CN105777710B - 一种艾乐替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾乐替尼的合成方法。该方法将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮先后与正丁基锂和有机硼试剂进行硼酸化反应，将得到的3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸与溴乙烷进行催化偶联反应；将得到的6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂进行溴化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼进行环化反应；将得到的9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌进行氧化反应，得到成品艾乐替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼的合成方法。
背景技术
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：
艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。
专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。
专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：
以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种艾乐替尼的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
所述艾乐替尼的合成路线为
艾乐替尼的合成方法的具体步骤如下：
(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；
(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。
(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(6)制备艾乐替尼：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。
优选地，步骤(1)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(5.0～20.0)∶(0.9～1.1)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)∶(5.0～20.0)∶(20.0～40.0)。
优选地，步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)∶(10.0～50.0)。
优选地，试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)∶(5.0～20.0)。
优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，所述1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)∶(5.0～20.0)。
优选地，步骤(5)所述的酸催化剂为三氟乙酸、乙酸或甲酸；所述的1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮、3-氰基苯肼、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。
优选地，步骤(6)所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、二氯二氰基苯醌、溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.0～1.15)∶(5.0～20.0)∶(1.0～10.0)。
优选地，步骤(1)所述的硼酸化反应的温度为-78℃，然后20～25℃，反应时间为1～3小时；所述的催化偶联反应的温度为90～120℃，反应时间为12～24小时；步骤(2)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时；步骤(3)所述的溴化反应的温度为20～35℃，反应时间为2～6小时；步骤(4)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(5)所述的环化反应的温度为90～120℃，反应时间为6～12小时；步骤(6)所述的氧化反应的温度为0～5℃，反应时间为2～5小时。
本发明首先以6-溴-3,4-二氢-2-萘酮为原料，制备6-位乙基取代的中间体化合物，接着依次进行双甲基化反应、溴化反应、与4-(4-哌啶基)吗啉的取代反应，得到7-位哌啶取代的萘酮母核中间体化合物，简化了合成路线，有利于中间体的纯化和纯度，最后往下的环化反应和氧化反应，得到成品艾乐替尼。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1
A)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-3,4-二氢-2-萘酮(22.5g,0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.12mol)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入联硼酸频那醇酯(38.1g,0.15mol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(40mL)，旋蒸浓缩至干，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(9.8g,0.09mol)、四(三苯基磷)钯(5.8g,5mmol)、碳酸钾(20.0g,0.145mol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(60mL)，反应混合物加热至95℃反应14小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(13.5g)，收率86.0％，本步骤的反应式如下：
B)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(17.4g,0.10mol)溶于甲醇(100mL)，缓慢加入甲醇钠(10.8g,0.20mol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(28.4g,0.20mol)，反应混合物65℃搅拌反应4小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(16.6g)，收率82.0％，本步骤的反应式如下：
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(20.2g,0.10mol)溶于四氢呋喃(100mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(19.6g,0.11mol)，反应混合物25℃搅拌反应4小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(40mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(26.9g)，收率95.5％，本步骤的反应式如下：
D)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(28.1g,0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(34.1g,0.20mol)、甲醇钠(13.5g,0.25mol)，反应混合物100℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(40mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(34.2g)，收率92.3％，本步骤的反应式如下：
E)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(37.0g,0.10mol)、3-氰基苯肼(16.0g,0.12mol)与三氟乙酸(627.0g,5.50mol)混合，反应混合物100℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(36.7g)，收率78.3％，本步骤的反应式如下：
F)制备艾乐替尼：
9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(46.9g,0.10mol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)，冷却至0℃，加入二氯二氰基苯醌(23.8g,0.105mol)，反应混合物0℃搅拌反应2小时，TLC点板确定反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，经过层析柱纯化和干燥，得到艾乐替尼，类白色固体(44.9g)，收率93.0％，本步骤的反应式如下：
实施例2
A)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-3,4-二氢-2-萘酮(22.5g,0.10mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.115mol)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入硼酸三甲酯(14.5g,0.14mol)，反应混合物-78℃搅拌反应1.5小时，自然升至22℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(40mL)，旋蒸浓缩至干，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(10.4g,0.095mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.8g,6.5mmol)、碳酸钠(17.0g,0.16mol)、N,N-二甲基乙酰胺(150mL)和水(70mL)，反应混合物加热至100℃反应14小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(14.0g)，收率84.7％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(17.4g,0.10mol)溶于乙醇(140mL)，缓慢加入乙醇钠(15.0g,0.22mol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(31.2g,0.22mol)，反应混合物75℃搅拌反应3小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(16.9g)，收率83.4％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(20.2g,0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(130mL)，缓慢加入溴水(17.6g,0.11mol)，反应混合物20℃搅拌反应3小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(50mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(26.5g)，收率94.2％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(28.1g,0.10mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(130mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(42.6g,0.25mol)、乙醇钠(19.7g,0.29mol)，反应混合物105℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(50mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(34.0g)，收率91.7％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(37.0g,0.10mol)、3-氰基苯肼(17.3g,0.13mol)与乙酸(360g,6.00mol)混合，反应混合物110℃搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(37.5g)，收率80.0％，本步骤的反应式同实施例1；
F)制备艾乐替尼：
9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(46.9g,0.10mol)溶于乙腈(150mL)和水(15mL)，冷却至0℃，加入二氯二氰基苯醌(22.7g,0.10mol)，反应混合物2℃搅拌反应2.5小时，TLC点板确定反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，经过层析柱纯化和干燥，得到艾乐替尼，类白色固体(43.7g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3
A)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-3,4-二氢-2-萘酮(22.5g,0.10mol)溶于四氢呋喃(120mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.115mol)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入硼酸三乙酯(23.4g,0.16mol)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，自然升至25℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(40mL)，旋蒸浓缩至干，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(10.9g,0.10mol)、二(三苯基膦)二氯化钯(4.2g,6mmol)、磷酸钾(38.2g,0.18mol)、四氢呋喃(120mL)和水(70mL)，反应混合物加热至90℃反应17小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(15.3g)，收率88.0％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(17.4g,0.10mol)溶于叔丁醇(140mL)，缓慢加入叔丁醇钠(24.0g,0.25mol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(35.5g,0.25mol)，反应混合物80℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(17.6g)，收率87.0％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(20.2g,0.10mol)溶于氯仿(120mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(20.5g,0.115mol)，反应混合物25℃搅拌反应2小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(80mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(27.1g)，收率96.3％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(28.1g,0.10mol)溶于甲苯(180mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(46.0g,0.27mol)、叔丁醇钠(28.8g,0.30mol)，反应混合物110℃搅拌反应14小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(50mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(34.1g)，收率92.0％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(37.0g,0.10mol)、3-氰基苯肼(18.0g,0.135mol)与甲酸(322g,7.00mol)混合，反应混合物90℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(36.8g)，收率78.6％，本步骤的反应式同实施例1；
F)制备艾乐替尼：
9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(46.9g,0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)和水(10mL)，冷却至0℃，加入二氯二氰基苯醌(26.1g,0.115mol)，反应混合物5℃搅拌反应3小时，TLC点板确定反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，经过层析柱纯化和干燥，得到艾乐替尼，类白色固体(43.9g)，收率91.0％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例4
A)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-3,4-二氢-2-萘酮(22.5g,0.10mol)溶于甲苯(180mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(0.13mol)，反应混合物-78℃搅拌反应3小时，缓慢加入硼酸三异丙酯(32.0g,0.17mol)，反应混合物-78℃搅拌反应2.5小时，自然升至24℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(40mL)，旋蒸浓缩至干，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(11.4g,0.105mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.5g,7.5mmol)、氯化锂(8.5g,0.2mol)、甲苯(180mL)和水(50mL)，反应混合物加热至110℃反应22小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(14.6g)，收率83.6％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(17.4g,0.10mol)溶于异丙醇(120mL)，缓慢加入异丙醇钠(23.0g,0.28mol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(39.7g,0.28mol)，反应混合物80℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(17.4g)，收率85.9％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(20.2g,0.10mol)溶于氯仿(120mL)，缓慢加入溴水(18.2g,0.114mol)，反应混合物28℃搅拌反应2.5小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(80mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(26.4g)，收率94.0％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(28.1g,0.10mol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(32.3g,0.19mol)、异丙醇钠(24.6g,0.30mol)，反应混合物95℃搅拌反应16小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(60mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(33.5g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：
1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(37.0g,0.10mol)、3-氰基苯肼(18.6g,0.14mol)与三氟乙酸(570g,5.00mol)混合，反应混合物110℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，类白色固体(39.3g)，收率83.9％，本步骤的反应式同实施例1；
F)制备艾乐替尼：
9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(46.9g,0.10mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(160mL)和水(25mL)，冷却至0℃，加入二氯二氰基苯醌(23.2g,0.102mol)，反应混合物5℃搅拌反应3小时，TLC点板确定反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，经过层析柱纯化和干燥，得到艾乐替尼，类白色固体(45.4g)，收率94.0％，本步骤的反应式同实施例1。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；
(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮；
(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(6)制备艾乐替尼：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。
2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(5.0～20.0)∶(0.9～1.1)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)∶(5.0～20.0)∶(20.0～40.0)。
3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)∶(10.0～50.0)。
4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)∶(5.0～20.0)。
5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，所述1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)∶(5.0～20.0)。
6.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的酸催化剂为三氟乙酸、乙酸或甲酸；所述的1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮、3-氰基苯肼、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。
7.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、二氯二氰基苯醌、溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.0～1.15)∶(5.0～20.0)∶(1.0～10.0)。
8.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的硼酸化反应的温度为-78℃，然后20～25℃，反应时间为1～3小时；所述的催化偶联反应的温度为90～120℃，反应时间为12～24小时；步骤(2)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时；步骤(3)所述的溴化反应的温度为20～35℃，反应时间为2～6小时；步骤(4)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(5)所述的环化反应的温度为90～120℃，反应时间为6～12小时；步骤(6)所述的氧化反应的温度为0～5℃，反应时间为2～5小时。
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