CN103145632B

CN103145632B - 一种1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

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Publication number: CN103145632B
Application number: CN201310099553.2A
Authority: CN
Inventors: 唐志勇; 阳学文; 张顺; 杨晓勇; 杜益辉
Original assignee: ZHEJIANG PULUO DEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2013-03-26
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2033-03-26
Also published as: CN103145632A

Abstract

本发明公开了一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法是利用草酰氯单甲酯和氨基硫脲制备草酸单甲酯单酰胺基硫脲，然后在碱液中发生关环反应得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸，再在醋酸-双氧水条件下脱硫，最后经过甲酯化得到目标产物1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本发明与现行生产工艺比较，具有操作简单，原料廉价，安全性高等优点，特别是避免了易爆的重氮化反应，消除了潜在的危险，更加符合环保要求。

Description

一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成中间体制备领域，具体涉及一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

利巴韦林（又名病毒唑）是一种重要的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病如艾滋病、丙型肝炎、肺炎、角膜炎以及流感的治疗。1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯（分子式：C₄H₅N₃O₂，CAS号：4928-88-5），结构如式（Ⅰ）所示，是一种合成抗病毒药物利巴韦林的重要中间体（Torriani F.J.,Rodriguez-Torres M.,Rockstroh J.K.,et al N.Engl.J.Med.2004,351(5),438-450）。

（Ⅰ）

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯是一种白色晶体，熔点198-200℃，溶于热水和乙醇。目前已经报道的该化合物的合成方法较多，各具优劣。

目前通用的工业化生产工艺是以石灰氮为原料，经过肼解、草酰化、关环、酯化、重氮化、脱氮等步骤来合成（中国医药工业杂志，1982,13（11）,1-3；1993,24（4），181-182）。但是由于重氮盐在干燥状态下具有潜在的爆炸性，故一直受到国家安监局的重点监控。生产规模受到一定限制，产量也具有不稳定性。

薛峰等人报道了一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成方法（中国医药工业杂志，2005,36（12）,733-734），使用1,2,4-三氮唑与甲醛在Ba(OH)₂.8H₂O作用下进行亲核加成得到3-羟甲基-1H-1,2,4-三氮唑，再经氧化和酯化制得1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，该方法进行羟甲基化时产率只有30%左右，不具有工业化应用价值。

路有昌等人报道了另外一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成方法，以草酸二乙酯为原料，经氨解、肼解、环合和醇解，制得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，该合成方法需要使用氨气，操作不方便，而且最后一步采用甲醇醇解酰胺比较困难，整体合成方法收率只有31%。

发明内容

本发明提供了一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法避免了重氮盐的使用，消除了潜在爆炸的危险，更加适合于工业化生产。

一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

（1）在缚酸剂存在的条件下，向氨基硫脲中加入草酰氯单酯进行反应，反应完全之后，经后处理得到草酸单酯单酰胺基硫脲；

所述的氨基硫脲的结构如式（Ⅱ）所示：

（Ⅱ）；

所述的草酰氯单酯的结构如式（Ⅲ）所示：

（Ⅲ）；

所述的草酸单酯单酰胺基硫脲的结构如式（Ⅳ）所示：

（Ⅳ）；

式（Ⅲ）和式（Ⅳ）中，R选自甲基，乙基，异丙基或苄基；

（2）在溶剂存在条件下，将步骤（1）得到的草酸单酯单酰胺基硫脲和碱加热进行反应，反应完全之后得到反应液，反应液经后处理得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸；

所述的5-巯基-三氮唑-3-甲酸的结构如式（Ⅴ）所示：

（Ⅴ）；

（3）在有机溶剂存在的条件下，向步骤（2）得到的5-巯基-三氮唑-3-甲酸中加入双氧水进行反应，反应完全后经后处理得到1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸；

所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的结构如式（Ⅵ）所示：

（Ⅵ）；

（4）在酯化催化剂的作用下，将步骤（3）得到的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸与甲醇反应，得到所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

本发明中，以氨基硫脲和草酰氯单酯作为起始原料，经过缩合、环化、脱巯基和酯化四步反应，得到1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，整个反应过程操作简单，避免了重氮盐的使用，因此消除了爆炸的危险，更加适合工业化生产。该制备方法的反应路线如下式所示：

步骤(1)中，所述的缚酸剂用于中和反应中生成和HCl，可以选用本领域技术人员所熟知的碱，所述的缚酸剂一般选择有机碱，有机碱在该反应体系中溶解性好；作为优选，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶，这些有机碱都为三级胺，不会发生副反应；作为进一步的优选，所述的缚酸剂为吡啶，反应产率最高。

当使用吡啶作为缚酸剂的时候，可以不需要加入其它溶剂，以吡啶直接作为反应溶剂，吡啶的用量与氨基硫脲的用量比大致为10mL：1g，无特别严格的要求；由于吡啶的价格较贵，而且反应体系中加入太多的吡啶会使后处理比较困难，反应中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷或四氢呋喃等有机溶剂可以降低成本并使后处理更加方便；作为最优选，步骤（1）中，以DMF作为反应的溶剂，以吡啶作为缚酸剂，此时，反应成本较低，后处理较容易，而且DMF的加入不会使得反应的产率降低；此时，所述的吡啶的摩尔用量为所述的氨基硫脲的20-30倍，DMF的用量无特别严格的要求，将各种原料充分分散溶解即可。

步骤（1）中，由于所述的草酰氯单酯容易发生水解，反应需要在无水条件下进行，所用的试剂需要进行除水的预处理。所述的草酰氯单酯的R为甲基，乙基，异丙基或苄基，在后续反应中需要水解离去，作为优选，R为甲基或苄基，这两个基团在后续反应中更加容易离去；当所述的草酰氯单酯为草酰氯单苄酯时（即R为苄基），需要增加溶剂的用量以促进溶解。相对于氨基硫脲，草酰氯单酯的用量一般为过量，所述的草酰氯单酯的摩尔用量优选为氨基硫脲的1.2-1.5倍。

步骤（1）中，反应温度不易过高，一般控制在室温以下，否则会有副产物生成；作为优选，步骤（1）中，反应温度为-10～0℃，此时，反应效率较高。

步骤（1）中，产物的后处理优选为用乙醇结晶，用乙醇结晶时能使草酸单酯单酰胺基硫脲具有较高的产率和纯度。

步骤（1）中，反应进行的程度通过HPLC进行监测，反应时间一般为1～2小时。

步骤（2）中，所述的碱用于促进-NH₂和羰基的缩合，并促进酯的水解，所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和甲醇钠，最优选为氢氧化钠，使用氢氧化钠时产率最高。

当所述的碱为甲醇钠时，反应在甲醇中进行，甲醇钠的摩尔用量为草酸单酯单酰胺基硫脲的5～10倍，甲醇的用量无特别严格的要求，能将草酸单酯单酰胺基硫脲充分溶解即可；当所述的碱为氢氧化钠时，反应在水溶液中进行，氢氧化钠的浓度为15～25%，碱液浓度过大或者过小，都会影响反应的速度，此时，先将氢氧化钠配置成一定浓度的水溶液，然后将草酸单酯单酰胺基硫脲溶解于该水溶液中进行反应，水溶液的用量以将草酸单酯单酰胺基硫脲溶解为易。

作为优选，步骤（2）中，反应的温度为70～90℃，反应温度过高或者过低都会使反应的产率降低。

作为优选，步骤（2）中，所述的后处理包括：将反应液冷却到室温，加稀盐酸调节pH至2～5，过滤得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸的固体。pH值过大或者过小会降低产物的收率。

步骤（2）中，反应进行的程度通过TLC（薄层色谱）进行监测，反应时间一般为5～10小时。

步骤（3）中，所述的双氧水直接采用市售30%的双氧水即可，以摩尔量计，所述的双氧水：5-巯基-三氮唑-3-甲酸为2-3：1。反应过程中，双氧水需要缓慢滴加，滴加速度过快，会使温度升高，副反应增多；作为优选，步骤（3）中，反应的温度为0～5℃，此时，1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的产率较高。

步骤（3）中，所述的有机溶剂需要满足不易被氧化的条件，该有机溶剂中包括醋酸，所述醋酸和双氧水反应形成过氧乙酸来促进氧化；所述的有机溶剂优选为卤代烃类溶剂和醋酸的混合溶剂，进一步优选为二氯甲烷和醋酸的混合溶剂，所述的二氯甲烷和醋酸的体积比优选为0.8-1.5:1，所述混合溶剂的用量无特别严格的要求，为了抑制副反应的产生，反应浓度较低更合适，1g5-巯基-三氮唑-3-甲酸所使用的溶剂量一般为20～30mL。

步骤（3）中，后处理为直接旋干溶剂，得到的产物直接用于下一步。

步骤（3）中，反应进行的程度通过TLC（薄层色谱）进行监测，反应时间一般为1～3小时。

步骤（4）中，所述的酯化催化剂优选为氯化亚砜或氯化氢，采用这两种酯化催化剂时副反应少，产率高，其中氯化氢使用时需要除去水分，因此，使用氯化亚砜时操作更加简单。

作为优选，所述的酯化催化剂与1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的摩尔比为2-5:1。

步骤（4）中，所述的甲醇即起着充当反应试剂的作用，又起着充当反应溶剂的作用，用量为1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸质量的10倍以上，反应完成之后，甲醇可以回收。

步骤（4）中，反应的温度为甲醇的回流温度。

步骤（4）中，后处理包括：将反应液浓缩后，冷却至室温进行析晶，得到的固体采用饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤。同其他的强碱相比，采用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，即能有效地除去未反应的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸，又能使防止1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯发生水解。

步骤（4）中，反应进行的程度通过TLC进行监测，反应时间一般为6～10小时。

同现有技术相比，本发明具有步骤较少、操作简单、原料易得等优点，消除了原工艺中的爆炸危险。以氨基硫脲计算，本发明制备的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的总收率为41%，HPLC纯度在98%以上。

具体实施方式

实施例1

草酸单甲酯单酰胺基硫脲的合成：在氮气保护条件下，将3.7g氨基硫脲溶于40mL无水吡啶中，开启搅拌。用冰盐浴将上述反应物冷却到-10℃，滴加草酰氯单酯7.35g。维持反应温度在-10℃～0℃，反应时间1～2小时后，HPLC监测至氨基硫脲转化完全。减压下除去吡啶，加入40mL乙醇加热溶解，回流1h后缓慢降温析晶，用冷的乙醇洗涤过滤，真空干燥，得到淡黄色固体产物4g，收率91%。

实施例2

草酸单甲酯单酰胺基硫脲的合成：在氮气保护条件下，将3.7g氨基硫脲溶于20mL无水吡啶和10mL无水DMF中，开启搅拌。用冰盐浴将上述反应物冷却到-10℃，滴加草酰氯单酯7.35g。维持反应温度在-10℃～0℃，反应时间5～6小时后，HPLC监测至氨基硫脲转化完全。减压下除去吡啶，加入60mL乙醇加热溶解，回流1h后缓慢降温析晶，用冷的乙醇洗涤过滤，真空干燥，得到淡黄色固体产物3.8g，收率86%。

实施例3

5-巯基-三氮唑-3-甲酸的合成：将实施例1得到的淡黄色产物4g溶于60mL甲醇中。搅拌下加入2.4g甲醇钠，加热到80℃回流，并且在该温度下搅拌6小时。此时反应液澄清，TLC监测无原料剩余。将反应液冷却到室温，滴加10%稀盐酸约30mL，调节pH到4-5，此时有固体析出。将酸化后的反应液缓慢冷却至0℃左右，析晶时间1～2h,过滤得到固体产物2.5g，收率76%，产物经过质谱确认，质谱数据如下：ESI:m/z146.02(M+1)。

实施例4

5-巯基-三氮唑-3-甲酸的合成：将实施例1得到的淡黄色产物4g溶于50mL水中。搅拌下加入2.4g氢氧化钠，加热到80℃回流，并且在该温度下搅拌6小时。此时反应液澄清，TLC监测无原料剩余。将反应液冷却到室温，滴加10%稀盐酸约30mL，调节pH到4-5，此时有固体析出。将酸化后的反应液缓慢冷却至0℃左右，析晶时间1～2h,过滤得到固体产物2.3g，收率69%。产物经过质谱确认，质谱数据如下：ESI:m/z146.02(M+1)。

实施例5

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的合成：将实施例3得到的5-巯基-三氮唑-3-甲酸2.5g溶于30mL二氯甲烷和25mL醋酸的混合溶液中。冷却到0℃，搅拌下然后滴加30%双氧水3.8g。双氧水宜缓慢滴加，以维持反应温度在0℃-5℃。反应时间2小时后，TLC监测原料转化完全。40℃下减压旋干溶液，得到粗产物1.7g，收率87%。

实施例6

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的合成：将实施例3得到的5-巯基-三氮唑-3-甲酸2.5g溶于30mL乙酸乙酯和25mL醋酸的混合溶液中。冷却到0℃，搅拌下然后滴加30%双氧水3.8g。双氧水宜缓慢滴加，以维持反应温度在0℃-5℃。反应时间2小时后，TLC监测原料转化完全。40℃下减压旋干溶液得到粗产物1.3g，收率66%。

实施例7

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成：将实施例5得到的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸1.7g溶于50mL甲醇的饱和氯化氢溶液中，室温下充分搅拌2天。减压旋蒸大部分溶剂至10mL，冷却到室温下析晶。收集所得固体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该固体，减压干燥后得到目标产物1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯0.8g，收率70%。产物的表征数据如下：¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):3.85(s,3H),8.74(s,1H),14.68(s,1H);¹³C NMR(DMSO-d6,400MHz):52.15,145.19,154.02,160.36.

实施例8

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成：将实施例5得到的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸1.7g溶于50mL甲醇，充分搅拌。在冰水浴冷却条件下，向上述反应液中滴加氯化亚砜3.6g。加热回流8小时后，减压旋蒸大部分溶剂至10mL，冷却到室温下析晶。收集所得固体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该固体，减压干燥后得到目标产物1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯0.7g，收率63%。

Claims

1.一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在缚酸剂存在的条件下，向氨基硫脲中加入草酰氯单酯进行反应，反应完全之后，经后处理得到草酸单酯单酰胺基硫脲；

所述的氨基硫脲的结构如式(Ⅱ)所示：

所述的草酰氯单酯的结构如式(Ⅲ)所示：

所述的草酸单酯单酰胺基硫脲的结构如式(Ⅳ)所示：

式(Ⅲ)和式(Ⅳ)中，R选自甲基或苄基；

(2)在溶剂存在的条件下，将步骤(1)得到的草酸单酯单酰胺基硫脲和碱加热进行反应，反应完全之后得到反应液，反应液经后处理得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸；

所述的5-巯基-三氮唑-3-甲酸的结构如式(Ⅴ)所示：

(3)在有机溶剂存在的条件下，向步骤(2)得到的5-巯基-三氮唑-3-甲酸中加入双氧水进行反应，反应完全后经后处理得到1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸；

所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的结构如式(Ⅵ)所示：

(4)在酯化催化剂的作用下，将步骤(3)得到的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸与甲醇反应，反应完成后，反应液经后处理得到所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缚酸剂为吡啶。

3.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为-10～0℃。

4.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠；

反应在水溶液中进行，氢氧化钠的浓度为15～25％。

5.根据权利要求1或4所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应的温度为70～90℃。

6.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理包括：将反应液冷却到室温，加稀盐酸调节pH至2～5，过滤得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸的固体。

7.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为0～5℃。

8.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷和醋酸的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的酯化催化剂为氯化亚砜或氯化氢。

10.根据权利要求1所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，后处理包括：将反应液浓缩后，冷却至室温进行析晶，得到的固体采用饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤。