JP2001515518A - カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物： ［式中、点線−−−は独立に、単結合または二重結合を表し；Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ、水素または有機基である。］の製造方法が、アミン存在下に、相当する１７β−カルボニルイミダゾール中間体を無水酸で処理する段階、ならびに適宜に、得られる化合物を水素化する段階を有してなる。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法 本発明は、カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法に関するもの であり、詳細には、相当する１７β−カルボニルイミダゾール誘導体を原料とす る１７β−カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法に関するもので ある。 例えば１７β−カルボキシアミド−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ ン類および関連の不飽和アンドロステノン誘導体またはアンドロスタジエノン誘 導体などのカルボキシアミド−４−アザステロイド類は、薬理活性すなわちテス トステロン５α−レダクターゼ阻害活性を有することが当業界で公知の化合物で あり、従ってアンドロゲン過多症状態の治療において有用である。 該化合物の薬理活性に関しては、例えばＥＰ−Ａ−０２７１２２０、ＷＯ ９ ４／０３４７５およびCurrent Pharmaceutical Design，1996，2，59-84に記載 がある。カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法が文献でいくつか 知られている。 例えば、本出願人の名前で国際特許出願ＷＯ ９４／０３４７５ に報告のように、適切に活性化した１７β−カルボキシ−４−アザステロイドを 好適なアミンと反応させることで、１７β−カルボキシアミド−４−アザステロ イド類が製造される。 アミド結合を形成する適切に活性化されたカルボキシ基には例えば、アシルク ロライド類、チオエステル類、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル類、混成 無水物類およびアシル−イミダゾール誘導体類などがある。 アミド結合を形成するのに好適ではあるが、アザステロイド部分のＮ原子また は存在する場合はアンドロスト−５−エン部分もしくはアンドロスタ−１，５− ジエン部分の５，６位における二重結合との反応のため、あるいは選択されるア ミンに対して反応性がないために、上記活性化基のほとんどが、カルボキシアミ ド−４−アザステロイド類の製造には使えない。 従って、活性化基が分子中の他の官能基に対して反応性を持たない活性化１７ β−カルボキシ−４−アザステロイドとアミンとを縮合させることで１７β−カ ルボキシアミド−４−アザステロイド類を製造するための合成アプローチを見出 すべく鋭意検討した結果、本発明者らは、イミダゾリド誘導体の使用が有効であ る可能性のあることを見出した。 しかしながら、立体障害のあるアミン類または求核性が低いために反応性の乏 しいアミン類は、１７β−カルボニルイミダゾール−４−アザステロイド類と全 く反応しないか、あるいは予想のアミドが得られたとしても２０％をかなり下回 る収率であった。 例えば、バッタチャリャらの報告（A.Bhattacharya et al.，Synthetic Commu nications，30(17)，2683-2690(1990)）に報告されているように、極端な反応条 件下であっても、３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−ア シルイミダゾールとｔｅｒｔ−ブチルアミンとの直接縮合は奏功しなかった。 同様に、フッ素化アミドの製造を目的として、本発明者らは３−オキソ−４− アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニルイミダゾールとフッ素化ア ミンとの縮合を行ったが、厳しい条件下すなわちオートクレーブでの加圧下で操 作した場合でも、相当するアミドは得られなかった。 メルク社（Herck & Co．Inc.）の名前でのＥＰ−Ａ−０３６７５０２には、グ リニャル試薬存在下で、相当する１７β−カルボニルイミダゾール中間体と好適 なアミンとを反応させるこ とで１７β−カルボキシアミド誘導体を含む３−オキソ−４−アザステロイド類 を製造する方法が開示されている。 しかしながら、特に工業的規模でグリニャル試薬を使用する場合、危険な反応 が生じる危険性を回避するために厳重な注意を払う必要があることは、当業者に は公知である。 従って、高収率で所望のアミドが得られるが、上記方法の工業的な利用には、 かなり大きい欠点がいくつかあると考えられる。 さらに、同じ方法を用いても、フッ素化１７β−カルボキシアミド類は、許容 できる収率および純度では得られなかった。 それに関して本発明者らは、予想外に、酸存在下、温和な条件下で、前記イミ ダゾリド誘導体を所望のアミドに変換できるという驚くべき所見を得た。 従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物： ［式中、 点線−−−は互いに独立に、単結合または二重結合を表し； ＲおよびＲ₁は同一または異なっており、水素原子または直鎖もしくは分岐の Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルアルキル、アルキルフェニルまたはアルキルフェニ ルアルキル基を表し；該アルキル基は１以上のフッ素原子によって置換されてお り； Ｒ₂は、水素原子または１以上のフッ素原子によって置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ₃は存在する場合は必ず水素原子であり； ただし、ＲおよびＲ₁の少なくとも一方が１以上のフッ素原子を有し；５，６ 位の点線が二重結合を表す場合にはＲ₃は存在しない。］の製造方法において、 下記式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体： ［式中、点線、Ｒ₂およびＲ₃は上記と同様の意味を有する。］ と無水酸とを、下記式（ＩＩＩ）のアミン： ＨＮ（Ｒ）Ｒ₁ （ＩＩＩ） ［式中、ＲおよびＲ₁は上記の意味を持つ］の存在下に反応させる段階；なら びに所望に応じて 得られる式（Ｉ）の化合物であって点線の一方または両方が二重結合を表す化 合物を水素化する段階 を有してなることを特徴とする方法を提供するものである。 上記本発明の方法によって、温和な条件下で式（Ｉ）の化合物を製造すること ができ、さらに重要な点として、例えばフッ素化アミン類およびかなり嵩高いフ ッ素化アミン類などの求核性の低いアミン類および／または立体障害のあるアミ ン類のような反応性がほとんどないアミン類から式（Ｉ）の化合物を得ることが できる。 本明細書の説明において、別段の断りがない限り、直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₄ またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表す。 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₆フェニルアルキル、アルキルフェ ニルまたはアルキルフェニルアルキル基という用語は、上記で示した直鎖または 分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキル部分に結合したフェニル基を表す。 無水酸という用語は、従来使用されているように、水分量が非常に低い酸を意 味するものとし、そのような酸としては、鉱酸、強有機酸またはルイス酸がある 。 鉱酸または強有機酸の例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（triflic acid）、カンファ ースルホン酸などがある。 ルイス酸の例としては例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化 アルミニウム、塩化第二鉄、臭化第二鉄などがある。 前記の酸、特にルイス酸については、例えばマーチの著作（J.March，Advance d Organic Chemistry，IV ed．1992，John Wiley & Sons，Chapter 8，pages 24 8-272）に記載されている。 上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）において、５位における点線 下側にあることを示しており、１０位、１３位および１７位に 面より上側にあることを示している。 本発明の方法に従って製造される好ましい化合物は、ＲおよびＲ₁が水素原子 であり；それ以外がアルキル部分が１以上のフッ素原子で置換された直鎖もしく は分岐のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、フェニルアルキル基またはアルキルフェニルアル キル基である式（Ｉ）の化合物である。 その種の化合物でさらに好ましい化合物は、前記アルキル基が例えばトリフル オロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１，２，２−ペン タフルオロエチル基もしくは１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル 基などのＣ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル基である式（Ｉ）の化合物である。 本発明による方法を好ましく実施して、下記の１７β−カルボキシアミド−４ −アザステロイド類のいずれかが製造される。 １）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− カルボキシアミド； ２）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスタン−１７β−カルボキシアミド； ３）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β−カ ルボキシアミド； ４）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキ シアミド； ５）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェ ニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−１７β−カルボキシアミド； ６）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェ ニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１ ７β−カルボキシアミド； ７）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェ ニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエ ン−１７β−カルボキシアミド； ８）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２− （ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロス ト−５−エン−１７β−カルボキシアミド； ９）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキシアミ ド； １０）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアミド； １１）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）− ３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β−カルボキシアミ ド； １２）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）− ３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシアミド； １３）Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ −２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −カルボキシアミド； １４）Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ −２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタン−１７β−カルボキシアミド； １５）Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ −２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β− カルボキシアミド； １６）Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ −２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボ キシアミド。 本発明の方法は、不活性雰囲気下、式（ＩＩＩ）のアミン存在下に、式（ＩＩ ）の１７β−カルボニル−イミダゾール誘導体と無水酸とを反応させることで実 施される。 前述のように、酸の例としては例えば、塩化水素ガスもしくは臭化水素ガス、 ならびに硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、カンファースルホン酸または塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化ア ルミニウム、塩化第二鉄および臭化第二鉄などのルイス酸がある。 好ましくは前記酸は、鉱酸ガスもしくは強有機酸である。 さらに好ましい酸としては、メタンスルホン酸または塩化水素である。 上記の酸は、少なくとも化学量論量で使用し、あるいは好ま しくはイミダゾリド誘導体：酸＝１：２のモル比で使用する。 大過剰の酸もやはり有効であるが、無駄である。 該反応は、室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で、１時間〜１２時間 の期間にわたり、好適な溶媒中で、式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体と式（ＩＩ Ｉ）のアミンとの溶液に選択した酸を加えることで行われる。 ４０℃〜７０℃の反応温度を選択することが好ましい。 好適な溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエ タンなどの塩素化Ｃ₁〜Ｃ₃炭化水素、ならびにアセトニトリル、テトラヒドロフ ランまたは例えばトルエン、フルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトル エンなどの置換されていても良い芳香族炭化水素である。 好ましくは本発明の方法は、ステロイド部分の５，６位のみに二重結合を有す る式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体を原料として行う。 １，２位の点線が単結合を表し、５，６位の点線が二重結合を表す上記の式（ ＩＩ）のイミダゾリド誘導体は新規であり、本発明のさらに別の目的となるもの である。 本発明の方法のさらに別の形態においては、上記溶媒に溶か した式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体を、最初に上記無水酸と反応させる。次に 、得られると考えられる式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体の付加塩をin situで 、従って単離およびさらなる精製を行う必要なく、好適な式（ＩＩＩ）のアミン と反応させて、予想される式（Ｉ）の１７β−カルボキシアミド−４−アザステ ロイドが得られる。 この反応は、室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で、１時間〜１２時 間の期間にわたり、同じ反応系で、塩と適切なアミンとを直接混合することで行 われる。 ４０℃〜７０℃の反応温度を選択することが好ましい。 そうして、式（Ｉ）の化合物は良好な収率で得られ、従来の方法に従って、容 易に回収・精製される。 式（ＩＩ）の原料化合物は、従来の方法に従って、適宜に活性な形とした相当 するカルボン酸を、例えばカルボニル−ジイミダゾール、オキサリル−ジイミダ ゾールまたはスルホニル−ジイミダゾールなどのイミダゾール誘導体と反応させ ることで製造される。 式（ＩＩ）の化合物の製造については、上記のＷＯ ９４／０３４７５および ＥＰ−Ａ−０３６７５０２に記載されている。 新規である式（ＩＩ）の４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボニ ルイミダゾール誘導体は、文献に報告の方法に従って（例えば、Angew.Cheｍ.， 1962，74，407）、上記のように、下記式（ＩＶ）の３−オキソ−４−アザアン ドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸： ［式中、Ｒ₂は水素原子または１以上のフッ素原子で置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル基である。］と、カルボニル−ジイミダゾール、スルホニル−ジ イミダゾールまたはオキサリル−ジイミダゾールとを反応させることで製造され る。 式（ＩＶ）のカルボン酸誘導体の製造については、アップジョン社（Upjohn & Co.）の名前でのＷＯ ９０／１５０４５に開示の方法などがある。 さらに、式（ＩＩＩ）のアミンは公知であるか、または例えば前述のＷＯ ９ ４／０３４７５に報告のような公知の方法に 従って容易に製造される。 ステロイド部分に１個もしくは２個あるいは０個の二重結合を有する式（ＩＩ ）の適切な誘導体を原料とすることで、相当する式（Ｉ）のカルボキシアミド− ４−アザステロイドが得られる。 その点に関して、本発明に従って、１個もしくは２個の二重結合を有する式（ Ｉ）の化合物を水素化することで、両方の点線が単結合を表す相当する式（Ｉ） の飽和化合物が得られることは、当業者には明らかである。 上記水素化段階は、従来の方法に従って行う。 例えば、水素化は、約１０％〜３０％の例えばパラジウム、白金もしくはロジ ウムに基づく触媒などの従来の水素化触媒存在下、約３〜７気圧の水素圧下にて 、室温から５０℃の範囲の温度で、０．５時間〜１８時間の範囲の時間にわたり 、メタノール、エタノールまたは酢酸などの好適な溶媒中で行うことができる。 本発明の好ましい実施態様においては、有用な治療薬としての例えばＮ−（１ ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタン−１７β−カルボキシアミドなどの式（Ｉ）の化合物は、ジメ チルホルムアミドなどの好適な溶媒中、式（ＩＶ）の３−オキソ−４−アザアン ドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸誘導体と適切な量の１，１’−カルボ ニル−ジイミダゾールとを反応させることで製造される。 反応混合物は、４時間にわたり、６０℃の温度で攪拌する。 そうして得られた３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カ ルボニルイミダゾールを、適切な量の式（ＩＩＩ）の１，１，１，３，３，３− ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル−アミンと混合し、それを窒素 雰囲気下で６０℃にてゆるやかに処理し、脱水メタンスルホン酸などの適切な量 の無水強酸とともに高攪拌する。攪拌下、反応混合物を６時間にわたって、６０ ℃に維持する。 そうして得られた式（Ｉ）のＮ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ −２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５− エン−１７β−カルボキシアミドを従来の方法に従って単離・精製し、次に、触 媒量の５％ｐｔ／活性炭の存在下、パールの装置中またはオートクレーブ中で接 触水素化して、式（Ｉ）のＮ−（１，１，１，３，３， ３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアミドが得られる。 本発明の方法により、公知の化合物または容易に製造される化合物を原料とし 、反応中間体を単離する必要すらなく、良好な収率かつ温和な操作条件下で、１ ７β−カルボキシアミド−４−アザステロイド誘導体を製造する上で非常に有利 な合成経路が得られる。 さらに、該方法によって、立体障害のあるアミン類および／または求核性が低 いために反応性がほとんどないアミン類からアミドを製造することができる。 以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではない。実施例１ ３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル−１−イミ ダゾールの製造 ３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸（１１５ ｇ、０．３６２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４４リットル） 懸濁液を高攪拌したものに、 １，１−カルボニルジイミダゾール（７０．５ｇ、０．４３５ｍｏｌ）を加えた 。混合物を加熱して６０℃とし、４時間経過させて、沈殿を生成した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾過し、酢酸エチ ルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、３−オキソ−４−アザアンドロスト−５− エン−１７β−カルボニル−１−イミダゾール（１１６．７ｇ）を淡黄色固体と して得た。 母液について同じ処理を繰り返すことで、第２の化合物塊（７．２３ｇ）を得 た。合計収率は９３．０７％であった（融点：２８４〜８℃（分解）；純度：Ｈ ＰＬＣ分析で＞９８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ、Ｈ（２’））、８ ．１０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、７．６０（ｓ、１Ｈ、Ｈ（５’））、７． １０（ｓ、１Ｈ、Ｈ（４’））、４．８１（ｍ、１Ｈ、Ｈ（６））、１．１１（ ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））実施例２ Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシアミ ドの製造 ３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル−１−イ ミダゾール（２９．０５ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、 クロロホルム（１７４ｍＬ）に溶かした。 それに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イルアミン（３８．４５ｇ、１５８．１１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。 反応混合物を６０℃まで昇温させ、高攪拌下に、メタンスルホン酸（０．２６ ｇ、５８．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、窒素雰囲気下に、６０℃で６ 時間攪拌し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ＋２５０ｍＬ）およびブラインで 十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去後、黄色様固 体（５１．５６ｇ）を得た。 粗生成物を還流下に酢酸エチルで処理し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ ーテルを加えて沈殿させることで精製して、吸引濾過および４０℃での減圧乾燥 後に、Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキ シアミドを得た（２０．３８ｇ；融点：２５１〜３℃（分 解）；純度：ＨＰＬＣ分析で９９．１１％） 同様の処理によって、母液から第２の化合物塊(９．２０ｇ；純度：ＨＰＬＣ 分析によって９８％）を得て、総収率は６９％に向上した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．６０〜７．３７（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ＋ ＮＨ（４））、５．８３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、４．８１（ｍ、１Ｈ、Ｈ （６））、１．１１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（ １８））実施例３ Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアミ ドの製造 Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシア ミド（２３．０４ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４６０ｍＬ）溶液を、５ ０℃で、７バールの水素圧下、５％パラジウム／活性炭（２３．０ｇ）の存在下 に、オートクレーブ中で水素化した。 混合物を冷却して室温とし、触媒を濾去し、濾液を水（３リ ットル）に投入した。１５％ＮａＯＨで中和後、固体を吸引濾過で回収し、水で 十分に洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。 Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシア ミド（２１．３６ｇ、収率：９１．９５％）を白色固体として得た（融点２５４ 〜８℃（分解））。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ） 、５．８８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．４２（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４） ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、２．４２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂（２） ）、０．９０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８） ）実施例４ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７−カルボニル−１ −イミダゾールの製造 １，１’−カルボニルジイミダゾール（２．００ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）お よび３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン 酸（３．１４ｇ、９．８９ｍｍｏ１）を、アルゴン下でＮ，Ｎ’−ジメチルホル ムアミド（３７ｍＬ） に懸濁させた。混合物を加熱して６５℃とし、４時間経過させた。最初に固体が 溶解し、次に新たな沈殿が生成した。冷却後、溶媒を減圧下に留去し、得られた 濃厚懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。＋４℃で４８時間保 存した後、固体を吸引濾過で濾取し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し 、減圧下に５０℃で乾燥した。淡褐色固体２．９７ｇ（８１．８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ、１Ｈ、Ｈ（２’））、７ ．７１（ｓ、１Ｈ、Ｈ（５’））、７．４０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、７． ０５（ｓ、１Ｈ、Ｈ（４’））、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｈ（１））、５．５７（ ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（２））、３．４２（ｔ、１Ｈ、Ｈ（１７））、３．１７（ｄｄ 、１Ｈ、Ｈ（５α））、０．８２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．６３（ｓ、 ３Ｈ、Ｍｅ（１８））実施例５ Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボキ シアミドの製造 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボニル−１−イミダゾール（２．９７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のク ロロホルム（１７．８ｍＬ）懸濁液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ ロ−２−フェニルプロプ−２−イルアミン（ヘキサフルオロクミルアミン）（３ ．９３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。５０℃まで昇温させ、 メタンスルホン酸（１．０５ｍＬ、１６．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。やや褐色 の混合物を６０℃で７．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、懸濁液をグーチ 漏斗で濾過し、パネルを塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。透明濾液を減圧 下に溶媒留去して乾固させ、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶かし、高攪拌 下に１時間にわたって、２Ｍ ＮａＯＨで処理した。次に、混合物を水（５０ｍ Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。回収した有機抽出液 を０．５Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を 減圧下に留去して、粗生成物５．６３ｇを得た。 その粗生成物について、酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルか らの結晶化による精製を行い、乾燥器で５０℃にて数時間乾燥させて、純粋な白 色固体化合物２．６９ｇ（６１．４％）を得た（融点：２１８〜２２２℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．３８〜７．５４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ） 、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｈ（１））、５．８９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５ ．８２（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ（２））、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．３ ３（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（５α））、０．９８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ （１９））、０． ７６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８）） ＭＳ（ＦＡＢ^-）（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ−Ｈ］^-、４７１［Ｍ−ＣＨＦ₃］^-

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＹＵ (72)発明者 ロンゴ，アントニオ イタリー国、イ―20131・ミラン、ビア・ エン・ア・ポルポラ、160 (72)発明者 ネシ，マルチエラ イタリー国、イ―20146・ミラン、ビア・ マリオ・ドナーテイ、12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物： ［式中、 点線−−−は互いに独立に、単結合または二重結合を表し； ＲおよびＲ₁は同一または異なっており、それぞれ水素原子または直鎖もしく は分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルアルキル、アルキルフェニルまたはアルキ ルフェニルアルキル基を表し；該アルキル基は未置換であるかまたは１以上のフ ッ素原子によって置換されており； Ｒ₂は、水素または１以上のフッ素原子によって置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基であり； Ｒ₃は存在する場合は必ず水素原子であり； ただし、ＲおよびＲ₁の少なくとも一方が１以上のフッ素原子 を有し；５，６位の点線が二重結合を表す場合にはＲ₃は存在しない。］の製造 方法において、 下記式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体： ［式中、点線、Ｒ₂およびＲ₃は上記と同様の意味を有する。］ と無水酸とを、下記式（ＩＩＩ）のアミン： ＨＮ（Ｒ）Ｒ₁ （ＩＩＩ） ［式中、ＲおよびＲ₁は上記の意味を持つ］の存在下に反応させる段階；なら びに所望に応じて 得られる式（Ｉ）の化合物であって点線の一方または両方が二重結合を表す化 合物を水素化する段階 を有してなることを特徴とする方法。 ２． 前記無水酸が、鉱酸、強有機酸またはルイス酸から選択される請求項１に 記載の方法。 ３． 前記無水酸が、メタンスルホン酸または塩化水素である請求項１または２ に記載の方法。 ４． 式（Ｉ）において、ＲおよびＲ₁が水素原子であり；それ以外がアルキル 部分が１以上のフッ素原子で置換された直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基 、フェニルアルキル基またはアルキルフェニルアルキル基である請求項１に記載 の方法。 ５． 式（ＩＩ）において、１，２位の点線が単結合を表し、５，６位の点線が 二重結合を表す請求項１に記載の方法。 ６． 式（Ｉ）の化合物が、 Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル ボキシアミド； Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシア ミド； Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β−カルボ キシアミド； Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシア ミド； Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル ）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボキシアミド； Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル ）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β −カルボキシアミド； Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル ）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン− １７β−カルボキシアミド； Ｎ−［１ １ １，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル ）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β −カルボキシアミド； Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキシアミド； Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１ ７β−カルボキシアミド； Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド； Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシアミド； Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２− イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル ボキシアミド； Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２− イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシア ミド； Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２− イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１，５−ジエン−１７β−カルボ キシアミド；および Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２− イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキシア ミド から選択される請求項１に記載の方法。 ７． 下記式（ＩＩ）の化合物。 ［式中、Ｒ₂は水素または１以上のフッ素原子で置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基である。］ ８． 下記式（ＩＶ）の化合物： ［式中、Ｒ₂は請求項７で定義した通りである。］と、カルボニル−ジイミダ ゾール、オキサリル−ジイミダゾールまたはスルホニル−ジイミダゾールとを反 応させる段階を有してなる請求項７に記載の化合物の製造方法。 ９． 下記式（Ｉ）の化合物： ［式中、 ＲおよびＲ₁の一方は水素原子を表し、他方は１以上のフッ素原子で置換され ているＣ₁〜Ｃ₄フェニルアルキル基であり； Ｒ₂は、水素または１以上のフッ素原子によって置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基である。］の製造方法において、 （ｉ）下記式（ＩＶ）の化合物： ［式中、Ｒ₂は上記で定義した通りである。］と、カルボニル−ジイミダゾー ル、オキサリル−ジイミダゾールまたはスルホ ニル−ジイミダゾールとを反応させて、下記式（ＩＩ）のイミダゾリド誘導体を 得る段階： ［式中、Ｒ₂は上記で定義した通りである。］ （ｉｉ）下記式（ＩＩＩ）のアミン： ＨＮ（Ｒ）Ｒ₁ （ＩＩＩ） ［式中、ＲおよびＲ₁の一方は水素原子を表し、他方は１以上のフッ素原子で 置換されているＣ₁〜Ｃ₄フェニルアルキル基である。］の存在下に、脱水メタン スルホン酸または塩化水素と前記式（ＩＩ）の化合物とを反応させる段階；なら びに （ｉｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物： ［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである。］を水素化する段階 を有してなることを特徴とする方法。