CN104974106A - 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 - Google Patents
5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104974106A CN104974106A CN201410134823.3A CN201410134823A CN104974106A CN 104974106 A CN104974106 A CN 104974106A CN 201410134823 A CN201410134823 A CN 201410134823A CN 104974106 A CN104974106 A CN 104974106A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- oxadiazole
- reaction
- synthetic method
- formate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
Abstract
本发明公开了一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，包括：第一步：将草酸二烷基酯和水合肼进行氨解反应得到草酸单烷酯酰肼；第二步：将得到的草酸单烷酯酰肼与脂肪酸酐进行酰化反应，得到2-酰肼基-草酸单烷酯；第三步：将得到的2-酰肼基-草酸单烷酯进行脱水环合反应，得到目标产物5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯。本发明的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，通过对工艺本身的改进，避免使用强毒性和强腐蚀性的试剂，且路线新颖、收率高、原料和溶剂便宜、操作安全简便，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法。
背景技术
5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1）可以水解成5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸钾（化合物-2）。国际公布号为WO2006/060712A2的专利文献中申述5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)可直接用氢氧化钾在乙醇/水混合体系中水解得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸钾（化合物-2）。
化合物-2可用于构造HIV整合酶的抑制剂，例如Merck公司申请的国际公布号为WO2006/060712A2的专利文献中申述的Raltegravir(雷特格韦，MK-0518,R2=CH3)及其类似物。也可以用来构造ConcertPharmaceuticals公司在US2009/0035324A1中申述的新的一族HIV整合酶抑制剂的化合物。
5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯（化合物-1）可以通过两种不同的方法来制备得到。一种是5-取代四氮唑脱除氮气并重排得到（路线2），另一种方法是通过N,N'-不对称二酰基肼（路线3和路线4）的脱水环合得到。
路线1分三步：第一步为关键中间体5-取代-1H-四氮唑（化合物-3）的制备。第二步反应为5-取代-1H-四氮唑的N-2位的选择酰化，第三步反应为酰化产物（化合物-4）经过重排得到5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1）。
合成5-取代四氮唑（化合物-3）的典型方法（W.G.Finnegan et al,J.Am.Chem.Soc.1958,80:3908）是腈和叠氮化钠或叠氮化铵在DMF/DMSO中，于100-125℃的高温下反应。其起始原料无论是叠氮化钠还是叠氮化铵均为高毒且易爆的化学品，而且在反应过程中、后处理过程中，反应物料在酸性条件下会逐渐产生叠氮酸（一种在室温下无色、不稳定、极具爆炸性的液体），所以这个反应工业化生产是非常危险，有严重安全隐患的化工生产。所以也导致了其安全生成管理成本居高不下，产品价格比较高昂，其下游产品的生产成本也相应提高。
在过去的50年中，5-取代四氮唑（化合物-3）的合成也做了一系列的改进。专利号为US5502191的专利文献公开了一个方法：在DMF（BP.154℃）中，5倍量的叠氮化钠与腈在回流温度下反应36小时；K.Koguro et al.,(Synthesis,1998,910)披露了一个更好的方法：用芳香族溶剂代替了非质子极性溶剂，如DMF、DMSO。这些溶剂价格高，不容易循环使用。但是，这些方法仍然使用了过量的叠氮化钠，且反应时间较长，反应温度仍然较高。
Z.P.Demko和K.B.Sharpless（J.Org.Chem.,2001,66:7945）提出了新的改进的方法：反应可以在水中进行。但反应要24-48小时才能完成，一些实施例5-取代四氮唑（化合物-3）的制备要求在高压条件下、高达170℃下才可以完成反应。
J.Roh et al.(Synthesis,2009,2175)报道中提到：在微波辐射下可以很短的时间（1-12小时）进行重排，收率也较高。但是，微波辐射反应的容量最大目前只能到数百克左右的投料量，不适用于大规模的工业生产。
以上这些5-取代四氮唑制备工艺改进只是从生产原料成本方面降低了工艺的成本，但工艺的安全性，叠氮化合物的安全隐患并未完全消除，所以生产的安全管理成本和风险依然很高。
第二步反应为5-取代四氮唑（化合物-3）和单烷基草酰氯（对大生产来说也是一种昂贵的试剂）选择性酰化N-2位得到[2-(5-烷基-四氮唑)]羰基乙酸酯(化合物-4)。这个中间体可直接用于下一步重排反应。反应物加热到60-65℃并保温1小时，待大量逸出的氮气平息后，反应基本完全，并经过常规的后处理后得到化合物-1（参见Merck公司申请的国际公告号为WO2006/060712A2的专利文献）。
上述的路线-1以及其在其基础上的改进的合成方法都具有一个不合理的合成模式：即先引入四个氮原子到5-取代四氮唑（化合物-3），在其后重排反应中，又将其中的二个氮原子以氮气形式排斥于化合物的分子结构外。这违背了原子经济利用原则。
路线2为三步反应：第一步反应为乙酸乙酯与水合肼反应得到单取代乙酰肼（化合物-5）；第二步反应为单取代乙酰肼用草酰氯单乙酯酰化得到关键中间体N,N′-不对称二酰肼（化合物-6），最后第三步反应再用对甲苯磺酰氯/TEA脱水环合得到产品（化合物-1）（参考美国申请号为US2009/0035324的专利文献）。
这条路线有几个缺点：第一步反应水合肼在乙酸乙酯中回流反应4小时，必然会产生副产物对称二乙酰肼（化合物-7），从而导致减压浓缩处理后的产品单乙酰基肼（化合物-5）只有30%的收率。
第二步反应：草酰氯单乙酯作为酰化试剂。这是一种昂贵的化学品，用于工业化生产成本较高。此外，在潮湿的环境下，无论是在储存还是在反应中，草酰氯单乙酯均容易分解为草酸单乙酯。草酸单乙酯作为杂质随着反应溶剂被带入下一步反应直至最终产品5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸钾（化合物-2）中，对最终产品的质量有较大影响。
专利文献US2009/0035324中申述通过柱层析得到第二步反应的产品（化合物-6）收率只有47%。而且柱层析这种纯化方法不适用于工业化的大生产。
而且，路线2在第二步反应中溶剂用到了二氯甲烷。二氯甲烷沸点低、易挥发，是一种具有较大的肝毒性及遗传毒性的管制类化学品。在药品生产中，厂家总是希望避免使用二氯甲烷。因为二氯甲烷在生产场所中允许存在的浓度十分低，而劳动保护要求很高。并且二氯甲烷在药品中的残留量有严格控制的，这些要求都增加了药品的生产成本。
J.Dost和H.J.Stein（Journal.Prakt.Chemie.,1985,327:109）报道了路线3：
但该文献中没有提到起始原料草酸单乙酯酰肼（化合物-8）的制备方法和实验操作步骤。
文献中草酸单乙酯酰肼（化合物-8）与烷基酰氯（例如：乙酰氯R=CH3）在二氧六环中，45-50℃反应10小时，得到2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6），收率为82%。
本发明的发明人试验了此方法发现收率不能重复。并且检测反应物发现有较多的两个副产物。其一为三酰肼（化合物-9），在这种剧烈的条件下生成这种副产物是可以理解的。
另一副产物是对称的二乙酰肼（化合物-7）。它的形成原因是由于高浓度的乙酰氯在高温下取代了化合物-6中草酸烷基酯基团。这个过程就是所谓的酰交换反应。
这二个副产物难以去除，带入下面反应的产物中，影响了原料药的质量。
而且，2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）通过脱水闭环得到产品5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1）。反应中应用了大量的三氯氧磷（摩尔比大于1:16），作为反应试剂并作为反应溶剂，在65℃下保温1.5小时，分离后收率仅在37%-45%。
这些已知的路线有几个缺点：收率低，反应条件剧烈。例如，3.0g中间体（化合物-6）在30.0ml POCl3中脱水闭环才能得到所需产品（化合物-1）。回收处理过量的POCl3会引起高昂的废物处理费用，增加工业化生产的危险性。导致了目标产物及其下游产品的生产费用较高。
发明内容
本发明提供了一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，该方法操作简单，收率高，适用于工业化生产。
一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，包括：
第一步：将草酸二烷基酯和水合肼进行氨解反应得到草酸单烷酯酰肼（化合物-8）；
所述的草酸二烷基酯结构如下式所示：
上式中，R1为C1-C6的烷基；
所述的草酸单烷酯酰肼的结构如下式所示：
化合物-8
第二步：将得到的草酸单烷酯酰肼与脂肪酸酐进行酰化反应，得到2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）；
所述的2-酰肼基-草酸单烷酯的结构如下式所示：
化合物-6
上式中，R2为C1-C6的烷基；
第三步：将得到的2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）进行脱水环合反应，得到目标产物5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1）；
所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的结构如下式所示：
化合物-1
上式中R1、R2的定义同上。
上述反应的过程如下式所示：
从胺、肼制成酰胺或酰肼可用三类酰化试剂（酰氯、酸酐、羧酸酯）酰化。三者当中，酰氯具有最强的酰化能力，与胺、肼发生剧烈反应甚至发生爆炸。酸酐的活性低于相应的酰氯的活性，羧酸酯的活性在三类酰化剂中最弱。
酰氯和酸酐与肼反应成单酰肼同时会发生多酰化现象：反应生成N-单酰化很容易进一步酰化得到N,N-二酰肼或N,N'-二酰肼。反应过程中基本很难控制只得到杂质较少的N-单酰化物。
羧酸酯的氨解是一个很有用的反应。应用羧酸酯这样温和的酰化试剂反应，可以使生成的副产物二酰肼的比例可以大大减少。
因此，本发明的工艺路线的第一步是非常重要的。用温和的草酸烷基酯代替草酰氯或草酸酐并在低温下反应可以有效地减少副产物的量。控制滴加温度在-30℃～30℃，然后在-10℃～30℃下反应，这样可以确保反应完全。
第一步中，氨解反应的温度可以根据草酸二烷基酯、溶剂的选择而变化，作为优选，第一步中，水合肼采用滴加的方式加入，滴加阶段温度为-30℃～30℃，氨解反应阶段温度为-10℃～30℃。进一步优选的滴加阶段温度为-30℃～-10℃。进一步优选的氨解反应阶段温度为-10℃～10℃。
第一步中，草酸二烷基酯和水合肼的摩尔比为1.0:0.8～1.5，优选为1.0:0.9～1.1。草酸二烷基酯可选用各种烷基酯，作为优选，所述的草酸二烷基酯包括草酸二乙酯、草酸二甲酯、草酸二丁酯或者草酸二异戊酯等，进一步优选为草酸二乙酯。即R1优选为甲基、乙基、丁基或者异戊基等，进一步优选为甲基。
适用本发明第一步的溶剂可以选自下列之一：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇、50-95%甲醇水溶液、50-95%乙醇水溶液、50-95%正丙醇水溶液、乙腈，或者几种上述溶剂不同比例组成的混合体系。优选的是甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
为了减少副产物的形成，第二步反应也是在低温下进行的。滴加规定量的脂肪酸酐到反应物料中，滴加过程中控制体系温度为-30℃～30℃。滴加完毕后物料在-10℃～30℃反应完全。第二步反应滴加脂肪酸酐的及反应时的温度可以根据脂肪酸酐、溶剂的选择而变化，所以作为优选，脂肪酸酐采用滴加的方式加入，滴加阶段控制温度为-30℃～30℃，酰化反应阶段控制温度为-10℃～30℃。作为进一步优选，滴加阶段控制温度为-30℃～-10℃；酰化反应阶段控制温度为-10℃～10℃。然后反应液减压浓缩得到2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）固体。第二步反应可采用多种有机溶剂，可采用有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮等，优选为乙醇。
为得到高纯度的2-酰肼基-草酸单烷酯产品，可选择向浓缩得到的2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）固体加入甲苯，搅拌物料成浆状。将脂肪酸酐在酰化反应中产生的副产物脂肪酸从固体中提取到甲苯相中，然后物料过滤分离得到纯度较高的化合物-6。副产物脂肪酸溶解在甲苯中，作为滤液而被除去。此外，庚烷、MIBK（甲基异丁酮），2-甲基四氢呋喃，环己烷、乙腈也是除去副产物脂肪酸的合适溶剂。
脂肪酸酐的量是根据第一步当中的草酸二烷基酯的量计算得到。草酸二烷基酯：脂肪酸酐的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选为1.0:1.1～1.6。或者可根据第一步得到草酸单烷酯酰肼的量计算加入，作为优选，草酸单烷酯酰肼：草酸单烷酯酰肼的摩尔比为1:1～1.5。第二步中采用的脂肪酸酐可优选为乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐和异丁酸酐。进一步优选为乙酸酐。即R2优选为甲基、乙基、丙基或者异丙基，进一步优选为甲基。
第三步反应是2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）脱水闭环反应。将2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6）投入适当的溶剂中，加入脱水剂搅拌混合后加热升温至反应完全即可。该步骤中，反应温度优选为50℃～110℃。反应3～24小时，再降温后处理，得到化合物-1，收率为65%～85%。
得到的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯可以通过精制提纯，也可以不精制直接用于5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸钾盐（化合物-2）的制备。
脱水闭环反应溶剂可以选自下列溶剂之一：甲苯、正庚烷、MIBK（甲基异丁酮）、2-甲基四氢呋喃、环己烷、乙腈、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、DMF、DMSO、NMP。优选的为甲苯、正庚烷、乙腈和MIBK。反应过程中，为避免副反应的发生，同时减低能耗，可采用阶段升温，例如，以甲苯作为反应溶剂时，作为优选，首先升温至80～85℃，反应0.5～1.5小时，然后升温至100～110℃再反应4～5小时至反应完全。以乙腈作为反应溶剂时，由于容易的溶剂本身沸点较低，可直接将体系升温至70～85℃直至反应完全。
不同的脱水剂也可以用于5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成，例如：POCl3、POCl3/DMAP、P2O5、SOCl2/吡啶、三氟乙酸酐（TFAA）和Eaton试剂。优选为POCl3、POCl3/DMAP、和Eaton试剂。
本发明首次将POCl3和DMAP合并作为脱水闭环试剂应用到5-取代噁二唑的合成中，大幅度地提高了反应的收率。
本发明也首次将Eaton试剂作为脱水闭环试剂应用到5-取代噁二唑的合成中，大幅度地提高了反应的收率。
根据脱水剂能力和反应温度的不同，2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6）：脱水剂的摩尔比可以不同，在1.0:0.3～5.0范围中进行选择，优选为1:0.4～1.6。采用POCl3和DMAP作为脱水剂时，作为优选，所述的POCl3和DMAP摩尔比为1:0.001～0.1，进一步优选为1:0.005～0.04。采用Eaton试剂作为脱水剂时，Eaton试剂的加入量为500ml～800ml每摩尔2-酰肼基-草酸单烷酯，即Eaton试剂与2-酰肼基-草酸单烷酯的摩尔比为3～5:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，通过对工艺本身的改进，避免使用危险性、易爆炸的原料，且路线新颖、收率高、原料和溶剂便宜、操作安全简便，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明更清晰易懂，下面实施例阐述了更特定的细节，但不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
草酸单乙酯酰肼（化合物-8,R1=C2H5）的制备
在氮气保护下，将草酸二乙酯（300.0g，2.05mol）溶于乙醇1400ml中，降温至-25℃～-20℃，滴加水合肼(1水合物)（99.6g，1.96mol，>98%)的乙醇（1050ml）溶液。滴加完毕后在0℃～5℃下反应液搅拌过夜。反应完全后过滤，滤饼用乙醇120ml洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，浓缩物可以用乙腈精制，过滤，晾干。得到草酸乙酯酰肼(化合物-8)243.5g。收率90.0%。
上述反应也可在其他溶剂中进行，例如同样条件下：选用甲醇为反应溶剂时，化合物-8产率为92%；选用异丙醇为反应溶剂时，化合物-8产率为89%；选用质量百分比浓度为95%乙醇水溶液为反应溶剂时，化合物-8产率为94%；选用乙腈为反应溶剂时，化合物-8产率为93%。
实施例2
2-酰肼基-草酸单烷酯（化合物-6,R1=C2H5,R2=CH3）的制备
将草酸单乙酯酰肼（264.4g,2.00mol）溶于乙醇1650ml中，降温至-20℃～-15℃，滴加乙酸酐（255.5g,2.50mol）。滴加完毕后，反应液在0℃～5℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜使反应完全。再减压下浓缩得到类白色固体，加入甲苯搅拌成浆状，过滤。再甲苯洗涤滤饼，除去滤饼中残留的少量醋酸，烘干得到2-酰肼基-草酸单烷酯295.8g。收率为85.0％。
上述反应也可选用其他脂肪酸酐，例如选用正丁酸酐，采用同样的条件，2-酰肼基-草酸单烷酯的收率为87%。
实施例3
用POCl3作脱水剂制备5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯（化合物-1,R1=C2H5,R2=CH3）。
在室温、氮气保护下，将2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6,R1=C2H5,R2=CH3）（85.3g,0.49mol）投入反应瓶，加入甲苯250ml中，再加入POCl3（76.8g,0.50mol），搅拌升温反应。当反应体系内温升至80℃～85℃时，出现回流，保温反应1小时，再继续加热升温至内温100℃，在此温度下保温4小时使反应完全，再降至室温。
将已冷却至室温的反应液甲苯相转移至分液漏斗中，先用饱和NaHCO3水溶液25ml分两次洗涤，分层分出水层。然后再将甲苯相用10%的NaCl水溶液30ml洗涤两次，分出水层。有机层减压浓缩除去甲苯，得5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯52.4g，收率68.5%。
1H-NMR（CDCl3）：δ1.39（3H,t,J=8.0Hz）,2.60(3H,s),4.45(2H,q,J=8.0Hz)。
LC-MS(M+H):157.06C6H9N2O3。
实施例4
用POCl3作脱水剂，DMAP为催化剂，在乙腈中制备5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯（化合物-1,R1=C2H5,R2=CH3）。
在室温、氮气保护下，取2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6,R1=C2H5,R2=CH3）（174.2g,1.00mol），DMAP(4.9g,0.04mol)投入反应瓶中，加入乙腈430ml，再加入POCl3（153.5g,1.00mol），搅拌升温。当反应体系升温至77～82℃时，出现回流，在此温度下保温20小时使反应完全，再降温至室温。
将反应瓶中物料的有机相转移至浓缩瓶中，减压浓缩至干，用500ml甲苯溶解浓缩物。甲苯溶液转移至分液漏斗中，先用饱和NaHCO3水溶液25ml分两次洗涤，分层分出水层。然后再将甲苯相用10%的NaCl水溶液30ml洗涤两次，分出水层。有机层减压浓缩除去甲苯，得5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯124.0g。收率79.5%。
实施例5
用POCl3作脱水剂，DMAP为催化剂，在甲苯中制备5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯（化合物-1,R1=C2H5,R2=CH3）。
在室温、氮气保护下，取2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6,R1=C2H5,R2=CH3）（174.2g,1.00mol），DMAP(0.7g,0.01mol)置于反应瓶中，加入甲苯348ml，再加入POCl3（230.0g,1.50mol），缓慢搅拌升温反应物料。当反应体系升温至80-85℃时，反应系统有一定的回流现象，保温反应1小时。再继续加热至内温105-110℃，在此温度下保温5小时使反应完全，再降反应物料至室温。接下来的实验操作同例3，得到5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯128.7g（收率82.5%）。
实施例6
用Eaton试剂（CAS号：39394-84-8）制备5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯（化合物-1,R1=C2H5,R2=CH3）。
在室温、氮气保护下，将Eaton试剂360ml（约2.27mol）投入预先干燥的反应瓶中，再在较强的氮气保护下将2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-1,R1=C2H5,R2=CH3）（87.1g,0.49mol）搅拌下快速加入。反应体系会缓慢升温至30-35℃。待反应系统停止自放热时，再缓慢外源加热反应体系，升温至内温55-60℃并保温5小时使反应完全。然后降温反应物料至5-10℃左右，将反应物料搅拌下慢慢投入到3000ml冰水中，在用30%的NaOH调节pH到7.5-8.0。溶液用300ml醋酸异丙酯萃取两次。有机层减压浓缩得到产品备5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯132.7g，收率为85.0%。
实施例7
5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸钾（化合物-2）的制备
室温下取5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸乙酯（化合物-1）（200g,1.28mol）溶于无水乙醇1.8L中，将溶液降温至10℃，滴加KOH溶液（360g，20％），滴加完毕室温搅拌40分钟，然后过滤，滤饼用乙醇500ml洗涤，再用甲基叔丁基醚洗涤。减压干燥得到5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸钾（化合物-2）202.0g，收率95.0%。
1H-NMR（D2O）:δ2.47(3H,s);
13C-NMR（D2O）:δ7.99,156.7,158.9,164.3。
Claims (10)
1.一种5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，包括：
第一步：将草酸二烷基酯和水合肼进行氨解反应得到草酸单烷酯酰肼；
所述的草酸二烷基酯结构如下式所示：
上式中，R1为C1-C6的烷基；
所述的草酸单烷酯酰肼的结构如下式所示：
第二步：将得到的草酸单烷酯酰肼与脂肪酸酐进行酰化反应，得到2-酰肼基-草酸单烷酯；
所述的2-酰肼基-草酸单烷酯的结构如下式所示：
上式中，R2为C1-C6的烷基；
第三步：将得到的2-酰肼基-草酸单烷酯进行脱水环合反应，得到目标产物5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯；
所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，第一步中，所述的草酸二烷基酯和水合肼的摩尔比为1.0:0.8～1.5。
3.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，第一步中，反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇、质量百分比含量为50～95%甲醇水溶液、质量百分比含量为50～95%乙醇水溶液、质量百分比含量为50～95%正丙醇水溶液、乙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，第一步中，水合肼采用滴加的方式加入，滴加阶段温度为-30℃～30℃，氨解反应阶段温度为-10℃～30℃。
5.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，所述的脂肪酸酐为乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐和异丁酸酐中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，所述的草酸二烷基酯和脂肪酸酐的摩尔比为1.0:1.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，第二步中，脂肪酸酐采用滴加的方式加入，滴加阶段控制温度为-30℃～30℃，酰化反应阶段控制温度为-10℃～30℃。
8.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，所述的脱水环合反应所采用的溶剂为甲苯、正庚烷、甲基异丁酮、2-甲基四氢呋喃、环己烷、乙腈、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、DMF、DMSO、NMP中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，所述的脱水环合反应采用脱水剂，所述的脱水剂为POCl3、POCl3/DMAP、P2O5、SOCl2/吡啶、三氟乙酸酐和Eaton试剂中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，所述的脱水环合反应的反应温度为50℃～110℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410134823.3A CN104974106B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410134823.3A CN104974106B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104974106A true CN104974106A (zh) | 2015-10-14 |
| CN104974106B CN104974106B (zh) | 2019-02-22 |
Family
ID=54271122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410134823.3A Active CN104974106B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104974106B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109206381A (zh) * | 2018-09-06 | 2019-01-15 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法 |
| CN110845356A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-02-28 | 苏州永健生物医药有限公司 | 肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法 |
| CN111978270A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-11-24 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法 |
| CN114516819A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-20 | 顺毅宜昌化工有限公司 | 一种n,n’-二乙酰基肼的制备方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3351591A (en) * | 1964-09-14 | 1967-11-07 | Ciba Ltd | 4-azolyl-4'-oxdiazolyl-stilbenes |
| SU381665A1 (ru) * | 1971-02-25 | 1973-05-22 | Способ получения этиловых эфиров ацилгидразидов | |
| CN101039926A (zh) * | 2004-10-27 | 2007-09-19 | 辛根塔参与股份公司 | 制备[1,4,5]－氧二氮杂䓬衍生物的方法 |
| US20090035324A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-02-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrimidinecarboxamide derivatives |
| US20100130446A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-05-27 | Takeda Pharmaceuticas Company Limited | Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound |
| CN101830858A (zh) * | 2010-05-11 | 2010-09-15 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
| US20100267725A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising 4N-Substituted Triazole Derivatives |
| CN102802623A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-11-28 | 人类健康研究所 | 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法 |
| WO2013093508A2 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Oslo University Hospital Hf | Wnt pathway inhibitors |
| CN103209979A (zh) * | 2010-07-06 | 2013-07-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗剂976 |
| US20130244996A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzodioxane inhibitors of leukotriene production |
| US20130338196A1 (en) * | 2011-02-04 | 2013-12-19 | The Scripps Research Institute | Alpha-ketoheterocycles and methods of making and using |
-
2014
- 2014-04-04 CN CN201410134823.3A patent/CN104974106B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3351591A (en) * | 1964-09-14 | 1967-11-07 | Ciba Ltd | 4-azolyl-4'-oxdiazolyl-stilbenes |
| SU381665A1 (ru) * | 1971-02-25 | 1973-05-22 | Способ получения этиловых эфиров ацилгидразидов | |
| CN101039926A (zh) * | 2004-10-27 | 2007-09-19 | 辛根塔参与股份公司 | 制备[1,4,5]－氧二氮杂䓬衍生物的方法 |
| US20100130446A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-05-27 | Takeda Pharmaceuticas Company Limited | Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound |
| US20090035324A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-02-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrimidinecarboxamide derivatives |
| US20100267725A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising 4N-Substituted Triazole Derivatives |
| CN102802623A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-11-28 | 人类健康研究所 | 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法 |
| CN101830858A (zh) * | 2010-05-11 | 2010-09-15 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
| CN103209979A (zh) * | 2010-07-06 | 2013-07-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗剂976 |
| US20130338196A1 (en) * | 2011-02-04 | 2013-12-19 | The Scripps Research Institute | Alpha-ketoheterocycles and methods of making and using |
| WO2013093508A2 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Oslo University Hospital Hf | Wnt pathway inhibitors |
| US20130244996A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzodioxane inhibitors of leukotriene production |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KATRIN BETHGE ET AL: "New Oxadiazole Derivatives Showing partly Anti-platelet, Antithrombotic and Serotonin Antagonistic Properties", 《ARCH.PHARM.CHEM.LIFESCI.》 * |
| 冯国仁 等: "1,3,4-噁二唑衍生物的合成研究进展", 《杭州师范学院学报(自然科学版)》 * |
| 李秀文: "含1，3，4-噁二唑或喹唑啉类衍生物的合成与杀菌活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109206381A (zh) * | 2018-09-06 | 2019-01-15 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法 |
| CN110845356A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-02-28 | 苏州永健生物医药有限公司 | 肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法 |
| CN110845356B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-03-04 | 苏州永健生物医药有限公司 | 肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法 |
| CN111978270A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-11-24 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法 |
| CN114516819A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-20 | 顺毅宜昌化工有限公司 | 一种n,n’-二乙酰基肼的制备方法 |
| CN114516819B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-02-27 | 顺毅宜昌化工有限公司 | 一种n,n’-二乙酰基肼的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104974106B (zh) | 2019-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3044212B1 (en) | Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole | |
| RU2509769C1 (ru) | Способ получения солей тетразолметансульфоновой кислоты и новое соединение, используемое в нем | |
| CN104540807B (zh) | 用于制备吡唑甲酸衍生物的方法 | |
| CN104974106A (zh) | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法 | |
| CN107207538A (zh) | 制备cenicriviroc及相关类似物的方法 | |
| CN106029641B (zh) | 1,1-二取代肼化合物的制造方法 | |
| EA008389B1 (ru) | Способ получения производных 5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойной кислоты | |
| EP2817319B1 (en) | Novel method for manufacturing of ciclesonide | |
| CN101302207B (zh) | 3-ο-烷基-5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法以及5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法 | |
| CN108017593B (zh) | 一种简便高效的1-氧-4,5-二氮杂环庚烷合成方法 | |
| PT2847183T (pt) | Processo para preparação de compostos de triazol | |
| EP2479166B1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| US10787431B2 (en) | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| Coffey et al. | 197. Ethyl esters of β-arylaminocrotonic acids | |
| US2729678A (en) | Phenyl halo-substituted salicylamide | |
| RU2659034C2 (ru) | Способ получения деферазирокса | |
| JPS597136A (ja) | マロン酸エステルの製法 | |
| EP3704100B1 (en) | Novel process for the preparation tavaborole and its intermediates | |
| US2489881A (en) | Oxazoiiones and rbrocess for | |
| IL157724A (en) | Process for the preparation of position-converted oxazole compounds and position-converted imidazole compounds | |
| Han et al. | Synthesis of several new 2-substituted benzimidazoles | |
| CN116041254A (zh) | 瑞玛唑仑中间体2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法 | |
| JPS6051460B2 (ja) | 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途 | |
| RU2610282C1 (ru) | Способ получения первичных алифатических нитраминов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200629 Address after: No.333, Jiangnan Road, Hengdian, Dongyang City, Jinhua City, Zhejiang Province Co-patentee after: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 322118, 333 Jiangnan Road, Dongyang, Zhejiang, Jinhua, Hengdian Patentee before: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |