JP2002506002A - 4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類のグリコシド化 - Google Patents
4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類のグリコシド化Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Abstract
(57)【要約】
グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類のグリコシド化を開示する。4,5−エポキシモルフィナン−6−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触媒の存在下、本方法は4,5−エポキシモルフィナン−6−オール及びチオグリコシドの反応を含んで成る。この新規アプローチを、医薬として重要な4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドの製造のために使用した。本方法は高い立体選択性及び高い収率両方を提供する。
Description
【0001】 発明の背景 本発明は、グリコシドドナーとしてチオグリコシドを用いる、4,5−エポキ
シモルフィナン−6−オール類のグリコシド化に関する。式〔1〕
シモルフィナン−6−オール類のグリコシド化に関する。式〔1〕
【0002】
【化8】
【0003】 (ここで、7及び8位が、示した様にオレフィン又はジヒドロアダクトであるこ
とができ; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)の保護された4,
5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドの製造のためにこのアプ
ローチは、特に適している。
とができ; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)の保護された4,
5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドの製造のためにこのアプ
ローチは、特に適している。
【0004】 モルフィン−6−β−D−グルクロニド(M6G)〔1a〕がモルヒネ〔5〕
の代謝産物であるだけでなく、より大きな鎮痛性活性1 を持つことが確立された
ので、臨床試験及び評価のために、大量に必要とされてきた。近年の刊公物に従
い、モルヒネ代謝産物M6Gは、モルヒネ自身よりもより効果的な及びより長く
持続する鎮痛性薬剤であり、そしてよりわずかの副作用2 を有する。
の代謝産物であるだけでなく、より大きな鎮痛性活性1 を持つことが確立された
ので、臨床試験及び評価のために、大量に必要とされてきた。近年の刊公物に従
い、モルヒネ代謝産物M6Gは、モルヒネ自身よりもより効果的な及びより長く
持続する鎮痛性薬剤であり、そしてよりわずかの副作用2 を有する。
【0005】
【化9】
【0006】 不幸にも、モルヒネはまたモルヒネの鎮痛効果を拮抗する化合物、モルヒネ−
3−グルクロニド(M3G)に代謝される。M3GがM6Gよりも、非常に大量
に形成するので、鎮痛薬3 として、モルヒネよりもむしろ後者を用いることに多
くの関心が存在する。
3−グルクロニド(M3G)に代謝される。M3GがM6Gよりも、非常に大量
に形成するので、鎮痛薬3 として、モルヒネよりもむしろ後者を用いることに多
くの関心が存在する。
【0007】
【化10】
【0008】 4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類のグリコシド化への伝統的なア
プローチは、グリコシドドナーとしてのハログリコシド及びハログリコシドの活
性のためのKoenings−Knorr法(Berrang, B. et al., Synthesis,
1997, 1165 及びその中で引用された参考文献)を探究している。このアプロー
チの主な欠点は:低い及び不安定な収率、重金属の使用とともに、工業的なスケ
ールアップを遅くするハログリコシドの低い安定性、不均一な反応溶媒である。
Sheinmann等によって記述された別の更に最近のアプローチ(米国特許
第5621087号)は、グリコシドドナーとしてトリクロロアセトイミド酸塩
の使用を記述している。このアプローチの主な不利な点は:非常に遅い、出発物
質トリクロロアセトイミド酸塩の製造方法;グリコシド化反応における比較的低
い収率;難かしい、反応混合物からの所望の生成物の精製である。
プローチは、グリコシドドナーとしてのハログリコシド及びハログリコシドの活
性のためのKoenings−Knorr法(Berrang, B. et al., Synthesis,
1997, 1165 及びその中で引用された参考文献)を探究している。このアプロー
チの主な欠点は:低い及び不安定な収率、重金属の使用とともに、工業的なスケ
ールアップを遅くするハログリコシドの低い安定性、不均一な反応溶媒である。
Sheinmann等によって記述された別の更に最近のアプローチ(米国特許
第5621087号)は、グリコシドドナーとしてトリクロロアセトイミド酸塩
の使用を記述している。このアプローチの主な不利な点は:非常に遅い、出発物
質トリクロロアセトイミド酸塩の製造方法;グリコシド化反応における比較的低
い収率;難かしい、反応混合物からの所望の生成物の精製である。
【0009】 従って、これらの方法は医薬剤として使用するためのバルク材料の製造のため
に深刻な欠点を有する。本発明によって満たされる、望まれる結果は、毒性の及
び/又は高価な試薬を避け、そして、ゆっくりな及び高価な精製段階を避けて所
望の生成物を清潔に提供する合成方法を考察することであった。 発明の要約 グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる、4,5−エポキシモルフィ
ナン−6−オール類のグリコシド化を開示する。本方法は、4,5−エポキシモ
ルフィナン−6−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触
媒の存在中、4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類及びチオグリコシド
を反応させることを含んで成る。この新規のアプローチを、保護された4,5−
エポキシモルフィナン−6−β−D−グリコシドの製造のために使用した。本方
法は高い立体選択性及び高収率、その両方を提供する。
に深刻な欠点を有する。本発明によって満たされる、望まれる結果は、毒性の及
び/又は高価な試薬を避け、そして、ゆっくりな及び高価な精製段階を避けて所
望の生成物を清潔に提供する合成方法を考察することであった。 発明の要約 グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる、4,5−エポキシモルフィ
ナン−6−オール類のグリコシド化を開示する。本方法は、4,5−エポキシモ
ルフィナン−6−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触
媒の存在中、4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類及びチオグリコシド
を反応させることを含んで成る。この新規のアプローチを、保護された4,5−
エポキシモルフィナン−6−β−D−グリコシドの製造のために使用した。本方
法は高い立体選択性及び高収率、その両方を提供する。
【0010】 発明の詳細な説明 本発明は4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類のグリコシド化のため
の、グリコシドドナーとしてのチオグリコシドの使用に関する。 この新規アプローチはいくつかの利点を有する: ・高価でない及び商業的に入手可能な原料から出発する、知られている方法に従
って、チオグリコシドを製造することができる。 ・チオグリコシドは高温での及び化学的な安定性を有する。 ・チオグリコシド活性のために使用される試薬は無毒性であり、そして高価では
ない。
の、グリコシドドナーとしてのチオグリコシドの使用に関する。 この新規アプローチはいくつかの利点を有する: ・高価でない及び商業的に入手可能な原料から出発する、知られている方法に従
って、チオグリコシドを製造することができる。 ・チオグリコシドは高温での及び化学的な安定性を有する。 ・チオグリコシド活性のために使用される試薬は無毒性であり、そして高価では
ない。
【0011】 このグリコシド化に適当な、あらゆる4,5−エポキシモルフィナン−6−オ
ール類を使用することができるが、式〔3〕
ール類を使用することができるが、式〔3〕
【0012】
【化11】
【0013】 (ここで7及び8位は、示した様なオレフィン、又はジヒドロアダクトであるこ
とができ; R3 及びR4 は既に定義したものと同様である) の化合物が好ましくは使用される。 更に好ましくは、前記4,5−エポキシモルフィナンは3−O−アシルモルヒ
ネ、3−O−アシルノルモルヒネ、3−O−アシルナルブフィン、3−O−アシ
ルナロルフィン、3−O−アシルジヒドロモルヒネ、3−O−ベンジルモルヒネ
、3−O−ベンジルジヒドロモルヒネ、N,O3 −ジベンジルノルモルヒネ、コ
デイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、3−O−アルコキ
シカルボニルモルヒネ、3−O−ベンジルオキシカルボニルモルヒネ、N,O3 −ビス(ベンジルオキシカルボニル)ノルモルヒネから選択される。
とができ; R3 及びR4 は既に定義したものと同様である) の化合物が好ましくは使用される。 更に好ましくは、前記4,5−エポキシモルフィナンは3−O−アシルモルヒ
ネ、3−O−アシルノルモルヒネ、3−O−アシルナルブフィン、3−O−アシ
ルナロルフィン、3−O−アシルジヒドロモルヒネ、3−O−ベンジルモルヒネ
、3−O−ベンジルジヒドロモルヒネ、N,O3 −ジベンジルノルモルヒネ、コ
デイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、3−O−アルコキ
シカルボニルモルヒネ、3−O−ベンジルオキシカルボニルモルヒネ、N,O3 −ビス(ベンジルオキシカルボニル)ノルモルヒネから選択される。
【0014】 いずれかのチオグリコシドを使用することができるが、式〔2〕
【0015】
【化12】
【0016】 のチオグリコシドを使用することが好ましい (ここで7及び8位は、示した様なオレフィン、又はジヒドロアダクトであるこ
とができ; R,R1 及びR2 は既に定義したのと同様であり; R5 はアルキル又はアリールである)。
とができ; R,R1 及びR2 は既に定義したのと同様であり; R5 はアルキル又はアリールである)。
【0017】 更に好ましくは、本発明のチオグリコシドは式〔12〕
【0018】
【化13】
【0019】 (ここでR,R2 及びR5 は既に定義されたものと同様である)の化合物から選
択される。 最も好ましくは式〔11〕
択される。 最も好ましくは式〔11〕
【0020】
【化14】
【0021】 (ここでR及びR5 は既に定義したのと同様である) のチオグリコシドが使用される。 前記グリコシド化において使用されるチオフィル性助触媒を、ハロニウムイオ
ン供給源、ジメチル(メチルチオ)スルホニウムトリフラートあるいはテトラフ
ルオロホウ酸塩、メチルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩から選択するこ
とができる。
ン供給源、ジメチル(メチルチオ)スルホニウムトリフラートあるいはテトラフ
ルオロホウ酸塩、メチルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩から選択するこ
とができる。
【0022】 本発明で使用するハロニウムイオン供給源は、N−ハロスクシンイミド及び酸
、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩(IDCP)の混合物である。前記N
−ハロスクシンイミドは、好ましくはN−ヨードスクシンイミド(NIS)又は
N−ブロモスクシンイミド(NBS)から選択される。 前記の酸はトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、トリフラート銀ある
いはテトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択するこ
とができる。
、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩(IDCP)の混合物である。前記N
−ハロスクシンイミドは、好ましくはN−ヨードスクシンイミド(NIS)又は
N−ブロモスクシンイミド(NBS)から選択される。 前記の酸はトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、トリフラート銀ある
いはテトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択するこ
とができる。
【0023】 最も好ましくは、前記チオフィル性助触媒はNIS及びトリフル酸、又はジメ
チル(メチルチオ)スルホニウムトリフラートの混合物である。 好ましくは、前記反応は反応不活性溶媒の存在下起こる。 反応不活性溶媒のいずれかを使用することができる。上文及び本明細のどこか
で使用した様に、“反応不活性溶媒”の表現は、所望の生成物の収率に不都合に
作用する方法において、出発材料、試薬、中間生成物又は生成物と反応しない、
あるいはそれらを分解しない溶媒を言及する。通常、前記溶媒は単一の存在物を
含んで成ることができ、あるいは複数の成分を含むことができる。
チル(メチルチオ)スルホニウムトリフラートの混合物である。 好ましくは、前記反応は反応不活性溶媒の存在下起こる。 反応不活性溶媒のいずれかを使用することができる。上文及び本明細のどこか
で使用した様に、“反応不活性溶媒”の表現は、所望の生成物の収率に不都合に
作用する方法において、出発材料、試薬、中間生成物又は生成物と反応しない、
あるいはそれらを分解しない溶媒を言及する。通常、前記溶媒は単一の存在物を
含んで成ることができ、あるいは複数の成分を含むことができる。
【0024】 好ましくは、前記反応不活性溶媒は、非プロトン性であり、そしてジクロロメ
タン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、又
はそれらの混合物から選択される。ジエチルエーテル又は酢酸エチルを、代わり
に又は付加的に、非プロトン性反応不活性溶媒として使用することができる。ジ
クロロメタンは特に好ましい溶媒である。
タン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、又
はそれらの混合物から選択される。ジエチルエーテル又は酢酸エチルを、代わり
に又は付加的に、非プロトン性反応不活性溶媒として使用することができる。ジ
クロロメタンは特に好ましい溶媒である。
【0025】 緩衝液への添加物の存在下、前記カップリング反応を行うこと、又はチオフィ
ル性助触媒を活性化することもまた好ましいであろう。前記添加物はモレキュラ
ーシーブ、第3級アミン、テトラアルキル尿素、有機性及び無機性の酸及び塩か
ら選択することができる。 好ましくは約1当量〜約2当量のチオグリコシドを使用する。約1当量〜1.
5当量のチオグリコシドを使用することが特に好ましい。前記4,5−エポキシ
モルフィナンを個々の化合物として、又は代わりに、相当するその塩又は錯体と
して使用することができる。
ル性助触媒を活性化することもまた好ましいであろう。前記添加物はモレキュラ
ーシーブ、第3級アミン、テトラアルキル尿素、有機性及び無機性の酸及び塩か
ら選択することができる。 好ましくは約1当量〜約2当量のチオグリコシドを使用する。約1当量〜1.
5当量のチオグリコシドを使用することが特に好ましい。前記4,5−エポキシ
モルフィナンを個々の化合物として、又は代わりに、相当するその塩又は錯体と
して使用することができる。
【0026】 グリコシド化反応に適当な環境又は条件(例えば温度、時間、溶媒)のいずれ
かを使用することができる。しかしながら、前記反応が約−50℃〜約100℃
及び好ましくは約−20℃〜20℃で起こることが好ましい。この反応は約0.
5〜約3気圧で都合よく行われる。 多くの知られた及び新規の4,5−エポキシモルフィナン−6−グリコシド類
の製造のための効率的な方法を提供することによって、本発明は4,5−エポキ
シモルフィナン−6−オールの化学的性質において重要な利点を与える。
かを使用することができる。しかしながら、前記反応が約−50℃〜約100℃
及び好ましくは約−20℃〜20℃で起こることが好ましい。この反応は約0.
5〜約3気圧で都合よく行われる。 多くの知られた及び新規の4,5−エポキシモルフィナン−6−グリコシド類
の製造のための効率的な方法を提供することによって、本発明は4,5−エポキ
シモルフィナン−6−オールの化学的性質において重要な利点を与える。
【0027】 特に、保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニド
〔1〕を、式〔3〕
〔1〕を、式〔3〕
【0028】
【化15】
【0029】 の4,5−エポキシモルフィナン−6−オール類あるいはその塩又はそれらを含
む錯体のグリコシド化によって得ることができ、 (ここで式〔3〕中の7及び8位は、示した様にオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ; R3 及びR4 は既に定義したのと同様である) ここで、前記のグリコシド化は式〔2〕
む錯体のグリコシド化によって得ることができ、 (ここで式〔3〕中の7及び8位は、示した様にオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ; R3 及びR4 は既に定義したのと同様である) ここで、前記のグリコシド化は式〔2〕
【0030】
【化16】
【0031】 のチオグリコシドにより起こり (ここで式〔2〕中のR,R1 ,R2 及びR5 は既に定義したのと同様である)
、 ここで前記のグリコシド化は、前記の保護された4,5−エポキシモルフィナ
ン−6−β−D−グルクロニド〔1〕あるいはそれらの塩又はそれらを含む錯体
を形成することができる条件下行われる。
、 ここで前記のグリコシド化は、前記の保護された4,5−エポキシモルフィナ
ン−6−β−D−グルクロニド〔1〕あるいはそれらの塩又はそれらを含む錯体
を形成することができる条件下行われる。
【0032】 更に好ましくは、式〔4〕の保護されたN−メチル−4,5−エポキシモルフ
ィナン−6−β−D−グルクロニドあるいはその塩又はそれらを含む錯体を、式
〔12〕のチオグリコシドで、式〔3a〕 のN−メチル−4,5−エポキシモルフィナン−6−オールのグリコシド化によ
って得ることができる
ィナン−6−β−D−グルクロニドあるいはその塩又はそれらを含む錯体を、式
〔12〕のチオグリコシドで、式〔3a〕 のN−メチル−4,5−エポキシモルフィナン−6−オールのグリコシド化によ
って得ることができる
【0033】
【化17】
【0034】 (ここでR,R2 ,R5 及びR7 は既に定義したのと同様である)。 前記の式〔4〕の保護されたN−メチル−4,5−エポキシ−6−β−D−グ
ルクロニドは、モルヒネ−6−β−D−グルクロニド(M6G)の合成のための
重要な中間生成物であることができる。 本発明は、本明細書に示し、そして記載した特定の態様に限定されないが、請
求項に定義された様な新規着想の精神及び範囲から外れること無しに、様々な変
化及び修飾が行われることを理解すべきである。
ルクロニドは、モルヒネ−6−β−D−グルクロニド(M6G)の合成のための
重要な中間生成物であることができる。 本発明は、本明細書に示し、そして記載した特定の態様に限定されないが、請
求項に定義された様な新規着想の精神及び範囲から外れること無しに、様々な変
化及び修飾が行われることを理解すべきである。
【0035】 例1 式〔8〕のメチル(3−O−ベンゾイルモルヒネ−6−イル−2′,3′,4
′−トリ−O−イソブチリル−β−D−グルコピラノシド)ウロン酸塩の製造
′−トリ−O−イソブチリル−β−D−グルコピラノシド)ウロン酸塩の製造
【0036】
【化18】
【0037】 30mLのジクロロメタン中のチオグリコシド
〔9〕(17.6g,34.5mm
ol)、新たに製造し、真空乾燥した3−O−ベンゾイルモルヒネ(8.9g,2
3mmol)及び3Åのモレキュラーシーブ(30.0g)の懸濁液を室温で30分
撹拌し、そして塩を含んだ氷槽で−10℃に冷却した。−10℃以下に温度を保
ったまま、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(5.0g,33.5mm
ol)をドロップワイズで加え、そして次にN−ヨードスクシンイミド(NIS)
(7.76g,34.5mmol)を3回に分けて加えた。生じた混合物を−5℃で
4時間、及び室温で更に30分間撹拌した。次に、反応混合液をジクロロメタン
で希釈し、セライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL
)と一緒に30分間撹拌し、そして水層を分離した。300mLのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液及び水で、有機層を2回洗浄した。複合の水溶液を300mLのジ
クロロメタンで洗浄した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過し、そして減圧下蒸発させた。短いシリカゲルカラムを通す濾過の後、12.
7g(70%)の所望の化合物〔8〕を得た。
ol)、新たに製造し、真空乾燥した3−O−ベンゾイルモルヒネ(8.9g,2
3mmol)及び3Åのモレキュラーシーブ(30.0g)の懸濁液を室温で30分
撹拌し、そして塩を含んだ氷槽で−10℃に冷却した。−10℃以下に温度を保
ったまま、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(5.0g,33.5mm
ol)をドロップワイズで加え、そして次にN−ヨードスクシンイミド(NIS)
(7.76g,34.5mmol)を3回に分けて加えた。生じた混合物を−5℃で
4時間、及び室温で更に30分間撹拌した。次に、反応混合液をジクロロメタン
で希釈し、セライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL
)と一緒に30分間撹拌し、そして水層を分離した。300mLのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液及び水で、有機層を2回洗浄した。複合の水溶液を300mLのジ
クロロメタンで洗浄した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過し、そして減圧下蒸発させた。短いシリカゲルカラムを通す濾過の後、12.
7g(70%)の所望の化合物〔8〕を得た。
【0038】 標準的な方法に従う前記化合物の加水分解は、4.2g(56.5%の収率)
のM6Gを産生した。 例2−12 例1の方法を、チオグリコシド〔11〕及びモルヒネ派生物〔3a〕を用いて
行った。結果を表1に示す。
のM6Gを産生した。 例2−12 例1の方法を、チオグリコシド〔11〕及びモルヒネ派生物〔3a〕を用いて
行った。結果を表1に示す。
【0039】
【化19】
【0040】
【表1】
【0041】 例13 式〔13〕のメチル(3−O−アセチルモルヒネ−6−イル−2′,3′,4
′−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシド)ウロン酸塩の製造
′−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシド)ウロン酸塩の製造
【0042】
【化20】
【0043】 60mLのジクロロメタン中の、4.2g(6.9mmol)のチオグリコシド〔1
4〕、1.5g(4.6mmol)の新たに製造し、真空乾燥した3−O−アセチル
モルヒネ及び6.0gの3Åモレキュラーシーブの懸濁液を、室温で30分間撹
拌し、塩を含んだ氷槽で−15℃に冷却した。−10℃以下に温度を保ったまま
、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(1.0g,6.7mmol)をドロ
ップワイズで加え、そして次にN−ヨードスクシンイミド(NIS)(1.55
g,6.9mmol)を3回に分けて加えた。生じた混合液を−5℃で4時間、及び
室温で更に30分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)と一緒に30
分間撹拌し、そして水層を分離した。60mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及
び水で、有機層を2回洗浄した。複合の水溶液を60mLのジクロロメタンで洗浄
した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下
蒸発させた。シリカゲルカラム上での分離の後、1.93g(51%)の化合物
〔13〕及び0.4gのモルヒネを得た。
4〕、1.5g(4.6mmol)の新たに製造し、真空乾燥した3−O−アセチル
モルヒネ及び6.0gの3Åモレキュラーシーブの懸濁液を、室温で30分間撹
拌し、塩を含んだ氷槽で−15℃に冷却した。−10℃以下に温度を保ったまま
、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(1.0g,6.7mmol)をドロ
ップワイズで加え、そして次にN−ヨードスクシンイミド(NIS)(1.55
g,6.9mmol)を3回に分けて加えた。生じた混合液を−5℃で4時間、及び
室温で更に30分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)と一緒に30
分間撹拌し、そして水層を分離した。60mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及
び水で、有機層を2回洗浄した。複合の水溶液を60mLのジクロロメタンで洗浄
した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下
蒸発させた。シリカゲルカラム上での分離の後、1.93g(51%)の化合物
〔13〕及び0.4gのモルヒネを得た。
【0044】 例14 例13の方法を、チオグリコシド〔15〕を用いて行い、化合物〔17〕及び
ジ−O−アセチルモルヒネの1:2混合物が生じた。
ジ−O−アセチルモルヒネの1:2混合物が生じた。
【0045】
【化21】
【0046】 例15 類似の手法において、例1の方法をチオグリコシド〔16〕を用いて行い、化
合物〔17〕及びジ−O−アセチルモルヒネの2:1混合物が生じた。 例16 50mLのジクロロメタン中の、5gのメチル(エチル−2,3,4−トリ−O
−アセチル−1−チオグルコピラン)ウロン酸塩〔18〕の溶液を、アルゴンの
存在下、マグネットスターラー及び熱電対を据えつけた丸底フラスコに満たし、
そして−5℃に冷却した。5Åのモレキュラーシーブ(5g)を加え、そして撹
拌を開始した。20mLのジクロロメタン中の3−アセチルモルヒネ〔19〕(2
.88g)の溶液を加え、それにトリフルオロ酢酸(1.98g)を続けた。反
応混合液の温度を−2℃にした。次に、20mLのジクロロメタン及び30mLのジ
エチルエーテル中のN−ヨードスクシンイミド(2.97g)の懸濁液を加えた
。反応混合物は黒色に変化し、そして−4℃から0℃で更に2時間撹拌された。
前記溶液を80mLのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、重硫酸ナ
トリウム溶液(200mL中に20g)及び水で一貫して洗浄した。有機層は明る
い黄色に変化した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下濃
縮した。得られたエステルを加水分解し、そしてモルヒネ6−β−D−グルクロ
ニド(M6G)を分離し、そして公にされている方法に従い精製した。 1H N
MR(D2 O)で構造を確認する。
合物〔17〕及びジ−O−アセチルモルヒネの2:1混合物が生じた。 例16 50mLのジクロロメタン中の、5gのメチル(エチル−2,3,4−トリ−O
−アセチル−1−チオグルコピラン)ウロン酸塩〔18〕の溶液を、アルゴンの
存在下、マグネットスターラー及び熱電対を据えつけた丸底フラスコに満たし、
そして−5℃に冷却した。5Åのモレキュラーシーブ(5g)を加え、そして撹
拌を開始した。20mLのジクロロメタン中の3−アセチルモルヒネ〔19〕(2
.88g)の溶液を加え、それにトリフルオロ酢酸(1.98g)を続けた。反
応混合液の温度を−2℃にした。次に、20mLのジクロロメタン及び30mLのジ
エチルエーテル中のN−ヨードスクシンイミド(2.97g)の懸濁液を加えた
。反応混合物は黒色に変化し、そして−4℃から0℃で更に2時間撹拌された。
前記溶液を80mLのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、重硫酸ナ
トリウム溶液(200mL中に20g)及び水で一貫して洗浄した。有機層は明る
い黄色に変化した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下濃
縮した。得られたエステルを加水分解し、そしてモルヒネ6−β−D−グルクロ
ニド(M6G)を分離し、そして公にされている方法に従い精製した。 1H N
MR(D2 O)で構造を確認する。
【0047】
【化22】
【0048】 参考文献 1.Osborne, R., et al., The Lancet, 1988, 828 2.Osborne, R., et al., Br. J. Clin. Pharm. 1992, v.34,130 3.Frances, B., et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, v.262,25
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年2月11日(2000.2.11)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 (ここで7及び8位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物であり; R3 はアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 はアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)の化合物から選択
される請求項1に記載の方法。
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 はアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)の化合物から選択
される請求項1に記載の方法。
【化2】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
【化3】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
【化4】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。
【化5】 の4,5−エポキシモルフィナン−6−オールあるいはその塩又は錯体のグリコ
シド化のための、請求項1に記載の方法であり (ここで式〔3〕中の7及び8位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物で
あることができ; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)、 そして前記グリコシド化は式〔2〕
シド化のための、請求項1に記載の方法であり (ここで式〔3〕中の7及び8位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物で
あることができ; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)、 そして前記グリコシド化は式〔2〕
【化6】 のチオグリコシドにより起こり (ここで式〔2〕中のRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり; R1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 はアルキル又はアリールである)、 そして前記グリコシド化が式〔1〕
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり; R1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 はアルキル又はアリールである)、 そして前記グリコシド化が式〔1〕
【化7】 の保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドあるい
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件で行われる方法。 (ここで式〔1〕中の7及び8位が、オレフィン又は二水素付加物であることが
でき; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)。
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件で行われる方法。 (ここで式〔1〕中の7及び8位が、オレフィン又は二水素付加物であることが
でき; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)。
【化8】 (ここで、7及び8位が、示した様にオレフィン又は二水素付加物であることが
でき; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり、しかし、R4 =ア
セチル、ベンゾイル、又はイソブチリル;〔アセチル−3(トリアセチル−2,
3,4−β−D−グルコピラノシド)−6イル−6モルヒネ〕メチルウロン酸塩
の塩化水素酸塩水化物;及び
でき; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり、しかし、R4 =ア
セチル、ベンゾイル、又はイソブチリル;〔アセチル−3(トリアセチル−2,
3,4−β−D−グルコピラノシド)−6イル−6モルヒネ〕メチルウロン酸塩
の塩化水素酸塩水化物;及び
【化9】 を除く)の保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニ
ドあるいはその塩又は錯体。
ドあるいはその塩又は錯体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 9900831.0 (32)優先日 平成11年1月15日(1999.1.15) (33)優先権主張国 イギリス(GB) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE, KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,L T,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE, SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,U A,UG,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ユドビッチ,レブ イスラエル国, 32161 ハイファ,タア ナック ストリート 24/10 (72)発明者 ロックマン,イゴール イスラエル国, 29000 キリアト ヤム, モシェ シャレット ストリート 83/4 Fターム(参考) 4C057 BB02 DD01 KK30 4C086 AA03 AA04 EA04 GA09 NA05 NA06 ZA08 ZC02 4H039 CA42 CA61
Claims (18)
- 【請求項1】 グリコシドドナーとしてチオグリコシドを用いる、4,5−
エポキシモルフィナン−6−オールあるいはその塩又は錯体のグリコシド化の方
法。 - 【請求項2】 前記4,5−エポキシモルフィナン−6−オールが、式〔3
〕 【化1】 (ここで7及び8位が、示した様なオレフィン又はジヒドロアダクトであり; R3 はアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 はアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)の化合物から選択
される請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記4,5−エポキシモルフィナン−6−オールが、3−O
−アシルモルヒネ、3−O−アシルノルモルヒネ、3−O−アシルナルブフィン
、3−O−アシルナロルフィン、3−O−アシルジヒドロモルヒネ、3−O−ベ
ンジルモルヒネ、3−O−ベンジルジヒドロモルヒネ、N,O3 −ジベンジルノ
ルモルヒネ、コデイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、3
−O−アルコキシカルボニルモルヒネ、3−O−ベンジルオキシカルボニルモル
ヒネ、N,O3 −ビス(ベンジルオキシカルボニル)ノルモルヒネから選択され
る、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 前記チオグリコシドが式〔2〕 【化2】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項5】 前記チオグリコシドが式〔12〕 【化3】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項6】 前記チオグリコシドが式〔11〕 【化4】 (ここでRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
; R5 がアルキル又はアリールである)の化合物から選択される、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項7】 前記反応がチオフィル性(thiophilic)助触媒の
存在下行われる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 前記チオフィル性助触媒がハロニウムイオン供給源、ジメチ
ル(メチルチオ)スルホニウムトリフラート又はテトラフルオロホウ酸塩、メチ
ルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩である、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 前記ハロニウムイオン供給源がN−ハロスクシンイミド及び
酸、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩(IDCP)の混合物である、請求
項8に記載の方法。 - 【請求項10】 前記N−ハロスクシンイミドがN−ヨードスクシンイミド
(NIS)又はN−ブロモスクシンイミド(NBS)である請求項9に記載のグ
リコシド化。 - 【請求項11】 前記酸がトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、ト
リフラート銀、テトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸であ
る、請求項9に記載の方法。 - 【請求項12】 前記反応がモレキュラーシーブの存在下起こる、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項13】 前記反応が非プロトン性反応不活性溶媒中で起こる、請求
項1に記載の方法。 - 【請求項14】 前記不活性溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、1,2
−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、酢酸エチル
、又はそれらの混合物から選択される、請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 式〔3〕 【化5】 の4,5−エポキシモルフィナン−6−オールあるいはその塩又は錯体のグリコ
シド化のための、請求項1に記載の方法であり (ここで式〔3〕中の7及び8位が、示した様なオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)、 そして前記グリコシド化は式〔2〕 【化6】 のチオグリコシドにより起こり (ここで式〔2〕中のRがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり; R1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R5 はアルキル又はアリールである)、 そして前記グリコシド化が式〔1〕 【化7】 の保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドあるい
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件下行われる方法 (ここで式〔1〕中の7及び8位が、オレフィン又はジヒドロアダクトであるこ
とができ; Rがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり; R1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり; R2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり; R3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり; R4 がアルキル、アリールメチル、2−(4−モルホリニル)エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである)。 - 【請求項16】 請求項1〜15のいずれか1項の記載により合成される、
保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニド。 - 【請求項17】 モルフィン−6−β−D−グルクロニド(M6G)の合成
方法であり、請求項1〜16のいずれか1項に記載の、保護された4,5−エポ
キシモルフィナン−6−β−D−グルクロニドの合成;及びM6Gを形成するた
めの前記の保護された4,5−エポキシモルフィナン−6−β−D−グルクロニ
ドの加水分解:を含んで成る方法。 - 【請求項18】 請求項17に記載のM6G合成。
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