CN110642862A - 一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法。所述方法主要包括酯化、水解2个步骤，利用光延反应原理，可以在较低温度下显著提高转化率，不需要过柱，采用醚类溶剂等就可除去较难去除的杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度，减少了繁琐的操作步骤，且条件温和，生产成本低，适合大规模产业化生产替格瑞洛乙酯化杂质。制备的替格瑞洛乙酯化杂质可用于在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量，提高替格瑞洛原料的质量。

Description

一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。

目前，替格瑞洛的主流合成路线为：

在上述合成过程中，由于化合物TG-3发生乙酯化反应，形成的乙酯化杂质经过后续一系列反应后会形成杂质化合物III，存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。

但是杂质化合物III在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物III的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物III，缺少相应的对照品，极大地影响了在合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛乙酯化杂质化合物III的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少化合物III合成方法，缺少高纯度化合物III对照品的不足，提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛乙酯化杂质化合物III的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

S1.将化合物I、三苯基膦溶于非质子极性有机溶剂中，0～5℃搅拌下逐滴滴加冰醋酸和偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯，滴加结束后反应7～12h，用醚类溶剂、水或甲苯除杂、分离，得化合物II；

S2.将步骤S1.所得化合物II溶于无机酸-一元醇混合溶液中，0～5℃搅拌20～45min，反应8～12h，后处理、分离，得化合物III；

其中，所述无机酸-一元醇混合溶液中的无机酸为盐酸或硫酸，一元醇为碳原子数为1～5的一元醇。

优选的，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯。发明人在实践中发现，当除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯时，达到意想不到的效果，化合物III的收率、纯度均较高。

更优选的，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚。

更进一步地，步骤S1.中，所述反应的温度为20～30℃。

优选的，步骤S1.中，所述反应的温度为25～30℃。

更优选的，步骤S1.中，所述反应的温度为25℃。

优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸为盐酸。

优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为碳原子数为1～2的一元醇。

更优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为甲醇。

进一步地，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(1～5)。

优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(2～3)。

更优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:3。发明人在实践中发现，当无机酸和一元醇的体积比为1:3时，化合物III的收率较高。

更进一步地，步骤S2.中，所述反应的温度为30～35℃。

优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为32～35℃。

更优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为35℃。

进一步地，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:(5～10)g/mL。

优选的，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:(7～10)g/mL。

更优选的，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:7.2g/mL。

更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:(1～3):(1～3)。

优选的，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:(2～3):(2～3)。

更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:2:2。

进一步地，步骤S1.中，所述非质子极性有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或六甲基磷酰三胺。

优选的，步骤S1.中，所述非质子极性有机溶剂为四氢呋喃。

常规的酯化反应是一个可逆平衡反应，存在反应不完全、底物剩余等问题，影响后续的纯化。通常提高收率的方式有：增加某一反应物的量、分离产物、升高反应温度等，但这些方式均会增加生产成本。而本发明第一步酯化反应运用光延反应原理，在常温条件下，便可以显著提高酯化反应的转化率，提高产率；且所采用的光延试剂偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的反应副产物是水溶性的，方便后续的纯化分离。但是光延反应所采用的另一试剂三苯基膦需过量添加，且会产生副产物三苯基氧膦，较难去除。申请人在实践中意外的发现，采用醚类溶剂等就可除去较难去除的三苯基氧膦杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度，进一步将除杂溶剂限定为甲叔醚或甲苯，通过简单的混合、过滤，不需要过柱即可快速除杂，使产物达到90％以上的纯度，且收率还可以保持在较高的水平，同时比采用过柱纯化缩短时间、节约生产成本。

在进行第二步水解反应时，化合物III收率较低，基本都在50％以下，申请人在实践中惊喜的发现，将无机酸和一元醇先低温混合，再加入化合物II进行反应，可以显著提高化合物III的收率，进一步限定两者的体积比可以达到更高的收率。实验例2可以证明，当浓盐酸和甲醇的体积比在1:(2～3)之间，先低温混合再反应，所得化合物III的收率显著增加；而当将浓盐酸和甲醇的添加方式改为分开加入时，所得化合物III的收率显著降低至50％以下。其原因可能是无机酸和一元醇先低温混合再加入化合物II进行反应，一方面可以避免无机酸的挥发，另一方面，也可以避免一次性加入大量无机酸破坏化合物的结构，从而显著提高化合物III的收率。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法第一步利用光延反应原理，可以在室温条件下显著提高酯化反应的转化率；第二步用无机酸和一元醇先低温混合再加入化合物II进行反应，可以显著提高目标产物的收率。

(2)本发明替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法采用的光延试剂偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的反应副产物是水溶性的，方便后续的纯化分离；再采用醚类、甲苯等溶剂可除去较难去除的三苯基氧膦杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度。

(3)本发明替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法减少了繁琐的操作步骤，且条件温和，生产成本低，适合大规模产业化生产替格瑞洛乙酯化杂质，用于替格瑞洛原料药生产中对该杂质的检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。

附图说明

图1为本发明替格瑞洛乙酯化杂质制备方法的合成路线图。

图2为本发明实施例1制备的替格瑞洛乙酯化杂质III的氢谱图。

图3为本发明实施例1制备的替格瑞洛乙酯化杂质III的质谱图。

图4为本发明实施例1制备的替格瑞洛乙酯化杂质III的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

本发明替格瑞洛乙酯化杂质制备方法的合成路线如下所示：

实施例1替格瑞洛乙酯化杂质的制备

采用如下方法制备分离得到所述替格瑞洛乙酯化杂质：

S1.将10.00g化合物I、9.32g三苯基膦溶于200mL四氢呋喃中，4℃搅拌下逐滴滴加2.13g冰醋酸和8.32g偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯，滴加结束后在25℃下反应10h，减压除掉过量的四氢呋喃，待还剩余50mL左右四氢呋喃或有少量晶体析出时，在4℃下静置2h，过滤出去部分白色晶体，将滤液干燥至10mL，加入50mL 4℃的甲叔醚，混合、过滤，常温真空干燥，得8.29g化合物II，收率77.14％，纯度95.47％，ESI(m/z)[M-H]^-：603.31；

S2.将8.29g步骤S1.所得化合物II溶于60mL体积比为1:3的浓盐酸-甲醇混合溶液中，4℃搅拌30min，35℃反应10h，反应结束后，加入150mL饱和碳酸氢钠中和，用100mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压去掉乙酸乙酯，待还剩余30mL左右乙酸乙酯或有少量晶体析出时，加热至55℃溶解晶体，加入100mL正庚烷，于4℃静置30min，过滤，常温真空干燥，得6.97g化合物III，收率90.04％，纯度99.4％，ESI(m/z)[M-H]^-：563.10。

实验例1不同除杂试剂对化合物II收率及纯度的影响

参考实施例1替格瑞洛乙酯化杂质的制备，不同之处在于，在步骤S1.中，采用不同除杂试剂制备化合物II，计算、检测所得化合物II的收率和纯度。具体除杂试剂和实验结果参见表1。

表1不同除杂试剂对化合物II收率及纯度的影响

序号	除杂试剂	收率(％)	纯度(％)
				1	乙醚	61.59	80.47
2	石油醚	76.43	78.99
				3	甲叔醚	77.14	95.47
4	水	79.51	77.51
				5	甲苯	78.54	90.29

由表1可见，醚类溶剂中，所得化合物的收率在60～80％之间，但纯度差异较大，仅有甲叔醚的纯度达到95％以上；水的收率较高，但是纯度仅为77％左右，无法满足生产要求；甲苯的收率及纯度都处于较高水平，但是具有一定的毒性，需要慎重使用。

实验例2无机酸-一元醇混合溶液的配比及添加对化合物III收率的影响

参考实施例1替格瑞洛乙酯化杂质的制备，不同之处在于，在步骤S2.中，采用不同无机酸-一元醇混合溶液制备化合物III，计算所得化合物III的收率。具体溶液、操作和实验结果参见表2。

表2无机酸-一元醇混合溶液的配比及添加方式对化合物III收率的影响

由表2可见，无机酸和一元醇的体积比在1:(2～3)之间混合后加入时，所得化合物III的收率较高；当将浓盐酸和甲醇的添加方式改为分开加入时，所得化合物III的收率显著降低。

实验例3替格瑞洛乙酯化杂质III的氢谱、质谱和高效液相色谱检测

对实施例1制备的替格瑞洛乙酯化杂质III进行氢谱、质谱和高效液相色谱检测，得图2～4。

其中，高效液相色谱的检测方法为：

取实施例1制备的替格瑞洛乙酯化杂质III适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为242nm，流速为1.0mL/min，进样量10μl，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝4.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表3条件进行梯度洗脱，记录色谱图。

表3高效液相色谱梯度洗脱条件

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
20	40	60
			45	40	60
60	0	100
			61	90	10
70	90	10

由图4可知，替格瑞洛乙酯化杂质III的出峰时间在50.874min。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

S1.将化合物I、三苯基膦溶于非质子极性有机溶剂中，0～5℃搅拌下逐滴滴加冰醋酸和偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯，滴加结束后反应7～12h，用醚类溶剂、水或甲苯除杂、分离，得化合物II；

S2.将步骤S1.所得化合物II溶于无机酸-一元醇混合溶液中，0～5℃搅拌20～45min，反应8～12h，后处理、分离，得化合物III；

其中，所述无机酸-一元醇混合溶液中的无机酸为盐酸或硫酸，一元醇为碳原子数为1～5的一元醇。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应的温度为20～30℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为碳原子数为1～2的一元醇。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(1～5)。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(2～3)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述反应的温度为30～35℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:(5～10)g/mL。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:(1～3):(1～3)。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述非质子极性有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或六甲基磷酰三胺。

Images