CN109553622A - 一种替格瑞洛杂质的制备方法 - Google Patents
一种替格瑞洛杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109553622A CN109553622A CN201710892903.9A CN201710892903A CN109553622A CN 109553622 A CN109553622 A CN 109553622A CN 201710892903 A CN201710892903 A CN 201710892903A CN 109553622 A CN109553622 A CN 109553622A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- compound
- base
- preparation
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛杂质的制备方法,该方法以4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐为起始原料,在碱性条件下发生亲核取代反应后,经重氮化关环反应制得三氮唑中间体,再与2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧基)乙醇L‑(+)‑酒石酸盐进行C‑N偶联,即得替格瑞洛杂质E;杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A。本发明合成路线短、操作简便、产品纯度较高,得到的目标产物可作为杂质对照品控制替格瑞洛原料或制剂的纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域,具体涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法及应用。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor),商品名为倍林达(Brilinta),是由阿斯利康公司研制开发的一种新型具有选择性地治疗急性冠脉综合征(ACS)的小分子抗凝血药物,是新型环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂,于2010年12月在欧盟获批上市,2011年7月被美国FDA批准上市。上市后,被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗,包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和美国心脏协会(AHA)指南等。2012年11月,替格瑞洛又获得了CFDA颁发的进口药品许可证,获准在中国正式上市。目前已在全球85个国家得到批准,其结构式如下:
它能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12,无需代谢激活,对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用,具有起效迅速、疗效强等特点,与氯吡格雷相比,可显著降低心血管死亡和总病死率。
对于替格瑞洛的合成方法研究较多,但是对其杂质的制备方法报道较少。尽管专利CN104059069B公开了杂质E的制备方法,遗憾地是,在该方法中杂质E是以副产物的形式获得,含量仅为0.08%左右,制备效率极低。
因杂质对于药物的安全性和有效性存在较大影响,目前各国药监当局在药品注册申报时对于杂质研究的要求日益提高,因此,对杂质合成方法进行研究利于药物质量控制,也为安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,并将其作为杂质对照品,控制和检测替格瑞洛原料或制剂的纯度。
本发明是通过以下技术方案实现的:
在本发明的实施方案中,本发明提供了一种替格瑞洛杂质E的制备方法,包括如下步骤:
(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(即化合物I)与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(即化合物II)在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;
(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;
(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐(化合物V)在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇,即替格瑞洛杂质E;
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,还包括步骤(4),将步骤(3)得到的杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A;
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(1)中,所述极性质子溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比(v/w,单位为ml/g)为2~10∶1,其中极性质子溶剂选自:乙二醇、乙醇和丙二醇中的一种或几种,优选:乙二醇;所述碱性条件是指有机碱存在的条件,所述有机碱选自:三乙胺、吡啶、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种;所述化合物Ⅱ、化合物Ⅰ和有机碱的摩尔配比为1∶1.02~2∶2~5。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(2)中,重氮化关环反应所用的酸选自:醋酸(HOAc)、盐酸、硫酸,优选:醋酸(HOAc);所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠;所述化合物Ⅲ、亚硝酸钠与重氮化关环反应所用的酸的摩尔配比为1∶1~5∶1~5;重氮化关环反应的温度控制在0~30℃,优选:5~10℃。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,从化合物Ⅲ到化合物Ⅳ,再到杂质E采用“一锅法”制备,即化合物Ⅳ不经分离直接投入下步反应制得杂质E,故化合物Ⅴ及碱的投料量按化合物Ⅲ计,所述化合物Ⅴ的投料量为1~1.1当量(摩尔当量)、所述碱的投料量为2~5当量(摩尔当量);其中所述碱性条件是指碱存在的条件,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、和吡啶中的一种或几种,优选:碳酸钾。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(3)采用硅胶柱层析纯化杂质E,这里,所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为8~2∶1,其中优选:5∶1。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,其中,步骤(4)水解用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、和三氟乙酸中的一种或几种,优选:盐酸;酸与杂质E的摩尔配比为2~10∶1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,其中,步骤(4)采用硅胶柱层析纯化杂质A,这里,所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷,甲醇与二氯甲烷体积比为0~20∶20,其中优选:0~5∶20,这里,0~20或0~5,不包括0,即0~20数值为大于0且小于或等于20;0~5数值为大于0且小于或等于5。
本发明制备的化合物(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇(杂质E),(1S,2S,3R,5S)-3-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(杂质A),可作为替格瑞洛的有关物质检测用对照品,用于替格瑞洛及其相关制剂的质量控制。
本发明采用的技术方案的优点在于:其一,提供了一种合成路线短、操作简便、反应条件温和的替格瑞洛杂质的制备方法;其二,大为降低了副反应的产生,目标产物易于分离纯化,色谱纯度高。
附图说明
图1表示的是本发明实施例3制备的杂质E的HPLC纯度图。
图2表示的是本发明实施例4制备的杂质A的HPLC纯度图。
具体实施方式
通过下列实例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的任何实质内容。
杂质E和杂质A纯度的高效液相色谱(HPLC)检测方法:
仪器:高效液相色谱仪;
色谱柱:用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;
检测波长:242nnm;柱温:35℃
流动相:流动相A:0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至4.2),流动相B:乙腈;
梯度洗脱程序:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 20 | 80 |
10 | 40 | 60 |
25 | 40 | 60 |
30 | 80 | 20 |
40 | 80 | 20 |
45 | 20 | 80 |
60 | 20 | 80 |
测定法:取供试品适量,加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按面积归一化法计算纯度。
实施例1
6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺(化合物III)的合成
将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(化合物II,3.31g,10mmol)和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物I,2g,13mmol)置于50mL三口瓶中,加入乙二醇(10mL)和三乙胺(4.24g,42mmol)。将反应混合物加热至100℃,搅拌7小时。关闭加热,自然降温至40℃。加入醋酸异丙酯(10mL)和水(10mL),搅拌1小时。停止搅拌,冷却至室温,静置分液。分离有机相,用水(10mL)洗,无水硫酸钠干燥30分钟。抽滤,滤除干燥剂,残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶,洗脱剂0-50%乙酸乙酯/石油醚溶液)分离,得化合物III(2.6g,68%),浅灰色固体。
实施例2
7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(化合物IV)的合成
将化合物III(2.6g,7mmol)置于50mL单口瓶中,加入甲苯(10mL)和醋酸(0.5g),搅拌溶解,降温至5℃。滴加亚硝酸钠(0.8g)的水(5mL)溶液,滴加时内温不超过10℃。加毕,反应体系于5-10℃继续反应1小时。反应完全后,滴加碳酸钾(2.8g)水(5mL)溶液。搅拌15分钟。停止搅拌,静置分液,丢弃水相,有机相直接用于下一步反应。
实施例3
(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇(杂质E)的合成
将2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐(化合物V,2.75g,7.5mmol)、碳酸钾(2.47g,18mmol)置于水(10mL)中,搅拌。将此混合物加入5℃的步骤2所得的甲苯溶液中。加毕,反应物在20℃反应1小时。停止搅拌,静置分液。有机相用加入0.2mL醋酸的饱和氯化钠溶液(10mL)洗两次,再用饱和氯化钠溶液(10mL)洗两次,无水硫酸钠干燥30分钟。抽滤,滤除干燥剂。残留物蒸干,用柱层析(200-300目柱层析硅胶为固定相,乙酸乙酯:石油醚=1/5为洗脱剂)纯化,得杂质E(2.44g,62%),白色固体,HPLC纯度为99.28%(见附图1)。MS-ESI(m/z):563.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H,d),7.43-7.38(2H,m),7.23-7.21(1H,m),4.73(3H,m),4.66(1H,m),4.58(1H,m),4.10(2H,m),3.93(1H,m),3.56(4H,m),3.04(2H,m),2.79-2.25(3H,m),1.99-1.63(4H,m),1.41(3H,s),1.16(3H,s),0.89(3H,m)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.13,152.71,150.61,137.78,124.03,123.20,115.87,115.82,112.24,111.05,84.27,83.78,83.70,70.99,60.66,55.92,36.94,34.25,32.95,27.57,25.06,23.60,23.17,15.20,13.72。
实施例4
(1S,2S,3R,5S)-3-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(杂质A)的合成
将杂质E(1g,1.77mmol)溶于50mL甲苯中,冷却至0℃(冰盐浴),搅拌下加入浓盐酸(2.5mL)的甲醇(5mL)溶液,10℃继续搅拌2小时。向反应体系中加入10%的碳酸氢钠溶液至pH为8。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相,无水硫酸钠干燥30分钟。抽滤,滤除干燥剂,滤液用旋转蒸发仪蒸干,残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶,流动相0-5%甲醇/二氯甲烷溶液)纯化,得杂质A(0.65g,70%),HPLC纯度为99.50%(见附图2)。MS-ESI(m/z):523.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(1H,s),7.47-7.38(2H,m),7.24-7.20(1H,m),4.73-4.52(3H,m),4.58-4.56(1H,m),4.52-4.44(1H,m),4.12-4.05(2H,m),3.82-3.79(1H,m),3.66-3.62(1H,m),3.52-3.40(4H,m),3.14-3.01(2H,m),2.84-2.79(1H,m),2.60-2.40(1H,m),2.09-1.77(2H,m),1.73-1.63(2H,m),1.46-1.37(1H,m),0.93-0.89(3H,m)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.04,153.73,150.35,137.90,124.04,123.32,117.90,117.73,116.07,115.90,82.88,74.82,74.45,71.12,60.81,54.33,36.91,34.25,32.89,23.60,23.14,15.14,13.71。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化,凡在本发明精神和原则内,所做的任何修改、替换和改进,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛杂质E的制备方法,所述方法包括下述步骤:
(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,即化合物I,与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐,即化合物II,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;
(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;
(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐,即化合物V,在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇,即替格瑞洛杂质E;
2.一种替格瑞洛杂质A的制备方法,所述方法包括下述步骤:
(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,即化合物I,与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐,即化合物II,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;
(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;
(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐,即化合物V,在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇,即替格瑞洛杂质E;
(4)将步骤(3)得到的杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A;
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,步骤(1)中,所述极性质子溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比ml/g为2~10:1,其中极性质子溶剂选自:乙二醇、乙醇和丙二醇中的一种或几种,优选:乙二醇;所述碱性条件是指有机碱存在的条件,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二乙胺、二异丙胺、和二异丙基乙胺中的一种或几种;所述化合物Ⅱ、化合物Ⅰ和有机碱的摩尔配比为1:1.02~2:2~5。
4.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,步骤(2)中,重氮化关环反应所用的酸选自醋酸、盐酸、硫酸中的一种或几种,优选:醋酸;重氮化关环反应所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠,所述化合物Ⅲ、亚硝酸钠与重氮化关环反应所用的酸的摩尔配比为1:1~5:1~5;重氮化关环反应的温度控制在0~30℃,其中优选:5~10℃。
5.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,从化合物Ⅲ到化合物Ⅳ,再到杂质E采用“一锅法”制备,即化合物Ⅳ不经分离直接投入下步反应制得杂质E。
6.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,步骤(3)中,所述碱性条件是指碱存在的条件,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种,优选:碳酸钾。
7.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,步骤(3)中,化合物Ⅴ及碱的投料量按化合物Ⅲ计,所述化合物Ⅴ的投料量为1~1.1当量,所述碱的投料量为2~5当量。
8.如权利要求2所述的制备方法,其中,步骤(4)中,所述的水解用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或几种,优选:盐酸;酸与杂质E的摩尔配比为2~10:1。
9.如权利要求1或2所述的制备方法,其中,步骤(3)采用硅胶柱层析纯化杂质E,这里,所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为8~2:1,其中优选5:1。
10.如权利要求2所述的制备方法,其中,步骤(4)采用硅胶柱层析纯化杂质A,这里,所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷,甲醇与二氯甲烷的体积比为0~20:20,其中优选:0~5:20。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710892903.9A CN109553622A (zh) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710892903.9A CN109553622A (zh) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109553622A true CN109553622A (zh) | 2019-04-02 |
Family
ID=65864149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710892903.9A Pending CN109553622A (zh) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109553622A (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110642862A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-03 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法 |
CN110684029A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-14 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法 |
CN110759917A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-07 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
CN111978328A (zh) * | 2019-05-24 | 2020-11-24 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
CN113173888A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-27 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质a及其制备方法 |
CN113185520A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质b及其制备方法 |
CN113912611A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-11 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种替格瑞洛有关物质i及其制备方法 |
CN114656469A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-06-24 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种替卡格雷杂质的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102803266A (zh) * | 2010-03-31 | 2012-11-28 | 伊莱利利公司 | 嘌呤化合物 |
CN104059069A (zh) * | 2013-08-22 | 2014-09-24 | 程刚 | 一种替卡格雷的制备方法 |
CN104311560A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-28 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
CN104672242A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-06-03 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
-
2017
- 2017-09-27 CN CN201710892903.9A patent/CN109553622A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102803266A (zh) * | 2010-03-31 | 2012-11-28 | 伊莱利利公司 | 嘌呤化合物 |
CN104059069A (zh) * | 2013-08-22 | 2014-09-24 | 程刚 | 一种替卡格雷的制备方法 |
CN104311560A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-28 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
CN104672242A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-06-03 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
NEERAJ KUMAR ET AL.: "Four process-related potential new impurities in ticagrelor: Identification, isolation, characterization using HPLC, LC/ESI–MSn,NMR and their synthesis", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
RENE CSUK ET AL.: "Synthesis of cyclopropanoid nucleoside analogues possessing a flexible side chain", 《Z.NATURFORSCH》 * |
何晓清等: "替卡格雷Dimroth重排杂质的研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111978328A (zh) * | 2019-05-24 | 2020-11-24 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
CN111978328B (zh) * | 2019-05-24 | 2022-06-10 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
CN110642862A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-03 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法 |
CN110684029A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-14 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛缩合杂质的制备方法 |
CN110759917A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-07 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 |
CN110642862B (zh) * | 2019-10-29 | 2021-01-26 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法 |
CN113173888A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-27 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质a及其制备方法 |
CN113185520A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 替格瑞洛杂质b及其制备方法 |
CN113912611A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-11 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种替格瑞洛有关物质i及其制备方法 |
CN114656469A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-06-24 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种替卡格雷杂质的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109553622A (zh) | 一种替格瑞洛杂质的制备方法 | |
US11459330B2 (en) | Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors | |
JP6684803B2 (ja) | ピロロピリミジン化合物 | |
EP2049543B1 (en) | Acyclic amine inhibitors of 5'-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase | |
SA520412334B1 (ar) | مشتقات أمينو-ميثيل ببريدين بوصفها مثبط كيناز | |
CN106349245B (zh) | 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途 | |
EP3473626A1 (en) | Pyrrolopyrimidine crystal for preparing jak inhibitor | |
CN114206850B (zh) | 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物 | |
CN108727386A (zh) | 一种吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN105272982A (zh) | 利格列汀新晶型及其制备方法 | |
CN115843272A (zh) | Nek7激酶的抑制剂 | |
EP4166551A1 (en) | Triazolone compound | |
CN108503648B (zh) | 苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物组合物及制备方法与用途 | |
CN105524067A (zh) | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 | |
CN111094314A (zh) | 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用 | |
CN101648899B (zh) | Pet显像剂l-5-18fetp的合成方法 | |
CN101805356A (zh) | 磺苄西林钠及其注射液的制备方法 | |
CN103070868A (zh) | 一种含nh-1,2,3-三氮唑的ido抑制剂及其制备方法 | |
CN108299255A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN104788458A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
CN105566405B (zh) | 高纯度托吡酯的制备方法 | |
CN103450198B (zh) | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 | |
CS et al. | Synthesis and antiproliferative activity of substituted diazaspiro hydantoins: a structure–activity relationship study | |
CN104530088A (zh) | 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法 | |
CN102702297B (zh) | 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |