-氟-2-硝基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶化合物(9) 与(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯)乙醇(3)反应得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧)2-硝基-5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶化合(10)。
(e) 将(R)-3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基)乙氧)2-硝基-5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶化合(10)经过加氢还原并脱保护处理后得到目标化合物克唑替尼1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明克服现有技术的不足，提供一种简便、高光学纯度的克唑替尼的全新合成及其制备中间体。原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂容易制得且具有良好的稳定性和活性，易于回收和套用，通过设计，缩短了反应路线，便于克唑替尼大规模制备和生产，通过本发明方法制备的克唑替尼总收率显著提高，可以达到43%以上。
下面通过实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围内。
实施例1 ：制备 (R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇
在装有磁搅拌的反应器中，-20℃下，加入催化剂D-缬氨酸3, 5- 双(3-甲基丁-2基)水杨醛席夫碱锌络合物(0.01mol，1.5 mol%)（指的是催化剂为底物1.5% 的物质的量）和130mL无水THF和25 mL叔丁醇，再加入2,6-二氯-3-氟苯乙酮103.5g (0.5 mol)，搅拌10 min，再加入1.25 mol HSi(OEt)3，反应12h，结束反应，反应物小心地倒入200 mL质量浓度为25%的KOH 溶液中，水解1 h，静置溶液分为有机相和水相，有机相通过减压蒸馏收集馏分，得到(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 (90.6 g，产率86.7%，96.3% ee)。
实施例2 ：制备 (9H-芴-9-基)甲基4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在装有磁搅拌的反应器中，加入16.4 g (100 mmol) 1,1,3,3-四甲氧基丙烷、33.7g(100mmol) (9H-芴-9-基)甲基4-肼基哌啶-1-羧酸酯、100ml乙醇及5ml浓盐酸，加热回流1h，将体系倒入到冰水中，然后用10%氢氧化钠溶液中和。所的混合物用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到黄色粘稠油状物 (35g，产率93.7%)。油状物不经分离，直接用于下一步反应。
实例3：制备(9H-芴-9-基)甲基4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
安装好反应装置，将上一步制得的(9H-芴-9-基)甲基4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯11.2 g (0.03mol)溶于20ml冰醋酸并加入到反应瓶中，然后滴加溴素4.8g (0.03mol)和20ml冰醋酸的混合液，体系慢慢升温到100摄氏度，并保持4h。然后降温到室温，将体系倒入到1L冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到褐色油状物 (12.5 g，产率92%)。油状物不经分离，直接用于下一步反应。
实例4：制备(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(5-氟-6-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在装有机械搅拌的三颈瓶中，加入上步生成的 (9H-芴-9-基)甲基4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯12.5g (0.028mol 溶于100ml DMF)，加入5g 碳酸钾、0.5g氯化钯，10ml水，然后加入(5-氟-6-硝基吡啶-3-基)硼酸5.2g (0.028mol ) ，加热回流4h，TLC确认反应结束，冷却至室温，加1L水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂和水，所得油状物加入适量乙醇，滤去析出的无机盐，乙醇相减压蒸馏得到油状物(12.8g，产率88.9%)，油状物不经分离，直接用于下一步反应。
实例5：制备(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6-硝基吡啶-3-基)1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
在装有机械搅拌的三颈瓶中，加入上步反应生成的产物(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(5-氟-6-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯12.3g (0.024mol)，加入100ml DMF，叔丁醇钾5.38g (0.048mol)，加热回流12h，HPLC分析原料反应完全后，降温到室温，滤去固体，减压蒸去有机溶剂，得到油状物(14.3g，产率85%)，油状物不经分离，直接用于下一步反应。
实例6：制备(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯
在装有机械搅拌的三颈瓶中，加入200ml THF及上步反应生成的产物(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-6-硝基吡啶-3-基)1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯14.3g (0.02mol)，雷尼镍50g，氮气反复抽提2次后，通入氢气，在50摄氏度下反应6h，直至原料反应完全，撤去氢气，体系中加入30ml哌啶，搅拌过夜，滤去体系中未反应玩的雷尼镍，减压蒸去大部分溶剂，加入1L水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，蒸去有机溶剂，所得粘稠油状物（12.2g，产率88.5%），油状物不经分离，直接用于下一步反应。
实例7：制备3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑 -4-基]吡啶-2-胺
在装有机械搅拌的三颈瓶中，加入上步生成的(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯 (12.2g，0.018mol)，加入100ml 含有20%哌啶的DMF中，常温搅拌过夜，蒸去大部分溶剂，加水500ml，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，得到半固体产物用甲基叔丁基醚浸泡打浆三次，得到白色结晶状粉末(7.1g，产率86.9%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δppm) ：1.68 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.51 (m, 2H),2.95 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.53 (brs, 2H), 5.98 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.64 (d,1H), 7.81 (s, 1H)。
表一，化合物2 不对称催化反应转化为化合物3
A代表催化剂对应的氨基酸；B代表不同的还原剂
表二，化合物2在D-苯丙氨酸所对应的3, 5- 双（3-甲基丁-2基）水杨醛席夫碱锌的络合物及三乙基氢硅烷不对称催化还原反应转化为化合物3

Claims (10)

1.一种克唑替尼的合成方法，其特征在于：包括下列步骤：
(a) 以化合物2 为原料，经不对成催化还原得到关键中间体3；
(b) 以化合物4和5为原料，经环合反应得到中间体6，再经过卤代反应得到中间体7；
其中 R1= Fmoc 和 Cbz; R2= Cl; Br; I。
2.(c) 以化合物7和8为原料，经suzuki偶联反应得到关键中间体9；
其中R1 = Fmoc 和 Cbz
(d) 以化合物3和中间体9为原料，经取代反应得到关键中间体10；
其中R1 = Fmoc 和 Cbz
(e) 将中间体10经过加氢还原，或者还原后加20%哌啶的DMF溶液处理后得到目标化合物克唑替尼1。
3.根据权利要求书1所述的一种克唑替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，手性催化剂为：D-缬氨酸、D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-丙氨酸所对应的3, 5- 双(3-甲基丁-2基)水杨醛席夫碱锌的络合物，还原剂为三乙氧基氢硅烷HSi(OEt)3、三甲氧基氢硅烷HSi(OMe)3、二苯二氢硅烷(H2SiPh)。
4.根据权利要求书1所述的一种克唑替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，R1=Fmoc 和 Cbz; R2= Cl; Br; I。
5.根据权利要求书1所述的一种克唑替尼制备方法，其特征在于，在步骤(c)中，R1=Fmoc 和 Cbz; R2= Cl; Br; I。
6.根据权利要求书1所述的一种克唑替尼制备方法，其特征在于，在步骤(d)中，R1=Fmoc 和 Cbz; R2= Cl; Br; I。
7.根据权利要求书1所述的一种克唑替尼制备方法，其特征在于，其克唑替尼中间体的制备方法如下：
(a) 将1-(2, 6-二氯-3-氟苯)乙醇(2)经过不对称催化得到手性中间体(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯）乙醇(3)
(b) 将1,1,3,3-四甲氧基丙烷(4)和4-肼基哌啶化合物反应得到中间体4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶化合物(7)。
8.(c) 将4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）哌啶化合物(7)和5-氟-6-硝基3-吡啶硼酸(8)反应得到中间体3-氟-2-硝基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基）吡啶化合物(9)。
9.(d) 将3-氟-2-硝基-5-（1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-3-基)吡啶化合物(9)与(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯)乙醇(3)反应得到（R）-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧）2-硝基-5-（1-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）哌啶化合（10）。
10.(e) 将（R）-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧）2-硝基-5-（1-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）哌啶化合（10）经过加氢还原并脱保护处理后得到目标化合物克唑替尼1。
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