CN103819450B - 一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法 - Google Patents

一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备苯甲酸阿格列汀((R)‑2‑[(6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基]苄腈苯甲酸)的方法，包括烷基化、相转移催化反应、催化氢化、成盐保护等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法
技术领域
本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法。属于合成药物化学领域。
背景技术
糖尿病主要有两种类型，命名为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅱ型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%，Ⅱ型糖尿病的特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。二肽基肽酶IV（DPPIV）属于蛋白质水解酶的S9b肽酶家族,它通过控制胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡糖糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的肠促胰岛素活性，在维持葡糖糖内稳定中起到关键作用。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，是日本Takeda公司研发的DPP-IV抑制剂，能维持体内GLP-1和GIP的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。
苯甲酸阿格列汀的结构式如下：
苯甲酸阿格列汀的主要制备方法如专利WO2005095381所述，合成路线如下：
α-溴邻甲基苯甲腈和6-氯尿嘧啶(Ⅱ)在NaH和LiBr存在下进行烷基化反应得到尿嘧啶衍生物(Ⅲ)，然后在NaH/DMF体系中用碘甲烷甲基化得到1,3二取代尿嘧啶(Ⅳ)，再与(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐缩合得到阿格列汀(Ⅴ)，最后通过与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。该路线三步方法的总收率为约20％左右，收率不高，而且使用了危险物质例如氢化钠，需要无水溶剂为反应介质。
专利WO2010109468公布了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法，其合成路线如下：
该路线以1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(Ⅵ)为原料，与丙二酸二乙酯进行合环反应得到中间体(Ⅶ)，然后在三氯氧磷作用下得到1,3二取代尿嘧啶(Ⅳ)，再与(R)-3-Boc-氨基哌啶反应得到中间体(Ⅷ)，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。该路线的起始原料1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲(Ⅵ)不易获得，合环反应产物纯度低，并使用三氯氧磷等高污染试剂，容易产生大量三废，不适于工业化。
文献“苯甲酸阿格列汀的合成〔J〕”，《海峡药学》，2011，23(9)：214-215，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其合成路线如下：
该路线以3-甲基-6-氯尿嘧啶(Ⅸ)为原料，与α-溴邻甲基苯甲腈进行烷基化反应得到1,3二取代尿嘧啶(Ⅳ)，再与(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐缩合得到阿格列汀(Ⅴ)，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。该路线第二步缩合反应选择性不高，容易产生副产物，造成杂质分离困难。
发明内容
为了解决上述苯甲酸阿格列汀制备中存在的总收率低，不易实现工业化等缺点，本发明提供一种新的制备方法，该制备工艺简便，原料易得，收率高，安全性高，适合工业化生产。
本发明技术方案如下：
本发明提供一种制备苯甲酸阿格列汀的方法，其特征在于包括以下步骤：式（IV）所示的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶在相转移催化剂和碱存在下反应得到式（X）所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，反应式如下：
其中，Cbz基团是指苄氧羰基；
其中，所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾。
上述所述的方法，其中还包括如下步骤：式（IX）所示的3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱存在下与α-溴邻甲基苯甲腈进行烷基化反应制得式（IV）所示的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，反应式如下：
其中所述的碱优选为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或二乙胺。
本发明上述所述的方法，其中还包括如下步骤：式（X）所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯脱去保护基得到的游离阿格列汀，再与苯甲酸成盐制得式(Ⅰ)所示的目标产物苯甲酸阿格列汀，反应式如下：
其中，优选地，式（X）所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯经催化氢化脱去保护基，更优选催化剂为Pd/C。
本发明上述所述的方法，其中反应中溶剂可以为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇、水中的一种或两种以上。
本发明上述所述的方法，其中反应的温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
优选地，本发明的合成路线如下：
本发明所述的方法，其中步骤1）至步骤3）中的溶剂优选为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
本发明所述的方法，其中步骤3）中的催化剂优选为5%-10%的Pd/C，溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、2-甲基四氢呋喃、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种的混合物。
本发明所述的方法，其中步骤1）至步骤3）中的反应温度可以介于室温与溶剂的回流温度之间。
本发明令人意外地发现，相对于采用(R)-3-N-Boc-氨基哌啶为原料的路线需要使用强酸三氟乙酸水解，过程中易产生副产物，产品纯度较低，本发明采用(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶为原料合成阿格列汀，在脱保护时采用催化氢化，工艺条件温和，反应选择性较好，副产物少，反应收率高、产物纯。而且，本发明还选用了合适的相转移催化剂和缚酸剂，有利于反应进行，工艺操作简单。总体上而言，和现有技术相比，本发明方法具有显著优点，不仅工艺路线收率高，副产物少，产品纯度高，而且工艺条件温和，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，生产成本较低，基本无三废，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
(1)2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的制备
实施例1
将3-甲基-6-氯尿嘧啶80.3g和α-溴邻甲基苯甲腈107.8g溶于400ml乙酸乙酯中，加入三乙胺104ml，搅拌并升温至回流，反应6小时。降至室温，回收溶剂，加入水400ml，用乙酸乙酯400ml提取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，用乙醇重结晶得到类白色固体122.4g，收率89%，HPLC含量98.4%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.03(s,1H),5.53(s,2H),3.40(s,3H).
实施例2
将3-甲基-6-氯尿嘧啶80.3g和α-溴邻甲基苯甲腈117.6g溶于400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾103.5g，搅拌并升温至100℃，反应12小时。降至室温，过滤，滤液中加入水400ml，用乙酸乙酯400ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，重结晶得到类白色固体125.9g，收率91.4%，HPLC含量98.2%。
实施例3
将3-甲基-6-氯尿嘧啶64.2g和α-溴邻甲基苯甲腈86.4g溶于300ml甲苯中，加入三乙胺83ml，搅拌并升温至80℃，反应6小时。降至室温，加入水400ml，用乙酸乙酯400ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，重结晶得到白色固体119.5g，收率87%，HPLC含量97.9%。
(2)(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的制备
实施例4
将2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈110g和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶103g溶于400ml甲苯中，加入25%氢氧化钾溶液200ml和四丁基溴化铵1.0g，剧烈搅拌并升温至80℃，反应12小时。降至室温，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体147.2g，收率85.8%，
HPLC含量99.0%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.50(m,2H),7.37-7.31(m,5H),7.26(s,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),5.35(m,2H),5.02(m,2H),4.71(s,1H),3.79(s,1H),3.29(s,3H),3.15(m,1H),2.83(s,2H),2.58(s,1H),1.82(m,2H),1.68(m,2H).
实施例5
将2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈82.7g和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶73.7g溶于300ml丙酮中，加入十六烷基三甲基溴化铵1.0g和碳酸钾62.1g，搅拌并升温至回流，反应24小时。降至室温，回收溶剂，加入水200ml，用二氯甲烷200ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体125.0g，收率87.7%，HPLC含量98.7%。
(3)苯甲酸阿格列汀的制备
实施例6
氢化反应器中，将(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯94.6g溶于300ml四氢呋喃中，加入5%Pd/C2.0g，室温氢化反应4小时，过滤，回收溶剂，得到黄色固体，加入200ml乙醇，并加热溶解，再加入苯甲酸24.4g，搅拌并升温至60℃，反应1小时，冷却析晶，过滤，固体减压干燥，得到白色结晶固体-苯甲酸阿格列汀79.5g，收率86.2%，HPLC含量99.8%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.36(m,3H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),5.36(s,1H),5.21(dd,J1=16.0Hz,J2=15.5Hz,2H),3.22(s,3H),3.20(m,1H),3.10(m,1H),2.91(m,1H),2.61(m,2H),1.99(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.41(m,1H)。
实施例7
氢化反应器中，将(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯71.0g溶于250ml2-甲基四氢呋喃中，加入5%Pd/C2.0g，室温氢化反应5小时，过滤，回收溶剂，得到黄色固体，加入150ml异丙醇，并加热溶解，再加入苯甲酸18.3g，搅拌并升温至60℃，反应1小时，冷却析晶，过滤，固体减压干燥，得到白色结晶固体-苯甲酸阿格列汀61.4g，收率88.9%，HPLC含量99.7%。
比较例：
将(R)-叔丁基1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯132g溶于230ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸230ml，20℃搅拌1小时，用水500ml提取四次，合并水层，加入氢氧化钠调节pH>10，再用二氯甲烷1L提取4次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到黄白色固体，加入无水乙醇300ml，并加热溶解，再加入苯甲酸36.6g，搅拌并升温至60℃，反应1小时，冷却析晶，过滤，固体减压干燥，得到白色结晶固体-苯甲酸阿格列汀102.0g，收率70.7%，HPLC含量98.3%。

Claims (6)

1.一种制备苯甲酸阿格列汀的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)式(IV)所示的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶在相转移催化剂和碱存在下反应得到式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，反应式如下：
其中，Cbz基团是指苄氧羰基；
其中，所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；
(2)式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯脱去保护基得到的游离阿格列汀，再与苯甲酸成盐制得式(I)所示的目标产物苯甲酸阿格列汀，反应式如下：
其中，式(X)所示的(R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯经催化氢化脱去保护基，催化剂为Pd/C。
2.根据权利要求1所述的方法，其中还包括如下步骤：式(IX)所示的3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱存在下与α-溴邻甲基苯甲腈进行烷基化反应制得式(IV)所示的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、二乙胺。
4.根据权利要求1－3任一项所述的方法，其中反应中溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1－3任一项所述的方法，其中反应的温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
6.根据权利要求4所述的方法，其中反应的温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
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