CN101914061A - 2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，具体步骤如下：在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，2-苯基咪唑类化合物和甲醛在碱催化剂的作用下发生反应，生成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物；其中2-苯基咪唑类化合物与甲醛的摩尔比例＝1∶1.0～2.0；2-苯基咪唑类化合物与碱催化剂的摩尔比例＝1∶0.036～0.5；反应温度为：30～120℃；反应时间：0.5～4.0h；反应液pH值为7～13；然后对生成的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物粗制品采用卤代烃或酮类化合物进行纯化。本发明采用的制备方法操作简单，成本低，产出的2-苯基咪唑类化合物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法。
背景技术
由于2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的广泛用途和经济上的重要性，各种合成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的方法已经得到了开发.专利US4063023中提出以碱金属或碱土金属在液氨中还原4(5)-甲基咪唑-(4)5-羧酸酯类化合物制备4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑.该方法反应式如下图：
虽然2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备可以借鉴该方法，但是该方法中原料的制备比较麻烦且价格贵，碱金属或碱土金属很活泼，在液氨中使用时比较危险，大量生产时安全性较差，收率和成本核算上不具有优势.
专利US4093811中提出以苯甲脒类或取代苯甲脒类化合物为原料，和2，3-丁二酮反应，在盐酸作用下重排得到2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如下图：
该反应使用大量的异丙醇和浓盐酸.经过我们的多次实证，虽然产品的色泽很好，但是合成2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的收率很低(10～15％)，该专利中也未提及本化合物的具体收率数据.并且工业级的苯甲脒盐酸盐价格很高，市场上不易购买.
专利US4278801中提出以5～18％盐酸为催化剂，用4(5)位未取代的咪唑类化合物为原料与甲醛在80～160℃回流反应20～60小时得到(4)5-羟甲基咪唑类化合物的盐酸盐，然后用碱中和，得到游离的(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：
该反应使用大量的盐酸，反应时间太长.经过我们的多次实证，并用HPLC监测反应过程，发现反应速度较慢，反应时间长，反应温度较高，反应液颜色很深.得到的产品色泽很深，不易纯化，并且收率也不理想(专利中制备4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的最高收率为78.8％).
专利US4292431中提出以咪唑-(4)5-羧酸酯类化合物和甲醛反应制备(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：
该方法虽然有所改进，但是仍然存在US4063023中的原料制备比较麻烦且价格贵，收率和成本核算上不具有优势的缺点.
专利US4122277和专利US4104473中提出以各种有机或无机碱为催化剂，采用2-苯基咪唑类化合物作为原料，与甲醛反应制备2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：
该方法是上述所有路线中最具经济价值的.但是该专利采用2-苯基咪唑类化合物与工业甲醛水溶液在碱催化剂作用下直接反应，由于原料和产品在反应条件下溶解度小，反应析出的产品结成一团，无法搅拌，反应不易控制.同时反应温度高，导致副反应较多，收率较低(专利中2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的收率为76％).并且在大规模生产时析出的固态产品也结成整体的块状，流动性差，容易堵塞管道，导致无法放料.后处理中采用甲醇作溶剂，产品损失较大，产品色泽不理想。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供了一种操作简便、适于工业化生产，并能产生高纯度的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明所述的一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，具体如下：
(a)在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)和甲醛(Ⅲ)在碱催化剂的作用下发生反应，生成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)；反应方程式如下：
其中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与甲醛(Ⅲ)的摩尔比例＝1∶1.0～2.0；2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例＝1∶0.036～0.5；反应温度为：30～120℃；反应时间：0.5～4.0h；反应液pH值为7～13；
反应方程式中，R代表烷基或支链烷基，卤原子，羟基，烷氧基；R1代表氢原子、烷基、支链烷基或苯基；
(b)对生成的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)粗制品采用卤代烃或酮类化合物进行纯化。
本发明所述的制备方法中，所述步骤(a)中碱催化剂为：有机碱催化剂或无机碱催化剂；
其中，有机碱催化剂为：各种季铵盐类化合物；三烷基胺类化合物；吡啶类化合物等等.优选三乙胺作为有机碱催化剂。无机碱催化剂为：各种碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等等)；各种碱金属或碱土金属的碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等等)；优选碳酸钾作为无机碱催化剂。这两种类型的碱催化剂中，更优选碳酸钾作为碱催化剂。
本发明中，所述步骤(a)中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例优选为：1∶0.036～0.072；2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与甲醛(Ⅲ)的摩尔比例优选为1∶1.0～1.5；反应液PH值优选为9-9.5；
本发明中，有机溶剂为醇类溶剂，或二醇类，或酮类溶剂，或含氧原子杂环类溶剂。专利US4122277和US4104473中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例＝1∶0.3～0.5，本发明大大减少了碱催化剂的用量，但是取得同样的催化效果；同时由于减少了碱催化剂的用量，副反应减少，生成的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物纯化变得简单。
本发明中，反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行；优选在有机溶剂中进行，更优选在异丙醇中进行；
其中，本发明中有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂包括：
①、醇类溶剂：包括低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等等；二醇类如乙二醇、丙二醇等等；或这些醇类溶剂两者之间或三者之间或更多者之间形成的混合溶剂.优选甲醇、乙醇和异丙醇，更优选异丙醇作为反应溶剂.
②、酮类溶剂：如丙酮、甲乙酮等等.优选丙酮作为反应溶剂.
③、含氧原子杂环类溶剂：如二氧六环、四氢呋喃等等.
④、水与有机溶剂①或②或③两者之间以任意比例形成的混合溶剂.优选异丙醇与水形成的混合溶剂.
当甲醛(Ⅲ)为三聚甲醛或多聚甲醛时，反应优选在水与有机溶剂的混合溶剂中进行；更优选在异丙醇与水形成的混合溶剂中进行。
本发明中的反应可以在30～120℃范围内进行.优选在80～100℃范围内，更优选在85～90℃范围内进行.与专利US4122277和US4104473比较，降低了反应温度，减少了副反应的发生，大大提高了产品的收率.
本发明中的反应可以在30～120℃范围内进行0.5～4.0小时.更优选在85～90℃范围内进行1.0～2.0小时。
本发明中，步骤(b)中纯化的方法为：在步骤(a)结束后，直接向反应液加入适量水和卤代烃或酮类化合物，在30～120℃范围内保温0.5个小时，然后降温结晶，过滤，用卤代烃或酮类化合物洗涤固体；本发明中卤代烃包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等，优选1，2-二氯乙烷作为纯化溶剂；酮类化合物包括甲基异丙基酮、甲基异丁基酮(简称MIBK)等，优选甲基异丁基酮(简称MIBK)作为纯化溶剂。
有益效果：本发明提供的一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，操作简单，生产成本低廉，适于工业化生产；并且，由于本发明在纯化中使用了卤代烃或酮类化合物作为纯化剂，有效地除去了2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物中的杂质，但是对2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物本身的影响却很小.这样简化了操作步骤，减少了2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的损失。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
在250mL四口瓶中，配上温度计，电动搅拌器，回流冷凝管，加入34％甲醛18.5g，2-苯基-4-甲基咪唑(简称2P4MZ)22.3g，碳酸钾0.7g，异丙醇5.6g，搅拌，油浴加热升温(油浴温度90～100℃)，使内温升至85～90℃并保持内温在85～90℃反应2小时。
反应结束后，向反应液中加入35g水，然后加入1，2-二氯乙烷30g.保持内温在60～70℃搅拌0.5小时.降至内温5～10℃结晶0.5小时，过滤，固体用1，2-二氯乙烷88g分多次洗涤，得到白色粉末2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑(简称2P4MHZ)湿品，60℃干燥至恒重后得到24.5g，以2-苯基-4(5)-甲基咪唑(简称2P4MZ)计算的收率为92.34％.产品HPLC分析结果为99.4885％(Area％)。
实施例2
在250mL四口瓶中，配上温度计，电动搅拌器，回流冷凝管，加入34％甲醛18.52g，2-苯基-4-甲基咪唑(简称2P4MZ)22.0g，碳酸钾0.7g，异丙醇5.57g，搅拌，油浴加热升温(油浴温度90～100℃)，使内温升至85～90℃并保持内温在85～90℃反应2小时。
反应结束后，向反应液中加入34.8g水，然后加入1，2-二氯乙烷30g.保持内温在70～80℃搅拌0.5小时.降至内温0～5℃结晶0.5小时，过滤，固体用1，2-二氯乙烷92g分多次洗涤，得到白色粉末2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑(简称2P4MHZ)湿品29.5g，60℃干燥至恒重后得到23.5g，以2-苯基-4(5)-甲基咪唑(简称2P4MZ)计算的收率为89.78％.产品HPLC分析结果为99.5553％(Area％)。
实施例3
在250mL四口瓶中，配上温度计，电动搅拌器，回流冷凝管，加入34％甲醛19.1g，2-苯基-4-甲基咪唑(简称2P4MZ)22.7g，碳酸钾0.72g，异丙醇5.75g，搅拌，油浴加热升温(油浴温度90～100℃)，使内温升至85～90℃并保持内温在85～90℃反应2小时.
反应结束后，向反应液中加入35.9g水，然后加入回收的甲基异丁基酮(简称MIBK)14.4g.保持内温在80～85℃搅拌0.5小时.降至内温0～5℃结晶0.5小时，过滤，固体用回收的甲基异丁基酮(简称MIBK)14.4g分2次洗涤，得到白色粉末2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑(简称2P4MHZ)湿品26.6g，60℃干燥至恒重后得到24.5g，以2-苯基-4(5)-甲基咪唑(简称2P4MZ)计算的收率为90.71％.产品HPLC分析结果为99.4327％(Area％)。
Claims (10)
1.一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：该制备方法具体如下：
(a)在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)和甲醛(Ⅲ)在碱催化剂的作用下发生反应，生成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)；反应方程式如下：
其中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与甲醛(Ⅲ)的摩尔比例＝1∶1.0～2.0；2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例＝1∶0.036～0.5；反应温度为：30～120℃；反应时间：0.5～4.0h；反应液pH值为7～13；
反应方程式中，R代表烷基或支链烷基，卤原子，羟基，烷氧基；R1代表氢原子、烷基、支链烷基或苯基；
(b)对生成的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)粗制品采用卤代烃或酮类化合物进行纯化。
2.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中碱催化剂为：有机碱催化剂或无机碱催化剂。
3.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例优选为：1∶0.036～0.072。
4.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与甲醛(Ⅲ)的摩尔比例优选为1∶1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，反应液PH值优选为9-9.5。
6.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，有机溶剂为醇类溶剂，或二醇类，或酮类溶剂，或含氧原子杂环类溶剂。
7.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，甲醛(Ⅲ)为三聚甲醛或多聚甲醛时，反应优选在水与有机溶剂的混合溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(a)中反应优选在85～90℃范围内进行1.0～2.0小时。
9.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(b)中纯化的方法为：在步骤(a)结束后，直接向反应液加入适量水和卤代烃或酮类化合物，在30～120℃范围内保温0.5个小时，然后降温结晶，过滤，用卤代烃或酮类化合物洗涤固体。
10.根据权利要求1所述的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(b)中纯化剂优选为1，2-二氯乙烷。
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