CN104311560A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种替格瑞洛的制备方法，以结构式2的化合物为起始物，包括如下步骤：I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，得到结构式3的化合物；II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物；III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物；IV.结构式7的化合物经过硝基还原、成环、脱保护基，得到结构式1的替格瑞洛。

Description

一种替格瑞洛的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种新的替格瑞洛的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，原名替卡格雷，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，结构式如1所示。
替格瑞洛是一种小分子抗凝血药物，对腺苷二磷酸(ADP)引起的血小板聚集有较强的抑制作用，能明显改善急性冠心病患者的症状。本品最早由阿斯利康公司研发生产，商品名为片剂于2010年在欧洲首次上市。截止目前，该化合物作为一种原料药仍然主要依赖进口。
替格瑞洛的制备路线，最早见于阿斯利康公司申请的专利US9905143，其公开的制备路线涉及12步，路线过长且收率低，还涉及到剧毒品和大量的工业三废排放。之后，现有技术虽然出现了大量替格瑞洛制备方法改进的报道，但是基本都沿用了阿斯利康原研路线的思路，即：五元环中间体(羟基有保护基或没有保护基)先跟带氨基的嘧啶环连接，然后再跟三元环中间体连接生成目标产物。例如，WO2010030224公开的替格瑞洛的合成，其合成路线如下：
虽然现有技术报道的多种替格瑞洛的制备方法，各自的步骤和总收率不尽相同，但是都存在两个问题。第一，把价格昂贵的五元环中间体用在了较靠前的步骤，由于各步的损耗，不得不加大五元环中间体的投料量，从而提高了整条路线的总成本。第二，所用的带氨基的嘧啶环中间体不稳定，容易在合成过程中引入有色杂质，给后续分离、纯化造成困难，影响产品的质量和安全性。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种新的替格瑞洛的制备方法。该方法以价格低廉的三元环中间体为起始物，先与带硝基的嘧啶环中间体反应，然后才跟价格昂贵的五元环中间体连接，最后经还原、成环、脱保护，生成替格瑞洛。本发明所述的制备方法有效地解决了前述提到的两个问题。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种替格瑞洛的制备方法，以结构式2的化合物为起始物，包括如下步骤：
I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，
得到结构式3的化合物,
II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物；
III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物，
IV.结构式7的化合物经过硝基还原、成环、脱保护基，得到结构式1的替格瑞洛；
优选的，所述步骤I中，结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:1.5；更优选为1:1.2。
优选的，所述步骤I中，催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；更优选为1:1.2。
优选的，所述步骤I中，反应溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿；更优选为二氯甲烷。
优选的，所述步骤I中，反应温度为0℃～20℃；更优选为10℃～20℃。
优选的，所述步骤I中，反应时间为3～10小时；更优选为4小时。
优选的，所述步骤I中，反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1～1:5，更优选1:1；静置分层后，取有机层，先用饱和的碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
优选的，所述步骤II中，结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5，更优选1:1.2。
优选的，所述步骤II中，催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5，更优选1:1.2～1:1.3。
优选的，所述步骤II中，反应溶剂为四氢呋喃。
优选的，所述步骤II中，反应温度为-80℃～-70℃，更优选为-80℃～-75℃。
优选的，所述步骤II中，反应时间为1～6小时，更优选为2小时。
优选的，所述步骤II中，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1～1:2，更优选为1:1；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。
优选的，所述步骤III中，结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1～1:2，更优选1:1.2。
优选的，所述步骤III中，反应溶剂为四氢呋喃。
优选的，所述步骤III中，反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9。
优选的，所述步骤III中，反应时间为2～6小时，更优选为3小时。
优选的，所述步骤III中，反应结束后，加入水，搅拌，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到浓缩物，在异丙醇溶液中重结晶，得到白色结构式7的化合物。
优选的，所述步骤IV中，所述结构式7的化合物在锌粉和有机酸的作用下硝基还原；其中所述有机酸为醋酸，所述结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:10，更优选1:4～1:6，最优选1:5；醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应温度10℃～15℃；反应时间2～3小时。
优选的，所述步骤IV中，硝基还原后的产物分离后，在酸性介质中，以亚硝酸钠为催化剂进行成环反应；亚硝酸钠溶液的滴加速度为1～2滴/5秒；反应温度0℃～5℃，更优选0℃～3℃；反应时间2～3小时，更优选2小时。
优选的，所述步骤IV中，成环后的产物分离后，在低级饱和脂肪醇介质中，经浓盐酸作用脱保护基；其中所述低级饱和脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇和/乙醇，最优选为甲醇；浓盐酸与所述低级饱和脂肪醇的体积比为1:1～1:5，优选1:2；搅拌反应4小时。
优选的，所述步骤IV中，粗品替格瑞洛还可以在异丙醇或乙醇中重结晶精制。
优选的，所述步骤IV，具体操作包括：
结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，10℃～15℃下反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:6，醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和的碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，反应2小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:2，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干，得白色固体，为粗品替格瑞洛；粗品替格瑞洛在异丙醇或乙醇中重结晶，得白色粉末状固体，即为替格瑞洛。
本发明的合成路线为：
本发明所述替格瑞洛的制备方法中，所述结构式2的化合物先进行氨基保护，避免了两个嘧啶环同时连接到结构式2的化合物的情况，减少了工艺杂质。
另外，本发明所述制备方法，将昂贵的结构式6的化合物放在合成步骤较靠后的位置，减少了不必要的损耗，相较现有技术，五元环中间体的用量减少，从而有效降低了总成本。按照WO2010030224公开的替格瑞洛的合成路线，合成每公斤替格瑞洛需要五元环中间体约5公斤；而本发明所述制备方法，每合成1公斤替格瑞洛需要的五元环中间体少于3公斤；与现有技术比较，至少可节约五分之二的五元环中间体，成本降低40％以上。以实施例1-4为例，投入86.9克结构式6的化合物，最后制备得到了51克替格瑞洛。与现有技术比较，结构式6的化合物用量减少了80％。
本发明还使用硝基嘧啶环中间体，而不是现有技术中的氨基嘧啶环中间体，合成得到的结构式5的中间体色浅，有效的减少了有色杂质。
本发明对结构式7的化合物进行硝基还原时，锌粉用量(摩尔数)可以仅为结构式7的化合物的4～5倍，而现有技术中一般为11～12倍。随着锌粉用量的减少，使反应更容易控制，也更安全。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例4制备的替格瑞洛的HPLC图谱。
图2是实施例4制备的替格瑞洛的1H-NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供一种替格瑞洛的制备方法，该方法以结构式2的化合物为起始物，包括如下步骤：
I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，
得到结构式3的化合物，
其中，结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:1.5；催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；反应溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿；反应温度为0℃～20℃，反应时间为3～10小时。
上述步骤I的优选的技术方案是：
结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2；催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1.2；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为10℃～20℃，反应时间为4小时。
上述步骤I的反应，优选进行如下的后续处理：
反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1～1:5；静置分层后，取有机层，先用饱和碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
更优选的后续处理方案是：
反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1；静置分层后，取有机层，先用饱和碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物，
其中，结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5；催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-80℃～-70℃；反应时间为1～6小时。
上述步骤II更优选的技术方案是：
结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1.2；催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1.2～1:1.3；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-80℃～-75℃；反应时间为2小时。
上述步骤II的反应，优选进行如下后续处理：
反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1～1:2；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。更优选的后续处理方案是：
反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。
III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物，
其中，结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1～1:2；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度10～20℃；反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9；反应时间为2～6小时。
上述步骤III更优选的技术方案是：
结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1.2；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度10～20℃；反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9；反应时间为3小时。
上述步骤III的反应，优选进行如下后续处理：
反应结束后，加入水，搅拌，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到浓缩物，在异丙醇溶液中重结晶，得到白色结构式7的化合物。
IV.结构式7的化合物经过硝基还原、成环、脱保护基，得到结构式1的替格瑞洛，
步骤IV优选的技术方案是：
结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，反应体系升温至10℃～15℃，反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:10,醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，保持反应体系温度0℃～5℃，反应2～3小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:1～1:5，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体，为粗品替格瑞洛。
步骤IV更优选的技术方案是：
结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，反应体系升温至10℃～15℃，反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:6,醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，保持反应体系温度0℃～3℃，反应2小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:2，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体，为粗品替格瑞洛。
优选的，所述粗品替格瑞洛还可以在异丙醇或乙醇中重结晶，得白色粉末状固体，即为替格瑞洛。
因此，作为一个优选的实施方式，本发明提供一种替格瑞洛的制备方法，具体包括如下步骤：
I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，
得到结构式3的化合物，
其中，结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:1.5；催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；反应溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿；反应温度为0℃～20℃，反应时间为3～10小时。反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1～1:5；静置分层后，取有机层，先用饱和碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物，
其中，结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5；催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-80℃～-70℃；反应时间为1～6小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1～1:2；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。
III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物，
其中，结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1～1:2；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度10～20℃；反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9；反应时间为2～6小时。反应结束后，加入水，搅拌，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到浓缩物，在异丙醇溶液中重结晶，得到白色结构式7的化合物。
IV.结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，反应体系升温至10℃～15℃，反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:10,醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，保持反应体系温度0℃～5℃，反应2～3小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:1～1:5，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干，得白色固体，为粗品替格瑞洛。所述粗品替格瑞洛在异丙醇或乙醇中重结晶，得白色粉末状固体，即为替格瑞洛。
作为本发明更优选的一种实施方式，本发明提供一种替格瑞洛的制备方法，具体包括如下步骤：
I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，
得到结构式3的化合物，
其中，结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2；催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1.2；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为10℃～20℃，反应时间为4小时。反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1；静置分层后，取有机层，先用饱和碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物，
其中，结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1.2；催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1.2～1:1.3；反应温度为-80℃～-75℃；反应溶剂为四氢呋喃；反应时间为2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。
III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物，
其中，结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1.2；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度10～20℃；反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9；反应时间为3小时。反应结束后，加入水，搅拌，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和的氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到浓缩物，在异丙醇溶液中重结晶，得到白色结构式7的化合物。
IV.结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，反应体系升温至10℃～15℃，反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:6,醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，保持反应体系温度0℃～3℃，反应2小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:2，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体，为粗品替格瑞洛。所述粗品替格瑞洛在异丙醇或乙醇中重结晶，得白色粉末状固体，即为替格瑞洛。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1结构式3的化合物的合成
向2000ml三口瓶中依次加入100g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，800ml二氯甲烷，搅拌使温度降至10～20℃范围内，滴加48.1g N,N-二异丙基乙胺，控制加入速度，1h内加毕，再向反应液中加入81.2g二碳酸二叔丁酯与250ml二氯甲烷混匀的溶液，加毕，在10～20℃条件下搅拌反应4小时。反应结束后，加入400ml水，搅拌，分取有机层，再用碳酸钾溶液洗涤。分取有机层，再用水洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得白色固体。30℃真空干燥过夜，得白色粉末82.9克，即为目标产物，摩尔收率：99％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+23】(正电离)＝292
实施例2结构式5的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入50g实施例1制备的结构式3的化合物，在氮气氛围下加入61.1g 4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(结构式4的化合物)。量取500ml四氢呋喃加入到三口烧瓶中，搅拌使温度降至-80～-75℃后，滴加228ml六甲基二硅基氨基锂(1M)，控制加入速度使内温维持在-80～-75℃，加毕，在该温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入500ml氯化铵溶液，搅拌10分钟，分取有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物85.5g，即为目标产物。摩尔收率：93％。
HPLC：纯度96％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝501
实施例3结构式7的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入80g实施例2制备的结构式5的化合物，再加入400ml四氢呋喃，搅拌使温度降至10～20℃，加入86.9g的2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(结构式6的化合物)，搅拌下用碳酸钾溶液调节PH≥9，搅拌3小时，温度控制在10～20℃。待反应结束后加入200ml水，搅拌5分钟，分取有机层，水层用四氢呋喃萃取。合并所有有机层溶液，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得浓缩物。加入850ml异丙醇，加热搅拌至全部溶解。自然冷却析出固体，抽滤，干燥，得白色固体96.9g，即为目标产物。摩尔收率：89％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝682
实施例4替格瑞洛的制备
向2000ml三口瓶中加入90g实施例3制备的结构式7的化合物，再加入400ml二氯甲烷、43g锌粉，搅拌使温度降至5℃，滴加39.6g醋酸，控制内温10℃之间。加毕，在该温度下搅拌反应2小时，反应结束后抽滤，滤液加入250ml碳酸钾溶液，分取有机层，减压浓缩得浅黄色固体。将该固体装入2000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷，搅拌降温至0～3℃，滴加40g醋酸。加毕，再以1滴/5s的速度滴加硝酸钠溶液(14g亚硝酸钠溶于60ml水)。在该温度下搅拌反应2小时。反应结束后加碳酸钾溶液，分取有机层，减压蒸干得浅黄色浓缩物。将该浓缩物加入2000ml三口瓶中，加入560ml甲醇，滴加280ml浓盐酸，搅拌4小时。加入600ml正庚烷萃取杂质，弃去。加入500ml二氯甲烷，用碳酸钾溶液调节PH在10左右，分取有机层，置于干净的三口烧瓶中，加入2g活性炭、30g无水硫酸钠，搅拌30分钟，硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体。用200ml异丙醇做重结晶，得白色粉末装固体。35℃真空干燥过夜，称重得51g，摩尔收率：74％。
HPLC：纯度99％，图谱见图1；LC-MS：【M+1】(正电离)＝523；测熔点：180-182℃。
1H-NMR：图谱见图2。
(DMSO-d6)：7.34-7.30,2H；7.08,1H；5.11，1H；5.03,1H；4.95,1H；4.59-4.57,2H；3.94,1H；3.76,1H；3.52-3.47,4H；3.12,1H；3.31,1H；2.93,1H；2.61,1H；2.12,1H；2.02,1H；1.55-1.49,3H；1.38-1.36,1H；0.84-0.80,3H。
实施例5结构式3的化合物的合成
向2000ml三口瓶中依次加入100g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，1000ml氯仿，搅拌使温度降至0～20℃范围内，滴加60.1g N,N-二异丙基乙胺，控制加入速度，2h内加毕，再向反应液中加入67.6g二碳酸二叔丁酯与250ml氯仿混匀的溶液，加毕，在0～20℃条件下搅拌反应3小时。反应结束后，加入400ml水，搅拌，分取有机层，再用碳酸钠溶液洗涤。分取有机层，再用水洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得白色固体。30℃真空干燥过夜，得白色粉末79.3克，即为目标产物，摩尔收率：95％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+23】(正电离)＝292
实施例6结构式5的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入50g实施例1制备的结构式3的化合物，在氮气氛围下加入49.8g 4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(结构式4的化合物)。量取500ml四氢呋喃加入到三口烧瓶中，搅拌使温度降至-80～-75℃后，滴加286ml六甲基二硅基氨基锂(1M)，控制加入速度使内温维持在-80～-75℃，加毕，在该温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入500ml氯化铵溶液，搅拌10分钟，分取有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物79.9g，即为目标产物。摩尔收率：84％。
HPLC：纯度96％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝501
实施例7结构式7的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入80g实施例2制备的结构式5的化合物，再加入400ml四氢呋喃，搅拌使温度降至10～20℃，加入72.4g的2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(结构式6的化合物)，搅拌下用碳酸钾溶液调节PH≥9，搅拌2小时，温度控制在10～20℃。待反应结束后加入200ml水，搅拌5分钟，分取有机层，水层用四氢呋喃萃取。合并所有有机层溶液，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得浓缩物。加入850ml异丙醇，加热搅拌至全部溶解。自然冷却析出固体，抽滤，干燥，得白色固体79.6g，即为目标产物。摩尔收率：73％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝682
实施例8替格瑞洛的制备
向2000ml三口瓶中加入90g实施例3制备的结构式7的化合物，再加入400ml二氯甲烷、34.4g锌粉，搅拌使温度降至5℃，滴加31.7g醋酸，控制内温10℃之间。加毕，在该温度下搅拌反应2小时，反应结束后抽滤，滤液加入250ml碳酸钾溶液，分取有机层，减压浓缩得浅黄色固体。将该固体装入2000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷，搅拌降温至0～5℃，滴加42g醋酸。加毕，再以1滴/5s的速度滴加硝酸钠溶液(14g亚硝酸钠溶于60ml水)。在该温度下搅拌反应2小时。反应结束后加碳酸钾溶液，分取有机层，减压蒸干得浅黄色浓缩物。将该浓缩物加入2000ml三口瓶中，加入280ml甲醇，滴加280ml浓盐酸，搅拌4小时。加入600ml正庚烷萃取杂质，弃去。加入500ml二氯甲烷，用碳酸钾溶液调节PH在10左右，分取有机层，置于干净的三口烧瓶中，加入2g活性炭、30g无水硫酸钠，搅拌30分钟，硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体。用200ml甲醇做重结晶，得白色粉末装固体。35℃真空干燥过夜，称重得46.2g，摩尔收率：67％。
HPLC：纯度99％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝523；测熔点：180-182℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.34-7.30,2H；7.08,1H；5.11，1H；5.03,1H；4.95,1H；4.59-4.57,2H；3.94,1H；3.76,1H；3.52-3.47,4H；3.12,1H；3.31,1H；2.93,1H；2.61,1H；2.12,1H；2.02,1H；1.55-1.49,3H；1.38-1.36,1H；0.84-0.80,3H。
实施例9结构式3的化合物的合成
向2000ml三口瓶中依次加入100g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，1000ml二氯/氯仿(等体积比)，搅拌使温度降至0～20℃范围内，滴加40.1g N,N-二异丙基乙胺，控制加入速度，2h内加毕，再向反应液中加入101.5g二碳酸二叔丁酯与250ml二氯甲烷混匀的溶液，加毕，在0～20℃条件下搅拌反应10小时。反应结束后，加入400ml水，搅拌，分取有机层，再用碳酸钠溶液洗涤。分取有机层，再用水洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得白色固体。30℃真空干燥过夜，得白色粉末78.4克，即为目标产物，摩尔收率：94％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+23】(正电离)＝292
实施例10结构式5的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入50g实施例1制备的结构式3的化合物，在氮气氛围下加入76.4g 4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(结构式4的化合物)。量取500ml四氢呋喃加入到三口烧瓶中，搅拌使温度降至-80～-70℃后，滴加190ml六甲基二硅基氨基锂(1M)，控制加入速度使内温维持在-80～-70℃，加毕，在该温下搅拌反应6小时。反应结束后，加入1000ml氯化铵溶液，搅拌60分钟，分取有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物81.8g，即为目标产物。摩尔收率：86％。
HPLC：纯度96％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝501
实施例11结构式7的化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入80g实施例2制备的结构式5的化合物，再加入400ml四氢呋喃，搅拌使温度降至10～20℃，加入144.8g的2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(结构式6的化合物)，搅拌下用碳酸钾溶液调节PH≥9，搅拌6小时，温度控制在10～20℃。待反应结束后加入200ml水，搅拌5分钟，分取有机层，水层用四氢呋喃萃取。合并所有有机层溶液，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得浓缩物。加入850ml异丙醇，加热搅拌至全部溶解。自然冷却析出固体，抽滤，干燥，得白色固体82.9g，即为目标产物。摩尔收率：76％。
HPLC：纯度98％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝682
实施例12替格瑞洛的制备
向2000ml三口瓶中加入90g实施例3制备的结构式7的化合物，再加入400ml二氯甲烷、86g锌粉，搅拌使温度降至5℃，滴加79.2g醋酸，控制内温10℃之间。加毕，在该温度下搅拌反应2小时，反应结束后抽滤，滤液加入250ml碳酸钾溶液，分取有机层，减压浓缩得浅黄色固体。将该固体装入2000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷，搅拌降温至0～5℃，滴加42g醋酸。加毕，再以1滴/5s的速度滴加硝酸钠溶液(14g亚硝酸钠溶于60ml水)。在该温度下搅拌反应2小时。反应结束后加碳酸钾溶液，分取有机层，减压蒸干得浅黄色浓缩物。将该浓缩物加入2000ml三口瓶中，加入1400ml甲醇，滴加280ml浓盐酸，搅拌4小时。加入600ml正庚烷萃取杂质，弃去。加入500ml二氯甲烷，用碳酸钾溶液调节PH在10左右，分取有机层，置于干净的三口烧瓶中，加入2g活性炭、30g无水硫酸钠，搅拌30分钟，硅藻土抽滤，滤液减压蒸干,得白色固体。用200ml甲醇做重结晶，得白色粉末装固体。35℃真空干燥过夜，称重得47.6g，摩尔收率：69％。
HPLC：纯度99％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝523；测熔点：180-182℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.34-7.30,2H；7.08,1H；5.11，1H；5.03,1H；4.95,1H；4.59-4.57,2H；3.94,1H；3.76,1H；3.52-3.47,4H；3.12,1H；3.31,1H；2.93,1H；2.61,1H；2.12,1H；2.02,1H；1.55-1.49,3H；1.38-1.36,1H；0.84-0.80,3H。
对比例1氨基嘧啶化合物的合成
向2000ml三口瓶中加入50g实施例1制备的结构式3的化合物，在氮气氛围下加入54.3g 4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(结构式8的化合物)。量取500ml四氢呋喃加入到三口烧瓶中，搅拌使温度降至-80～-75℃后，滴加228ml六甲基二硅基氨基锂(1M)，控制加入速度使内温维持在-80～-75℃，加毕，在该温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入500ml氯化铵溶液，搅拌10分钟，分取有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，用氯化钠溶液洗涤，分取有机层，干燥，蒸干溶剂，得深棕色油状物79.8g，即为目标产物(结构式9的化合物)。摩尔收率：91％。
HPLC：纯度87％；LC-MS：【M+1】(正电离)＝471
本对比例得到的产物与实施例2、6和10得到的产物比较，不仅产物的颜色明显变深，而且产物的收率和纯度都明显降低。可见，本发明以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(结构式4的化合物)替代4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(结构式8的化合物)，可以提高产物的纯度和产率，为后续处理带来便利。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.一种替格瑞洛的制备方法，以结构式2的化合物为起始物，包括如下步骤：
I.结构式2的化合物先与二碳酸二叔丁酯反应，
得到结构式3的化合物，
II.结构式3的化合物与结构式4的化合物反应，得到结构式5的化合物，
III.结构式5的化合物与结构式6的化合物反应，得到结构式7的化合物，
IV.结构式7的化合物经过硝基还原、成环、脱保护基，得到结构式1的替格瑞洛，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，结构式2的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:1.5；更优选为1:1.2；
还优选的，所述步骤I中，催化剂为N,N-二异丙基乙胺，结构式2的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；更优选为1:1.2；
还优选的，所述步骤I中，反应溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿；更优选为二氯甲烷；
还优选的，所述步骤I中，反应温度为0℃～20℃；更优选为10℃～20℃；
还优选的，所述步骤I中，反应时间为3～10小时；更优选为4小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，反应结束后，加入水，水的体积与所述反应溶剂体积比为1:1～1:5，更优选1:1；静置分层后，取有机层，先用饱和碳酸钾溶液或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，回收溶剂，得到白色固体，30℃下真空干燥过夜，得到所述结构式3的化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，结构式3的化合物和结构式4的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5，更优选1:1.2；
还优选的，所述步骤II中，催化剂为六甲基二硅基氨基锂，结构式3的化合物与催化剂的摩尔比为1:1～1:1.5，更优选1:1.2～1:1.3；
还优选的，所述步骤II中，反应溶剂为四氢呋喃；
还优选的，所述步骤II中，反应温度为-80℃～-70℃，更优选为-80℃～-75℃；
还优选的，所述步骤II中，反应时间为1～6小时，更优选为2小时。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，所述氯化铵溶液与四氢呋喃的体积比为1:1～1:2，更优选为1:1；搅拌10分钟，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到黄色油状的结构式5的化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，结构式5的化合物和结构式6的化合物的摩尔比为1:1～1:2，更优选1:1.2；
还优选的，所述步骤III中，反应溶剂为四氢呋喃；
还优选的，所述步骤III中，反应开始时，用碳酸钾溶液或碳酸钠溶液调pH值≥9；
还优选的，所述步骤III中，反应时间为2～6小时，更优选为3小时。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，反应结束后，加入水，搅拌，静置分层，分离有机层和水层，水层用四氢呋喃萃取，萃取液与有机层合并，经饱和的氯化钠溶液洗涤后，干燥，回收溶剂，得到浓缩物，在异丙醇溶液中重结晶，得到白色结构式7的化合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，所述结构式7的化合物在锌粉和有机酸的作用下硝基还原；其中所述有机酸为醋酸，所述结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:10，更优选1:4～1:6，醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应温度10℃～15℃；反应时间2～3小时；
还优选的，所述步骤IV中，硝基还原后的产物分离后，在酸性介质中，以亚硝酸钠为催化剂进行成环反应；亚硝酸钠溶液的滴加速度为1～2滴/5秒；反应温度0℃～5℃，更优选0℃～3℃；反应时间2～3小时，更优选2小时；
还优选的，所述步骤IV中，成环后的产物分离后，在低级饱和脂肪醇介质中，经浓盐酸作用脱保护基；其中所述低级饱和脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇和/或乙醇，最优选为甲醇；浓盐酸与所述低级饱和脂肪醇的体积比为1:1～1:5，优选1:2；搅拌反应4小时；
还优选的，所述步骤IV中，粗品替格瑞洛还可以在异丙醇或乙醇中重结晶精制。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV，具体操作包括：
结构式7的化合物溶解于二氯甲烷或氯仿中，加入锌粉，5℃～10℃下滴加醋酸，加毕，反应体系升温至10℃～15℃，反应2～3小时，其中结构式7的化合物与锌粉的摩尔比为1:4～1:6，醋酸与锌粉的摩尔比为1:1；反应结束后抽滤，滤液加入饱和碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为硝基还原后产物；将该硝基还原后产物溶解于二氯甲烷或氯仿中，0℃～5℃下，滴加醋酸，再以1～2滴/5秒的速度滴加3～4M亚硝酸钠溶液，反应2小时；反应结束后加入碳酸钾或碳酸钠溶液，静置分层，取有机层，减压浓缩得浅黄色固体，为成环后产物；将该成环后产物溶解于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸，浓盐酸与甲醇或乙醇的体积比为1:2，搅拌反应4小时；反应结束后，用选自正庚烷、石油醚和正己烷中的一种洗涤，加入二氯甲烷或氯仿，用碳酸钾或碳酸钠溶液调pH＝9.5～10.5，静置，取有机层，经活性炭脱色、无水硫酸钠脱水后，加入硅藻土抽滤，滤液减压蒸干，得白色固体，为粗品替格瑞洛；粗品替格瑞洛在异丙醇或乙醇中重结晶，得白色粉末状固体，即为替格瑞洛。
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