CN102311437A - 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(式I化合物)及其中间体的制备方法。式(I)化合物可用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症。
Description
发明领域
本发明涉及(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(式I化合物)及其中间体的一种制备方法。
发明背景
替卡格雷(ticagrelor)是由美国阿期利康公司开发的的一种新型的,具有选择性的小分子抗凝血药,目前III期临床试验结果已公布。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
已证实腺嘌吟-5’-二磷酸酯(ADP)是血栓素的主要调节剂,位于血小板膜上的P2Y12受体亚基直接调节ADP诱导的血小板凝聚。P2Y12受体(也称为P2T,P2YADP或P2TAC)是一个G蛋白偶联受体,用于调节血小板的活性和凝聚。
世界专利WO0034283发明了一系列P2T受体的拮抗剂,其中包括式(I)化合物。WO0192262发明了式(I)化合物的新晶形和非晶形的制备方法。式(I)化合物的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。结构式如下:
WO0192263发明了式(I)化合物,即(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇,或称为[1S-[1α,2α,3β(1S*,2S*),5β]]-3-[7-[1-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙基硫)-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的制备方法。WO2010030224又对其制备方法做了进一步的改进。其制备工艺如下:
本发明提出了式(I)化合物另一种的制备方法,该方法较前种方法具有更好的不对称合成的特点,且将8-氮杂嘌呤(式(III)化合物)作为反应原料来进行终产物(式(I)化合物)的合成,完全保证了终产物的产品质量。各步收率均可达到85%以上,适用于工业化生产。
发明详述
本发明的目的在于提供一种更环保、纯度高、收率好、成本较低的替卡格雷的制备方法。该方法使用了不对称合成的手段,原料来源便捷,产品的质量易于控制。
该方法包括以下步骤:
1、将式(II)化合物与式(III)化合物反应,在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下,在THF中0~30℃,反应10~20小时,得到式4(IV)化合物。
2、式(IV)化合物在加热的条件下,在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护,得到式(V)化合物。
3、式(V)化合物与式(VI)化合物在碱性条件下进行氨化,得到式(1)化合物。
其工艺路线表述如下:
由上述的技术方案可见,本发明的第一方面式(III)化合物进行烷基化时在于选用三苯基膦作为还原剂,偶氮二羧酸二乙酯作为氧化剂,以保证构型的完全转化。
另一方面不对称合成中所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环,反应温度为0~30℃,优选0~10℃。
其中式(IV)化合物在酸性条件下脱保护,可选用稀盐酸、稀硫酸的醇溶液,优选稀盐酸的醇溶液;可选用甲醇、乙醇、异丙醇与水配伍为反应溶剂,优选甲醇与水配伍;反应温度控制在30℃~60℃,优选50℃~60℃。
本发明合成式(I)化合物所需要的条件是在碱性条件下进行,所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氨基钠等,优选氢化钠;生成式(I)可选用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF),优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF);生成式(I)可选用的温度范围在20~100℃之间,优选30~40℃。
实施例
以下的实施在于详细说明本发明,而非限制本发明。
1、(3aS,4S,6S,6aR)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-6-(2-苯甲氧)乙氧基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(IV)的制备
无水四氧呋喃(500ml)中,搅拌下加入(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,3-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(II,自制)(29.4g,0.1mol)和三苯基膦(26.2g,0.1mol),外浴冰盐浴,将反应液的内温降到0~2℃,加入7-氯-5-(丙基硫)-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶(III)(27.4g,0.12mol),滴入偶氮二羧酸酸二乙酯酯(20.1ml,19.1g,0.11mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。加完后升到室温,室温搅拌24小时,减压条件下将四氢呋喃蒸出,回收,残留物用甲醇重结晶,得式(IV)(44.3g),收率85%。
2、(1S、2S、3R、5S)-3-[7-氯-5-(丙基硫)-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(V)的制备
将式(IV)(52.0g,0.1mol)室温搅拌下溶于甲苯(300ml)中,外浴冰浴,将反应液的内温降到10~15℃,搅拌下滴入浓盐酸(12ml,0.1mol)的甲醇(36ml溶液,加完后控温在15~20℃搅拌2h,反应完成后,加入蒸馏水(200ml),静置分层,分出水相和有机相,水相用甲苯萃取,每次用甲苯(50ml),萃取3次,合并所有有机相,用氯化钠饱和溶液萃取有机相,每次用饱和氯化钠(80ml)溶液,萃取3次,甲苯相先在常压下加热回流除水,然后在旋转蒸发仪中进行减压回收,残留物为式(V)(33.2g),收率86%。
3、(1S、2S、3R、5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙基硫)-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(式I,替卡格雷)的制备。
将式(V)(38.7g,0.1mol)搅拌下溶于甲苯(200ml,174g)中,外浴水浴,加入[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙铵的D-(-)-i酒石酸盐(35.1g,0.11mol),形成混浊液,控制反应液的内温在30℃以下,滴入碳酸钾(20.7g,0,15mol)的蒸馏水(100ml)溶液,在室温条件下搅拌反应,直到转化率达到99%以上,停止反应,静置分层,水相用甲苯提取,合并有机相,用10%的醋酸和饱合的氯化钠溶液洗涤有机相,将甲苯相的pH调到7,将甲苯进行减压浓缩进行回收,残留物为黄色稠状物,用乙酸乙酯和正己烷进行整晶,抽滤,真空干燥(40℃),得白色固体(I)(42.3g),收率81%。
Claims (9)
2.根据权利1所描述的方法,其特征在于式(III)化合物进行烷基化时在于选用三苯基膦作为还原剂,偶氮二羧酸二乙酯作为氧化剂,以保证构型的完全转化。
3.根据权利1所描述的方法,权利2中不对称合成中所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环,反应温度为0~30℃,优选0~10℃。
4.根据权利1所描述的方法,式(IV)在酸性条件下脱保护,可选用稀盐酸、稀硫酸的醇溶液,优选稀盐酸的醇溶液。
5.根据权利1所描述的方法,式(IV)在酸性条件下脱保护,可选用甲醇、乙醇、异丙醇与水配伍为反应溶剂,优选甲醇与水配伍。
6.根据权利1所描述的方法,式(IV)在酸性条件下脱保护,反应温度控制在30~60℃,优选50~60℃。
7.根据权利1所描述的方法,生成式(I)所需要的条件是在碱性条件下进行,所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氨基钠等,优选氢化钠。
8.根据权利1所描述的方法,生成式(I)可选用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF),优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
9.根据权利1所描述的方法,生成式(I)可选用的温度范围在20~100℃之间,优选30~40℃。
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