JP2002506002A - ４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化 - Google Patents
４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Abstract
(57)【要約】
グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化を開示する。４，５−エポキシモルフィナン−６−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触媒の存在下、本方法は４，５−エポキシモルフィナン−６−オール及びチオグリコシドの反応を含んで成る。この新規アプローチを、医薬として重要な４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドの製造のために使用した。本方法は高い立体選択性及び高い収率両方を提供する。
Description
【０００１】 発明の背景 本発明は、グリコシドドナーとしてチオグリコシドを用いる、４，５−エポキ
シモルフィナン−６−オール類のグリコシド化に関する。式〔１〕
シモルフィナン−６−オール類のグリコシド化に関する。式〔１〕
【０００２】
【化８】
【０００３】 （ここで、７及び８位が、示した様にオレフィン又はジヒドロアダクトであるこ
とができ； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）の保護された４，
５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドの製造のためにこのアプ
ローチは、特に適している。
とができ； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）の保護された４，
５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドの製造のためにこのアプ
ローチは、特に適している。
【０００４】 モルフィン−６−β−Ｄ−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）〔１ａ〕がモルヒネ〔５〕
の代謝産物であるだけでなく、より大きな鎮痛性活性1 を持つことが確立された
ので、臨床試験及び評価のために、大量に必要とされてきた。近年の刊公物に従
い、モルヒネ代謝産物Ｍ６Ｇは、モルヒネ自身よりもより効果的な及びより長く
持続する鎮痛性薬剤であり、そしてよりわずかの副作用2 を有する。
の代謝産物であるだけでなく、より大きな鎮痛性活性1 を持つことが確立された
ので、臨床試験及び評価のために、大量に必要とされてきた。近年の刊公物に従
い、モルヒネ代謝産物Ｍ６Ｇは、モルヒネ自身よりもより効果的な及びより長く
持続する鎮痛性薬剤であり、そしてよりわずかの副作用2 を有する。
【０００５】
【化９】
【０００６】 不幸にも、モルヒネはまたモルヒネの鎮痛効果を拮抗する化合物、モルヒネ−
３−グルクロニド（Ｍ３Ｇ）に代謝される。Ｍ３ＧがＭ６Ｇよりも、非常に大量
に形成するので、鎮痛薬3 として、モルヒネよりもむしろ後者を用いることに多
くの関心が存在する。
３−グルクロニド（Ｍ３Ｇ）に代謝される。Ｍ３ＧがＭ６Ｇよりも、非常に大量
に形成するので、鎮痛薬3 として、モルヒネよりもむしろ後者を用いることに多
くの関心が存在する。
【０００７】
【化１０】
【０００８】 ４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化への伝統的なア
プローチは、グリコシドドナーとしてのハログリコシド及びハログリコシドの活
性のためのＫｏｅｎｉｎｇｓ−Ｋｎｏｒｒ法（Berrang, B. et al., Synthesis,
1997, 1165 及びその中で引用された参考文献）を探究している。このアプロー
チの主な欠点は：低い及び不安定な収率、重金属の使用とともに、工業的なスケ
ールアップを遅くするハログリコシドの低い安定性、不均一な反応溶媒である。
Ｓｈｅｉｎｍａｎｎ等によって記述された別の更に最近のアプローチ（米国特許
第５６２１０８７号）は、グリコシドドナーとしてトリクロロアセトイミド酸塩
の使用を記述している。このアプローチの主な不利な点は：非常に遅い、出発物
質トリクロロアセトイミド酸塩の製造方法；グリコシド化反応における比較的低
い収率；難かしい、反応混合物からの所望の生成物の精製である。
プローチは、グリコシドドナーとしてのハログリコシド及びハログリコシドの活
性のためのＫｏｅｎｉｎｇｓ−Ｋｎｏｒｒ法（Berrang, B. et al., Synthesis,
1997, 1165 及びその中で引用された参考文献）を探究している。このアプロー
チの主な欠点は：低い及び不安定な収率、重金属の使用とともに、工業的なスケ
ールアップを遅くするハログリコシドの低い安定性、不均一な反応溶媒である。
Ｓｈｅｉｎｍａｎｎ等によって記述された別の更に最近のアプローチ（米国特許
第５６２１０８７号）は、グリコシドドナーとしてトリクロロアセトイミド酸塩
の使用を記述している。このアプローチの主な不利な点は：非常に遅い、出発物
質トリクロロアセトイミド酸塩の製造方法；グリコシド化反応における比較的低
い収率；難かしい、反応混合物からの所望の生成物の精製である。
【０００９】 従って、これらの方法は医薬剤として使用するためのバルク材料の製造のため
に深刻な欠点を有する。本発明によって満たされる、望まれる結果は、毒性の及
び／又は高価な試薬を避け、そして、ゆっくりな及び高価な精製段階を避けて所
望の生成物を清潔に提供する合成方法を考察することであった。 発明の要約 グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる、４，５−エポキシモルフィ
ナン−６−オール類のグリコシド化を開示する。本方法は、４，５−エポキシモ
ルフィナン−６−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触
媒の存在中、４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類及びチオグリコシド
を反応させることを含んで成る。この新規のアプローチを、保護された４，５−
エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グリコシドの製造のために使用した。本方
法は高い立体選択性及び高収率、その両方を提供する。
に深刻な欠点を有する。本発明によって満たされる、望まれる結果は、毒性の及
び／又は高価な試薬を避け、そして、ゆっくりな及び高価な精製段階を避けて所
望の生成物を清潔に提供する合成方法を考察することであった。 発明の要約 グリコシドドナーとしてのチオグリコシドによる、４，５−エポキシモルフィ
ナン−６−オール類のグリコシド化を開示する。本方法は、４，５−エポキシモ
ルフィナン−６−グリコシドを形成することが可能な条件下、チオフィル性助触
媒の存在中、４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類及びチオグリコシド
を反応させることを含んで成る。この新規のアプローチを、保護された４，５−
エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グリコシドの製造のために使用した。本方
法は高い立体選択性及び高収率、その両方を提供する。
【００１０】 発明の詳細な説明 本発明は４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化のため
の、グリコシドドナーとしてのチオグリコシドの使用に関する。 この新規アプローチはいくつかの利点を有する： ・高価でない及び商業的に入手可能な原料から出発する、知られている方法に従
って、チオグリコシドを製造することができる。 ・チオグリコシドは高温での及び化学的な安定性を有する。 ・チオグリコシド活性のために使用される試薬は無毒性であり、そして高価では
ない。
の、グリコシドドナーとしてのチオグリコシドの使用に関する。 この新規アプローチはいくつかの利点を有する： ・高価でない及び商業的に入手可能な原料から出発する、知られている方法に従
って、チオグリコシドを製造することができる。 ・チオグリコシドは高温での及び化学的な安定性を有する。 ・チオグリコシド活性のために使用される試薬は無毒性であり、そして高価では
ない。
【００１１】 このグリコシド化に適当な、あらゆる４，５−エポキシモルフィナン−６−オ
ール類を使用することができるが、式〔３〕
ール類を使用することができるが、式〔３〕
【００１２】
【化１１】
【００１３】 （ここで７及び８位は、示した様なオレフィン、又はジヒドロアダクトであるこ
とができ； Ｒ3 及びＲ4 は既に定義したものと同様である） の化合物が好ましくは使用される。 更に好ましくは、前記４，５−エポキシモルフィナンは３−Ｏ−アシルモルヒ
ネ、３−Ｏ−アシルノルモルヒネ、３−Ｏ−アシルナルブフィン、３−Ｏ−アシ
ルナロルフィン、３−Ｏ−アシルジヒドロモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルモルヒネ
、３−Ｏ−ベンジルジヒドロモルヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ジベンジルノルモルヒネ、コ
デイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、３−Ｏ−アルコキ
シカルボニルモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルモルヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ビス（ベンジルオキシカルボニル）ノルモルヒネから選択される。
とができ； Ｒ3 及びＲ4 は既に定義したものと同様である） の化合物が好ましくは使用される。 更に好ましくは、前記４，５−エポキシモルフィナンは３−Ｏ−アシルモルヒ
ネ、３−Ｏ−アシルノルモルヒネ、３−Ｏ−アシルナルブフィン、３−Ｏ−アシ
ルナロルフィン、３−Ｏ−アシルジヒドロモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルモルヒネ
、３−Ｏ−ベンジルジヒドロモルヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ジベンジルノルモルヒネ、コ
デイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、３−Ｏ−アルコキ
シカルボニルモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルモルヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ビス（ベンジルオキシカルボニル）ノルモルヒネから選択される。
【００１４】 いずれかのチオグリコシドを使用することができるが、式〔２〕
【００１５】
【化１２】
【００１６】 のチオグリコシドを使用することが好ましい （ここで７及び８位は、示した様なオレフィン、又はジヒドロアダクトであるこ
とができ； Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は既に定義したのと同様であり； Ｒ5 はアルキル又はアリールである）。
とができ； Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は既に定義したのと同様であり； Ｒ5 はアルキル又はアリールである）。
【００１７】 更に好ましくは、本発明のチオグリコシドは式〔１２〕
【００１８】
【化１３】
【００１９】 （ここでＲ，Ｒ2 及びＲ5 は既に定義されたものと同様である）の化合物から選
択される。 最も好ましくは式〔１１〕
択される。 最も好ましくは式〔１１〕
【００２０】
【化１４】
【００２１】 （ここでＲ及びＲ5 は既に定義したのと同様である） のチオグリコシドが使用される。 前記グリコシド化において使用されるチオフィル性助触媒を、ハロニウムイオ
ン供給源、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフラートあるいはテトラフ
ルオロホウ酸塩、メチルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩から選択するこ
とができる。
ン供給源、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフラートあるいはテトラフ
ルオロホウ酸塩、メチルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩から選択するこ
とができる。
【００２２】 本発明で使用するハロニウムイオン供給源は、Ｎ−ハロスクシンイミド及び酸
、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩（ＩＤＣＰ）の混合物である。前記Ｎ
−ハロスクシンイミドは、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又は
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）から選択される。 前記の酸はトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、トリフラート銀ある
いはテトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択するこ
とができる。
、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩（ＩＤＣＰ）の混合物である。前記Ｎ
−ハロスクシンイミドは、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又は
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）から選択される。 前記の酸はトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、トリフラート銀ある
いはテトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択するこ
とができる。
【００２３】 最も好ましくは、前記チオフィル性助触媒はＮＩＳ及びトリフル酸、又はジメ
チル（メチルチオ）スルホニウムトリフラートの混合物である。 好ましくは、前記反応は反応不活性溶媒の存在下起こる。 反応不活性溶媒のいずれかを使用することができる。上文及び本明細のどこか
で使用した様に、“反応不活性溶媒”の表現は、所望の生成物の収率に不都合に
作用する方法において、出発材料、試薬、中間生成物又は生成物と反応しない、
あるいはそれらを分解しない溶媒を言及する。通常、前記溶媒は単一の存在物を
含んで成ることができ、あるいは複数の成分を含むことができる。
チル（メチルチオ）スルホニウムトリフラートの混合物である。 好ましくは、前記反応は反応不活性溶媒の存在下起こる。 反応不活性溶媒のいずれかを使用することができる。上文及び本明細のどこか
で使用した様に、“反応不活性溶媒”の表現は、所望の生成物の収率に不都合に
作用する方法において、出発材料、試薬、中間生成物又は生成物と反応しない、
あるいはそれらを分解しない溶媒を言及する。通常、前記溶媒は単一の存在物を
含んで成ることができ、あるいは複数の成分を含むことができる。
【００２４】 好ましくは、前記反応不活性溶媒は、非プロトン性であり、そしてジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、又
はそれらの混合物から選択される。ジエチルエーテル又は酢酸エチルを、代わり
に又は付加的に、非プロトン性反応不活性溶媒として使用することができる。ジ
クロロメタンは特に好ましい溶媒である。
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、又
はそれらの混合物から選択される。ジエチルエーテル又は酢酸エチルを、代わり
に又は付加的に、非プロトン性反応不活性溶媒として使用することができる。ジ
クロロメタンは特に好ましい溶媒である。
【００２５】 緩衝液への添加物の存在下、前記カップリング反応を行うこと、又はチオフィ
ル性助触媒を活性化することもまた好ましいであろう。前記添加物はモレキュラ
ーシーブ、第３級アミン、テトラアルキル尿素、有機性及び無機性の酸及び塩か
ら選択することができる。 好ましくは約１当量〜約２当量のチオグリコシドを使用する。約１当量〜１．
５当量のチオグリコシドを使用することが特に好ましい。前記４，５−エポキシ
モルフィナンを個々の化合物として、又は代わりに、相当するその塩又は錯体と
して使用することができる。
ル性助触媒を活性化することもまた好ましいであろう。前記添加物はモレキュラ
ーシーブ、第３級アミン、テトラアルキル尿素、有機性及び無機性の酸及び塩か
ら選択することができる。 好ましくは約１当量〜約２当量のチオグリコシドを使用する。約１当量〜１．
５当量のチオグリコシドを使用することが特に好ましい。前記４，５−エポキシ
モルフィナンを個々の化合物として、又は代わりに、相当するその塩又は錯体と
して使用することができる。
【００２６】 グリコシド化反応に適当な環境又は条件（例えば温度、時間、溶媒）のいずれ
かを使用することができる。しかしながら、前記反応が約−５０℃〜約１００℃
及び好ましくは約−２０℃〜２０℃で起こることが好ましい。この反応は約０．
５〜約３気圧で都合よく行われる。 多くの知られた及び新規の４，５−エポキシモルフィナン−６−グリコシド類
の製造のための効率的な方法を提供することによって、本発明は４，５−エポキ
シモルフィナン−６−オールの化学的性質において重要な利点を与える。
かを使用することができる。しかしながら、前記反応が約−５０℃〜約１００℃
及び好ましくは約−２０℃〜２０℃で起こることが好ましい。この反応は約０．
５〜約３気圧で都合よく行われる。 多くの知られた及び新規の４，５−エポキシモルフィナン−６−グリコシド類
の製造のための効率的な方法を提供することによって、本発明は４，５−エポキ
シモルフィナン−６−オールの化学的性質において重要な利点を与える。
【００２７】 特に、保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニド
〔１〕を、式〔３〕
〔１〕を、式〔３〕
【００２８】
【化１５】
【００２９】 の４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類あるいはその塩又はそれらを含
む錯体のグリコシド化によって得ることができ、 （ここで式〔３〕中の７及び８位は、示した様にオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ； Ｒ3 及びＲ4 は既に定義したのと同様である） ここで、前記のグリコシド化は式〔２〕
む錯体のグリコシド化によって得ることができ、 （ここで式〔３〕中の７及び８位は、示した様にオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ； Ｒ3 及びＲ4 は既に定義したのと同様である） ここで、前記のグリコシド化は式〔２〕
【００３０】
【化１６】
【００３１】 のチオグリコシドにより起こり （ここで式〔２〕中のＲ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ5 は既に定義したのと同様である）
、 ここで前記のグリコシド化は、前記の保護された４，５−エポキシモルフィナ
ン−６−β−Ｄ−グルクロニド〔１〕あるいはそれらの塩又はそれらを含む錯体
を形成することができる条件下行われる。
、 ここで前記のグリコシド化は、前記の保護された４，５−エポキシモルフィナ
ン−６−β−Ｄ−グルクロニド〔１〕あるいはそれらの塩又はそれらを含む錯体
を形成することができる条件下行われる。
【００３２】 更に好ましくは、式〔４〕の保護されたＮ−メチル−４，５−エポキシモルフ
ィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドあるいはその塩又はそれらを含む錯体を、式
〔１２〕のチオグリコシドで、式〔３ａ〕 のＮ−メチル−４，５−エポキシモルフィナン−６−オールのグリコシド化によ
って得ることができる
ィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドあるいはその塩又はそれらを含む錯体を、式
〔１２〕のチオグリコシドで、式〔３ａ〕 のＮ−メチル−４，５−エポキシモルフィナン−６−オールのグリコシド化によ
って得ることができる
【００３３】
【化１７】
【００３４】 （ここでＲ，Ｒ2 ，Ｒ5 及びＲ7 は既に定義したのと同様である）。 前記の式〔４〕の保護されたＮ−メチル−４，５−エポキシ−６−β−Ｄ−グ
ルクロニドは、モルヒネ−６−β−Ｄ−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の合成のための
重要な中間生成物であることができる。 本発明は、本明細書に示し、そして記載した特定の態様に限定されないが、請
求項に定義された様な新規着想の精神及び範囲から外れること無しに、様々な変
化及び修飾が行われることを理解すべきである。
ルクロニドは、モルヒネ−６−β−Ｄ−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の合成のための
重要な中間生成物であることができる。 本発明は、本明細書に示し、そして記載した特定の態様に限定されないが、請
求項に定義された様な新規着想の精神及び範囲から外れること無しに、様々な変
化及び修飾が行われることを理解すべきである。
【００３５】 例１ 式〔８〕のメチル（３−Ｏ−ベンゾイルモルヒネ−６−イル−２′，３′，４
′−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸塩の製造
′−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸塩の製造
【００３６】
【化１８】
【００３７】 ３０mLのジクロロメタン中のチオグリコシド
〔９〕（１７．６ｇ，３４．５mm
ol）、新たに製造し、真空乾燥した３−Ｏ−ベンゾイルモルヒネ（８．９ｇ，２
３mmol）及び３Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｇ）の懸濁液を室温で３０分
撹拌し、そして塩を含んだ氷槽で−１０℃に冷却した。−１０℃以下に温度を保
ったまま、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（５．０ｇ，３３．５mm
ol）をドロップワイズで加え、そして次にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）
（７．７６ｇ，３４．５mmol）を３回に分けて加えた。生じた混合物を−５℃で
４時間、及び室温で更に３０分間撹拌した。次に、反応混合液をジクロロメタン
で希釈し、セライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００mL
）と一緒に３０分間撹拌し、そして水層を分離した。３００mLのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液及び水で、有機層を２回洗浄した。複合の水溶液を３００mLのジ
クロロメタンで洗浄した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過し、そして減圧下蒸発させた。短いシリカゲルカラムを通す濾過の後、１２．
７ｇ（７０％）の所望の化合物〔８〕を得た。
ol）、新たに製造し、真空乾燥した３−Ｏ−ベンゾイルモルヒネ（８．９ｇ，２
３mmol）及び３Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｇ）の懸濁液を室温で３０分
撹拌し、そして塩を含んだ氷槽で−１０℃に冷却した。−１０℃以下に温度を保
ったまま、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（５．０ｇ，３３．５mm
ol）をドロップワイズで加え、そして次にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）
（７．７６ｇ，３４．５mmol）を３回に分けて加えた。生じた混合物を−５℃で
４時間、及び室温で更に３０分間撹拌した。次に、反応混合液をジクロロメタン
で希釈し、セライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００mL
）と一緒に３０分間撹拌し、そして水層を分離した。３００mLのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液及び水で、有機層を２回洗浄した。複合の水溶液を３００mLのジ
クロロメタンで洗浄した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過し、そして減圧下蒸発させた。短いシリカゲルカラムを通す濾過の後、１２．
７ｇ（７０％）の所望の化合物〔８〕を得た。
【００３８】 標準的な方法に従う前記化合物の加水分解は、４．２ｇ（５６．５％の収率）
のＭ６Ｇを産生した。 例２−１２ 例１の方法を、チオグリコシド〔１１〕及びモルヒネ派生物〔３ａ〕を用いて
行った。結果を表１に示す。
のＭ６Ｇを産生した。 例２−１２ 例１の方法を、チオグリコシド〔１１〕及びモルヒネ派生物〔３ａ〕を用いて
行った。結果を表１に示す。
【００３９】
【化１９】
【００４０】
【表１】
【００４１】 例１３ 式〔１３〕のメチル（３−Ｏ−アセチルモルヒネ−６−イル−２′，３′，４
′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸塩の製造
′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸塩の製造
【００４２】
【化２０】
【００４３】 ６０mLのジクロロメタン中の、４．２ｇ（６．９mmol）のチオグリコシド〔１
４〕、１．５ｇ（４．６mmol）の新たに製造し、真空乾燥した３−Ｏ−アセチル
モルヒネ及び６．０ｇの３Åモレキュラーシーブの懸濁液を、室温で３０分間撹
拌し、塩を含んだ氷槽で−１５℃に冷却した。−１０℃以下に温度を保ったまま
、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（１．０ｇ，６．７mmol）をドロ
ップワイズで加え、そして次にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．５５
ｇ，６．９mmol）を３回に分けて加えた。生じた混合液を−５℃で４時間、及び
室温で更に３０分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０mL）と一緒に３０
分間撹拌し、そして水層を分離した。６０mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及
び水で、有機層を２回洗浄した。複合の水溶液を６０mLのジクロロメタンで洗浄
した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下
蒸発させた。シリカゲルカラム上での分離の後、１．９３ｇ（５１％）の化合物
〔１３〕及び０．４ｇのモルヒネを得た。
４〕、１．５ｇ（４．６mmol）の新たに製造し、真空乾燥した３−Ｏ−アセチル
モルヒネ及び６．０ｇの３Åモレキュラーシーブの懸濁液を、室温で３０分間撹
拌し、塩を含んだ氷槽で−１５℃に冷却した。−１０℃以下に温度を保ったまま
、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（１．０ｇ，６．７mmol）をドロ
ップワイズで加え、そして次にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．５５
ｇ，６．９mmol）を３回に分けて加えた。生じた混合液を−５℃で４時間、及び
室温で更に３０分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セ
ライトに通して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０mL）と一緒に３０
分間撹拌し、そして水層を分離した。６０mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及
び水で、有機層を２回洗浄した。複合の水溶液を６０mLのジクロロメタンで洗浄
した。複合の有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下
蒸発させた。シリカゲルカラム上での分離の後、１．９３ｇ（５１％）の化合物
〔１３〕及び０．４ｇのモルヒネを得た。
【００４４】 例１４ 例１３の方法を、チオグリコシド〔１５〕を用いて行い、化合物〔１７〕及び
ジ−Ｏ−アセチルモルヒネの１：２混合物が生じた。
ジ−Ｏ−アセチルモルヒネの１：２混合物が生じた。
【００４５】
【化２１】
【００４６】 例１５ 類似の手法において、例１の方法をチオグリコシド〔１６〕を用いて行い、化
合物〔１７〕及びジ−Ｏ−アセチルモルヒネの２：１混合物が生じた。 例１６ ５０mLのジクロロメタン中の、５ｇのメチル（エチル−２，３，４−トリ−Ｏ
−アセチル−１−チオグルコピラン）ウロン酸塩〔１８〕の溶液を、アルゴンの
存在下、マグネットスターラー及び熱電対を据えつけた丸底フラスコに満たし、
そして−５℃に冷却した。５Åのモレキュラーシーブ（５ｇ）を加え、そして撹
拌を開始した。２０mLのジクロロメタン中の３−アセチルモルヒネ〔１９〕（２
．８８ｇ）の溶液を加え、それにトリフルオロ酢酸（１．９８ｇ）を続けた。反
応混合液の温度を−２℃にした。次に、２０mLのジクロロメタン及び３０mLのジ
エチルエーテル中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．９７ｇ）の懸濁液を加えた
。反応混合物は黒色に変化し、そして−４℃から０℃で更に２時間撹拌された。
前記溶液を８０mLのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、重硫酸ナ
トリウム溶液（２００mL中に２０ｇ）及び水で一貫して洗浄した。有機層は明る
い黄色に変化した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下濃
縮した。得られたエステルを加水分解し、そしてモルヒネ６−β−Ｄ−グルクロ
ニド（Ｍ６Ｇ）を分離し、そして公にされている方法に従い精製した。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（Ｄ2 Ｏ）で構造を確認する。
合物〔１７〕及びジ−Ｏ−アセチルモルヒネの２：１混合物が生じた。 例１６ ５０mLのジクロロメタン中の、５ｇのメチル（エチル−２，３，４−トリ−Ｏ
−アセチル−１−チオグルコピラン）ウロン酸塩〔１８〕の溶液を、アルゴンの
存在下、マグネットスターラー及び熱電対を据えつけた丸底フラスコに満たし、
そして−５℃に冷却した。５Åのモレキュラーシーブ（５ｇ）を加え、そして撹
拌を開始した。２０mLのジクロロメタン中の３−アセチルモルヒネ〔１９〕（２
．８８ｇ）の溶液を加え、それにトリフルオロ酢酸（１．９８ｇ）を続けた。反
応混合液の温度を−２℃にした。次に、２０mLのジクロロメタン及び３０mLのジ
エチルエーテル中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．９７ｇ）の懸濁液を加えた
。反応混合物は黒色に変化し、そして−４℃から０℃で更に２時間撹拌された。
前記溶液を８０mLのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、重硫酸ナ
トリウム溶液（２００mL中に２０ｇ）及び水で一貫して洗浄した。有機層は明る
い黄色に変化した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下濃
縮した。得られたエステルを加水分解し、そしてモルヒネ６−β−Ｄ−グルクロ
ニド（Ｍ６Ｇ）を分離し、そして公にされている方法に従い精製した。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（Ｄ2 Ｏ）で構造を確認する。
【００４７】
【化２２】
【００４８】 参考文献 １．Osborne, R., et al., The Lancet, 1988, 828 ２．Osborne, R., et al., Br. J. Clin. Pharm. 1992, v.34,130 ３．Frances, B., et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, v.262,25
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月１１日（２０００．２．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで７及び８位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物であり； Ｒ3 はアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 はアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）の化合物から選択
される請求項１に記載の方法。
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 はアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）の化合物から選択
される請求項１に記載の方法。
【化２】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
【化３】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
【化４】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。
【化５】 の４，５−エポキシモルフィナン−６−オールあるいはその塩又は錯体のグリコ
シド化のための、請求項１に記載の方法であり （ここで式〔３〕中の７及び８位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物で
あることができ； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）、 そして前記グリコシド化は式〔２〕
シド化のための、請求項１に記載の方法であり （ここで式〔３〕中の７及び８位が、示した様なオレフィン又は二水素付加物で
あることができ； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）、 そして前記グリコシド化は式〔２〕
【化６】 のチオグリコシドにより起こり （ここで式〔２〕中のＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり； Ｒ1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 はアルキル又はアリールである）、 そして前記グリコシド化が式〔１〕
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり； Ｒ1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 はアルキル又はアリールである）、 そして前記グリコシド化が式〔１〕
【化７】 の保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドあるい
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件で行われる方法。 （ここで式〔１〕中の７及び８位が、オレフィン又は二水素付加物であることが
でき； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）。
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件で行われる方法。 （ここで式〔１〕中の７及び８位が、オレフィン又は二水素付加物であることが
でき； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）。
【化８】 （ここで、７及び８位が、示した様にオレフィン又は二水素付加物であることが
でき； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり、しかし、Ｒ4 ＝ア
セチル、ベンゾイル、又はイソブチリル；〔アセチル−３（トリアセチル−２，
３，４−β−Ｄ−グルコピラノシド）−６イル−６モルヒネ〕メチルウロン酸塩
の塩化水素酸塩水化物；及び
でき； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり、しかし、Ｒ4 ＝ア
セチル、ベンゾイル、又はイソブチリル；〔アセチル−３（トリアセチル−２，
３，４−β−Ｄ−グルコピラノシド）−６イル−６モルヒネ〕メチルウロン酸塩
の塩化水素酸塩水化物；及び
【化９】 を除く）の保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニ
ドあるいはその塩又は錯体。
ドあるいはその塩又は錯体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９９００８３１．０ (32)優先日 平成11年１月15日(1999．1．15) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ユドビッチ，レブ イスラエル国， 32161 ハイファ，タア ナック ストリート 24／10 (72)発明者 ロックマン，イゴール イスラエル国， 29000 キリアト ヤム， モシェ シャレット ストリート 83／４ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK30 4C086 AA03 AA04 EA04 GA09 NA05 NA06 ZA08 ZC02 4H039 CA42 CA61
Claims (18)
- 【請求項１】 グリコシドドナーとしてチオグリコシドを用いる、４，５−
エポキシモルフィナン−６−オールあるいはその塩又は錯体のグリコシド化の方
法。 - 【請求項２】 前記４，５−エポキシモルフィナン−６−オールが、式〔３
〕 【化１】 （ここで７及び８位が、示した様なオレフィン又はジヒドロアダクトであり； Ｒ3 はアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 はアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）の化合物から選択
される請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記４，５−エポキシモルフィナン−６−オールが、３−Ｏ
−アシルモルヒネ、３−Ｏ−アシルノルモルヒネ、３−Ｏ−アシルナルブフィン
、３−Ｏ−アシルナロルフィン、３−Ｏ−アシルジヒドロモルヒネ、３−Ｏ−ベ
ンジルモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルジヒドロモルヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ジベンジルノ
ルモルヒネ、コデイン、エチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フォルコジン、３
−Ｏ−アルコキシカルボニルモルヒネ、３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルモル
ヒネ、Ｎ，Ｏ3 −ビス（ベンジルオキシカルボニル）ノルモルヒネから選択され
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記チオグリコシドが式〔２〕 【化２】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 が、アルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項５】 前記チオグリコシドが式〔１２〕 【化３】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項６】 前記チオグリコシドが式〔１１〕 【化４】 （ここでＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり
； Ｒ5 がアルキル又はアリールである）の化合物から選択される、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項７】 前記反応がチオフィル性（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）助触媒の
存在下行われる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記チオフィル性助触媒がハロニウムイオン供給源、ジメチ
ル（メチルチオ）スルホニウムトリフラート又はテトラフルオロホウ酸塩、メチ
ルトリフラート又はフルオロスルホン酸塩である、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記ハロニウムイオン供給源がＮ−ハロスクシンイミド及び
酸、又はヨードニウムジコリジン過塩素酸塩（ＩＤＣＰ）の混合物である、請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記Ｎ−ハロスクシンイミドがＮ−ヨードスクシンイミド
（ＮＩＳ）又はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である請求項９に記載のグ
リコシド化。 - 【請求項１１】 前記酸がトリフル酸、トリメチルシリルトリフラート、ト
リフラート銀、テトラフルオロホウ酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸であ
る、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記反応がモレキュラーシーブの存在下起こる、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記反応が非プロトン性反応不活性溶媒中で起こる、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記不活性溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、酢酸エチル
、又はそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 式〔３〕 【化５】 の４，５−エポキシモルフィナン−６−オールあるいはその塩又は錯体のグリコ
シド化のための、請求項１に記載の方法であり （ここで式〔３〕中の７及び８位が、示した様なオレフィン又はジヒドロアダク
トであることができ； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）、 そして前記グリコシド化は式〔２〕 【化６】 のチオグリコシドにより起こり （ここで式〔２〕中のＲがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルであり； Ｒ1 はアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 はアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ5 はアルキル又はアリールである）、 そして前記グリコシド化が式〔１〕 【化７】 の保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドあるい
はその塩又は錯体を形成することが可能な条件下行われる方法 （ここで式〔１〕中の７及び８位が、オレフィン又はジヒドロアダクトであるこ
とができ； Ｒがアシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり； Ｒ1 がアルキル、アリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルであり； Ｒ2 がアルキル、ハロアルキル、アラルキルであり； Ｒ3 がアルキル、アリールメチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
ハロアルコキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
であり； Ｒ4 がアルキル、アリールメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、アシル
、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである）。 - 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１項の記載により合成される、
保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニド。 - 【請求項１７】 モルフィン−６−β−Ｄ−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の合成
方法であり、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、保護された４，５−エポ
キシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニドの合成；及びＭ６Ｇを形成するた
めの前記の保護された４，５−エポキシモルフィナン−６−β−Ｄ−グルクロニ
ドの加水分解：を含んで成る方法。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載のＭ６Ｇ合成。
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