CN101983962A - 替米沙坦原料药的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替米沙坦原料药的制备工艺，该工艺路线为：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料，经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到4-甲基-2-正丙基-苯并咪唑-6-羧酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合生产4-甲基-2-正丙基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑，再在叔丁醇钾的作用下，与4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯缩合，经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解得到替米沙坦粗品。该工艺路线简单，成熟。通过对传统的工艺路线进行改进，最终可达到23.2%的摩尔总收率，并使反应操作更容易，工艺更简便，无严重的三废污染，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药工程领域，更具体涉及一种替米沙坦原料药的制备工艺。
背景技术
替米沙坦（Telmisartan），又称BIBR277，是由德国Boehringer Inglheim公司开发的一种血管紧张素Ⅱ-AT1受体拮抗剂，为新一类抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ是血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转化酶催化反应而形成的，是肾素血管紧张素体系中主要的加压因子，它的效应主要包括引起血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心肌兴奋和肾小管重吸收钠等。替米沙坦的作用机制为：其在许多组织中能高度选择性地阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，从而阻断了血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和醛固酮分泌等效应，达到降压和保护器官的作用。与传统血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ）类抗高血压药物相比，替米沙坦抗高血压的疗效更好，而且由于它不影响血管紧张素转换酶（ACE）活性，因此不会影响ACE对缓激肽等生物活性物质的代谢，较少导致干咳、荨麻疹和血管神经性水肿等副作用。此外与ACEⅠ类抗高血压药物一样，替米沙坦对心及肾动脉的保护、预防心肌梗塞的发生均具有一定作用。
替米沙坦于1998年在美国批准上市，剂型为40和80mg两种规格，用于治疗原发性高血压，长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，其半衰期长，可一天一次给药，且降压效果持续平稳，为目前较好的沙坦类药物，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者。
生产该药物的传统路线存在收率较低，操作复杂，不利于降低成本，有三废污染出现，对环境产生较大的污染。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种替米沙坦原料药的制备工艺，该工艺路线简单，成熟。通过对传统的工艺路线进行改进，最终可达到23.2%的摩尔总收率，并使反应操作更容易，工艺更简便，无严重的三废污染，便于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种替米沙坦原料药的制备工艺，其工艺路线为：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料，经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到4-甲基-2-正丙基-苯并咪唑-6-羧酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合生产4-甲基-2-正丙基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑，再在叔丁醇钾的作用下，与4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯缩合，经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解得到替米沙坦粗品。
所述的替米沙坦粗品采用二甲基甲酰胺为溶剂进行重结晶，得到替米沙坦原料药。
所述的用发烟硝酸硝化的条件为，发烟硝酸的添加量为3-甲基-4-硝基-苯甲酸添加量的2-3倍。硝化反应选用发烟硝酸而不用浓硝酸-硫酸体系。
所述的经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解，氢氧化钠溶液的质量浓度为5-15%，氢氧化钠溶液与甲醇的体积比为：2-3:1-2，时间为1.5-3小时。最终产物不用三氟乙酸体系，而用氢氧化钠溶液-甲醇体系水解。
将得到的替米沙坦粗品溶解于二甲基甲酰胺中，过滤，滤液在70-90℃真空干燥，得替米沙坦原料药。
所制备的替米沙坦原料药可根据需要制备成片剂。
所述的N-甲基邻苯二胺可通过N-甲基邻硝基苯胺还原得到。
所述的4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯可通过4’-甲基-2-氰基-联苯经水解、酯化及溴化得到。
本发明的优点在于：本发明的制备工艺路线简单，成熟，无严重的三废污染，便于工业化生产，通过对传统工艺路线进行改进，重结晶收率达到83%，最终产品的摩尔总收率达到23.2%，收益较高。
具体实施方式
一种替米沙坦原料药的制备工艺，其工艺路线为：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料，经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到4-甲基-2-正丙基-苯并咪唑-6-羧酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合生产4-甲基-2-正丙基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑，再在叔丁醇钾的作用下，与4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯缩合，经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解得到替米沙坦粗品。
所述的替米沙坦粗品采用二甲基甲酰胺为溶剂进行重结晶，得到替米沙坦原料药。
所述的用发烟硝酸硝化的条件为，发烟硝酸的添加量为3-甲基-4-硝基-苯甲酸添加量的2-3倍。硝化反应选用发烟硝酸而不用浓硝酸-硫酸体系。
所述的经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解，氢氧化钠溶液的质量浓度为5-15%，氢氧化钠溶液与甲醇的体积比为：2-3:1-2，时间为1.5-3小时。最终产物不用三氟乙酸体系，而用氢氧化钠溶液-甲醇体系水解。
将得到的替米沙坦粗品溶解于二甲基甲酰胺中，过滤，滤液在70-90℃真空干燥，得替米沙坦原料药。
所制备的替米沙坦原料药可根据需要制备成片剂。
所述的N-甲基邻苯二胺可通过N-甲基邻硝基苯胺还原得到。
所述的4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯可通过4’-甲基-2-氰基-联苯经水解、酯化及溴化得到。
实施例1
将3-甲基-4-硝基苯甲酸2mol和无水甲醇加入到反应瓶中，搅拌下慢慢滴加浓硫酸200mL，然后搅拌加热回流8hrs，冷却，将反应液倒入水中，静置1hr，过滤，水洗，干燥得固体产物1，收率在90%。将固体产物1 1mol，5%Pd/C 4g和甲醇加入到2L氢化釜中，在室温及3.5atm下，氢化至不吸氢为止，过滤回收催化剂，滤液蒸去甲醇后固化，用95%乙醇重结晶，得白色固体产物2，收率在90%。
取白色固体产物2 2mol，三乙胺和二氯甲烷加入反应瓶中，冰盐浴冷却，搅拌下滴加正丁酰氯，控制温度不超过10℃。滴毕，自然升温至室温，搅拌，然后向反应液中滴加水，搅拌，分去水层，有机层再用饱和碳酸钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸去溶剂，得白色固体3，收率在85%。将700mL发烟硝酸加入反应瓶中，冰盐浴冷却至-10℃，剧烈搅拌下，分批加入白色固体3 1mol，加毕，再在-5℃冷却条件下搅拌2hrs，随后自然升温至0℃并搅拌1hrs，搅拌下将反应液倒入2.4L冰水中，静置1hr，过滤，水洗至中性，干燥得固体4，收率89%。取化合物4 0.5mol和氯化亚锡加入到反应瓶中，用浓盐酸溶解，加热回流， 冷却，过滤，固体水体，乙醚洗，产物5，收率92%。
取产物5 0.2mol和多聚磷酸加入到反应瓶中，搅拌，油浴加热至150℃，然后分批加入N-甲基邻苯二胺0.3mol,反应20hrs,然后冷却至80℃，将其倒入2L冰水中，用浓氨水调PH至偏碱性,自然冷却至室温，过滤，水洗，晾干，乙醇/乙酸乙酯重结晶，得产物6，收率56%。将产物6和DMF 加入反应瓶中，冰盐浴控制反应温度始终在0℃以下，分批加入60%氢化钠0.25mol,搅拌1hr,分批加入4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯0.1mol,搅拌2hrs,将反应液倒入350mL冰水中，析出大量白色固体，过滤，水洗，干燥，得产品7。将产品7 0.05mol和260ml甲醇加入到反应瓶中，搅拌加热溶解，加入105mL10%NaOH溶液中，搅拌下回流2hrs,蒸出甲醇，加入260mL水，冷却至室温后，二氯甲烷洗涤，碱水层冰醋酸酸化至Ph=6,静置1hr,过滤，水洗，干燥得替米沙坦粗品，收率93%。
将替米沙坦粗品溶解于DMF中，二者固液比1:5，加热至100℃溶解，趁热过滤，滤液冷却，过滤，80℃下真空干燥得替米沙坦原料药。
实施例2
所述的用发烟硝酸硝化的条件为，发烟硝酸的添加量为3-甲基-4-硝基-苯甲酸添加量的2倍。
所述的经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解，氢氧化钠溶液的质量浓度为5%，氢氧化钠溶液与甲醇的体积比为：2:1，时间为1.5小时。
将得到的替米沙坦粗品溶解于二甲基甲酰胺中，二者固液比1:3，过滤，滤液在70℃真空干燥，得替米沙坦原料药。
所制备的替米沙坦原料药可根据需要制备成片剂，取替米沙坦原料药与纯化水，润湿剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂混合，在常规工艺下制得替米沙坦片剂。
以上未提及部分与具体实施方式相同。
实施例3
所述的用发烟硝酸硝化的条件为，发烟硝酸的添加量为3-甲基-4-硝基-苯甲酸添加量的3倍。
所述的经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解，氢氧化钠溶液的质量浓度为15%，氢氧化钠溶液与甲醇的体积比为：3: 2，时间为3小时。
将得到的替米沙坦粗品溶解于二甲基甲酰胺中，二者固液比1:6，过滤，滤液在90℃真空干燥，得替米沙坦原料药。
所述的N-甲基邻苯二胺通过N-甲基邻硝基苯胺还原得到。
所述的4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯通过4’-甲基-2-氰基-联苯经水解、酯化及溴化得到。
以上未提及部分与具体实施方式相同。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (8)
1. 一种替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：该制备工艺路线为：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料，经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到4-甲基-2-正丙基-苯并咪唑-6-羧酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合生产4-甲基-2-正丙基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑，再在叔丁醇钾的作用下，与4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯缩合，经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解得到替米沙坦粗品。
2. 一种如权利要求1所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所述的替米沙坦粗品采用二甲基甲酰胺为溶剂进行重结晶，得到替米沙坦原料药。
3. 根据权利要求1所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所述的用发烟硝酸硝化的条件为，发烟硝酸的添加量为3-甲基-4-硝基-苯甲酸添加量的2-3倍。
4. 根据权利要求1所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所述的经氢氧化钠溶液-甲醇体系水解，氢氧化钠溶液的质量浓度为5-15%，氢氧化钠溶液与甲醇的体积比为：2-3:1-2，时间为1.5-3小时。
5. 根据权利要求1或2所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：将得到的替米沙坦粗品溶解于二甲基甲酰胺中，过滤，滤液在70-90℃真空干燥，得替米沙坦原料药。
6. 根据权利要求5所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所制备的替米沙坦原料药可根据需要制备成片剂。
7. 根据权利要求1所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所述的N-甲基邻苯二胺可通过N-甲基邻硝基苯胺还原得到。
8. 根据权利要求1所述的替米沙坦原料药的制备工艺，其特征在于：所述的4’-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯可通过4’-甲基-2-氰基-联苯经水解、酯化及溴化得到。
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