CN107417603B - 一种克里唑替尼中间体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，属于制药领域。涉及一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括两种还原工艺，一种溴代反应工艺，反应步骤如下：还原工艺一：化合物(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑硝基吡啶与连二硫酸钠，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑氨基吡啶；还原工艺二：化合物(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑硝基吡啶溶于有机溶剂中，催化加氢，还原生成(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑氨基吡啶；溴代反应工艺：将上述化合物与过硫酸氢钾和溴化盐反应，得到克里唑替尼中间体。该工艺成本低，原材料易购买，操作简便安全，收率高，适用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备领域，具体涉及一种克里唑替尼中间体的制备方法。
背景技术
克里唑替尼(crizotinib)化学名称：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，分子式C21H22Cl2FN5O，分子量449，白色粉末，结构如图1所示。其是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，是目前唯一一个治疗该类疾病的药物，2011年8月获FDA批准在美国上市，随后在韩国、日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市，商品名
(中文商品名为赛瑞克)。本品以ALK、肝细胞生长因子受体(C-met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点，通过抑制ALK和C-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。
合成克里唑替尼的一般方法如图2所示。从图中可见，化合物7是合成克里唑替尼的关键中间体，其分子结构式如图3所示。
克里唑替尼的重要中间体，即化合物7的一般合成方法如图4所示。
现有方法用铁粉还原导致工艺流程长，三废多，对环境污染大，导致生产成本高，后处理麻烦，生产效率低。N-溴代丁二酰亚胺(NBS)同样具有生产成本高，后处理麻烦等问题
发明内容
本发明的目的是提供一种可在工业上简便及低成本合成克里唑替尼中间体(化合物7)的新方法。包括两种还原工艺，以及一种溴代反应工艺，其合成路线如图5所示。
还原工艺一：
(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与连二硫酸钠(Na2S2O4，保险粉)，加入一定量的碱和水，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，得到粗品。
(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得精制化合物1。
还原工艺二：
(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于有机溶剂中，催化加氢，加入钯或铂类催化剂，维持反应温度和氢气压力不变的条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶；
(2)将反应液过滤，加水，萃取分液，干燥，浓缩得所需化合物1。
溴代反应工艺：
(1)将化合物1溶于乙腈或二氯甲烷中，加入过硫酸氢钾和溴化钠水溶液中，维持反应温度T不变，反应完毕，浓缩，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品。
(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得克里唑替尼中间体化合物7。
还原工艺一步骤(1)中，碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种。化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与连二硫酸钠的投料摩尔比为1:1.0～3.0。化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与碱的投料摩尔比为1:3.0～5.0。化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与水的投料摩尔比为1:5.0～10.0。
还原工艺二步骤(1)中，所述有机溶剂选自工业酒精、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种。催化剂添加量1～5％。温度范围T＝20～40℃。氢气压力范围0.1～0.5MPa。所述钯(Pd)或铂(Pt)类催化剂选自Pd/C、Pt/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3、Pd/Molecular sieve和Pt/Molecular sieve中的任意一种。
溴代反应工艺步骤(1)中，所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾、溴化镁中的任意一种。反应温度选择范围0～25℃。过硫酸氢钾与溴化盐的投料摩尔比为1:1.0～2.0。化合物(1)的乙腈溶液滴加到过硫酸氢钾和溴化盐水溶液中进行反应，滴加的速度为20～30g/min。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种克里唑替尼中间体的合成方法，克服了现有技术中采用铁粉还原、NBS溴化，步骤多，周期长，环境污染严重，成本较高，不利于大规模生产和废液回收等缺点。本发明提供一种采用机械化学、加氢催化和无机溴化盐反应合成关键中间体的方法，该方法成本低廉，催化剂可回收利用，原材料容易购买，工艺操作简便安全，收率高且适用于大规模生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是克里唑替尼分子结构
图2是克里唑替尼合成路线
图3是化合物7的分子结构式
图4是化合物7的一般合成方法
图5克里唑替尼中间体合成
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、氢氧化钠和水按投料摩尔比1:1:3:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率90％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于工业酒精中，加入1％Pd/C催化剂，在温度20℃，H2压力0.1MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率95％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:1配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝15℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以20g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率85％，HPLC分析纯度98.6％。
实施例2
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、氢氧化钠和水按投料摩尔比1:2:4:8，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应2h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率89％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于甲醇中，加入2％Pt/C催化剂，在温度30℃，H2压力0.2MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率85％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:1.5配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝20℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以20g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率86％，HPLC分析纯度98.9％。
实施例3
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、氢氧化钠和水按投料摩尔比1:3:5:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率86％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于甲醇中，加入2％Pd/Al2O3催化剂，在温度30℃，H2压力0.2MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率89％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:1.5配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝15℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以25g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率88％，HPLC分析纯度99.6％。
实施例4
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钠和水按投料摩尔比1:3:5:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应2h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率89％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于甲醇中，加入2％Pt/Al2O3催化剂，在温度30℃，H2压力0.2MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率92％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:1配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝25℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以30g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率88％，HPLC分析纯度99.4％。
实施例5
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钠和水按投料摩尔比1:2:5:10，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应2h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率87％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于甲醇中，加入3％Pt/Al2O3催化剂，在温度40℃，H2压力0.3MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率91％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:2配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝15℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以20g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率89％，HPLC分析纯度98.3％。
实施例6
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钠和水按投料摩尔比1:3:5:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率90％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于甲醇中，加入3％Pd/Al2O3催化剂，在温度40℃，H2压力0.3MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率89％。
过硫酸氢钾与溴化钾摩尔比1:2配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝10℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以25g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率87.2％，HPLC分析纯度99.2％。
实施例7
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钠和水按投料摩尔比1:2.5:4.5:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率94％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于四氢呋喃中，加入3％Pd/Al2O3催化剂，在温度20℃，H2压力0.5MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，分液，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率98％。
过硫酸氢钾与溴化钠摩尔比1:1.5配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝10℃，将化合物(1)溶于二氯甲烷中，并以28g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率87.2％，HPLC分析纯度99.2％。
实施例8
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钾和水按投料摩尔比1:2:5:5，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率96％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于四氢呋喃中，加入5％Pd/Molecular sieve催化剂，在温度30℃，H2压力0.5MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，分液，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率89％。
过硫酸氢钾与溴化钾摩尔比1:2配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝10℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以25g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率87.5％，HPLC分析纯度99.3％。
实施例9
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钾和水按投料摩尔比1:2:4:6，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率90％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于四氢呋喃中，加入4％Pt/Molecular sieve催化剂，在温度20℃，H2压力0.5MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，分液，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率88％。
过硫酸氢钾与溴化镁摩尔比1:1.5配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝25℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以25g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率89％，HPLC分析纯度99.0％。
实施例10
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶、连二硫酸钠、碳酸钾和水按投料摩尔比1:2:4:10，置于球磨机的不锈钢反应器中，反应1h，取出反应混合物，加2倍的水进行搅拌，过滤得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率93％。
将化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于异丙醇中，加入3％Pd/Molecular sieve催化剂，在温度40℃，H2压力0.5MPa的条件下反应。反应完毕，过滤，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，HPLC分析产率97％。
过硫酸氢钾与溴化镁摩尔比1:1.5配成水溶液，置于干燥的三口瓶中，T＝25℃，将化合物(1)溶于乙腈中，并以30g/min的速度滴加。反应完毕，浓缩。在反应混合物中加入2倍的水进行搅拌，过滤得克里唑替尼中间体化合物7。产率90％，HPLC分析纯度99.1％。
Claims (4)
1.一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括一种还原工艺，以及一种溴代反应工艺，其特征在于：
还原工艺：
(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与Na2S2O4，加入一定量的碱和水，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶，得到粗品，其中，化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与Na2S2O4、碱、水的投料摩尔比为1:1～3:3～5:5～10；
(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得精制化合物1；
溴代反应工艺：
(1)将化合物1溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入过硫酸氢钾和溴化盐水溶液中，维持温度T不变，反应完毕，浓缩，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品，所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾、溴化镁中的任意一种；
(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得克里唑替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的一种克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在还原工艺一步骤(1)中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在溴代反应步骤(1)中，温度选择范围0～25℃，过硫酸氢钾与溴化盐的投料摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求1所述的一种克里唑替尼中间体的合成方法，其特征在于：在溴代反应步骤(1)中，化合物(1)的乙腈溶液滴加到过硫酸氢钾和溴化盐水溶液中进行反应，滴加的速度为20～30g/min。
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