CN110684029A - 一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法 - Google Patents

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杨丽芳
王雪姣
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法。所述方法主要包括成环、偶联、脱异丙叉基3个步骤，采用碱性非金属催化剂结合一定的反应温度进行偶联反应，再采用微量的2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌进行脱异丙叉基反应，可以显著提高目标产物的收率，并且没有采用柱层析纯化也能达到97.80％的纯度，绿色安全，简单易行；且本发明方法可以采用“一锅煮合成法”制备目标产物，减少了繁琐的实验步骤，条件温和，适合大规模产业化生产替格瑞洛缩合物杂质。

Description

一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。
目前，替格瑞洛的主流合成路线为：
Figure BDA0002252225530000011
在上述合成过程中，中间体TG-1和TG-2会发生缩合反应，形成的缩合物经过后续一系列反应后会形成杂质化合物IV，存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。
Figure BDA0002252225530000021
但是目前，较少针对杂质化合物IV合成方法的研究，仅有屈指可数的文献有所提及。如中国专利申请CN107778312A提供了替格瑞洛杂质及其制备方法和用途，其中，杂质8的结构与化合物IV相同，合成路径如下所示：
Figure BDA0002252225530000022
所述方法采用乙腈和碳酸铯使化合物B和化合物A发生缩合反应，再加入浓盐酸反应脱去异丙叉基，最后经过柱层析纯化，得到产物杂质8，收率54.0％，纯度在99.0％，可作为对照品用于替格瑞洛的质量研究。但是该方法需要通过柱层析纯化才能达到99.0％的纯度，而柱层析提高纯度的同时也会损失一部分目标产物，收率显著降低；并且添加的碳酸铯含有放射性元素铯，不仅污染环境，进入人体后还会滞留在全身软组织中，造成不同程度的急性、慢性损伤，存在一定的安全隐患。因此，迫切需要研发一种收率高、无需通过柱层析也能达到较高纯度、绿色安全的替格瑞洛缩合杂质的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术收率低、需采用柱层析纯化才能达到一定的纯度、反应试剂存在安全隐患的缺陷和不足，提供一种收率高、无需通过柱层析也能达到较高纯度、绿色安全的替格瑞洛缩合杂质的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002252225530000031
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I、亚硝酸异戊酯溶于非质子极性有机溶剂中，反应1～3h，得反应液；
(2)于步骤(1)所得反应液中加入碱性非金属催化剂，反应10～15h，置于0～2℃冰水浴，静置1～3h，过滤，得化合物III；
(3)将步骤(2)所得化合物III溶于非质子极性有机溶剂中，依次加入水和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，反应4～8h，减压浓缩、萃取、洗涤、干燥，得化合物IV。
进一步地，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐，包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
更优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为碳酸钾。发明人经过实验发现，当非金属催化剂为碳酸钾时，化合物III的收率较高。
更进一步地，步骤(2)中，所述反应的温度为50～90℃。
优选的，步骤(2)中，所述反应的温度为60～80℃。
更优选的，步骤(2)中，所述反应的温度为70℃。发明人经过实验发现，当反应的温度为70℃时，化合物III的收率较高。
进一步地，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为(0.5～1.2):1。
优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为(1～1.2):1。
更优选的，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为1:1。
更进一步地，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:(0.1～0.5)。
优选的，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:(0.3～0.5)。
更优选的，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:0.4。
进一步地，步骤(3)中，所述反应的温度为35～45℃。
优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为35～40℃。
更优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为40℃。
更进一步地，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:(10～15):(0.5～1.5)g/mL/mL。
优选的，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:(10～13):(1～1.5)g/mL/mL。
更优选的，步骤(3)中，所述化合物III、非质子极性有机溶剂、水的重量体积比为1:11:1.1g/mL/mL。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:(0.5～0.8)。
优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:(0.5～0.6)。
更优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:0.5。
更进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为60～70℃。
优选的，步骤(1)中，所述反应的温度为65～70℃。
更优选的，步骤(1)中，所述反应的温度为70℃。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:(8～15)g/mL。
优选的，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:(10～15)g/mL。
更优选的，步骤(1)中，所述化合物I和非质子极性有机溶剂的质量体积比为1:10g/mL。
更进一步地，步骤(1)、(3)中，所述非质子极性有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。
优选的，步骤(1)中，所述非质子极性有机溶剂为二甲基亚砜，步骤(3)中，所述非质子极性有机溶剂为乙腈。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，采用碱性非金属催化剂结合一定的反应温度进行偶联反应，避免使用有毒有害的金属催化剂，显著提高了目标产物的产率，绿色安全。
(2)本发明一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，采用微量的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌进行脱异丙叉基反应，可以显著提高目标产物的收率，并且没有采用柱层析纯化也能达到97.80％的纯度，简单易行。
(3)本发明一种替格瑞洛缩合物杂质的制备方法，可以采用“一锅煮合成法”制备目标产物，减少了繁琐的实验步骤，且条件温和，适合大规模产业化生产替格瑞洛缩合物杂质。
附图说明
图1为本发明替格瑞洛缩合杂质制备方法的合成路线图。
图2为本发明实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV的氢谱图。
图3为本发明实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV的质谱图。
图4为本发明实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明替格瑞洛缩合物杂质制备方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002252225530000061
实施例1替格瑞洛缩合物杂质的制备
采用如下方法制备分离得到所述替格瑞洛缩合物杂质：
(1)将10.00g化合物I、1.40g亚硝酸异戊酯溶于100mL二甲基亚砜(DMSO)中，70℃反应2h，得反应液；
(2)于步骤(1)所得反应液中加入3.30g碳酸钾，70℃反应12h，反应结束后冷却至25℃，加入1L冰水中，于0℃下，静置2h，过滤，得8.96g化合物III，收率92.43％，纯度99.37％，ESI(m/z)[M-H]-：812.3；
(3)将8.96g步骤(2)所得化合物III溶于100mL乙腈中，依次加入10mL去离子水和1.00g 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)，40℃反应6h，减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯，用300mL饱和碳酸氢钠分3次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，得6.87g化合物IV，收率85.02％，纯度97.80％，ESI(m/z)[M-H]-：730.4。
实验例1不同催化剂、反应温度对化合物III收率的影响
参考实施例1替格瑞洛缩合物杂质的制备，不同之处在于，在步骤(2)中，采用不同催化剂(碳酸钾K2CO3、碳酸铯Cs2CO3、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钾KOH、氢氧化钠NaOH、叔丁醇钾KOtBu、叔丁醇钠NaOtBu)或反应温度制备化合物III，计算所得化合物III的收率。具体催化剂、反应温度和实验结果参见表1。
表1不同催化剂、反应温度对步骤(2)收率的影响
序号 温度(℃) 催化剂 收率(％)
1 50 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 53.35
2 60 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 65.73
3 70 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 92.43
4 80 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 74.17
5 90 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 66.79
6 70 Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 76.57
7 70 N,N-二异丙基乙胺 54.39
8 70 三乙胺 35.81
9 70 KOH 微量
10 70 NaOH 微量
11 70 KOtBu 75.59
12 70 NaOtBu 60.71
由表1可见：
(1)采用碳酸钾作为催化剂时，收率在50～95％之间，当反应温度为70℃时，收率最高，温度降低或升高都会造成收率不同程度的降低，综合考虑收率和能耗，以60～80℃为反应温度较好；
(2)在相同温度采用不同的催化剂时，叔丁醇钾和叔丁醇钠收率较好，在60～76％之间，可在制备中应用；氢氧化钾和氢氧化钠所得化合物III含量非常少，几乎没有；N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的收率较低，在35～55％之间，且具有一定的刺激性和毒性；碳酸铯收率虽为76.57％，但含有放射性元素铯，污染环境、危害人体健康。
综上所述，采用碳酸钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠作为催化剂，结合一定温度时，收率较高且安全环保。
实验例2替格瑞洛缩合物杂质IV的氢谱、质谱和高效液相色谱检测
对实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV进行氢谱、质谱和高效液相色谱检测，得图2～4。
其中，高效液相色谱的检测方法为：
取实施例1制备的替格瑞洛缩合物杂质IV适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为242nm，流速为1.0mL/min，进样量10μl，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝4.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表2条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
表2高效液相色谱梯度洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
20 40 60
45 40 60
60 0 100
61 90 10
70 90 10
由图4可知，替格瑞洛缩合物杂质IV的出峰时间在8.971min。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002252225520000011
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I、亚硝酸异戊酯溶于非质子极性有机溶剂中，反应1～3h，得反应液；
(2)于步骤(1)所得反应液中加入碱性非金属催化剂，反应10～15h，加入冰水中，于0～2℃下，静置1～3h，过滤，得化合物III；
(3)将步骤(2)所得化合物III溶于非质子极性有机溶剂中，依次加入水和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，反应4～8h，减压浓缩、萃取、洗涤、干燥，得化合物IV。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为水溶性碳酸盐、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为50～90℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为60～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性非金属催化剂和步骤(1)中所述化合物I的摩尔量比为(0.5～1.2):1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物III和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔量比为1:(0.1～0.5)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为35～45℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸异戊酯的摩尔量比为1:(0.5～0.8)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为60～70℃。
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