CN101830858A

CN101830858A - 1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN101830858A
Application number: CN 201010171907
Authority: CN
Inventors: 张闰扬; 范家奎
Original assignee: HUBEI ZHICHENG CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HUBEI ZHICHENG CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2030-05-11
Also published as: CN101830858B

Abstract

本发明公布了一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。该方法是利用草酸二甲酯和水合肼制得草酸单甲酯酰肼，然后与硫氰酸铵关环制得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用30％过氧化氢氧化脱硫得到目的产物1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本发明与现行生产工艺比较，具有步骤少，操作简便，原料易得，所用甲醇均可回收套用，收率高，污染小等优点。更为重要的是，本发明避开了国家安监总局重点监控的危险化工工艺重氮化反应，不需要分离不稳定的和潜在危险的重氮盐，消除了物料的爆炸危险性，改善了操作环境，符合绿色环保安全工艺要求。

Description

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说是一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

由于全球气候变暖和人类大量滥用抗生素，很多病菌都具有了较强的耐药性，基因突变很快，如近几年出现的“SARS”、“禽流感”、“甲型H1N1”等病毒，严重危害人类健康，导致抗病毒药用量剧增。利巴韦林就是其中的一种非常重要的抗病毒药物，该药物的化学结构与体内正常代谢物类似，能渗入DNA和RNA，抑制核酸的合成，干扰细胞的正常代谢使细胞增殖受抑和死亡。国内批准治疗肺炎、流行性出血热、角膜炎、流感等，国外用于治疗艾滋病、丙肝及新生儿鲁斯氏肉瘤病毒感染等。而1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯是合成利巴韦林必不可少的重要中间体。全国目前利巴韦林年产约700吨左右，需1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯630吨，占世界产量的60％以上，西方发达国家也越来越多的从中国进口该药，由此可见1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场前景非常广阔。1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯还可制备许多含其它活性基团的衍生物，如3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺等化合物，据CN200410064933.3报道，美国辉瑞公司已用3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑研制出一种抗癌新药，该药一旦进入推广应用阶段，1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场需求量会大幅度上升。

1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯

物化性质：白色片状结晶，无臭、无味；熔点197～200℃，溶于热的水和低碳醇。

分子式：C₄H₅N₃O₂ CAS No.：4928-88-5

结构式：

目前国内外文献报道1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法主要有以下几种：

1、以石灰氮为起始原料，经肼解、草酰化、环合、酯化、重氮化、脱氮等七步反应制得；中国医药工业杂志，1982，13(11)：1-3和1993，24(4)：181-182

其步骤是：先用石灰氮、水合肼和碳酸氢铵制得氨基胍盐，氨基胍盐经过草酸酰化后在强碱性条件下环合得到氨基三氮唑羧酸，氨基三氮唑羧酸在大量硫酸存在下与甲醇酯化，酯化物再与亚硝酸发生重氮化反应后得到重氮盐，分离的重氮盐经过脱氮得到粗产品，粗产品经过重结晶得到目的产物。此方法虽然反应步骤长，分离重氮盐危险性大，但原料廉价易得，是目前通用的工业化生产工艺。

其反应方程式为：

2、以氨基硫脲为原料，经乙酰化、环合、脱硫、氧化、酯化制得；J.Am.Chem.Soc.，1955，77(8)：1538-1540

其步骤是：氨基硫脲与乙酰氯在吡啶中反应生成乙酰氨基硫脲，然后在50～60℃反应在甲醇钠存在下成环得到5-巯基-3-甲基-1，2，4-三氮唑，之后经硝酸氧化脱硫、高锰酸钾氧化甲基为羧酸得到1，2，4-三氮唑-3-甲酸，1，2，4-三氮唑-3-甲酸在饱和的氯化氢甲醇溶液中经过72h的酯化反应得到产品。

其反应方程式为：

此方法反应周期长，效率低，有大量的酸雾严重影响操作人员的身体健康，而且生产中会产生严重污染环境的锰离子，水体呈深紫色，不易处理，因而这种方法在实际生产中不宜使用。

3、以草酸二甲(乙)酯为原料，经氨解、硫代、肼解、环合制得；经氨解、肼解、环合、醇解制得；

其步骤是：日本专利JP85-206367描述，向草酸二甲酯中通入氨气得到草氨酸甲酯，然后和五硫化二磷反应制得硫代草氨酸甲酯，再和甲酰肼反应后加热成环得到产品。

其反应方程式为：

化学试剂，2006，28(8)，503-504描述，由草酸二乙酯和氨气制得的草氨酸乙酯与水合肼、甲脒醋酸盐在回流状态下得到1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺，然后与饱和的氯化氢甲醇溶液反应得到目的产物，总收率32％。

其反应方程式为：

这两种方法虽然反应周期有所缩短，但收率低，经济成本太高，不符合价廉质优的市场规律，不宜工业化生产。

4、以1H-1，2，4-三氮唑为原料，经羟甲基化、高锰酸钾氧化、酯化制得；中国医药工业杂志，2005，36(12)：733-734

其步骤是：1H-1，2，4-三氮唑在催化剂Ba(OH)₂·8H₂O存在下与37％的甲醛亲核加成得到3-羟甲基-1，2，4-三氮唑，然后与高锰酸钾在65℃发生氧化反应，再与饱和的氯化氢甲醇溶液在室温下反应24h制得产品，总收率32％。

此方法虽然工艺简单，条件温和，但收率低，环保代价高，也不宜工业化生产。

其反应方程式为：

5、以氰基甲酸甲酯为原料，经脒化、肼解、环合制得；或经硫代、肼解、环合制得；

其步骤是：J.Heterocyclic.Chem.，1988，25：651描述，氰基甲酸甲酯和饱和的氯化氢甲醇溶液在-15℃反应后与甲酰肼发生取代，再经加热成环得到产品。

其反应方程式为：

J Org Chem 1973，38：1437；Tetrahedron Lett 1979：2521描述，向氰基甲酸甲酯中通入硫化氢气体制得硫代草氨酸甲酯，再和甲酰肼反应后加热成环得到产品。

其反应方程式为：

此方法存在原料不易得到，副产品多，生产周期长，产品纯度低，反应条件苛刻，且需要使用剧毒的硫化氢气体，不适宜工业化生产。

以上几种方法中，第一种工艺路线在经济上相对来说是最廉价的，是目前国内作为大规模生产1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的方法。由于该工艺反应步骤长，生产周期长、设备占用多、投资大、污染和安全隐患大，不利于市场竞争，严重制约了利巴韦林的生产。在1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备中酯化、重氮化、脱氮三步反应是合成该产物的关键所在，其弊端主要体现在：

1、酯化：5-氨基-1H-1，2，4-三氮唑羧酸不溶于甲醇，在进行酯化反应时，必须加入2摩尔以上的硫酸成盐后才能均相，反应才有可能尽量彻底，故后续处理复杂，设备腐蚀严重，杂质多、废水量大。

2、重氮化：重氮化反应时间长，氮氧化物气体毒害性大，重氮盐中硫酸钠多，后处理难度大。

3、脱氮：众所周知，重氮盐在在干燥状态下，对热和震动都很敏感，极不稳定，活性强，受热或摩擦、撞击等作用容易发生爆炸，所以重氮化反应得到的重氮盐需尽快进行脱氮反应。该工艺需要对重氮盐进行分离，用普通的方法抽滤很难达到工艺要求，一般工业生产采用离心分离，因离心分离时干湿度不好掌控，存在极大的安全隐患，且反应副产物多，收率低，极大地影响生产成本。脱氮时工人在毒气(NO₂)和甲醇气体弥漫的条件下操作，对健康和安全带来极大的危害，每次操作都在高度紧张与不安中进行，甲醇的挥发还使其单耗居高不下。

发明内容

本发明的目的就是针对现有1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的生产方法存在的缺陷，提供一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，它有效解决了现有方法存在的工艺复杂、环境污染严重、安全隐患大、收率低的问题。

本发明是利用草酸二甲酯和水合肼制得草酸单甲酯酰肼，然后与硫氰酸铵闭环制得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用氧化剂氧化脱硫合成1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，其反应方程式为：

本发明具体制备步骤如下：

步骤一：先将草酸二甲酯溶于无水甲醇中，在冰盐浴下，滴加水合肼甲醇溶液，维持温度-15～-10℃3～5小时后，室温搅拌8小时。

步骤二：过滤掉固体草酸二酰肼，将滤液浓缩，抽滤烘干得到草酸单甲酯酰肼。

步骤三：将草酸单甲酯酰肼和硫氰酸铵加入到甲醇中，滴加浓盐酸，加热回流4～6小时，有白色结晶析出。

步骤四：过滤掉氯化铵固体，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用甲醇重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶。

步骤五：将5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶于甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加氧化剂，滴加速度维持回流，回流3小时。滴加完毕，继续回流1小时。

步骤六：冷却至室温结晶。抽滤烘干后用甲醇重结晶得到白色片状结晶体1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

本发明较好的技术方案是，所述的氧化剂为质量百分比浓度为30％过氧化氢或者65％硝酸。水合肼用甲醇稀释成质量百分比浓度为25-30％，滴加水合肼的温度-15～-10℃，提高产物的选择性，避免草酸二酰肼的产生。优选质量百分比浓度为27％的水合肼溶液和反应温度-15℃。用过氧化氢或硝酸氧化脱硫，过氧化氢氧化条件相对温和，无污染，而硝酸氧化则会释放二氧化氮有毒气体，且产品色泽差，后处理困难，氧化剂优选质量百分比浓度为30％的过氧化氢。

本发明与现行生产工艺比较，具有步骤少，操作简便，原料易得，所用甲醇均可回收套用，收率高，污染小等优点。更为重要的是，本发明避开了国家安监总局重点监控的危险化工工艺重氮化反应，不需要分离不稳定的和潜在危险的重氮盐，消除了物料的爆炸危险性，改善了操作环境，符合绿色环保安全工艺。以草酸二甲酯计算，三步总收率达64％，由本发明制得的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯成品经HPLC检测，其纯度在99％以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一

1、草酸单甲酯酰肼的合成

在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加157克27％水合肼甲醇溶液，滴加时温度不超过-10℃，滴加完毕，维持温度-10℃3h，撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40％，0℃结晶3h，抽滤并在80℃温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰肼85.4克，含量99.23％，以草酸二甲酯计，收率84.74％，熔点为115.2-115.6℃。

2、5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

59克草酸单甲酯酰肼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐酸，加热回流4h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72.5克，含量99.12％，以草酸单甲酯酰肼计，收率90.39％，熔点211.4-211.7℃(分解)

3、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

将85克5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加250毫升30％过氧化氢，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕，继续回流1h。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯57.5克，含量99.50％，以5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率84.26％，熔点197.9-198.2℃。

实施例二

1、草酸单甲酯酰肼的合成

在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至-20℃，滴加157克27％水合肼甲醇溶液，滴加时温度不超过-15℃，滴加完毕，维持温度-15℃3h，撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40％，0℃结晶3h，抽滤并在80℃温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰肼87.1克，含量99.09％，以草酸二甲酯计，收率86.31％，熔点为115.0-115.2℃。

2、5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

59克草酸单甲酯酰肼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐酸，加热回流6h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72.6克，含量99.14％，以草酸单甲酯酰肼计，收率90.53％，熔点211.3-211.5℃(分解)

3、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

将85克5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加250毫升65％硝酸，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕，继续回流1h。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯56.9克，含量99.34％，以5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率83.25％，熔点197.4-197.6℃。

实施例三

1、草酸单甲酯酰肼的合成

在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至-20℃，滴加157克30％水合肼甲醇溶液，滴加时温度不超过-15℃，滴加完毕，维持温度-15℃3h，撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40％，0℃结晶3h，抽滤并在80℃温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰肼87.1克，含量99.09％，以草酸二甲酯计，收率85.71％，熔点为115.0-115.2℃。

2、5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

59克草酸单甲酯酰肼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐酸，加热回流6h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72.6克，含量99.14％，以草酸单甲酯酰肼计，收率91.2％，熔点211.3-211.5℃(分解)

3、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

将85克5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加250毫升65％硝酸，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕，继续回流1h。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯57.08克，含量99.34％，以5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率83.45％，熔点197.4-197.6℃。

实施例四

1、草酸单甲酯酰肼的合成

在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至-15℃，滴加157克27％水合肼甲醇溶液，滴加时温度不超过-10℃，滴加完毕，维持温度-10℃3h，撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40％，0℃结晶3h，抽滤并在80℃温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰肼85.8克，含量99.23％，以草酸二甲酯计，收率85.04％，熔点为115.2-115.6℃。

2、5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

59克草酸单甲酯酰肼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐酸，加热回流4h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72.3克，含量99.12％，以草酸单甲酯酰肼计，收率90.31％，熔点211.4-211.7℃(分解)

3、1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成

将85克5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加250毫升30％过氧化氢，滴加速度维持回流，回流3h，滴加完毕，继续回流1h。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯58.5克，含量99.50％，以5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率84.76％，熔点198.0-198.2℃。

Claims

1.一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，它是将草酸二甲酯和水合肼制得草酸单甲酯酰肼，然后与硫氰酸铵闭环制得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用氧化剂氧化脱硫合成1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，其反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，

它包括以下步骤：

步骤一：将草酸二甲酯溶于无水甲醇中，滴加百分比浓度为25～30％的水合肼甲醇溶液，维持反应温度-15～-10℃3～5小时后，室温搅拌8小时；

步骤二：过滤掉固体草酸二酰肼，将滤液浓缩，抽滤烘干得到草酸单甲酯酰肼；

步骤三：将草酸单甲酯酰肼和硫氰酸铵加入到甲醇中，滴加浓盐酸，加热回流4～6小时，有白色结晶析出；

步骤四：过滤掉氯化铵固体，常压蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体，用甲醇精制得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯；

步骤五：将5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶于甲醇中，加热到回流，撤去热源，滴加氧化剂，滴加完毕，继续回流1小时。

步骤六：冷却至室温结晶，抽滤烘干用甲醇精制得到白色片状结晶体1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

3.根据权利要求2所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于加入水合肼反应前，先将温度降至-15℃，水合肼百分比浓度为27％，反应时间5h。

4.根据权利要求2所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的氧化剂为质量百分比浓度30％过氧化氢或者65％硝酸。