CN113185520A

CN113185520A - 替格瑞洛杂质b及其制备方法

Info

Publication number: CN113185520A
Application number: CN202110468801.0A
Authority: CN
Inventors: 高占文; 郑长春; 张宪生; 白彦川; 郭萌
Original assignee: Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Amicogen China Biopharm Co Ltd
Priority date: 2021-04-28
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2021-07-30

Abstract

本发明涉及药品生产技术领域，提供了一种替格瑞洛杂质B及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质B结构式如式I所示，是替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明发现的一个新杂质。该杂质可用于药品替格瑞洛的工艺开发研究和生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。本发明以4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶、乙酸和亚硝酸钠为原料，通过缩合反应和提纯即可得到替格瑞洛杂质B，制备步骤简单，容易操作。

Description

替格瑞洛杂质B及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品生产技术领域，尤其涉及替格瑞洛杂质B及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式为C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，是一种血小板聚集抑制剂。

阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会(ESC)2009年会首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(BCS)患者的疗效。2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征(BCS)患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，FDB批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(BCS)患者的心血管死亡和心脏病发作。2012年11月22日国家食品药品监督管理局(SFDB)批准替格瑞洛(倍林达)在中国上市。

替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。替格瑞洛杂质通常存在于合成的中间体中，不可避免会带入到成品中，因此如果能检测、控制中间体中的杂质，将会更有利于替格瑞洛的制备和药品质量控制，而检测、控制中间体中的杂质的关键，是获得杂质对照品。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种替格瑞洛杂质B及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质B(2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇)是本发明首次发现的、替格瑞洛制备过程中生成的一个杂质，将其用于替格瑞洛的制备工艺研究和生产质量控制，可以保证产品质量，为病患者提供优质、高效的药品。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

替格瑞洛杂质B，结构式如式I所示：

本发明还提供了上述方案所述替格瑞洛杂质B的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸、亚硝酸钠和有机溶剂混合进行环合反应，得到反应液；

(2)将所述反应液和碱水溶液混合后分层，将所得有机相依次进行减压浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质B。

优选的，所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙酸的质量比为1:0.3～1。

优选的，所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和亚硝酸钠的质量比为1:0.07～0.1；所述亚硝酸钠以亚硝酸钠水溶液的形式使用，所述亚硝酸钠水溶液的质量分数为15～20％。

优选的，所述环合反应的温度为0～15℃，时间为120～240min。

优选的，所述步骤(1)具体为：将4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸和有机溶剂混合，将混合液的温度降温至环合反应温度，然后将亚硝酸钠水溶液滴加至混合液中进行环合反应。

优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种。

优选的，所述碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；所述碱水溶液中碱和水的质量比为1:1～3。

优选的，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度为0.090Mpa以上，干燥温度为30～60℃。

本发明提供了一种替格瑞洛杂质B，结构式如式I所示，化学名称为：2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇。替格瑞洛杂质B是替格瑞洛制备过程中，反应原料和试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明在生产过程中发现的一个新杂质，目前未见公开文献报道，其合成方法也未见报道。该杂质可以用来进行中间体质量控制研究，或者作为反应原料制备后续质量控制需要的杂质；此外，该杂质还可用于替格瑞洛制备工艺研究和生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。

本发明还提供了替格瑞洛杂质B的制备方法。在本领域中，替格瑞洛杂质通常是从生产替格瑞洛的反应液中提取，但是杂质在反应液中的含量很少，通常在0.2％以下，含量较低，提取较困难；本发明采用4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸和亚硝酸钠为原料进行环合反应，经过提纯即可得到替格瑞洛杂质B，制备方法简单，容易操作。

附图说明

图1为本发明实施例中制备替格瑞洛杂质B的流程图；

图2为实施例1所得2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇的质谱图；

图3为实施例1所得2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇的氢谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种替格瑞洛杂质B，化学名称为2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇，结构式如式I所示：

本发明将4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸、亚硝酸钠和有机溶剂混合进行环合反应，得到反应液。在本发明中，所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙酸的质量比优选为1:0.3～1，更优选为1:0.5～0.8；所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和亚硝酸钠的质量比为1:0.07～0.1，更优选为1:0.08～0.09；所述亚硝酸钠优选以亚硝酸钠水溶液的形式使用，所述亚硝酸钠水溶液的质量分数优选为20％。本发明对所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法自行制备或者购买使用均可；当自行制备时，具体可采用以下制备方法：在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液，反应液经柱层析，即得到4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；具体反应条件本发明不做限定，采用本领域技术人员熟知的条件即可。

在本发明中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种；所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和有机溶剂的质量比优选为1:1.5～3，更优选为1:2～2.5。

在本发明中，所述环合反应的温度优选为0～15℃，更优选为10～15℃，所述环合反应的时间优选为120～240min，更优选为120～150min。在本发明的具体实施例中，优选先将4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸和有机溶剂混合，将混合液的温度降温至环合反应温度，然后将亚硝酸钠水溶液滴加至混合液中进行环合反应；所述环合反应的时间自亚硝酸钠水溶液开始滴加时计。在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行，搅拌至反应原料完全溶解即可；所述环合反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为60～80转/分钟。

在本发明中，所述环合反应的反应式如式II所示：

环合反应完成后，本发明将所得反应液和碱水溶液混合后分层，将所得有机相依次进行减压浓缩、析晶、过滤和干燥，得到替格瑞洛杂质B。在本发明中，所述所述碱水溶液中的碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；所述碱水溶液中碱和水的质量比优选为1:1～3，更优选为1:2～3。本发明利用碱水溶液中和反应液中残留的乙酸。

在本发明的具体实施例中，优选将碱水溶液缓慢滴加到反应液中，搅拌10min，之后静置分层，通过分液得到有机相；在滴加碱水溶液的过程中，优选将反应液的温度控制在0～15℃。

在本发明中，所述减压浓缩优选为将有机相浓缩至原体积的0.1～0.3倍。

在本发明中，所述析晶具体为将所得浓缩液进行搅拌，搅拌过程中，产物结晶析出。

在本发明中，所述固液分离的方法优选为抽滤。

在本发明中，所述干燥具体为将固液分离所得固体产物进行干燥，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的真空度优选为0.090MPa以上，干燥温度优选为30～60℃，更优选为40～50℃。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。

图1为本发明实施例中制备替格瑞洛杂质B的流程图。

实施例1

替格瑞洛杂质B：2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇的制备，步骤如下：

(1)取4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶26.4g、乙酸10.5g、甲苯48g，搅拌溶解后降温至10℃，控温滴加亚硝酸钠水溶液(2.0g亚硝酸钠溶于8.0g水中)；滴毕，控温10～15℃继续搅拌120min直至反应结束，得到反应液。

(2)向反应液中缓慢滴加碳酸钾水溶液(20.9g碳酸钾溶于40g水中)，搅拌10min，静置分层，分液，得到有机层(有机层为反应产物甲苯溶液)，将所得有机层依次进行减压浓缩、析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度0.095Mpa，干燥温度60℃，得到2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇43g，收率85.6％。

图2为所得2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇的质谱图；

图3为2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇的氢谱图。

根据图2～3可以看出，所得产物确实具有式I所示结构。

实施例2

(1)4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶26.4g、乙酸12g、二氯甲烷50g，搅拌溶解后降温至5℃，控温滴加亚硝酸钠水溶液(2.1g亚硝酸钠溶于8.0g水中)；滴毕，控温10～15℃继续搅拌120min直至反应结束，得到反应液。

(2)向反应液中缓慢滴加碳酸钾水溶液(15g碳酸钾溶于50g水中)，搅拌10min，静置分层，分液，得到有机层(有机层为反应产物甲苯溶液)，将所得有机层依次进行减压浓缩，析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度0.095Mpa以上，干燥温度50℃，得到2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇41g，收率81.6％。

对所得产物进行质谱和氢谱测试，结果显示产物确实具有式I所示结构。

实施例3

(1)4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶26.4g、乙酸11g、乙酸乙酯45g，搅拌溶解后降温至10℃。控温滴加亚硝酸钠水溶液(2.05g亚硝酸钠溶于8.0g水中)；滴毕，控温10～15℃继续搅拌120min直至反应结束，得到反应液。

(2)向反应液中缓慢滴加氢氧化钠水溶液(11.2g氢氧化钠溶于40g水中)，搅拌5min，静置分层，分液，得到有机层(有机层为反应产物甲苯溶液)，将所得有机层依次进行减压浓缩、析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度0.095Mpa以上，干燥温度60℃，得到2-{6-氯-5-[7-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基磺胺基-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-丙基磺胺基-嘧啶-4-酰氧基}-乙醇41.5g，收率82％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.替格瑞洛杂质B，结构式如式I所示：

2.权利要求1所述替格瑞洛杂质B的制备方法，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙酸的质量比为1:0.3～1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和亚硝酸钠的质量比为1:0.07～0.1；所述亚硝酸钠以亚硝酸钠水溶液的形式使用，所述亚硝酸钠水溶液的质量分数为15～20％。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为0～15℃，时间为120～240min。

6.根据权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：将4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙酸和有机溶剂混合，将混合液的温度降温至环合反应温度，然后将亚硝酸钠水溶液滴加至混合液中进行环合反应。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；所述碱水溶液中碱和水的质量比为1:1～3。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度为0.090Mpa以上，干燥温度为30～60℃。