JP2002501053A - Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法

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JP2002501053A
JP2002501053A JP2000528544A JP2000528544A JP2002501053A JP 2002501053 A JP2002501053 A JP 2002501053A JP 2000528544 A JP2000528544 A JP 2000528544A JP 2000528544 A JP2000528544 A JP 2000528544A JP 2002501053 A JP2002501053 A JP 2002501053A
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methyl
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ヴォルフガング・ホーラ
ベルント・ナピエルスキ
ハインツ−ペーター・レーベンシュトック
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アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して、−ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)を意味し、そしてＲ(１)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、明細書で列挙した意味を有する］の化合物を生成する方法に関する。本発明の方法は、式（II）、 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体類の製
造方法、および活性化合物の合成のための中間体としてのそれらの使用に関する
。 例えば心臓疾患および循環器系疾患のための医薬のような活性化合物の製造に
おいて、Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体類は、それ
自体製造方法における重要な中間体であることが明らかとなった。例えば、US 5
350751、US 5482957またはUS 5604251には、活性化合物として、Ｓ−アルキル（
アリール）−置換されたイミダゾール基を有するアンギオテンシンII受容体拮抗
物質型の化合物を含有する降圧剤の製法が記載されている。
【０００２】 ヨーロッパ特許出願出願番号98100595.2には、ナトリウム依存性塩素イオン／
炭酸水素イオン交換輸送体としてのビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有す
るＳ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体が開示されており
、これらは、その薬理学的特性の結果として、なかんずく梗塞予防、梗塞治療お
よび狭心症の治療のための、心臓保護成分を有する抗不整脈薬として著しく適し
ている。
【０００３】 非環式アミノアクリル酸エステル前駆物質を４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）およびＰＣｌ5と反応させて相当するイミダゾール化合物を得ることに よるＳ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法は、
US 5350751、US 5482957、US 5604251またはJ．C．Caille外、Synthesis 1995、
635−637、P．Deprez外、J．Med．Chem．1995、38、2357−2377に開示されてい る。得られたＳ−アルキル（アリール）イミダゾール誘導体は、次にシリカゲル
上のクロマトグラフィーによって精製され、記載された収率は、４３〜８４％で
ある（上記のJ．C．Caille外）。
【０００４】 Ｓ−アルキル（アリール）イミダゾール誘導体の公知の環化および精製法は、
多くの不利な点を有する。 すなわち得られる収率は、多くの場合非常に低い。さらに、環化のために使用
する非常に高価な試薬ＤＭＡＰは、大過剰に（約２当量）使用しなくてはならな
い。Ｓ−アルキル（アリール）イミダゾール誘導体はまた、面倒なシリカゲル上
のクロマトグラフィーなしには化学純度＞９９％で得ることはできず、大多数の
場合における結晶化または再結晶は、所望の化学純度には導かず；その上、この
ためには大量の溶媒が必要である。そのためこの方法は、工業規模（キロないし
トン量の製造）での活性化合物の生成にはあまり適していない。
【０００５】 本発明の目的は、容易に入手できるアミノアクリル酸エステルを環化して（J.
C．Caille外、上記）所望のＳ−アルキル（アリール）イミダゾール誘導体を得
るための簡単で経済的な方法、およびこれらの化合物の実用的な精製方法の開発
であった。
【０００６】 驚くべきことに、Ｓ−アルキル（アリール）イミダゾール誘導体は、安価で工
業的量で容易に入手できる無水アルキルホスホン酸、特に無水ｎ−プロピルホス
ホン酸（ＰＰＡ）、の存在において相当するアミノアクリル酸エステルを環化さ
せ、続いて適当な塩によって精製することによって、高収率および非常に高純度
で製造することができることがわかった。
【０００７】 このため本発明は、式Ｉ、
【化３】 ｛式中 Ｒ(１)は、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、 ＮＯ2またはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異 なる基によって置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロア ルキル（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一また
は異なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、 １、２または３に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)
Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換さ
れている］（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； であり、
【０００８】 Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メト
キシまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異な
る基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロアルキル（ ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキ
シ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同
一または異なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは 、０、１、２または３に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)
Ｒ(７)より成る群からの１、２、または３個の同一または異なる基によって置換
されている］（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； であり、
【０００９】 Ｒ(６)およびＲ(７)は、互いに独立して、 １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである｝ の化合物またはその塩の製造方法であって、式II
【化４】 ［式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、上で定義した意味を有する］ の化合物を無水アルキルホスホン酸の存在において環化させて式（Ｉ）の化合物
を得ること、その後これらをそれ自体公知であるように塩形成および、もし適当
であるならば、それに続く再結晶によって精製すること、および場合によりそれ
自体公知の方法で他の官能基の保護のために導入された基を除去すること、より
成る方法に関する。
【００１０】 この新規方法に従う適当な無水物は、１〜８個の炭素原子、好ましくは４個ま
での炭素原子、の鎖長を有する直鎖または分枝鎖状、場合により環状であっても
よいアルキルホスホン酸の無水物である。
【００１１】 本発明に従って使用される無水アルキルホスホン酸は、室温で安定である。こ
れらは、ほとんどの非水溶媒に、特にクロロホルムまたは塩化メチレンのような
脂質溶媒に、容易に溶解することができるが、しかしまたＤＭＦおよびＤＭＡの
ような極性溶媒にも容易に溶解することができる。 本発明の意味内で特に適当なアルキルホスホン酸の無水物は、無水メチルホス
ホン酸、無水エチルホスホン酸、無水ｎ−プロピルホスホン酸、無水ｎ−ブチル
ホスホン酸、特に無水ｎ−プロピルホスホン酸、である。
【００１２】 無水アルキルホスホン酸は、例えばHouben-Weyl、Methoden der Organischen
Chemie［Methods of Organic Chemistry］、G．Thieme Verl.、シュツットガル ト 1963、第XII巻、第612ページ、に系統立てて述べられているようなそれ自体 公知の方法で製造することができる。無水ｎ−プロピルホスホン酸（ＰＰＡ）の
製造は、例えばWissmannおよびKleiner［Angew．Chem．92（1980）第２号、第12
9〜130ページ］によって記載された方法によって、可能である。 式（Ｉ）の化合物の製造のために必要な非環式前駆物質（II）は、文献（J．C
．Caille外、Synthesis 1995、635；P．Deprez外、J．Med．Chem．1995、38、23
57）から公知の方法によって容易に製造することができる。
【００１３】 好ましい態様は、 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＯ2ま
たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基によっ
て置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロア ルキル（ここでｎは、０、１または２に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキ
シルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基
によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１または２ に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)
より成る群からの基によって置換されている］（ここでｎは、０、１または２に
等しい）； であり、
【００１４】 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メトキシま
たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基によっ
て置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロアルキル（ ここでｎは、０、１または２に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異
なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１ま たは２に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)
より成る群からの基によって置換されている］（ここでｎは、０、１または２に
等しい）； であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)がメチル である、式Ｉの化合物またはその塩を製造するものである。
【００１５】 特に好ましい態様は、 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＯ2ま
たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されている]； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキ
シルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されているフェニル
； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によっ
て置換されている］； であり、
【００１６】 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メトキシま
たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されているフ
ェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によっ
て置換されている］； であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)がメチル である、式Ｉの化合物またはその塩を製造するものである。
【００１７】 特別に好ましい態様は、 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル［このアルキルは
、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシより成る群か らの基によって置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチルまたはメトキシより成
る群からの基によって置換されているフェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルま たはメトキシより成る群からの基によって置換されている］； であり、
【００１８】 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル［このアルキルは
、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシより成る群か らの基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、メチルまたはメトキシより成 る群からの基によって置換されているフェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルま たはメトキシより成る群からの基によって置換されている］； である、式Ｉの化合物またはその塩を製造するものである。
【００１９】 また、Ｒ(１)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルで
あり、そしてその他の基および変数が上に定義したとおりである式Ｉの化合物お
よびその塩の製法も好ましい。 さらにまた、 Ｒ(１)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり; Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり； Ｒ(４)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたは−
ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１または２に等しい）であり；そして Ｒ(５)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル である、式Ｉの化合物またはその塩の製法も好ましい。
【００２０】 さらに、Ｒ(２)が−ＳＲ(４)であり、そしてＲ(３)が−ＣＯＯＲ(５)であり、
その他の基および変数が上に定義したとおりである式Ｉの化合物またはその塩の
製法は、好ましい。
【００２１】 アルキルは、直鎖または分枝鎖状であることができる。１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基の例は：メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソ
ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルである。
【００２２】 シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、しかしながらこれらはまた、例えば
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていること
もできる。あげることのできる置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチル
シクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００２３】 ヘテロアリールは、特に、１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置き換え
られており、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたは
Ｏによって置き換えられている（５員環芳香環を形成する）、フェニルまたはナ
フチルから誘導される基を意味するものとして理解される。さらに、二環式基の
縮合部位の一方または両方の原子（インドリジニルにおけるような）もまた、窒
素原子であることができる。ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルとして考え
られる。
【００２４】 場合により生じる立体中心は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のものであることがで
きる。 式IIの化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、または純粋なＥまたはＺ異性体
として使用することができる。Ｅ／Ｚ異性体は、クロマトグラフィーによって個
々の異性体に分離することができる。
【００２５】 式（II）の化合物の式（Ｉ）の化合物への環化は、好ましくは、非環式化合物
を適当な溶媒中で安価で市販されている無水ｎ−プロピルホスホン酸（ＰＰＡ、
H. WissmannおよびH.-J．Kleiner、Angew．Chem．1980、92、129）と反応させる
ことによって実施する。所望の式（Ｉ）の化合物は、反応混合物の中和によって
粗生成物として得られる。純粋な式（Ｉ）の化合物の単離のためには、この粗生
成物を適当な有機溶媒中で穏やかに冷却しながら、例えば硫酸のような適当な酸
で処理する。沈殿する塩を吸引濾過して取り、洗浄するかまたは適当な溶媒から
再結晶させる。この純粋な塩を塩基と反応させた後に、式（Ｉ）の化合物が高収
率および高化学純度で得られる。
【００２６】 環化は、種々の溶媒中で実施することができる。適当な溶媒は、例えば、酢酸
エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなエステル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦのようなエーテル類、トルエンおよび塩化メ
チレンのような炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、である。例えばトルエ
ン／酢酸エチルのような種々の溶媒の混合物もまた使用することができる。
【００２７】 試薬の添加の順序は、重要ではない。式（II）の非環式化合物または無水アル
キルホスホン酸、例えばＰＰＡ、のいずれかを最初に導入することができる。両
方の成分を反応容器中に同時に計量しながら供給することも可能である。しばし
ば、市販の、例えば酢酸エチル中の、ＰＰＡの溶液を使用することが有用である
。
【００２８】 使用する無水アルキルホスホン酸の量は、式（II）の化合物１モル当たり無水
アルキルホスホン酸０.１〜５.０モル、好ましくは無水アルキルホスホン酸０. ２〜１.０モル、である。 環化は、一般に温度１０〜１３０℃、好ましくは２０〜８０℃、で実施する。 反応時間は、０.２５時間ないし３日、好ましくは１ないし４８時間、である 。 中和のためには、無機および有機塩基の両方、例えば、アンモニアまたは例え
ばトリエチルアミンのようなアミン類、または例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ 3 のような塩類、が適当である。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物は、硫酸の塩として、例えば硫酸塩または硫酸水素塩として
、存在することができるが、しかしまたイミダゾール化合物の沈殿のために使用
することができるその他の酸の塩としても存在することができる。 式（Ｉ）の化合物は、例えばアンギオテンシンII受容体拮抗物質またはナトリ
ウム依存性塩素イオン／重炭酸水素イオン交換輸送体（ＮＣＢＥ）のような薬理
学的に活性な物質の製造のための重要な中間体である。式（Ｉ）の化合物の薬理
学的に活性な物質への変換は、この場合には、例えばUS 5350751、US 5482957、
US 5604251、ヨーロッパ特許出願番号98100595.2またはP．Deprez外、J．Med．C
hem．1995、38、2357〜2377に記載された合成法に従って、実施することができ る。
【００３０】 実施例１： ２−ｎ−ブチル−４−メチルチオ−1Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル １４Ｌの５０％濃度の酢酸エチル中のＰＰＡ溶液（２２.９モル）を１００Ｌ の酢酸エチル中に導入し、約２０℃で３０分間撹拌する。次に１０.０kg（３８.
４２モル）の（Ｅ）および（Ｚ）−３−アミノ−３−チオメチル−２（ｎ−ブチ
ルカルボニル）アミノアクリル酸エチルを導入する。すべてのものが溶解するま
で混合物を約２０℃で撹拌し、そして加熱還流させる。反応は、約２時間後に完
了する。反応混合物を２０℃まで冷却し、６０Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で注意 深く中和し、各相を分離する。次に有機相を１０℃まで冷却して、２.０５Ｌの 濃硫酸で処理する。結晶化が完了するまで（約２０分）混合物を撹拌してから、
イミダゾール塩を吸引濾過して取り、２０〜３０℃で真空で乾燥させる；イミダ
ゾール塩の収量：１１.９kg（９１％）；融点１５０〜１６０℃。
【００３１】 所望のイミダゾールの遊離のために、１１.９kgの２−ｎ−ブチル−４−メチ ルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル×Ｈ2ＳＯ4を６５Ｌの水に
溶解させた後、３０ＬのＭＴＢエーテルで処理し、次に中和のために６.２kgの 炭酸水素ナトリウムを数回に分けて加えて処理する。各相を分離する。有機相を
、Ｎａ2ＳＯ4を使用して完全に乾燥させる。濾液を濃縮乾燥させる。残留物を５
０Ｌの石油エーテルで処理して、すべてのものが溶解するまで加熱して還流させ
る。混合物を−５ないし０℃までゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌し、その後
沈殿した生成物を濾過して取る。得られた固体を少量の冷却した石油エーテルで
洗浄する。生成物を２０〜３０℃で真空で乾燥させる。収量：７.８５kg（９２.
６％）。 C11H18N2O2Sの計算値 C 54.51 H 7.48 N 11.56 S 13.23 実測値 C 54.5 H 7.5 N 11.6 S 13.3 融点：７４〜７６℃。 1H-NMR（200 MHz、CDCl3）：δ＝0.93 (t，J=7.5Hz；3H）、1.4（m；5H）、1.
74（m；2H）、2.6（s，3H）、2.73（t，J=7.5Hz；2H）、4.35（q，J=7Hz；2H） 。 実施例２ないし５の化合物は、下記のようにして製造することができる。
【００３２】 実施例２： ２−メチル−４−エチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル １４mlの５０％濃度の酢酸エチル中のＰＰＡ溶液（０.０２３ミリモル）を１ ００mlの酢酸エチル中に導入し、約２０℃で３０分間撹拌する。次に８.８３ｇ （０.０３８モル）の（Ｅ）−および（Ｚ）−３−アミノ−３−チオエチル−２ （メチルカルボニル）アミノアクリル酸エチルを導入する。すべてのものが溶解
するまで混合物を約２０℃で撹拌し、そして加熱して還流させる。反応は、約２
時間後に完了する。反応混合物を２０℃まで冷却し、６０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で注意深く中和し、各相を分離する。次に有機相を１０℃まで冷却して、約
２ｍｌの濃硫酸で処理する。結晶化が完了するまで混合物を撹拌してから、イミ
ダゾール塩を吸引濾過して取り、２０〜３０℃で真空で乾燥させる。
【００３３】 所望のイミダゾールの遊離のために、１０.９ｇ（０.０３５モル）の２−メチ
ル−４−エチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル×Ｈ2ＳＯ4を
約７０mlの水に溶解させた後、３０〜４０mlのＭＴＢエーテルで処理し、次に中
和のために約６.２ｇの炭酸水素ナトリウムを数回に分けて加えて処理する。各 相を分離する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して完全に乾燥させる。濾液を濃縮
乾燥させる。残留物を５０〜６０mlの石油エーテルで処理して、すべてのものが
溶解するまで加熱して還流させる。混合物を−５ないし０℃までゆっくり冷却し
、さらに１時間撹拌し、その後沈殿した生成物を濾過して取る。得られた固体を
少量の冷却した石油エーテルで洗浄する。生成物を２０〜３０℃で真空で乾燥さ
せる。
【００３４】 実施例３： ２−ｎ−プロピル−４−エチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル １４mlの５０％濃度の酢酸エチル中のＰＰＡ溶液（０.０２３モル）を１００m
lの酢酸エチル中に導入し、約２０℃で３０分間撹拌する。次に１０ｇ（０.０３
８モル）の（Ｅ）−および（Ｚ）−３−アミノ−３−チオエチル−２（ｎ−プロ
ピルカルボニル）アミノアクリル酸エチルを導入する。すべてのものが溶解する
まで混合物を約２０℃で撹拌し、そして加熱して還流させる。反応は、約２時間
後に完了する。反応混合物を２０℃まで冷却し、６０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液 で中和し、各相を分離する。次に有機相を１０℃まで冷却して、約２mlの濃硫酸
で処理する。結晶化が完了するまで混合物を撹拌してから、イミダゾール塩を吸
引濾過して取り、２０〜３０℃で真空で乾燥させる。
【００３５】 所望のイミダゾールの遊離のために、１１.６ｇの２−ｎ−プロピル−４−エ チルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル×Ｈ2ＳＯ4を約７０mlの
水に溶解させた後、３０〜４０mlのＭＴＢエーテルで処理し、次に中和のために
約６.２ｇの炭酸水素ナトリウムを数回に分けて加えて処理する。各相を分離す る。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して完全に乾燥させる。濾液を濃縮乾燥させる
。残留物を５０〜６０mlの石油エーテルで処理して、すべてのものが溶解するま
で加熱して還流させる。混合物を−５ないし０℃までゆっくり冷却し、さらに１
時間撹拌し、その後沈殿した生成物を濾過して取る。得られた固体を少量の冷却
した石油エーテルで洗浄する。生成物を２０〜３０℃で真空で乾燥させる。
【００３６】 実施例４： ２−ｎ−ブチル−４−エチルチオ−1Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル 製造は、実施例３と同様に実施することができる。（Ｅ）−および（Ｚ）−３
−アミノ−３−チオエチル−２（ｎ−プロピルカルボニル）アミノアクリル酸エ
チルの代わりに、今度は０.０３８モルの（Ｅ）および（Ｚ）−３−アミノ−３ −チオエチル−２（ｎ−ブチルカルボニル）アミノアクリル酸メチルを導入する
。
【００３７】 実施例５： ２−ｎ−ブチル−４−ベンジルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル 製造は、実施例３と同様に実施することができる。（Ｅ）−および（Ｚ）−３
−アミノ−３−チオエチル−２（ｎ−プロピルカルボニル）アミノアクリル酸エ
チルの代わりに、今度は１２.８ｇ（０.０３８モル）の（Ｅ）および（Ｚ）−３
−アミノ−３−チオエチル−２（ｎ−ブチルカルボニル）アミノアクリル酸エチ
ルを導入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハインツ−ペーター・レーベンシュトック ドイツ連邦共和国デー−65439フレールス ハイム．レシングシュトラーセ11

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ、 【化１】 ｛式中 Ｒ(１)は、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、 ＮＯ2またはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異 なる基によって置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロア ルキル（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一また
    は異なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、 １、２または３に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)
    Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換さ
    れている］（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； であり、 Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メト
    キシまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同一または異な
    る基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロアルキル（ ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキ
    シ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１、２または３個の同
    一または異なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは 、０、１、２または３に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)
    Ｒ(７)より成る群からの１、２、または３個の同一または異なる基によって置換
    されている］（ここでｎは、０、１、２または３に等しい）； であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)は、互いに独立して、 １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである｝ の化合物またはその塩の製造方法であって、式II 【化２】 ［式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、上記で定義した意味を有する］ の化合物を無水アルキルホスホン酸の存在において環化させて式（Ｉ）の化合物
    を得ること、その後これらをそれ自体既知であるように塩形成および、もし適当
    であるならば、それに続く再結晶によって精製すること、および場合によりそれ
    自体既知の方法で他の官能基の保護のために導入された基を除去すること、より
    成る方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＯ2ま
    たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基によっ
    て置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロア ルキル（ここでｎは、０、１または２に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキ
    シルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基
    によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１または２ に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)
    より成る群からの基によって置換されている］（ここでｎは、０、１または２に
    等しい）； であり、 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メトキシま
    たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異なる基によっ
    て置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n−シクロアルキル（ ここでｎは、０、１または２に等しい）； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの１または２個の同一または異
    なる基によって置換されている、−ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１ま たは２に等しい）； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣnＨ2n− ヘテロアリール［この−ＣnＨ2n−ヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ 、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)
    より成る群からの基によって置換されている］（ここでｎは、０、１または２に
    等しい）； であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)がメチル である、式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＯ2ま
    たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒドロキ
    シルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されているフェニル
    ； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
    ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メ
    チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によっ
    て置換されている］； であり、 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル［このア
    ルキルは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、ＮＯ2、メトキシま
    たはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によって置換されているフ
    ェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
    ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メ
    チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６)Ｒ(７)より成る群からの基によっ
    て置換されている］； であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)がメチル である、式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１または２に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 Ｒ(１)が、水素； １、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル［このアルキルは
    、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシより成る群か らの基によって置換されている］； １、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、メチルまたはメトキシより成
    る群からの基によって置換されているフェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
    ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルま たはメトキシより成る群からの基によって置換されている］； であり、 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)が互いに独立して、 １、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル［このアルキルは
    、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシより成る群か らの基によって置換されている］； ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル； 未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、メチルまたはメトキシより成 る群からの基によって置換されているフェニル； １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリー
    ル［このヘテロアリールは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルま たはメトキシより成る群からの基によって置換されている］； である、式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１〜３のいずれか１項に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ(１)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する
    アルキルである式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１〜４のいずれか
    １項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ(１)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する
    アルキルであり； Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して、 −ＳＲ(４)または−ＣＯＯＲ(５)であり； Ｒ(４)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたは−
    ＣnＨ2n−フェニル（ここでｎは、０、１または２に等しい）であり；そして Ｒ(５)が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル である、式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１〜５のいずれか１項に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ(２)が−ＳＲ(４)であり、そしてＲ(３)が−ＣＯＯＲ(５)
    である式Ｉの化合物またはその塩を製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 使用する無水アルキルホスホン酸の量が、式（II）の化合物
    １モル当たり無水アルキルホスホン酸０.１〜５.０モルである、請求項１〜７の
    いずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 使用する無水アルキルホスホン酸の量が、式（II）の化合物
    １モル当たり無水アルキルホスホン酸０.２〜１.０モルである、請求項８に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 使用する無水アルキルホスホン酸が、無水ｎ−プロピルホ
    スホン酸である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 環化を温度１０〜１３０℃で実施する、請求項１〜１０の
    いずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 環化を温度２０〜８０℃で実施する、請求項１１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 反応時間が０.２５時間〜３日である、請求項１〜１２の いずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 反応時間が１〜４８時間である、請求項１３に記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 活性化合物の合成のための中間体としての請求項１〜１４
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
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