CN102001920B - 一种药物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物的两个主要中间体(I、II)的制备方法，其特征是采用式III或IV化合物与三溴氧膦反应制备得到。本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。

Description

一种药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及抗高血压药阿利克仑中间体的制备方法。 
背景技术
包括高血压在内的心血管疾病，是全球排位第一的死亡因素，被称为“人类健康的头号刽子手”。目前，已上市的抗高血压药物主要分为以下几类：利尿剂(噻嗪类药物)、β-受体阻滞剂(洛尔类药物)、钙拮抗剂(地平类药物)、血管紧张素转化酶抑制剂(普利类药物)、血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类药物)。患有高血压的病人中，只有25％的病例能用目前的药物得以控制。阿利克仑(Aliskiren)，是美国FDA于2007年批准的首个非肽类肾素抑制剂，它是通过抑制肾素的活性使体内的血管紧张素I和血管紧张素II水平下降，达到舒张血管和降低血压的效果。它的独特之处还在于它能降低血浆肾素活性(PRA)，而PRA不仅是高血压患者发生心肌梗死的危险因素，还与靶器官受损密切相关，降低PRA对靶器官有保护作用，这也是肾素抑制剂类药物区别于其他抗高血压药物的重要特征。 
阿利克仑是诺华公司原研，化合物专利为US5559111A，合成路线如下： 
Figure BDA0000031348740000021
Figure BDA0000031348740000031
其中涉及到两个关键中间体化合物I和II。 
专利US5559111A中化合物I由化合物III与Ph3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应16小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物I，收率50％～60％。除此方法外再无其他文献描述过化合物I的其他合成方法。 
Figure BDA0000031348740000032
化合物II在已知文献(Tetrahedron Letters，46(2005)，6337；Helvetica Acta，86(2003)，2867)中的制备方法如下： 
Figure BDA0000031348740000033
由化合物IV与Ph3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应21小时后，蒸去溶剂，残留 物柱层析得到化合物II，收率50％～60％。 
上述制备化合物I和II的方法因为最终产物要通过柱层析分离提纯，所以很难实现工业化生产，且产品收率较低。 
发明内容
针对现有技术在合成阿利克仑的2个主要中间体I和II时，存在产物要通过柱层析分离提纯，难以实现工业化生产，且产品收率较低的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成中间体I和II的方法，其革除了柱层析，易于实现工业化，且产品纯度较高，并且有益于后续格式反应生成纯度较高的产品。 
本发明所提供的阿利克仑主要中间体I和II的合成方法如下： 
Figure BDA0000031348740000041
化合物III或IV与三溴氧膦的摩尔比优选1∶1.0～1∶1.2。 
上述反应优选在非质子性溶剂中进行。所述非质子溶剂优选酮类、酯类、芳烃、卤代烷烃、乙腈、二甲基亚砜、N.N-二甲基甲酰胺等。更优选甲苯、N.N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮、苯中的一种或任意两种的混合物。最优选甲苯和/或N.N二甲基甲酰胺。 
反应温度优选20～80℃。 
上述反应步骤进一步包括反应物的后处理，向反应液中加入1-3倍反应溶剂体积的水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩。 
正己烷或石油醚提取可以1-3次。有机相还优选分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层还可用无水硫酸钠干燥。 
制备化合物I时，浓缩物干燥后还优选用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂优选甲醇或乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂。 
制备化合物II时，可以直接将浓缩物减压蒸馏即得。 
本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。 
现有技术中原料III或IV均难以反应完全，影响了产品收率，收率只有50％～60％左右，而本发明中原料基本反应完全，产品收率较高，收率可达到80％左右。 
本发明所获得产品手性纯度高，反应过程中不发生消旋化。 
具体实施方式
实施例1 
(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基溴的合成 
(R-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁醇(14.82g，50mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(234ml)中，缓慢滴加三溴氧磷(14.33g，50mmol)，滴加过程控制温度在20℃，滴加完毕于20℃反应8小时。冷至室温，缓慢倒入水(702ml)中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17g。加入甲醇51ml，于-10℃结晶，过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体14.3g，收率79.6％。mp：51-53℃，手性纯度99.9％以上。1HNMR(ppm，CDCl3)：6.72-6.81(m，3H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.42(dd，J＝4.5，10.2，1H)，3.36(s，3H)，3.30(dd，J＝4.5，10.2，1H)，2.77(dd，J＝4.8，13.8，1H)，2.48(dd，J＝4.8，13.8，1H)，2.11(m，2H)，1.86(m，1H)，1.60(m，1H)，0.99(m，6H)。 
实施例2 
(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基溴的合成 
(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁醇(14.82g，50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.4g，5.5mmol)溶于甲苯(234ml)，缓慢滴加三溴氧磷(15.05g，52.5mmol)，滴加过程控制温度在60℃以下，滴加完毕于80℃反应2小时，冷至室温，加入水(234ml)，搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两 次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17.2g。加入乙酸乙酯/正己烷混合溶剂17.2ml/34.4ml，于-10℃结晶，过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体13.5g，收率75.1％。mp：51-53℃，手性纯度99.9％以上。 
实施例3 
(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的合成 
(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇(15.6g，75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(246ml)中，缓慢滴加三溴氧磷(22.58g，78.75mmol)，滴加过程控制温度在50℃以下，滴加完毕于50℃反应3小时。冷至室温，缓慢倒入水(246ml)中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物18.1g，减压蒸馏得无色透明液体16.6g，收率81.1％，手性纯度99.9％以上。 1HNMR(ppm，CDCl3)：7.38-7.24(m，5H)，4.52(s，2H)，3.70(dd，J＝4.4Hz，10Hz，1H)，3.62(dd，J＝4.4Hz，9.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.6Hz，10Hz，1H)，3.48(dd，J＝7.2Hz，9.6Hz，1H)，1.84(m，1H)，1.70(s，1H)，0.97-0.92(m，6H)。 
实施例4 
(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的合成 
(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇(15.6g，75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.6g，8.25mmol)溶于甲苯(351ml)，缓慢滴加三溴氧磷(25.8g，90mmol)，滴加过程控制温度在60℃以下，滴加完毕于80℃反应2小时，冷至室温，加入水(702ml)，搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17.5g，减压蒸馏得无色透明液体16.1g，收率79.2％，手性纯度99.9％以上。 

Claims (2)

1.一种制备式I化合物的方法，其特征是包括：式III化合物与三溴氧磷反应制备得到
其中反应溶剂选自甲苯和/或N，N-二甲基甲酰胺；
化合物III与三溴氧磷的摩尔比为1∶1.0～1∶1.2；
反应温度为20～80℃；
反应结束后，将反应液中加水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩、干燥。
2.权利要求1的方法，还包括用甲醇或乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶。
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The Nonchiral Bislactim Diethoxy Ether as a Highly Stereo-Inducing Synthon for Sterically Hindered,γ-Branched α-Amino Acids: A Practical, Large-Scale Route to an Intermediate of the Novel Renin Inhibitor Aliskiren;Richard Goschke et al.;《Helvetica Chimica Acta》;20030828;第86卷(第8期);第2848-2870页 *
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