DK141874B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141874B DK141874B DK553376AA DK553376A DK141874B DK 141874 B DK141874 B DK 141874B DK 553376A A DK553376A A DK 553376AA DK 553376 A DK553376 A DK 553376A DK 141874 B DK141874 B DK 141874B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyanomethylergoline
- alkyl
- mmol
- general formula
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 5
- 230000000085 anti-nidation effect Effects 0.000 description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- -1 p-toluenesulfonic acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141874 DANMARK ln, c' 3 c 07 D *57/02 «(21) Antegning nr. 5533/76 (22) Indleveret den 9· dec* 1 97 6 (23) Lebedag 9. dec. 1976
(44) Antegningen fremlagt og Q
fremløeggetaettkrlftet offentliggjort den 7· jul· 1 9^0
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begeeret fra den
12. dec. 1975/8472/75, CS
(71) SPOPA SPOJENE PODNIKY PRO ZIRAVOTNICKOU VYROBU, Husinecka 11a., "Prag 3* CS.
rø Opfinder: Antonin Cerny, Konevova 249, Prag 3, CS: Miroslav Semon= sky, V novych domcTch 10, Prag 10-Hostivar, CS: Rudolf Kotva, Jatec= ni 15, Prag 7, CS: Karel Rezabek, Pujmanove 155U Prag ΤΓ-Nusle, CS: Marie Auskova, Vinohradska 97# Prag 2, CS: Miroslav Seda, Zeyerova a=? lej 5,“Prag 6, CS.
(74) Fuldmegtig under tagens behandling;
Firmaet Chas. Hude._ ' (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethyler= golin-l'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifrsngangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte D-6-alkyl-3-cyanmethylergolin-l'er med den almene formel I
CHpCN
1/1^* ΎΎ HN-1 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2 eller 3 car= bonatomerj eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2 141874
Det er kendt, at D-6-methyl-8-cyanmethylergolin-l med den almene formel I, hvori R betyder en methylgruppe, er en betydningsfuld prolaktininhi-bitor og har en kraftig antinidationsvirkning (U.S.A. patentskrift nr. 3.732.23I). Ligeledes viser de nyligt beskrevne 2,8-disubstituerede D-6-alkylergoliner (belgisk patentskrift nr. 811,610) en prolaktinhæm-mende virkning.
Det ;har nu vist sig, at D-6-altøl-3-cyanmethylergolin-l'er med formlen I har en betydelig evne til at hæmme prolaktinsekretionen i adenohypofysen, til at stimulere gonadotropinsekretionen i nævnte kirtel samt til at sænke blodtrykket kraftigt, idet deres virkning i nogle tilfælde er væsentligt kraftigere end virkningen af de ovennævnte kendte forbindelser. Denne overraskende konstatering danner grundlag for den foreliggende opfindelse.
Sammenligning mellem antilaktations- og antinidationvirkningen af D- 6-ethyl- og p-6*-propyl-8-cyanmethylergolin-I og virkningen af kendte 8-cyanmethylergolin-I1er.
Forbindelse Antilaktationsvirkning Antinidationsvirkning30^ ED50' m9/k9 ED50' m^/kg Mælke«- Vægtfor- 100% fore- Signifikant pletter øgelse byggelse forhindring D-6-ethyl-8- cyanmethyler- 0,08 0,15 0,02 0,01
golin-I
P-6-propyl- 8-cyanmethyl= 0,015 0,015 0,06 0,02
ergolin-I
P-6-methyl- 8-cyanmethyl= ergolin-I (dansk 0,74 0,75 1,0 0,20 patentskrift nr.
124.080) D-6-methyl-2- chlor-8-cyan= methylergolin-I 1,06 1,24 1,0 0,25 (beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
1066/74) 3 φ 141874
Bemærkninger: χ) Man fastslog stoffernes antilaktationsvirkning på grupper af 7 diegivende Wistar-rotter, nemlig såvel ifølge diende unge dyrs vægtforøgelse og overlevelsesrate (man reducerede kuldene til 6 unge dyr fra hver moderrotte, og udviklingen af de diende unge dyr forløb normalt i 5 dage) som ifølge graden af mavefyldningen med mælk, som man bedømte ved hjælp af vurdering af såkaldte "mælkepletter" hos de unge dyr. Vedrørende den benyttede forsøgsmetode henvises til E. Fluckiger, H.R. Wagner: Experientia 24, 1130 (1968) og M. Auskovå, K. Rezåbek, M. Semonsk#: Arzneimittelforschung 4, 617 (1973).
xx) Forbindelsernes antinidationsvirkning blev bedømt i henseende til deres evne til at forhindre drægtighed hos rotter. Vedrørende den benyttede forsøgsmetode henvises til A. Cernf, K. Rezåbek, M.Seda, W. Treka, M. Semonsk^: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 41, 1042 (1976).
Det fremgår af ovenstående tabellariske sammenstilling, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser D-6-ethyl-8-cyanmethylergolin-I og D-6-propyl-8-cyanmethylergolin-I i sammenligning med de dermed analoge tidligere kendte forbindelser D-6-methyl-8-cyanmethylergolin-I og D-6-methyl-2-chlor-8-cyanmethylergolin-I har en overraskende kraftig prolaktininhiberende virkning, der tydeligt fremgår af den påviste antilaktationsvirkning og antinidationsvirkning (og dermed antifertilitetsvirkning).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter D-8-cyanmethylergolin-l med formlen II
^ ch2cn an HN_1 U1874 4
med et alkyleringsmiddel med den almene formel III
X - R (III) hvori R betyder det samme som i formlen I, og X betyder et halogenatom eller syreresten af en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre eller svovlsyreresten.
AXkyleringen kan gennemføres ved indvirkning af et alkyleringsmiddel med den almene formel III på D-8-cyanmethylergolin-l'en med den almene formel II under anvendelse af et alkylhalogenid, fortrinsvis alkylchlo-rid, alkylbromid eller alkyljodid, eller en alkylester af en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, fortrinsvis en methansulfonsyre- eller p-toluensulfonsyreester, eller en svovlsyrealkylester, eksempelvis dial= kylsulfat, hvorved man gennemfører reaktionen i et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis ethanol, ethylenglycol, ethylenglycoldimethyl= ether, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller phosphorsyrehexamethyl= triamid, eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, ved temperaturer fra 0°C til 150°C, fortrinsvis fra 20°G til 100°C.
Som syrebindende middel kan man anvende en uorganisk base, eksempelvis natrium-, kalium- eller calciumearbonat, eller en organisk base, eksempelvis triethylamin eller N-methylpiperidin. Den ved reaktionen dannede syre kan også bindes ved hjælp af udgangsforbindelsen med den almene formel II.
Reaktionstiden afhænger af reaktiviteten af det benyttede alkyleringsmiddel samt af temperaturen, ved hvilken reaktionen gennemføres, og andrager fra nogle timer til nogle dage.
Den som udgangsmateriale benyttede D-8-cyanmethylergolin-l med formlen II er en hidtil ukendt forbindelse. Man kan eksempelvis fremstille den ved, at man omsætter D-6-methyl-8-cyanmethylergolin-l med den almene formel I, hvori R betyder en methylgruppe, med bromcyan ved stuetemperatur i et egnet indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis diehlor= methan eller chloroform, og overfører den opnåede D-6-cyan-8-cyanme-thylergolin-1 med formlen IV
141874 5 ch2cn (IV) til forbindelsen med formlen II ved hjælp af hydrolyse eller reduktion.
Elimineringen af 6-cyangruppen fra D-6-cyan-8-cyanmethylergolin-l med formlen IV opnår man fordelagtigt ved hjælp af selektiv reduktion, hvorved den til methylgruppen i 8-stillingen bundne cyangruppe ikke angribes. Denne reduktion kan man gennemføre enten med hydrogen i nærværelse af en katalysator, eksempelvis Raney-nikkel, i et egnet organisk opløsningsmiddel, eksempelvis dimethylformamid, eller med zink i eddikesyre eller med natriumborhydrid i methanol eller pyridin.
De farmaceutisk egnede syreadditionssalte af D-6-alkyl-8-cyanmethylergo= lin-l'erne med den almene formel I fremstiller man ved indvirkning af mindst ét molækvivalent af en uorganisk eller organisk syre på et molækvivalent af forbindelsen med den almene formel I i et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis i methanol, ethanol, vand eller en blanding deraf. Som egnet syre kan man eksempelvis anvende svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, methansulfonsyre, vinsyre, maleinsyre, citronsyre o.s.v.
Forbindelserne med den almene formel I og de farmaceutisk egnede salte deraf har betydelige farmakologiske virkninger, som kan udnyttes i human- og veterinærmedicinen. I første række er der tale om evnen af de nævnte forbindelser til at hæmme prolaktinsekretionen i adenohypofysen og eventuelt, for nogle af dem, evnen til at stimulere gonadotropinse-kretionen i 'denne kirtel. I målvirkningen gør den prolaktinhæmmende virkning af forbindelserne sig eksempelvis bemærket ved en aniinida-tions- og antilaktationsvirkning, og den gonadotropinsekretionstimule-rende virkning gør sig bemærket ved evnen til fremkaldelse af oestrus.
6 141874
Ud fra et patofysiologisk synspunkt kan forbindelserne med den almene formel I terapeutisk gøre sig gældende overalt, hvor det er hensigtsmæssigt hos dyr eller mennesker at nedsætte prolationsblodspejlet, eventuelt at forøge gonadotropinblodspejlet. Anvendelsesmulighederne foreligger eksempelvis ved hæmningen af efterfødselsdiegivningen, ved behandlingen af hypergalaktia, acromegalia, hypofysesvulster, brystkræft, Parkinson’s sygdom, amenorhoea, hjernefunktionsforstyrrelser af organisk oprindelse, prostatahypertrofi, prostatakræft, nogle gonade-funktionsforstyrrelser o.s.v.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler. De anførte værdier for den specifikke rotation vedrører krystalopløsningsmiddelfrie forbindelser.
Eksempel 1 D-6-n-propyl-8-cyanmethylergolin-l.
Til en opløsning af 251 mg (1 mmol) D-8-cyanmethylergolin-l i 10 ml vandfrit dimethylformamid sætter man 210 mg (1,5 mmol) udglødet kalium= car bonat og 18^ mg (1,5 mmol) n-propylbromid og omrører blandingen i 2k-timer ved 65°C. Derefter afdestillerer man størstedelen af dimethyl= formamidet under formindsket tryk, blander resten med 25 ml vand, gør blandingen alkalisk med ammoniak til pH 7j5 til 8,0 og frafiltrerer det udskilte produkt. Man opnår 280 mg (96fo) råprodukt, som efter rensning ved hjælp af kromatografi på en kiselgelsøjle under anvendelse af en chloroform-ethanolblanding (9:1) til eluering af stofferne og efter omkrystallisering fra ethanol resulterer i rent D-6-n-propyl-8-
cyanmethylergolin-1 i form af farveløse nåle med smeltepunkt 26k~266°C
20 o (under dekomponering). /a/p = -83° (c = Ο,Λ, pyridin).
Det tilsvarende hydrogentartrat fremstilles ved opløsning af 293 mg (1 mmol) D-6-n-propyl-8-eyanmethylergolin-l i en varm opløsning af 300 mg vinsyre i 20 ml vand. Efter afdestillering af vand under formindsket tryk omkrystalliserer man dette salt fra ethanol. Smeltepunkt 207-210°C (under dekomponering).
Den som udgangsmateriale benyttede D-8-cyanmethylergolin-l opnår man som følger: 1Λ1874 7
Til en opløsning af 1,33 g (5 mmol) D-6-methyl-8-cyanmethylergolin-l i 175 ml methylenchlorid sætter man 0,7 g (6,5 mmol) bromcyan og omrører blandingen i 2 dage ved stuetemperatur. Man frafiltrerer en ringe mængde af det udskilte stof, ryster filtratet med en 10$ vinsyreopløs-ning og afdestillerer opløsningsmidlet fra den organiske del under formindsket tryk. Resten resulterer efter omkrystallisation fra 9% vandig ethanol i D-6-cyan-8-cyanmethylergolin-l (0,8 g) i form af farveløse nåle med smeltepunkt 276-278°C (under dekomponering)j /o/p^ +^6° (c = 0, M-, pyri din).
Til en opløsning af 0,60 g af det ovennævnte D-6-cyanderivat i en blanding af 120 ml eddikesyre og 2,^- ml vand sætter man 3Λ g zinkpulver og opvarmer blandingen i 7 timer til kogning under tilbagesvaling under nitrogen. Man filtrerer reaktionsblandingen i varmen, afdestillerer opløsningsmidlet fra filtratet under formindsket tryk, fordeler resten mellem 25 ml vand og 25 ml chloroform ved rystning, og den vandige mængde udryster man yderligere med 3 x 25 ml chloroform og gør alkalisk med ammoniak til ca. pH 8,0. Det udskilte stof frafiltreres, tørres (0,*+6 g) og renses ved hjælp af kromatografi på en kiselgelsøjle under anvendelse af en chloroform-ethanolblanding (9:1) som elueringsmiddel. Det opnåede produkt resulterer efter omkrystallisation fra 90$ ethanol i D-8-cyanmethylergolin-l i form af farveløse, nålformede krystaller med smeltepunkt 273-275°C (under dekomponering)$ /cic/jp = -^9° (c 0,^, pyridin).
Eksempel 2 D-6-isopropyl-8-cyanmethylergolin-l.
Til en opløsning af 301 mg (1,2 mmol) D-8-cyanmethylergolin-l i 10 ml dimethylformamid sætter man 500 mg (3,6 mmol) vandfrit kalium= carbonat og 3,1 g (25 mmol) isopropylbromid og opvarmer blandingen i 50 timer til 95-100°C. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen på samme måde som anført i eksempel 1 opnår man D-6-isopropyl-8-cyanmethylergolin-1 med smp. 256-258°C (ethanol; under dekomponering) ; [a]^ = -100° (c = 0,4, pyridin) .
Claims (1)
141874 8 Eksempel 3 D-6-ethyl-8-cyanmethylergolin-1. Til en opløsning af 251 mg Cl mmol) D-8-cyanmethylergolin-l i 10 ml vandfrit dimethylformamid sætter man 152 mg (1,5 mmol) triethylamin og 232 mg (1,5 mmol) diethylsulfat og omrører blandingen i 2k timer ved stuetemperatur. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen på samme måde som anført i eksempel 1 opnår man D-6-ethyl-8-cyanmethylergolin-l med smeltepunkt 253-255°C (ethanol,* under dekomponering); /o7p° = -95° (c = 0,^, pyridin). Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8- cyaimethylergolin-l'er med den almene formel I vv CH0CN .rs ^ (i) HN_[ hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2 eller 3 car= bonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter D-8-cyanmethylergolin-l med formlen II ch2cn _ "4 NH (II) med et alkyleringsmiddel med den almene formel III X - R (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847275 | 1975-12-12 | ||
| CS758472A CS188414B1 (en) | 1975-12-12 | 1975-12-12 | New d-6-alkyl-8-cyanmethyl ergolines,their salts and method of producing |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK553376A DK553376A (da) | 1977-06-13 |
| DK141874B true DK141874B (da) | 1980-07-07 |
| DK141874C DK141874C (da) | 1980-12-15 |
Family
ID=5435273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK553376AA DK141874B (da) | 1975-12-12 | 1976-12-09 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321380A (da) |
| JP (1) | JPS5285195A (da) |
| AT (1) | AT356293B (da) |
| AU (1) | AU502928B2 (da) |
| BE (1) | BE849318A (da) |
| CA (1) | CA1069502A (da) |
| CH (1) | CH622259A5 (da) |
| CS (1) | CS188414B1 (da) |
| DE (1) | DE2656093A1 (da) |
| DK (1) | DK141874B (da) |
| FI (1) | FI61189C (da) |
| FR (1) | FR2334360A1 (da) |
| GB (1) | GB1505800A (da) |
| NL (1) | NL7613843A (da) |
| SE (1) | SE419986B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| US3920664A (en) * | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| US3880856A (en) * | 1973-06-29 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Ergoline dimers |
| CS171480B1 (da) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US3992385A (en) * | 1975-01-20 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 2,3-Dihydroergolines |
-
1975
- 1975-12-12 CS CS758472A patent/CS188414B1/cs unknown
-
1976
- 1976-09-08 AU AU20377/76A patent/AU502928B2/en not_active Expired
- 1976-11-29 AT AT881776A patent/AT356293B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 FI FI763442A patent/FI61189C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-01 CH CH1514676A patent/CH622259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-06 SE SE7613673A patent/SE419986B/xx unknown
- 1976-12-09 GB GB51352/76A patent/GB1505800A/en not_active Expired
- 1976-12-09 DK DK553376AA patent/DK141874B/da unknown
- 1976-12-10 BE BE173188A patent/BE849318A/xx unknown
- 1976-12-10 CA CA267,668A patent/CA1069502A/en not_active Expired
- 1976-12-10 DE DE19762656093 patent/DE2656093A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-11 JP JP14832576A patent/JPS5285195A/ja active Pending
- 1976-12-13 NL NL7613843A patent/NL7613843A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-13 FR FR7637531A patent/FR2334360A1/fr active Granted
- 1976-12-13 US US05/749,995 patent/US4321380A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2334360A1 (fr) | 1977-07-08 |
| CA1069502A (en) | 1980-01-08 |
| DK141874C (da) | 1980-12-15 |
| FI61189B (fi) | 1982-02-26 |
| AU2037776A (en) | 1978-06-15 |
| CH622259A5 (da) | 1981-03-31 |
| FI763442A7 (da) | 1977-06-13 |
| FR2334360B1 (da) | 1980-03-07 |
| BE849318A (fr) | 1977-04-01 |
| NL7613843A (nl) | 1977-06-14 |
| DE2656093A1 (de) | 1977-06-23 |
| AU502928B2 (en) | 1979-08-16 |
| AT356293B (de) | 1980-04-25 |
| FI61189C (fi) | 1982-06-10 |
| SE419986B (sv) | 1981-09-07 |
| SE7613673L (sv) | 1977-06-13 |
| GB1505800A (en) | 1978-03-30 |
| CS188414B1 (en) | 1979-03-30 |
| US4321380A (en) | 1982-03-23 |
| JPS5285195A (en) | 1977-07-15 |
| DK553376A (da) | 1977-06-13 |
| ATA881776A (de) | 1979-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3780263T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| KR102773538B1 (ko) | 타피나로프의 제조 방법 | |
| KR860000847B1 (ko) | 1,2,4-트리아진 및 피라진 유도체의 제조방법 | |
| NO145199B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive nortropinestere | |
| US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| DK144160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner | |
| SU1232145A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| DE69703554T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N- (1-n-BUTYL-4-PIPERIDINYL)METHYL] -3,4-DIHYDRO -2H-[1,3]OXAZINO[3,2-a]INDOL-10-CARBOXAMID UND SALZE SOWIE ZWISCHENPRODUKTE IN DEM VERFAHREN | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| KR910005850B1 (ko) | 이미다조[1,5-a]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US4156727A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| SU950188A3 (ru) | Способ получени производных 4(5)-меркаптометилимидазолов | |
| DE69619863T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anti-malaria arzneimittel | |
| DK141874B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf. | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| DE2841644A1 (de) | 3(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| DE1695682A1 (de) | Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |