CN113173888A - 替格瑞洛杂质a及其制备方法 - Google Patents

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高占文
郑长春
张洋民
寇韩旭
许敏
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Abstract

本发明涉及药品生产技术领域，提供了一种替格瑞洛杂质A及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质A化学名称为4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶，是替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明发现的一个新杂质。该杂质可用于替格瑞洛的工艺开发研究、生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。本发明以DBU作为催化剂，将4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，将缩合反应液进行提纯，即可得到替格瑞洛杂质A。本发明中的缩合反应转化率高，且副反应少，杂质少，通过提纯容易制备得到高纯度的4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶。

Description

替格瑞洛杂质A及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品生产技术领域，尤其涉及替格瑞洛杂质A及其制备方法。
背景技术
替格瑞洛，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，是一种血小板聚集抑制剂。
阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会(ESC)2009年会首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征(ACS)患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，FDA批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。2012年11月22日国家食品药品监督管理局(SFDA)批准替格瑞洛(倍林达)在中国上市。
替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。药品杂质含量的准确测定是药品杂质控制的关键，而获得杂质对照品是药品杂质研究的前提。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种替格瑞洛杂质A及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)是本发明首次发现的、替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，将其用于药品替格瑞洛的工艺开发研究、生产质量控制，可以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
替格瑞洛杂质A，结构式如式I所示：
Figure BDA0003044511600000021
本发明还提供了替格瑞洛杂质A的制备方法，包括以下步骤：
在DBU的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液；
将所得反应液加入有机溶剂-水混合溶剂中进行分层，将所得有机相浓缩，得到浓缩液；
将所述浓缩液进行柱层析，得到含有目标产物的洗脱液；
将所述含有目标产物的洗脱液依次进行浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质A。
优选的，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇的质量比为1:2～8。
优选的，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和DBU的质量比为1:0.5～2。
优选的，所述缩合反应的温度为90～130℃，时间为40～120min。
优选的，所述有机溶剂-水混合溶剂中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种。
优选的，所述柱层析用硅胶的目数为100～200目。
优选的，所述柱层析用洗脱溶剂为乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:2～6。
优选的，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度为0.090Mpa以上，干燥温度为30～60℃。
本发明提供了一种替格瑞洛杂质A，结构式如式I所示。替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)是替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明发现的一个新杂质，目前未见公开文献报道，其合成方法也未见报道。该杂质可以用来进行中间体质量控制研究，或者作为反应原料制备后续质量控制需要的杂质；此外，该杂质还可用于替格瑞洛的工艺开发研究和生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。
本发明还提供了替格瑞洛杂质A的制备方法，本发明以DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，一种新型、高效非质子性碱性催化剂)作为催化剂，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，将缩合反应液进行提纯，即可得到替格瑞洛杂质A。在本领域中，替格瑞洛杂质通常是从生产替格瑞洛的反应液中提取，但是杂质在反应液中的含量很少，通常在0.2％以下，含量较低，提取较困难；此外，在本领域中，常用的缩合反应催化剂为非质子碱三乙胺、吡啶等，利用常用的催化剂催化4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应时，反应无法进行，若采用氢氧化钠、氢氧化钾等强质子碱为催化剂，又会造成会造成原料上的两个氯取代基水解变成羟基，副反应多，产物复杂。本发明以DBU为催化剂催化缩合反应的进行，反应转化率为80％以上，且副反应少，杂质少，通过提纯容易制备得到高纯度的4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶。
附图说明
图1为本发明实施例中制备替格瑞洛杂质A的流程图；
图2为实施例1所得缩合反应液的HPLC图；
图3为实施例1所得4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种替格瑞洛杂质A，化学名称为4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，结构式如式I所示：
Figure BDA0003044511600000031
本发明还提供了上述方案所述替格瑞洛杂质A的制备方法，包括以下步骤：
在DBU的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液；
将所述反应液加入有机溶剂-水混合溶剂中进行分层，将所得有机相浓缩，得到浓缩液；
将所述浓缩液进行柱层析，得到含有目标产物的洗脱液；
将所述含有目标产物的洗脱液依次进行浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质A。
本发明在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液。在本发明中，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇的质量比优选为1:2～8，更优选为1:4～6；所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和DBU的质量比优选为1:0.5～2，更优选为1:0.5～1。本发明对所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法制备或者购买使用均可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为90～130℃，更优选为105～115℃，所述缩合反应的时间优选为40～120min，更优选为50～60min。本发明将反应温度控制在上述范围内，有利于提高反应的转化率，抑制副反应的发生。
在本发明的具体实施例中，优选先将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、乙二醇和DBU加入反应器中，在搅拌条件下升温至缩合反应温度进行反应；所述搅拌的转速优选为20～100转/min。
在本发明中，所述缩合反应的反应式如式II所示：
Figure BDA0003044511600000041
得到反应液后，本发明将所述反应液加入有机溶剂-水混合溶剂中进行分层，将所得有机相浓缩，得到浓缩液。在本发明中，所述有机溶剂-水混合溶剂中的有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶、有机溶剂和水的质量比优选为1:5～10:5～10，更优选为1:6～8:6～8。本发明优选在搅拌条件下将反应液倾倒入有机溶剂-水混合溶剂中，搅拌10min，然后静置进行分层。在本发明中，所述浓缩方法优选为减压浓缩，本发明优选将有机相浓缩至原体积的0.1～0.3倍。
得到浓缩液后，本发明将所述浓缩液进行柱层析，得到含有目标产物的洗脱液。在本发明中，所述柱层析用硅胶的目数优选为100～200目，所述柱层析用洗脱溶剂优选为乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和正庚烷的体积比优选为1:2～6，更优选为1:4～5；本发明对所述柱层析的洗脱速度没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的速度即可，在洗脱过程中，取样检测洗脱液中的成分，收集含有目标产物(替格瑞洛杂质A)的洗脱液。
得到含有目标产物的洗脱液后，本发明将所述含有目标产物的洗脱液依次进行浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质A。在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩，所述减压浓缩优选为将含有目标产物的洗脱液浓缩至原体积的0.1～0.3倍；所述析晶具体为将所得浓缩液进行搅拌，搅拌过程中，产物结晶析出；所述固液分离的方法优选为抽滤；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的真空度优选为0.090Mpa以上，干燥温度优选为30～60℃，更优选为40～50℃。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
图1为本发明实施例中制备替格瑞洛杂质A的流程图。
实施例1
替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)的制备，步骤如下：
(1)取4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶5g、乙二醇15g和DBU5g加入到反应容器中，搅拌升温，搅拌速度60转/分钟，反应温度达到105℃，开始计时反应50min，反应结束，得到缩合反应液；搅拌条件下，将缩合反应液倾倒入乙酸乙酯和水的混合溶剂(缩合反应液、乙酸乙酯和水的质量比为1:5:5)中，搅拌10min，分层，将有有机相进行减压浓缩，得到含反应产物的浓缩液；
(2)将所述浓缩液进行柱层析，柱层析所用硅胶目数为100～200目，洗脱溶剂为乙酸乙酯-正庚烷，乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:4，收集只含目标产物的洗脱液，合并，将所得含有目标产物的洗脱液依次进行减压浓缩，析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度为0.090Mpa，干燥温度为50℃，得到4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶4g，纯度为99％以上。
图2为所得缩合反应液的HPLC图；根据图2可以看出，所得缩合反应液中副产物少，目标产物含量高。
图3为所得4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的质谱图。根据图3可以看出，所得产物确实具有式I所示结构。
实施例2
替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)的制备，步骤如下：
(1)4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶5g、乙二醇10g和DBU4g加入到反应容器中，搅拌升温，搅拌速度80转/分钟，反应温度达到105℃，开始计时反应60min，反应结束，得到缩合反应液；搅拌条件下，将缩合反应液倾倒入乙酸乙酯和水的混合溶剂(缩合反应液、乙酸乙酯和水的质量比为1:5:10)中，搅拌10min，分层，将有有机相进行减压浓缩，得到含反应产物的浓缩液；
(2)将所述浓缩液进行柱层析，柱层析所用硅胶的目数为100～200目，洗脱溶剂为乙酸甲酯-正庚烷，乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:3；收集只含产物的洗脱液，合并，将含有目标产物的洗脱液依次进行减压浓缩，析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度为0.095Mpa，干燥温度为50℃，得到4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶4.2g，纯度为99％以上。
对所得缩合反应液进行HPLC测试，结果和实施例1中相似，说明缩合反应的副产物少，目标产物含量高。
对所得4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶进行质谱测试，结果和实施例1相似，说明产物确实具有式I所示结构。
实施例3
替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)的制备，步骤如下：
(1)4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶5g、乙二醇20g和DBU6g加入到反应容器中，搅拌升温，搅拌速度40转/分钟，反应温度达到115℃，开始计时反应50min，反应结束，得到缩合反应液；搅拌条件下，将缩合反应液倾倒入乙酸乙酯和水的混合溶剂(缩合反应液、乙酸乙酯和水的质量比为1:5:8)中，搅拌10min，分层，将有有机相进行减压浓缩，得到含反应产物的浓缩液；
(2)将所述浓缩液进行柱层析，柱层析所用硅胶的目数为100～200目，洗脱溶剂为乙酸异丙酯-正庚烷，乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:4；收集只含产物的洗脱液，合并，将含有目标产物的洗脱液依次进行减压浓缩、析晶、抽滤和真空干燥，真空干燥的真空度为0.090Mpa，干燥温度为50℃，得到4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶4.1g，纯度为99％以上。
对所得缩合反应液进行HPLC测试，结果和实施例1中相似，说明缩合反应的副产物少，目标产物含量高。
对所得4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶进行质谱测试，结果显示所得产物确实具有式I所示结构。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.替格瑞洛杂质A，结构式如式I所示：
Figure FDA0003044511590000011
2.权利要求1所述替格瑞洛杂质A的制备方法，包括以下步骤：
在DBU的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液；
将所得反应液加入有机溶剂-水混合溶剂中进行分层，将所得有机相浓缩，得到浓缩液；
将所述浓缩液进行柱层析，得到含有目标产物的洗脱液；
将所述含有目标产物的洗脱液依次进行浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质A。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇的质量比为1:2～8。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和DBU的质量比为1:0.5～2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为90～130℃，时间为40～120min。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂-水混合溶剂中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析用硅胶的目数为100～200目。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析用洗脱溶剂为乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:2～6。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度为0.090Mpa以上，干燥温度为30～60℃。
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