CN111170947A

CN111170947A - 一种替米沙坦杂质j的制备方法

Info

Publication number: CN111170947A
Application number: CN201911011810.6A
Authority: CN
Inventors: 薛宜; 徐强; 李维思; 黄双; 刘力萍; 姜春保; 高倩; 张晓晴
Original assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-10-23
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2020-05-19
Also published as: WO2021077351A1

Abstract

本发明属于化学制药工艺技术领域，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。该方法采用4‑氯‑2‑硝基‑N‑甲基苯胺为原料，经过还原、环合、缩合及水解酸化过程得到产物。该方法原料便宜易得，操作简单，产品收率高，产品纯度高。

Description

一种替米沙坦杂质J的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体。

欧洲药典2019年9.7版替米沙坦质量标准中有10个杂质，其中的杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸为替米沙坦合成化合物双咪唑中带入的杂质参与反应得到。由于极性和替米沙坦相近，难以去除，残留可能会影响替米沙坦产品质量，其结构式如(1)所示。经检索没有公开资料报道过杂质J的合成方法。因此提供一种替米沙坦杂质J的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有替米沙坦技术的缺点，提供一种替米沙坦杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法，该方法操作简单，原料便宜易得，收率高、纯度高。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种替米沙坦杂质J的制备方法，包含以下步骤：

(1)化合物2经还原得到化合物3；

(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5；所述的CDI为N,N'-羰基二咪唑。

(3)化合物5和化合物6碱性条件下缩合得到化合物7，其中化合物6结构中的R选自酯基或氰基；

(4)化合物7水解、酸化得到产物1，即目标产物J。

优选的，步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。当然，对硝基进行还原有其他现有的多种方法，在此不再一一赘述。

优选的，所述的还原方法为金属加酸还原时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:3，和/或所用金属为铁或锌，和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵；

所述的还原方法为催化加氢还原时，反应温度为20～30℃，和/或所述的催化剂为金属镍或钯；

所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与保险粉的摩尔比为1:3，和/或所述的还原剂为保险粉

还原方法为金属加酸还原时，所用金属为铁或锌，所用酸为稀盐酸或甲酸铵；所述的还原方法为催化加氢还原时，所述的催化剂为金属镍或钯；所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的还原剂为保险粉。

优选的，步骤(2)的反应温度为50～150℃。

优选的，步骤(2)中环合反应化合物3，化合物4和CDI的摩尔比为1：1～4：1～4。

优选的，步骤(2)在有机溶剂中进行反应。

优选的，所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。

优选的，步骤(3)的反应温度为-10～80℃。

优选的，步骤(3)中缩合反应所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。

优选的，所述的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯或氰基。

权利要求中的所述的反应温度，指的是某一合成大步骤中，待所有所需原料添加完毕之后反应得到产物的小步骤的温度。

本发明具有以下优点和有益效果：

本发明以4-氯-2-硝基-N-甲基苯胺为起始原料，经硝基还原得到4-氯-N-甲基邻苯二胺盐酸盐(化合物2)。化合物2和2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(化合物3)在CDI作用下环合，得到5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-联苯并[d]咪唑(化合物4)。化合物4和4′-溴甲基-2-联苯羧酸酯缩合，水解、酸化得到替米沙坦杂质J。合成高纯度的替米沙坦杂质J可作为替米沙坦成品检测分子中的杂质标准品，从而提升替米沙坦检测分析对杂质准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高替米沙坦成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，所得产品收率高，HPLC纯度≥98.0％。

附图说明

图1为实施例1合成的替米沙坦杂质J的HPLC图；

图2为含杂质J的替米沙坦的HPLC图；

图3为杂质J在替米沙坦中的定位HPLC图；

图4A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的阳离子质谱图；

图4B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的阴离子质谱图；

图5A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的氢谱图；

图5B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的氢谱图的局部放大图；

图6A为实施例1合成的替米沙坦杂质J的碳谱图；

图6B为实施例1合成的替米沙坦杂质J的碳谱图的局部放大图；

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细说明，但是需要指出的是，本发明的保护范围并不受这些具体实施方式的限制，而是由权利要求书来确定。实施例中所用的所有原料均购自市场。

下述实施例中所用的原料及中间过程所需化学品均购自市场，HNMR：BRUKERAV-500型核磁共振仪；质谱仪：Waters Q-TOF Micro；HPLC仪器型号：赛默飞，Ultimate 3000；色谱柱规格：Thermo scientific C18 125mm*4mm,5um。

目前替米沙坦成品中检测有杂质J存在(见图2)，用杂质J对替米沙坦成品定位(见图3)，可进一步确定该杂质的存在。因而，本发明制备得到的杂质J，可用于定位替米沙坦中杂质J，同时可有效控制替米沙坦成品中杂质J的残留，对提高替米沙坦质量意义较大。

实施例1

替米沙坦杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法。

500mL反应瓶中加入13.4g(0.24mol)铁粉和60mL 0.1mol/L的稀盐酸，升温至80℃搅拌30min。体系降温至50℃，温度稳定后滴加14.9g(0.08mol)化合物2和100mL乙醇配成的溶液。80℃搅拌6-8h。反应完毕，趁热滤去铁粉。滤液用1g活性炭脱色30min后再次过滤，滤液浓缩至固体析出，加入100mL正己烷，搅拌30min，过滤，滤饼40-50℃减压干燥得到11.4g化合物3的淡黄色固体，摩尔收率91％。

将13.1g(0.06mol)化合物4，100mLDMF，加入至500mL四口反应瓶中，搅拌，体系升温至50℃。温度稳定后分批加入CDI 14.6g(0.09mol)。加毕，保温反应2h。体系降温至室温，分批加入9.4g(0.06mol)化合物3。加毕，110℃保温反应3-5h。反应结束后，降温至室温，加入300g饮用水。降温至0-10℃，继续搅拌2h。抽滤，滤饼用饮用水润洗，得到化合物5的类白色固体16.6g，摩尔收率82％。

500mL反应瓶中加入300mL丙酮，10.1g(0.03mol)化合物5，2.4g(0.06mol)氢氧化钠和2.4g饮用水配成的溶液，加毕，搅拌30min。加入9.1g(0.03mol)4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯(化合物6)。25℃下搅拌4-6h。降温至0℃，继续搅拌30min，过滤，滤饼用冷的丙酮润洗，得到化合物7的类白色固体15.2g，摩尔收率90％。

将上述11.2g(0.02mol)化合物7，200mL甲醇，1.6g(0.04mol)氢氧化钠和1.6g水配成的溶液投入到500mL反应瓶中，升温至回流4-6h。水解反应结束后，用冰醋酸调pH至6-7。降温至室温，继续搅拌30min，过滤，滤饼用50％甲醇水溶润洗，得到目标产物杂质J(化合物1)的类白色固体10.1g，摩尔收率：93％。HPLC：99.2％(见图1)。

产物的质谱图如图4A和4B所示，图谱数据为：MS(m/z):549[M+H]+，MS(m/z):547[M-H]-。产物的HPLC谱图及分析结果如图1所示，显示产物的纯度为99.178％。

产物的碳谱图为图6A和6B所示，产物上的C顺序如下图所示，

谱图数据为：169.5ppm：C29；156.3ppm：C16；155.5ppm:C8；143.2ppm：C7；142.9ppm：C13；140.3ppm：C24；140.2ppm：C21；135.8ppm：C27；135.5ppm：C2，C14；134.7ppm：C32；130.6ppm：C30；130.2ppm：C22，C26；129.0ppm：C5；128.6ppm：C28；128.3ppm：C23，C25；127.2ppm：C31；126.3ppm：C11；126.2ppm：C4；123.1ppm：C9；122.6ppm：C10；122.0ppm：C26；118.0ppm：C3；111.8ppm：C6；109.3ppm：C15；46.1ppm：C20；32.0ppm：C1；28.7ppm：C17；20.6ppm：C18；16.3ppm：C12；13.8ppm：19。

产物的氢谱图如图5A和5B所示：1HNMR(300MHz,DMSO):δ12.7(s,1H)，7.71(m，2H)，7.62(m，2H)，7.42(m，3H)，7.29(t，4H)，7.15(d，2H)，7.56(s，2H)，3.8(s,3H)，2.91(m，2H)，2.5(d，3H)，1.82(m，2H)，0.98(m，3H)。

实施例2

250mL反应瓶中加入14.9g(0.08mol)化合物2，锌粉15.7g(0.24mol)，100mL乙醇，25.2g(0.4mol)甲酸铵，升温至80℃回流搅拌2h。反应完毕，用硅藻土过滤，滤饼用20mL乙醇润洗。滤液浓缩至固体析出，加入100mL正己烷，搅拌30min。过滤，滤饼40-50℃减压干燥得到11.0g化合物3的淡黄色固体，摩尔收率88％。

将13.1g(0.06mol)化合物4，100mLDMF，加入至500mL四口反应瓶中，搅拌，体系升温至80℃。温度稳定后分批加入CDI 9.7g(0.06mol)。加毕，保温反应2h。体系降温至室温，分批加入9.4g(0.06mol)化合物3。加毕，升温至50℃，保温反应5-7h。反应结束后，降温至室温，加入300g饮用水。降温至0-10℃，继续搅拌2h。抽滤，滤饼用水润洗，得到化合物5的类白色固体15.8g，摩尔收率78％。

250mL反应瓶中加入100mLDMF，10.1g(0.03mol)化合物5，降温至-10℃，分批加入1.8g(0.045mol)氢化钠，加毕，搅拌30min。滴加10.5g(0.03mol)4′-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯(化合物6)和20mLDMF配成的溶液，-10℃下搅拌2h。反应结束后减压浓缩至干，往体系中加入冰水100mL，搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，得到化合物7的类白色固体16.1g，摩尔收率89％。

将上述6.0g(0.01mol)化合物7，200mL异丙醇，0.8g(0.02mol)氢氧化钠和1.0g水配成的溶液投入到500mL反应瓶中，升温至回流4-6h。水解反应结束后，用冰醋酸调pH至6-7。降温至室温，继续搅拌30min，过滤，滤饼用50％异丙醇水溶润洗，得到目标产物杂质(化合物1)J的类白色固体9.8g，摩尔收率：91％。

实施例3

替米沙坦杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法

500mL反应瓶中加入7.5g(0.04mol)化合物2和50mL甲醇，1.0g钯碳(过渡金属催化剂)，氢气下20-30℃搅拌3-4h。反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，浓缩物40-50℃减压干燥得到5.9g化合物3的淡黄色固体，摩尔收率94％。

将13.2g(0.06mol)化合物4，100mLDMSO，加入至250mL反应瓶中，搅拌，体系升温至50℃。温度稳定后分批加入CDI 19.5g(0.12mol)。加毕，保温反应2h。体系降温至室温，分批加入4.7g(0.03mol)化合物3。加毕，升温至150℃，保温反应1-2h。反应结束后，降温至室温，加入200g饮用水。降温至0-10℃，继续搅拌2h。抽滤，滤饼用水润洗，得到化合物5的类白色固体8.7g，摩尔收率86％。

250mL反应瓶中加入200mL乙腈，5.1g(0.015mol)化合物5，4.8g(0.015mol)4′-溴甲基-2-联苯甲酸乙酯(化合物6)，4.1g(0.03mol)碳酸钾升温至80℃，搅拌4-6h。反应完毕，降温至室温。过滤，滤液浓缩至干，得到化合物7的类白色固体直接用于下步。

往上述化合物7浓缩物中加入100mL乙二醇，1.2g(0.03mol)氢氧化钠和2.0g水配成的溶液投入到500mL反应瓶中，升温至150℃反应搅拌1h。水解反应结束后，50℃用冰醋酸调pH至6-7。趁热过滤，滤饼用水润洗，得到目标产物杂质J(化合物1)的类白色固体7.0g，摩尔收率：85％。

实施例4

500mL反应瓶中加入9.3g(0.05mol)化合物2和50mL甲醇配成的溶液。升温至75℃滴加26.1g(0.15mol)保险粉，即连二亚硫酸钠，和150g水配成的溶液。滴毕，升温至80℃，保温反应2h。蒸出部分溶剂后，室温搅拌30min，过滤，滤饼用20mL正己烷润洗，滤饼40-50℃减压干燥得到6.9g化合物3的淡黄色固体，摩尔收率89％。

将34.9g(0.16mol)化合物4，100mLDMF，加入至500mL四口反应瓶中，搅拌，体系升温至50℃。温度稳定后分批加入CDI 14.6g(0.09mol)。加毕，保温反应2h。体系降温至室温，分批加入6.2g(0.04mol)化合物3。加毕，110℃保温反应3-5h。反应结束后，降温至室温，加入300g饮用水和3.2g氢氧化钠配成的溶液。降温至0-10℃，继续搅拌2h。抽滤，滤饼饮用水润洗，得到化合物5的类白色固体11.5g，摩尔收率85％。

500mL反应瓶中加入300mL丙酮，10.1g(0.03mol)化合物5，2.4g(0.06mol)氢氧化钠和2.4g饮用水配成的溶液，加毕，搅拌30min。加入8.1g(0.03mol)4′-溴甲基-2-氰基联苯(化合物6)。25℃下搅拌4-6h。降温至0℃，继续搅拌30min，过滤，滤饼用冷的丙酮润洗，得到化合物7的类白色固体15.2g，摩尔收率90％。

将上述11.2g(0.02mol)化合物7，200mL乙二醇，3.2g(0.08mol)氢氧化钠和3.2g水配成的溶液投入到500mL反应瓶中，150℃反应8h。水解反应结束后，蒸除乙二醇，往体系中加入100mL乙醇，搅拌下用冰醋酸调pH至6-7。降温至室温，继续搅拌30min，过滤，滤饼用50％甲醇水溶润洗，得到目标产物杂质J(化合物1)的类白色固体9.9g，摩尔收率：90％。

以上虽然已结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细的说明，但是需要指出的是，本发明的保护范围并不受这些具体实施方式的限制，而是由权利要求书来确定。本领域技术人员可在不脱离本发明的技术思想和主旨的范围内对这些实施方式进行适当的变更，而这些变更后的实施方式显然也包括在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替米沙坦杂质J的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)化合物2经还原得到化合物3；

(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5；

(4)化合物7水解、酸化得到产物1，即目标产物J。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯或氰基。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的还原方法为金属加酸还原时，反应温度为60～90℃，和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:1～4，和/或所用金属为铁或锌，和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵；

所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的反应温度为60～90℃，和/或所述化合物2与保险粉的摩尔比为1:1～3，和/或所述的还原剂为保险粉。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为50～150℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中环合反应化合物3，化合物4和CDI的摩尔比为1：1～4：1～4。

7.根据权利要求1或5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在有机溶剂中进行反应。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为-10～80℃。

10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中缩合反应所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。