CN110845356B - 肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：S1、在压力釜中，以乙醛酸乙酯为初始原料在溶剂中与水合肼反应30min～5h，制得亚肼基乙酸乙酯；S2、在S1反应结束后，在反应液中加入催化剂，在反应温度为20～100℃进行反应0.5～24小时，得到肼基乙酸乙酯；S3、最后成盐得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。本发明所用的试剂和溶剂均为常规工业规格、适合工业化大量生产、环境污染极小，操作安全性高，后处理简单易行，不会产生大量三废且收率高，成本低。两步反应一锅化完成，便于生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种十分重要的有机合成中间体，是很多含氮杂环化合物的关键中间体。氮杂环是许多药物中的重要结构组分.据美国食品和药物监督管理局(FDA)批准的药物数据显示,59％的独特小分子药物都含有氮杂环化合物。近年来，小分子杂环药物越来越受重视。而国内市场现在流通的肼基乙酸乙酯盐酸盐基本上来自欧洲，价格昂贵，经济效益差，给国内企业开发新产品带来不便。
肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法：
①英国专利GB952400公开的以氯乙酸为原料，在碱性条件下与99wt％水合肼进行反应，再由浓盐酸酸化，在盐酸乙醇中进行酯化成盐，得到目标产物，收率25％。此方法由于氯乙酸在碱性条件下发生竞争反应，有一部分氯乙酸被碱性水解，且肼基乙酸和肼基乙酸乙酯都无法从水相中有效萃取，所以收率极低，且使用高纯水合肼，生产安全性得不到保障。
Helv.Chim.Acta(53；1970；1030-1043)报道肼基乙酸乙酯盐酸盐由甘氨酸为原料，在酸性条件下酯化，再进行重氮化，得到重氮乙酸乙酯，用钠汞-齐还原得肼基乙酸盐，酸化，酯化得到肼基乙酸乙酯盐酸盐。此方法使用重氮化和钠汞-齐还原，安全和环保问题都很严重，不适合工业化生产。
现有技术中的合成方法收率低，存在安全隐患，成本过高，对环境污染较大，因此，需要开发一种新的合成方法来解决上述问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，该肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法反应时间短，安全性高，避免了传统方法需要蒸干含有水合肼的反应液所带来的安全隐患，收率高，成本低，适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、在压力釜中，以乙醛酸乙酯为初始原料在溶剂中与水合肼反应30min～5h，制得亚肼基乙酸乙酯；
S2、在S1反应结束后，在反应液中加入催化剂，在反应温度为20～100℃进行反应0.5～24小时，得到肼基乙酸乙酯；
S3、最后在滤除催化剂后的反应液中，低温下用浓盐酸调节PH为强酸性成盐得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1.上述方案中，步骤S1中溶剂为水、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇的一种或任意几种混合，优选乙醇/甲苯。
2.上述方案中，所述步骤S1中水合肼和乙醛酸乙酯摩尔比为1:1～1.5。
3.上述方案中，所述步骤S1中水合肼为含量40％～80wt％的水溶液，乙醛酸乙酯为含量30-50wt％的甲苯溶液。
4.上述方案中，所述步骤S2中反应釜内压力为1-5公斤，优选3公斤压力。
5.上述方案中，所述步骤S1反应温度为20～80℃。
6.上述方案中，所述步骤S2中催化剂为雷尼镍或钯碳。
7.上述方案中，所述步骤S3中成盐所使用的是工业级浓盐酸。
8.上述方案中，所述步骤S3中成盐体系PH＝1～4，成盐温度为0～10℃。
本发明合成方法的化学反应式如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明所用的试剂和溶剂均为常规工业规格、适合工业化大量生产、环境污染极小，操作安全性高，后处理简单易行，不会产生大量三废且收率高，成本低。两步反应一锅化完成，便于生产。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：
在3000L压力釜中，N2气保护，加入1000kg无水乙醇，50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液342.6kg，保持25℃±5℃，滴加80％水合肼100kg。滴完，保持温度25℃，反应1h。加入10％湿Pd/C17kg，置换空气后，通氢气至3公斤压力，间歇补足压力。控温30℃反应20h。体系降温，分离Pd/C重复套用，分离后的反应液降温至5℃，滴加400kg浓盐酸至PH＝1。滴完保持5℃打浆2h，离心，得到粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得到白色片状固体，烘干后得156.5kg，熔点148-149℃，收率83％，HPLC98.6％。
实施例2：在3000L压力釜中，N2气保护，加入1000kg无水乙醇，50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液342.6kg，保持25℃±5℃，滴加80％水合肼100kg。滴完，保持温度25℃，反应1h。套用上批Pd/C，置换空气后，通氢气至3公斤压力，间歇补足压力。控温30℃反应20h。后处理同实施例1一样，得到粗品用无水乙醇重结晶，得到白色片状固体，烘干后得158.4kg，熔点148-149℃，收率84％，HPLC98.4％。
实施例3：在3000L压力釜中，N2气保护，加入1000kg无水乙醇，50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液342.6kg，保持25℃±5℃，滴加80％水合肼100kg。滴完，保持温度25℃，反应1h。套用上批Pd/C，置换空气后，通氢气至3公斤压力，间歇补足压力。控温30℃反应20h。后处理同实施例1一样，得到粗品用无水乙醇重结晶，得到白色片状固体，烘干后得157.2kg，熔点148-149℃，收率83.4％，HPLC98.5％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下加工步骤：
S1、在压力釜中，以乙醛酸乙酯为初始原料在溶剂中与水合肼反应30min～5h，制得亚肼基乙酸乙酯；
S2、在S1反应结束后，在反应液中加入催化剂，在反应温度为20～100℃进行反应0.5～24小时，得到肼基乙酸乙酯，所述催化剂为雷尼镍或钯碳；
S3、最后在滤除催化剂后的反应液中，低温下用浓盐酸调节PH为强酸性成盐得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中溶剂为水、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇的一种或任意几种混合。
3.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中水合肼和乙醛酸乙酯摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中水合肼为含量40%～80wt%的水溶液，乙醛酸乙酯为含量30-50wt%的甲苯溶液。
5.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中反应釜内压力为1-5公斤。
6.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S1反应温度为20～80℃。
7.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中成盐所使用的是工业级浓盐酸。
8.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中成盐体系PH=1～4，成盐温度为0～10℃。
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