CN105418681A - 一种磷酸特地唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺制备方法，本方法以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮和2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯为原料，4步法制备(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯。本方法工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺制备方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，化学名为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，结构式如下所示：
磷酸特地唑胺是Cubistpharmsinc公司生产的，用于治疗皮肤感染成人患者，为第二代恶唑烷酮类抗生素，是一种蛋白质合成抑制剂，抑制细菌蛋白质的合成。主要用于治疗由某些敏感细菌，如金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。
磷酸特地唑胺的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
(1)中国专利CN101982468A为原研专利的同族专利，公开了一系列恶唑烷酮类衍生物的制备方法，其中磷酸特地唑胺的制备方法总结如下：
该方法以(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷为起始原料，依次进行取代反应、缩合、酯化等步骤制备磷酸特地唑胺。该方法的缺点在于合成过程中使用了金属催化剂，并使用六丁基二锡锡化试剂，合成过程中有两步需要过柱子纯化，且其中一步收率只有26％，整体收率低，纯化步骤复杂，不利于工业化生产。
(2)PCT专利WO2010/042887A2公开了一种制备磷酸特地唑按的方法，方法如下所示：
该专利公开的制备方法共有6步反应，该过程经过取代、缩合、环合、拆分、酯化等步骤制备目标产物，该方法在合成过程中有一步的合成条件十分苛刻，要在-72℃下反应，且使用有毒性的ICH3作为烷基化试剂，该方法反应步骤长，反应条件苛刻，总收率低，生产成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明主要提供了一种磷酸特地唑胺的制备方法，整个合成步骤较短，易于纯化，操作简单，收率较高。其技术方案如下：一种磷酸特地唑胺的制备方法，磷酸特地唑胺的结构式如下式A所示，其合成路线包括以下步骤：
(1)将式B所示化合物与式C所示化合物缩合反应得式D所示化合物；
(2)式D所示化合物与三氯氧磷反应得到式A所示化合物的粗品；
(3)式A所示化合物粗品与碱成盐，重结晶得式E所示化合物；
(4)式E所示化合物与酸反应得式A所示化合物。
优选的，步骤(1)的反应在无氧条件下进行，保护气体选自氮气、氩气和氦气中的一种或多种；步骤(1)中的反应选用二氯双(三苯膦)钯和四(三苯基膦)钯中的一种或两种金属催化剂催化；步骤(1)中反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
优选的，所述保护气体为氮气，所述金属催化剂为四(三苯基膦)钯，所述反应溶剂为四氢呋喃，所述洗涤溶剂为丙酮。
优选的，步骤(2)中的反应温度为-15-10℃，反应时间为4-8h，三氯氧磷与式D所示化合物的物质的量比为2.7-3.5：1；反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反应溶剂的体积量为式D所示化合物重量的5-12倍；反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中的反应温度为-5℃，反应时间为5h，三氯氧磷与式D所示化合物的物质的量比为3：1，反应溶剂的体积量为式D所示化合物重量的10倍，所述洗涤溶剂为甲醇。
优选的，步骤(3)中所用的碱选自氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和纯化水中的一种或多种；加入析晶溶剂进行重结晶，析晶溶剂选自丙酮和四氢呋喃中的一种或两种，析晶溶剂的体积量为反应溶剂体积量的10-15倍。
优选的，所述碱为氢氧化钠，反应溶剂为纯化水，析晶溶剂为丙酮，析晶溶剂的体积量为反应溶剂体积量的12倍。
优选的，步骤(4)中所用的酸选自盐酸、硫酸和磷酸的一种或多种；反应终点的pH值为1-4；反应溶剂选自纯化水和四氢呋喃的一种或两种。
优选的，所述酸为盐酸，反应终点的pH值为3，反应溶剂为纯化水和四氢呋喃的混合溶剂。
采用上述方法制备磷酸特地唑胺，其具有以下优点：
该方法具有合成步骤较短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优点。另外，本发明有效避免了烷基化试剂，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度，简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
具体实施例
实施例1
(1)式D所示化合物3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮的合成
在3000mL的四口圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，氮气保护下向圆底烧瓶中加入1500mL四氢呋喃、100g(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、105g2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯、28g四(三苯基膦)钯，开启搅拌至固体溶解，加入配制好的140g少量水溶解的碳酸钾溶液，升温至回流，搅拌反应12小时，降温至室温。抽滤，滤饼用水洗涤后用丙酮洗涤。滤饼真空45℃干燥48小时，得80.2g产品。收率：62.8％。
(2)式A所示化合物磷酸特地唑胺粗品的合成
在2000mL三口瓶中，依次加入800ml四氢呋喃、80g3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮、90ml三乙胺，开启搅拌，降温至-5℃，缓慢滴加99.4g三氯氧磷，滴加完保温反应5小时，反应结束，将反应液缓慢倾入冰水中并搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤后再用甲醇洗涤。滤饼真空45℃干燥12小时，得白色固体73.8g产品。收率：75.8％。
(3)式E所示化合物磷酸特地唑胺钠盐的合成
在2000ml三口烧瓶依次加入700ml纯化水、70g磷酸特地唑胺粗品，开启搅拌，滴加配制好的氢氧化钠溶液，pH值在8左右时，过滤，滤液缓慢滴加至12倍体积的丙酮溶液中，析出固体。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼真空45℃干燥12小时。得白色固体69.2g产品。收率：90.1％。
(4)式A所示化合物磷酸特地唑胺合格品的制备
在2000ml三口反应瓶中依次加入1300ml纯化水和四氢呋喃的混合液、69.2g磷酸特地唑胺钠盐，缓慢滴加配制好的稀盐酸溶液，直到pH为3，溶液继续搅拌15min，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，真空45℃干燥48小时。得白色固体50.6g产品。收率：80.3％。
式A所示化合物的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点：256-257℃；
1HNMR(DMSO-d6):68.92(s,1H),8.20(m,2H),7.74(t,IH),7.66(dd,lH),7.500(dd,1H),4.95(m,lH),4.46(s,3H),4.21(t,lH),4.05(m,2H),3.91(dd,1H)。
MS(ES)m/z451.2为[C17H16FN6O6P+H]+，质荷比449.1为[C17H16FN6O6P-H]-，由此确定本品的分子量为450。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：
X-4型显微熔点仪；VarianMercuryplus-300MHz型核磁共振仪，AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪，D8X射线衍射仪(德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。
实施例2
(1)式D所示化合物3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮的合成
在3000mL的四口圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，氩气保护下向圆底烧瓶中加入1500mL甲苯、100g(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、105g2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯、28g二氯双(三苯膦)钯，开启搅拌至固体溶解，加入配制好的140g少量水溶解的碳酸钾溶液，升温至回流，搅拌反应12小时，降温至室温。抽滤，滤饼用水洗涤后用甲醇与乙醇的混合液洗涤。滤饼真空45℃干燥48小时，得81.3g产品。收率：63.7％。
(2)式A所示化合物磷酸特地唑胺粗品的合成
在2000mL三口瓶中，依次加入400ml甲苯、80g3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮、90ml三乙胺，开启搅拌，降温至-15℃，缓慢滴加115.8g三氯氧磷，滴加完保温反应6小时，反应结束，将反应液缓慢倾入冰水中并搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤后再用丙酮洗涤。滤饼真空45℃干燥12小时，得白色固体75.2g产品。收率：77.2％。
(3)式E所示化合物磷酸特地唑胺钠盐的合成
在2000ml三口烧瓶依次加入560ml异丙醇、70g磷酸特地唑胺粗品，开启搅拌，滴加配制好的甲醇钠和乙醇钠的混合溶液，pH值在8左右时，过滤，滤液缓慢滴加至15倍体积的丙酮溶液中，析出固体。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼真空45℃干燥12小时。得白色固体70.1g产品。收率：91.3％。
(4)式A所示化合物磷酸特地唑胺合格品的制备
在2000ml三口反应瓶中依次加入1300ml纯化水和四氢呋喃的混合液、69.2g磷酸特地唑胺钠盐，缓慢滴加配制好的硫酸溶液，直到pH为2，溶液继续搅拌15min，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，真空45℃干燥48小时。得白色固体50.1g产品。收率：79.5％。
式A所示化合物的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点：256-257℃；
1HNMR(DMSO-d6):68.92(s,1H),8.20(m,2H),7.74(t,IH),7.66(dd,lH),7.500(dd,1H),4.95(m,lH),4.46(s,3H),4.21(t,lH),4.05(m,2H),3.91(dd,1H)。
MS(ES)m/z451.2为[C17H16FN6O6P+H]+，质荷比449.1为[C17H16FN6O6P-H]-，由此确定本品的分子量为450。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：
X-4型显微熔点仪；VarianMercuryplus-300MHz型核磁共振仪，AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪，D8X射线衍射仪(德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。
通过实施例1和实施例2中的制备方法可知，本方法工艺简单，工艺条件温和，后处理简单，收率高，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：磷酸特地唑胺的结构式如下式(A)所示，其合成路线包括以下步骤：
(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物缩合反应得式(D)所示化合物；
(2)式(D)所示化合物与三氯氧磷反应得到式(A)所示化合物的粗品；
(3)式(A)所示化合物粗品与碱成盐，重结晶得式(E)所示化合物；
(4)式(E)所示化合物与酸反应得式(A)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应在无氧条件下进行，保护气体选自氮气、氩气和氦气中的一种或多种；步骤(1)中的反应选用二氯双(三苯膦)钯和四(三苯基膦)钯中的一种或两种金属催化剂催化；步骤(1)中反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述保护气体为氮气，所述金属催化剂为四(三苯基膦)钯，所述反应溶剂为四氢呋喃，所述洗涤溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为-15-10℃，反应时间为4-8h，三氯氧磷与式(D)所示化合物的物质的量比为2.7-3.5：1；反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反应溶剂的体积量为式(D)所示化合物重量的5-12倍；反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为-5℃，反应时间为5h，三氯氧磷与式(D)所示化合物的物质的量比为3：1，反应溶剂的体积量为式(D)所示化合物重量的10倍，所述洗涤溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用的碱选自氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和纯化水中的一种或多种；加入析晶溶剂进行重结晶，析晶溶剂选自丙酮和四氢呋喃中的一种或两种，析晶溶剂的体积量为反应溶剂体积量的10-15倍。
7.根据权利要求6所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠，反应溶剂为纯化水，析晶溶剂为丙酮，析晶溶剂的体积量为反应溶剂体积量的12倍。
8.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所用的酸选自盐酸、硫酸和磷酸的一种或多种；反应终点的pH值为1-4；反应溶剂选自纯化水和四氢呋喃的一种或两种。
9.根据权利要求8所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸，反应终点的pH值为3，反应溶剂为纯化水和四氢呋喃的混合溶剂。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102177156A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 特留斯治疗学公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
| CN104327119A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 磷酸泰地唑胺的制备方法 |
| CN104496979A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-04-08 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102177156A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 特留斯治疗学公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
| CN104496979A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-04-08 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN104327119A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 磷酸泰地唑胺的制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753904A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-07-13 | 南京济群医药科技有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 |
| CN105753904B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-12-08 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 |
| CN110669072A (zh) * | 2019-09-11 | 2020-01-10 | 天方药业有限公司 | 磷酸特地唑胺的精制方法 |
| CN110669072B (zh) * | 2019-09-11 | 2022-04-19 | 天方药业有限公司 | 磷酸特地唑胺的精制方法 |
| CN111518135A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-08-11 | 山东中医药大学 | 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法 |
| CN111518135B (zh) * | 2019-12-06 | 2022-05-06 | 山东中医药大学 | 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法 |
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