CN108299441A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法,所述的制备方法中,以式(i)化合物为原料,并通过缩合、成环、缩合以及脱保护制备替格瑞洛,制备方法工艺流程简便,操作简单,适于规模化生产;同时,本发明制备方法合成条件温和,且产物产率高、纯度好,能够有效控制制备成本,降低患者的用药负担。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体而言,涉及一种替格瑞洛的制备方法。
背景技术
急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,是一种常见的严重的心血管疾病,也是冠心病的一种严重类型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。抗血栓形成药在ACS治疗中发挥着重要作用。临床使用的抗血栓形成药按其作用机制可分为抗凝血药、抗血小板药及溶栓药。其中的抗血小板药又可分为环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂等。
替格瑞洛属于噻吩并吡啶类药物,其化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇,是一种新型的、具有选择性的抗凝血药,也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂,能可逆性的作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,能够有效的减少急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管病的发病率。由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的,因而对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
虽然对于替格瑞洛的合成已经有了较多的研究,然而,目前所采用的合成方法步骤较为复杂,且产率较低,而这也导致了替格瑞洛的价格较高,增加了患者的用药负担。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法,所述的制备方法工艺流程简便,操作简单,适于规模化生产;同时,本发明制备方法合成条件温和,且产物产率高、纯度好,能够有效控制制备成本,降低患者的用药负担。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
一种替格瑞洛的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:(a)将与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应,得到中间体
优选的,化合物(i)与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的摩尔比为1:(1~1.2);
(b)中间体(ii)与亚硝酸盐反应成环,然后与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐反应,得到中
优选的,中间(ii)与亚硝酸盐的摩尔比为1:(1~1.1);
优选的,成环反应产物与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐的摩尔比为:(1~1.1):(1~1.1);
(c)中间体(iii)脱保护,得到替格瑞洛。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中,是将化合物(i)溶解后,再与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应;其中,所用溶剂为二氧六环、乙酸乙酯,或者正己烷中的一种或几种的混合溶剂。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中,还进一步包括加入碱后再进行反应的步骤;其中,所用碱为有机碱或无机碱,无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾,有机碱包括三烷基胺化合物。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中,反应的温度为90~110℃,反应的时间为15~20h。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(b)中,是将中间体(ii)溶解后,再进行成环和缩合反应;其中,所用溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种或二者的混合物。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(b)中,所用亚硝酸盐为亚硝酸钠和/或亚硝酸钾。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(b)中,还进一步包括加入酸后,再进行成环反应的步骤;其中,所述酸为无机酸或有机酸,所述无机酸包括盐酸和硫酸,有机酸包括甲酸和乙酸。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(b)中,反应的温度为0~40℃,反应的时间为2~6h。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(c)中,是将中间体(iii)溶解后,再进行脱保护反应;其中,所用溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。
优选的,本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(c)中,所用脱保护试剂为三氟乙酸或盐酸。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明制备方法中,所用原料均简便易得,且制备操作流程简便、方法简单,且无需复杂的纯化反应,同时也不会用到复杂的仪器设备,适于工业化规模的制备替格瑞洛;
(2)本发明方法能够得到高纯度的替格瑞洛,同时还能够达到较高的产率;原料的易得以及操作步骤的简便,以及制备过程对于仪器设备较低的要求,也能够实现药物制备成本的有效控制,而这也有利于降低患者的用药负担。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于目前由于制备方法上存在不足所导致的替格瑞洛所存在的产率低、价格高,以及病患用药负担大等问题,本发明特提供了一种新的替格瑞洛的制备合成方法,以解决现有方法所存在的问题,从而在提高产物产率和纯度的同时,还能够有效控制替格瑞洛的生产成本,进而降低患者的用药负担;
具体的,本发明替格瑞洛的制备方法主要步骤如下:
(a)将与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应,得到中间体
优选的,化合物(i)与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的摩尔比为1:(1~1.2);更优选的,化合物(i)与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的摩尔比为1:1.1;
而该步骤反应,优选的是在溶液条件下进行的,即,将原料化合物(i)溶解后,再与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应,而所用溶剂优选的为二氧六环、乙酸乙酯,或者正己烷中的一种;
同时,为了使得反应能够有效的进行,本发明还进一步优选的包括在反应前向溶剂中加入碱液,并使得反应体系成碱性的步骤;更优选的,所用碱为有机碱或无机碱,其中,所述有机碱为三烷基胺化合物,所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾;
进一步的,本发明中,以为原料,而该化合物相较于其对应的游离碱(即)而言,具有更好的结构稳定性,因而更易于保存和使用;
该步骤的反应流程步骤可参考如下:
(b)中间体(ii)与亚硝酸盐反应成环,然后与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐反应,得到中间体
此步骤包括两个分步骤,即成环步骤以及缩合步骤;
其中,成环步骤为将中间体(ii)与亚硝酸盐反应,优选的,此步骤中,是将中间体(ii)溶解后,再与亚硝酸盐反应成环;
而所用溶剂优选的为乙酸乙酯或者二氯甲烷,所用原料亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾;
同时,为了更好的进行成环反应,本发明中还进一步优选的包括在加入中间体(ii)后,再向溶液中加入酸,然后再加入亚硝酸钠进行成环反应的步骤;
优选的,所用酸为有机酸或者无机酸;更优选的,所用有机酸为甲酸或乙酸,所用无机酸为盐酸或者硫酸,进一步的,所用盐酸为稀盐酸,所用硫酸为稀硫酸;
此步骤中,优选的,中间(ii)与亚硝酸盐的摩尔比为1:(1~1.1);反应的温度优选的为0~10℃,反应的时间为1~2h;
然后,将成环反应产物与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐进行缩合反应,并得到中间体化合物(iii);
此步骤中,优选的,成环反应产物与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐的摩尔比为:(1~1.1):(1~1.1);
反应的温度优选的为30~40℃,反应的时间为1~4h;
同样的,此步骤中,要首先将成环反应产物溶解后,再进行进一步的缩合反应,优选的,所用溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷;
而在该缩合反应步骤中,同样优选的需要在反应前对反应体系的pH进行调整,并优选的加入碱进行pH调整,更优选的,所用碱为有机碱或无机碱,其中,所述有机碱为三烷基胺化合物,所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾;
该步骤的反应流程可参考如下:
(c)最后,就是由中间体(iii)通过脱保护,得到替格瑞洛的步骤;
其中,优选的,是将中间体(iii)溶解后,加入脱保护试剂进行的脱保护反应;
更优选的,所用溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯;而所用脱保护试剂为三氟乙酸或盐酸;
该步骤的反应流程可参考如下:
此步骤的收率能够达到80~90%。
而按照如上的制备流程,在高产率的获得替格瑞洛的同时,还能够得到高纯度的产物,而这也能使得其进一步的纯化和结晶步骤更为简便,而这也有利于降低其药用成本。
实施例1
按照如下步骤制备替格瑞洛:
(a)向乙酸乙酯中加入氢氧化钠;
然后,加入(548g,1.5mol),并搅拌溶解;
接着,向溶液中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(393g,1.65mol)并在90℃条件下搅拌反应20h,得到中间体(565.2,收率90.4%);
(b)将中间体(ii)(458.7g,1.1mol)加入乙酸乙酯中,然后,加入稀盐酸和亚硝酸钠(75.9g,1.1mol),并在0℃条件下反应1h,得到成环反应产物(413.2g,收率87.7%);
然后,在乙酸乙酯溶液中加入三甲基胺,加入成环反应产物(385.2g,0.9mol)以及(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐(350g,1mol),并在40℃条件下反应2h,得到中间体(455.2g,收率89.8%);
(c)将中间体(iii)(500g,0.89mol)在乙酸乙酯中溶解,然后,加入盐酸进行脱保护,得到替格瑞洛(436.5g,收率94.1%)。
实施例1反应流程可参考如下:
实施例2
按照如下步骤制备替格瑞洛:
(a)向乙酸乙酯中加入氢氧化钠;
然后,加入(438g,1.2mol),并搅拌溶解;
接着,向溶液中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(285.6g,1.2mol)并在110℃条件下搅拌反应15h,得到中间体(430.4g,收率86.1%);
(b)将中间体(ii)(375.3,0.9mol)加入乙酸乙酯中,然后,加入稀盐酸和亚硝酸钠(62.1g,0.9mol),并在0℃条件下反应1.5h,得到成环反应产物;
然后,在乙酸乙酯溶液中加入三甲基胺,加入成环反应产物(342.5g,0.8mol)以及(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐(279.2g,0.8mol),并在30℃条件下反应3h,得到中间体(382.9g,收率85.1%);
(c)将中间体(iii)(350g,0.62mol)在乙酸乙酯中溶解,然后,加入盐酸进行脱保护,得到替格瑞洛(297.8g,收率92.1%)。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明,然而应意识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出其它的更改和修改。因此,这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(a)将与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应,得到中间体
优选的,化合物(i)与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的摩尔比为1:(1~1.2);
(b)中间体(ii)与亚硝酸盐反应成环,然后与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐反应,得到中间体
优选的,中间(ii)与亚硝酸盐的摩尔比为1:(1~1.1);
优选的,成环反应产物与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐的摩尔比为:(1~1.1):(1~1.1);
(c)中间体(iii)脱保护,得到替格瑞洛。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中,是将化合物(i)溶解后,再与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应;
其中,所用溶剂为二氧六环、乙酸乙酯,或者正己烷中的一种或几种的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中,还进一步包括加入碱后再进行反应的步骤;
其中,所用碱为有机碱或无机碱,无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾,有机碱包括三烷基胺化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)反应的温度为90~110℃,反应的时间为15~20h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,是将中间体(ii)溶解后,再进行成环和缩合反应;
其中,所用溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷中的一种或二者的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,所用亚硝酸盐为亚硝酸钠和/或亚硝酸钾。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,还进一步包括加入酸后,再进行成环反应的步骤;
其中,所述酸为无机酸或有机酸,所述无机酸包括盐酸和硫酸,有机酸包括甲酸和乙酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)反应的温度为0~40℃,反应的时间为2~6h。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(c)中,是将中间体(iii)溶解后,再进行脱保护反应;
其中,所用溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(c)中,所用脱保护试剂为三氟乙酸或盐酸。
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