CN110256297B - 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 - Google Patents

一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，属于有机合成领域。一种N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，合成路线为：
Figure DDA0002120856270000011
本发明的N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法所用原料廉价易得、成本低、工艺操作方便、安全且产品收率高，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。

Description

一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法。
背景技术
2008年，Desantis,Grace等人用2-氨基-4，4-二甲基戊腈为起始原料，采用如图(1)所示路线经两步反应制得目标产物(参见“Efficient Synthesis of Novel NK1ReceptorAntagonists:Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents to 6-Chloronicotinic Acid Derivatives”World Intellectual Property Organization,WO2008106662A22008-09-04)。此方法虽然工艺步骤较少，但成本昂贵，尤其是第一步通过氰基水解酶成本昂贵，反应式如下：
Figure BDA0002120856250000011
2016年，Zhao,Baoguo等人用4,4-二甲基-2-羰基戊酸为起始原料，采用如图(2)所示路线经两步反应制得目标产物(参见“Reparation of chiral pyridoxaminederivatives as catalysts for symmetric transamination ofα-keto acid”China,CN106083703A2016-11-09)。此方法虽然步骤简单，但第一步用到酶催化剂的价格比较昂贵且产物收率较低。反应式如下：
Figure BDA0002120856250000012
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法所用原料廉价易得、成本低、工艺操作方便、安全且产品收率高。
本发明采用的技术方案为：
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛溶于有机溶剂并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺及脱水剂，随后在20～25℃下搅拌反应11～13h；待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于有机溶剂并加入氟化铯，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷，滴加完毕后，在-5℃～5℃下反应48～72h后对体系进行淬灭、分离、纯化，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于水，加入浓盐酸后体系升温至90℃～100℃反应11.5～12.5h后将体系降温至0℃，搅拌、过滤、用乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐溶于水中，随后加入碳酸钾，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至室温反应11.5～12.5h后对体系进行石油醚萃取，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，用石油醚重结晶得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
优选地，所述S1中所述3，3-二甲基丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺与脱水剂的摩尔比为1：1.0～1.2：0.3～2.5。
优选地，所述S1中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
具体地，所述S1中所述有机溶剂的体积与3，3-二甲基丁醛的质量比为4.2～6:7。
优选地，所述S2中所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、氟化铯、三甲基氰硅烷的摩尔比为1：1.0～1.2：2.5～3.5。
优选地，所述S2中所述有机溶剂为正己烷、正庚烷中的至少一种。
具体地，所述S2中所述有机溶剂的体积与(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量比为7～9：1。
优选地，所述S3中所述的N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量与浓盐酸的体积比为1：3～7。
具体地，所述S3中所述水的体积与N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量比为2～5：1。
优选地，所述S4中所述R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐、碳酸钾、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：2～4：1.5。
具体他，所述S4中所述水的体积与R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐的质量比为8～10：1。
本发明的有益效果是：本发明的一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法所用原料廉价易得、成本低、工艺操作方便、安全且产品收率高，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1 N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的核磁共振谱；
图2 (R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐的核磁共振谱；
图3 N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的核磁共振谱。
具体实施方式
本发明所述的实施例可以在上述技术方案的基础上，通过具体范围的不同替换，可以得到无数个实施例，因此，以下所述的几个实施例，仅仅只是无数个实施例中的较优实施例，任何在上述技术方案所做的技术替换，均属于本发明的保护范围。
下列反应式为实施例中N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的合成路线：
Figure BDA0002120856250000041
实施例1
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率76％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率39％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率90％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率68％。
实施例2
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷50mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.0eq)及无水硫酸铜(33.45g，0.3eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率35％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正庚烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在0℃下反应72h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率25％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率88％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至8℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率55％。
实施例3
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于四氢呋喃60mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(101.7g，1.2eq)及无水硫酸铜(278.75g，2.5eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率60％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正庚烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率30％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率85％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至10℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率65％。
实施例4
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在25℃下搅拌反应11h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率70％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在5℃下反应48h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率36％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(90mL)，加入浓盐酸(135mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率75％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(256mL)中，随后加入碳酸钾(42.5g，2.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率52％。
实施例5
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在22℃下搅拌反应13h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率70％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(856mL)并加入氟化铯(80g，1.0eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(137g，2.5eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率25％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率85％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率65％。
实施例6
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率76％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(963mL)并加入氟化铯(96g，1.2eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(137g，2.5eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率32％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至95℃反应11.5h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率82％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应11.5h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率65％。
实施例7
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率76％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率39％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(225mL)，加入浓盐酸(315mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率70％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(288mL)中，随后加入碳酸钾(63.75g，3.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率55％。
实施例8
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率75％；
S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率36％；
S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至90℃反应12.5h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率85％；
S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12.5h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L左右，体系加入石油醚(96mL)降温至5℃析晶，过滤，滤饼用石油醚(32mL)淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率65％。
N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的核磁检测数据：1HNMR(401MHz，CDCl3)δ4.09(ddd，J＝30.6，16.8，6.9Hz，2H)，1.95(dd，J＝14.2，8.1Hz，1H)，1.74(dd，J＝14.2，5.3Hz，1H)，1.21(s，10H)，1.01(d，J＝12.0Hz，10H)。
(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐的核磁检测数据：
1HNMR(401MHz，D2O)δ4.02(t，J＝5.8Hz，1H)，2.03(dd，J＝15.0，5.3Hz，1H)，1.69(dd，J＝15.0，6.3Hz，1H)，1.00(s，10H)。
N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的核磁检测数据：
1HNMR(401MHz，DMSO)δ12.38(s，0H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(s，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.37(s，9H)，0.88(s，9H)。
本发明公开的制备N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的方法均采用常见试剂，原料成本低、合成工艺简单、收率高、无苛刻的反应条件、安全且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (1)

1.一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
S1.氮气氛围下，将70g，1.0eq 3，3-二甲基丁醛溶于42mL二氯甲烷并加入93.2g，1.1eq(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺及178.4g，1.6eq无水硫酸铜，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
S2.将107g，1.0eq所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于749mL正己烷并加入84g，1.05eq氟化铯，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加164.4g，3.0eq三甲基氰硅烷，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH＝10：1重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
S3.室温下，将45g所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于200mL水，加入300mL浓盐酸后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐；
S4.室温下，将32g，1.0eq所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐溶于320mL水中，随后加入85g，4.0eq碳酸钾，降温至10℃后再滴加57.8g，1.5eq二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系用80ml石油醚萃取，水相用160mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，有机相无水硫酸钠干燥，40℃浓缩至1L，体系加入96mL石油醚降温至5℃析晶，过滤，滤饼用32mL石油醚淋洗，得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
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(SS,2S,3R)-2-(2-Methylpropane-2-sulfinamido)-3-phenylbutyronitrile;Klaus Harms et al.;《Acta Crystallographica Section E》;20091231;第65卷;第2741页 *
Applications of the Sulfinimine-Mediated Asymmetric Strecker Synthesis to the Synthesis of α–Alkyl α–Amino Acids;Franklin A. Davis et al.;《Journal of the Organic Chemistry》;20001117;第65卷;第8704-8708页 *
Solvent-Controlled Asymmetric Strecker Reaction: Stereoselective Synthesis of r-Trifluoromethylated α-Amino Acids;Hua Wang et al.;《Organic Letters》;20060304;第8卷(第7期);第1379-1381页 *

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