CN102311437A - 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(式I化合物)及其中间体的制备方法。式(I)化合物可用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症。
Description
发明领域
本发明涉及(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(式I化合物)及其中间体的一种制备方法。
发明背景
替卡格雷(ticagrelor)是由美国阿期利康公司开发的的一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药，目前III期临床试验结果已公布。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
已证实腺嘌吟-5’-二磷酸酯(ADP)是血栓素的主要调节剂，位于血小板膜上的P2Y12受体亚基直接调节ADP诱导的血小板凝聚。P2Y12受体(也称为P2T，P2YADP或P2TAC)是一个G蛋白偶联受体，用于调节血小板的活性和凝聚。
世界专利WO0034283发明了一系列P2T受体的拮抗剂，其中包括式(I)化合物。WO0192262发明了式(I)化合物的新晶形和非晶形的制备方法。式(I)化合物的化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。结构式如下：
WO0192263发明了式(I)化合物，即(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，或称为[1S-[1α，2α，3β(1S*，2S*)，5β]]-3-[7-[1-(3，4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙基硫)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇的制备方法。WO2010030224又对其制备方法做了进一步的改进。其制备工艺如下：
本发明提出了式(I)化合物另一种的制备方法，该方法较前种方法具有更好的不对称合成的特点，且将8-氮杂嘌呤(式(III)化合物)作为反应原料来进行终产物(式(I)化合物)的合成，完全保证了终产物的产品质量。各步收率均可达到85％以上，适用于工业化生产。
发明详述
本发明的目的在于提供一种更环保、纯度高、收率好、成本较低的替卡格雷的制备方法。该方法使用了不对称合成的手段，原料来源便捷，产品的质量易于控制。
该方法包括以下步骤：
1、将式(II)化合物与式(III)化合物反应，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下，在THF中0～30℃，反应10～20小时，得到式4(IV)化合物。
2、式(IV)化合物在加热的条件下，在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到式(V)化合物。
3、式(V)化合物与式(VI)化合物在碱性条件下进行氨化，得到式(1)化合物。
其工艺路线表述如下：
由上述的技术方案可见，本发明的第一方面式(III)化合物进行烷基化时在于选用三苯基膦作为还原剂，偶氮二羧酸二乙酯作为氧化剂，以保证构型的完全转化。
另一方面不对称合成中所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环，反应温度为0～30℃，优选0～10℃。
其中式(IV)化合物在酸性条件下脱保护，可选用稀盐酸、稀硫酸的醇溶液，优选稀盐酸的醇溶液；可选用甲醇、乙醇、异丙醇与水配伍为反应溶剂，优选甲醇与水配伍；反应温度控制在30℃～60℃，优选50℃～60℃。
本发明合成式(I)化合物所需要的条件是在碱性条件下进行，所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氨基钠等，优选氢化钠；生成式(I)可选用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；生成式(I)可选用的温度范围在20～100℃之间，优选30～40℃。
实施例
以下的实施在于详细说明本发明，而非限制本发明。
1、(3aS，4S，6S，6aR)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-6-(2-苯甲氧)乙氧基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(IV)的制备
无水四氧呋喃(500ml)中，搅拌下加入(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3，3-二甲基四氢环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(II，自制)(29.4g，0.1mol)和三苯基膦(26.2g，0.1mol)，外浴冰盐浴，将反应液的内温降到0～2℃，加入7-氯-5-(丙基硫)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶(III)(27.4g，0.12mol)，滴入偶氮二羧酸酸二乙酯酯(20.1ml，19.1g，0.11mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。加完后升到室温，室温搅拌24小时，减压条件下将四氢呋喃蒸出，回收，残留物用甲醇重结晶，得式(IV)(44.3g)，收率85％。
2、(1S、2S、3R、5S)-3-[7-氯-5-(丙基硫)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(V)的制备
将式(IV)(52.0g，0.1mol)室温搅拌下溶于甲苯(300ml)中，外浴冰浴，将反应液的内温降到10～15℃，搅拌下滴入浓盐酸(12ml，0.1mol)的甲醇(36ml溶液，加完后控温在15～20℃搅拌2h，反应完成后，加入蒸馏水(200ml)，静置分层，分出水相和有机相，水相用甲苯萃取，每次用甲苯(50ml)，萃取3次，合并所有有机相，用氯化钠饱和溶液萃取有机相，每次用饱和氯化钠(80ml)溶液，萃取3次，甲苯相先在常压下加热回流除水，然后在旋转蒸发仪中进行减压回收，残留物为式(V)(33.2g)，收率86％。
3、(1S、2S、3R、5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙基硫)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(式I，替卡格雷)的制备。
将式(V)(38.7g，0.1mol)搅拌下溶于甲苯(200ml，174g)中，外浴水浴，加入[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙铵的D-(-)-i酒石酸盐(35.1g，0.11mol)，形成混浊液，控制反应液的内温在30℃以下，滴入碳酸钾(20.7g，0，15mol)的蒸馏水(100ml)溶液，在室温条件下搅拌反应，直到转化率达到99％以上，停止反应，静置分层，水相用甲苯提取，合并有机相，用10％的醋酸和饱合的氯化钠溶液洗涤有机相，将甲苯相的pH调到7，将甲苯进行减压浓缩进行回收，残留物为黄色稠状物，用乙酸乙酯和正己烷进行整晶，抽滤，真空干燥(40℃)，得白色固体(I)(42.3g)，收率81％。
Claims (9)
1.一种制备(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，(式I替卡格雷)的方法
该方法包括以下步骤：
将式(II)化合物与式(III)化合物反应，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下，在THF中0～30℃，反应10～20小时，得到式(IV)化合物。
式(IV)化合物在加热的条件下，在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护。得到式(V)化合物。
式(V)化合物与式(VI)化合物在碱性条件下进行氨化，得到式(1)化合物。
2.根据权利1所描述的方法，其特征在于式(III)化合物进行烷基化时在于选用三苯基膦作为还原剂，偶氮二羧酸二乙酯作为氧化剂，以保证构型的完全转化。
3.根据权利1所描述的方法，权利2中不对称合成中所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环，反应温度为0～30℃，优选0～10℃。
4.根据权利1所描述的方法，式(IV)在酸性条件下脱保护，可选用稀盐酸、稀硫酸的醇溶液，优选稀盐酸的醇溶液。
5.根据权利1所描述的方法，式(IV)在酸性条件下脱保护，可选用甲醇、乙醇、异丙醇与水配伍为反应溶剂，优选甲醇与水配伍。
6.根据权利1所描述的方法，式(IV)在酸性条件下脱保护，反应温度控制在30～60℃，优选50～60℃。
7.根据权利1所描述的方法，生成式(I)所需要的条件是在碱性条件下进行，所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氨基钠等，优选氢化钠。
8.根据权利1所描述的方法，生成式(I)可选用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
9.根据权利1所描述的方法，生成式(I)可选用的温度范围在20～100℃之间，优选30～40℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120111 |