DE3780263T2

DE3780263T2 - Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: DE3780263T2
Application number: DE8787117018T
Authority: DE
Inventors: Hiromichi Itani; Masanobu Nagano; Youichi Shiokawa
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-11-26
Filing date: 1987-11-18
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2007-11-19
Also published as: CN87108027A; NO874904D0; DK608887A; DK608887D0; IL84522A0; EP0268989A1; GR3005685T3; DE3780263D1; EP0268989B1; AU8169387A; US4831041A; HUT45526A; ES2064310T3; FI875157A7; KR880006237A; NO874904L; FI875157A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazopyridinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Imidazopyridinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die eine anti-ulzerative Wirksamkeit aufweisen, auf Verfahren zur Herstellung dieser, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und auf Verfahren zur therapeutischen Verwendung dieser bei der Behandlung von Ulcus bei Mensch oder Tier.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Imidazopyridinverbindungen bereitzustellen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die als Medikament gegen Ulcus einsetzbar sind.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Imidazopyridinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze bereitzustellen.
Ein weitere Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil die genannten Imidazopyridinverbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Methode zur Verwendung der genannten Imidazopyridinverbindungen oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Behandlung von Ulcus bei Mensch und Tier bereitzustellen.
Die Imidazopyridinverbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die Formel (I) repräsentiert werden:
worin
R¹ die Bedeutung C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl hat,
R² ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
R³ ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino, Isonicotinamido, Ureido, Ureido mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamino, 3-Benzoylthioureido, Thioureido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcarbonylamino, Sulfamido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy, und Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino.
Nach der vorliegenden Erfindung können die Zielverbindungen (I) mittels der folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 oder ein Salz davon oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe Verfahren 2 oder ein Salz davon oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxygruppe Verfahren 3 Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 4 Eliminierung der Aminoschutzgruppe oder ein Salz davon
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind,
R³ ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino,
R³h ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und α-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino,
R³i ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino und 3- Benzoylthioureido, und R³j ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter Amino(C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino und Thioureido.
Von den Ausgangsverbindungen (II), (III), (VI) und (VII) sind einige neu und können nach den Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Präparationen 1 bis 17 offenbart sind.
Geeignete Salze der Zielverbindungen (I) sind übliche nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze und können umfassen ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organische Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.); ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalz (z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Aspartinsäure, Glutaminsäure usw.); und ähnliches.
In der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen, detailliert wie folgt erläutert.
Geeignete "C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl"-gruppen und "C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl"-teile können solche mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und können einschließen Ethinyl, 1(oder 2)- Propinyl, 1(oder 2 oder 3)-Butinyl, 1(oder 2 oder 3 oder 4)-Pentinyl, 1(oder 2 oder 3 oder 4 oder 5)-Hexinyl und ähnliches.
Geeignete "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl"-gruppen und "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl"-teile können solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und einschließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino (z.B. 6-Formamido-2-methylbenzyl, 3-Acetamido-2-methylbenzyl, 5-Acetamido- 2-methylbenzyl, 2-Acetamido-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-propionamidobenzyl, 2-Acetamido-4-methylbenzyl, 2-Butyramido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino (z.B. 2-Methansulfonylamino-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl, 2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-i-propoxycarbonylaminobenzyl, 2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino (z.B. 2-Methyl-6-pyruvamidobenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und α-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und α-Hydroxy- (C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino (z.B. 2-Lactamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino (z.B. 2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Amino(C&sub1;-C&sub6;)- alkanoylamino (z.B. 2-Aminoacetamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und 3-Benzoylthioureido" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und 3 -Benzoylthioureido (z.B. 2-(3-Benzoylthioureido)-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Thioureido" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Thioureido (z.B. 2-Methyl-6- thioureido usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Isonicotinamido" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Isonicotinamido (z.B. 2-Isonicotinamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Ureido" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Ureido (z.B. 2-Methyl-6-ureidobenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Ureido mit C&sub1;-C&sub6;- Alkyl" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Ureido mit C&sub1;- C&sub6;-Alkyl (z.B. 6-Methyl-(3-methylureido)benzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Phenyl (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Phenyl- (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamino (z.B. 2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino (z.B. 2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliche.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcarbonylamino" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylcarbonylamino (z.B. 2-Methoxalylamino-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Sulfamido" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und Sulfamido (z.B. 2-Methyl-6- sulfamidobenzyl usw.) und ähnliches.
Geeignetes "Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy" kann einschließen Benzyl, substituiert durch Methyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy (z.B. 2-Hydroxyacetamido-6-methylbenzyl, 2-Lactamido-6-methylbenzyl usw.) und ähnliches.
Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Detail nachfolgend erläutert.

Verfahren 1

Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder deren reaktionsfähigem Derivat an der Hydroxygruppe.
Geeignete Salze der Verbindung (II) können dem Säureadditionssalz zugeordnet werden, wie es für die Verbindung (I) erläutert wurde, und ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (III) kann eines sein, in dem die Hydroxygruppe durch einen sauren Rest wie Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy usw.) und ähnliches ersetzt ist.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), Benzen, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel durchgeführt, das keine Nebenwirkung auf die Reaktion ausübt.
Die Reaktion kann ausgeführt werden in Anwesenheit einer anorganischen oder einer organischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumkarbonat usw.), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), Tri(nieder)alkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.), Pyridin oder dessen Derivate (z.B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin usw.) oder ähnliches. Für den Fall, daß die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Für den Fall, daß die Verbindung (III) in Form des freien Hydroxids verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels durchgeführt werden, wie
N,N-Dicyclohexylcarbodiimid;
N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid;
N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carboodiimid;
N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-diisopropylcarbodiimid;
N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid;
N,N-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol);
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin;
Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen;
1-Alkoxy-1-chlorethylen; 1,1'-(Carbonyldioxy)-dibenzotriazol;
1,1'-Dibenzotriazolyloxallat-trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat;
Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid);
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid; Oxalylchlorid;
Triphenylphosphin, 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium-Salz;
2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazolium-Hydroxid-Intramolekularsalz;
1-(p-Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol;
das sogenannte Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch Reaktion von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid usw.; oder ähnliche.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 2

Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung (VI) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VII) oder dessen Derivat an der Hydroxygruppe.
Geeignete Salze der Verbindung (VI) können dem Salz zugeordnet sein, wie es für die Verbindung (I) erläutert wurde, und geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindung (VII) können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung (III) in Verfahren 1 angegeben worden sind.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), Benzen, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel durchgeführt, das keine Nebenwirkung auf die Reaktion ausübt.
Die Reaktion kann ausgeführt werden in Anwesenheit einer anorganischen oder einer organischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumkarbonat usw.), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), Tri(nieder)alkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.), Pyridin oder dessen Derivate (z.B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin usw.) oder ähnliches. Für den Fall, daß die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 3

Die Zielverbindung (Ii) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung (Ih) oder eines Salzes davon.
Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, nämlich wie die chemische Reduktion oder die katalytische Reduktion.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion eingesetzt werden, sind eine Metallhydridverbindung wie eine Aluminiumhydridverbindung (z.B. Lithium-Aluminiumhydrid, Natrium-Aluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid, Lithiumtri-t-butoxy-aluminiumhydrid usw.), eine Borhydridverbindung (z.B. Natriumborhydrdid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid usw.) , Boran, Diboran, Aluminiumhalogenid (z.B. Aluminiumchlorid usw.), Phosphortrihalogenid (z.B. Phosphortrichlorid, Phosportribromid usw.), Eisenoxalat, eine Kombination von Metall (z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder einer metallischen Verbindung (z.B. Chromchlorid, Chromacetat usw.) und einer anorganischen oder organischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluensulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.) oder ähnliche.
Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reaktion eingesetzt werden können, sind solche üblichen wie ein Platinkatalysator (z.B. Platinblech, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.), ein Palladiumkatalysator (z.B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohle, kolloidales Palladium, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumcarbonat usw.), ein Nickelkatalysator (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid,Raney-Nickel usw.), ein Kobaltkatalysator (z.B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt usw.), ein Eisenkatalysator (z.B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen usw.), ein Kupferkatalysator (reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer usw.) oder ähnliche.
Die Reaktion für diese Verfahren wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol usw.), Essigsäure, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, N,N.Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, oder in einem Gemisch davon.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter ein wenig milderen Bedingungen, wie unter Kühlung bis Erwärmung, durchgeführt.

Verfahren 4

Die Zielverbindung (Ik) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (Ij) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe in R³i unterworfen wird.
Geeignete Salze der Verbindung (Ij) und (Ik) können den Salzen zugeordnet sein, wie sie für die Verbindung (I) erläutert worden sind.
Zu geeigneten Verfahren für diese Eliminierungsreaktion können solche konventionellen Verfahren gehören wie die Hydrolyse, die Reduktion oder ähnliches. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.
Zu einer geeigneten Base kann zum Beispiel gehören eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), ein Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.), Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw.), Erdalkalimetallphosphat (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.), Alkalimetallhydrogenphosphat (z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat usw.) oder ähnliche, und eine organische Base wie Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.), Picolin, N- Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0] non-5-on, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 oder ähnliche. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch davon durchgeführt.
Zu geeigneten Lösungsmitteln können eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.) und eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) gehören.
Die Hydrolyse im vorliegenden Verfahren wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch davon durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zweckmäßigerweise in Abhängigkeit von der Hydroxyschutzgruppe und dem Eliminierungsverfahren ausgewählt werden.
Die erfindungsgemäßen Zielverbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind neu und zeigen eine hohe Inhibierungsaktivität bei Ulcus.
Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu erläutern, sind die pharmakologischen Daten der repräsentativen Verbindungen der Zielverbindungen (I) im folgenden aufgeführt.

(A) Inhibierung von Ethanol-Ulcus

Testverfahren :

Fünf männliche Sprague-Dawley-Ratten, 7 Wochen alt und etwa 200 g schwer, wurden nach 24-stündigem Fasten für die Studie bei Ethanol-Ulcus eingesetzt.
Die Testverbindung wurde in 0,1 %iger wäßriger Methylcelluloselösung suspendiert und die Suspension (5 ml/kg) jeder Ratte oral verabreicht.
Der Kontrollgruppe wurde auf dem gleichen Wege der Träger allein verabreicht, d.h. 0,1 %ige wäßrige Methylcelluloselösung (5 ml/kg).
30 Minuten nach dem Dosieren der Testverbindung wurde absoluter Ethanol (5 ml/kg) verabreicht, und eine Stunde später wurden die Ratten getötet und ihre Mägen entfernt. Die Fläche des Ulcus jeder Ratte wurde gemessen. Die Hauptfläche (mm²) bei der medikamentös behandelten Gruppe wurde mit der in der Kontrollgruppe verglichen.

Testverbindung

(1) 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)- imidazo[1,2-a]pyridin Testergebnis Inhibierung in % bei Dosis von 32 mg/kg: Testverbindung Inhibierung %

(B) Inhibierung bei Stress-Ulcus

Testverfahren

Fünf Sprague-Dawley-Ratten von etwa 200 g Gewicht wurden pro Gruppe eingesetzt. Jedes Tier wurde in einem engen Käfig ruhig gestellt und bei Gestattung der Atmung in ein Wasserbad gestellt. Die Temperatur des Wasserbades wurde bei 22 ºC gehalten. Die Testverbindung wurde unmittelbar vor der Ruhigstellung oral verabreicht. Sieben Stunden später wurden die Tiere getötet und ihr Magen entfernt. Der Magen wurde dann mit 2 %igem Formalin präpariert. Bei jedem Tier wurden die Flächen von Ulcus gemessen. Die Hauptfläche (mm²) bei den medikametös behandelten Tieren wurde mit der bei den Kontrolltieren verglichen.

Testverbindungen

(1) 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
(2) 8-(2-Acetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
(3) 2-Methyl-8-(2-methyl-6-ureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
(4) 2-Methyl-8-(2-methyl-6-thioureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin Testergebnis Inhibierung bei der Dosis von 32 mg/kg: Testverbindung Inhibierung %
Wie aus den obigen Testergebinssen ersichtlich, sind die Zielverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung als Anti-Ulcus-Medikamente nützlich.
Zu therapeutischen Zwecken können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die die genannte Verbindung als einen aktiven Bestandteil enthalten, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet werden, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sein Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und ähnliches. Falls gewünscht, können in die oben genannten Zubereitungen Hilfssubstanzen eingearbeitet werden, wie Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Additive.
Während die Dosierung der Verbindungen vom Alter und von dem Zustand des Patienten abhängig ist, kann eine Einzeldosis von etwa 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg an erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung des Ulcus wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg/Körpermasse bis etwa 2000 mg/Körpermasse oder noch mehr pro Tag verabreicht werden.
Die folgenden Präparationen und Beispiele dienen zum Zwecke der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Präparation 1

Natriumborhydrid (0,248 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-Acetamido-2-methylbenzaldehyd (2,58 g) in Methanol (26 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4-Acetamido-2-methylbenzylalkohol (2,22 g); Schmelzpunkt 133-134 ºC.
IR (Nujol): 3275, 3225, 1660, 1610, 1540, 1500, 1005 cm¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,03 (3H, s); 2,23 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=5Hz); 4,90 (1H, t, J=5Hz); 7,10-7,56 (3H, m); 9,75 (1H, br s)

Präparation 2

Ein Gemisch von 3-Hydroxy-2-nitropyridin (3,08 g) und Kaliumcarbonat (3,04 g) in N,N-Dimethylformamid (31 ml) wurde bei Zimmertemperatur für 15 Minuten gerührt, und im Anschluß daran wurde 2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid (4,7 g) hinzugegeben. Nachdem 6 Stunden gerührt worden war, wurde das Gemisch in Wasser gegossen und die erhaltenen Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 3-(2-Methoxycarbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-nitropyridin (6,35 g).
Schmelzpunkt : 118 bis 119 ºC (umkristallisiert aus Methanol)
IR (Nujol) : 3280, 1700, 1595, 1515 cm&supmin;¹:
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,40 (3H, s); 3,73 (3H, s); 5,23 (2H, s); 6,90-7,80 (6H, m); 8,07-8,20 (1H, m).

Präparation 3

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in der Präparation 2 hergestellt.
(1) 3-(2-Isonicotinamido-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 118 bis 122 ºC
IR (Nujol): 3160, 1650, 1595, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,43 (3H, s); 5,26 (2H, s); 7,16 (1H, d, J=8Hz); 7,37 (1H, t, J=8 Hz); 7,43-7,83 (5H, m); 8,10-8,20 (1H, m); 8,66-8,80 (2H,m); 8,91 (1H, breit s)
(2) 3-(2-Methyl-6-propionamidobenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 134 bis 135 ºC
IR (Nujol): 3210, 1635, 1580, 1550, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,20 (3H, t, J=7,5Hz); 2,43 (3H, s); 2,45 (2H, q, J=7,5HZ); 5,24 (2H, s); 7,08 (1H, d, J=7Hz); 7,33 (1H, t, J=7Hz); 7,50-7,80 (3H, m); 8,08 (1H, breit s); 8,20 (1H, dd, J=2Hz, 4,5Hz)
(3) 3-(2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 156 bis 158 ºC
IR (Nujol): 3300, 1710, 1685, 1595, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,30 (9H, s); 2,40 (3H, s); 3,95 (2H, d, J=6Hz); 5,20 (2H, s); 5,30 (1H, t, J=6Hz); 7,08 (1H, d, J=7,5Hz); 7,30 (1H, t, J=7,5Hz); 7,50-7,83 (3H,m); 8,17 (1H, dd, J=2Hz, 4,5 Hz); 8,58 (1H, breit s)
(4) 3-(2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 116 bis 118 ºC umkristallisiert aus einem Gemisch von Diethylether und n-Hexan)
IR (Nujol): 3225, 1718, 1590, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,40 (3H, s); 5,21 (4H, s); 6,93-7,73 (12H, m); 8,06-8,20 (1H, in)
(5) 3-(2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 106 bis 107 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Diethylether und n-Hexan)
IR (Nujol): 3200, 1670, 1590, 1523 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,29 (6H, d, J=6Hz); 2,42 (3H, s); 5,0 (1H,Septett, J=6Hz); 5,26 (2H, s); 6,93-7,76 (6H, m); 8,08-8,23 (1H, m)
(6) 3-(4-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-aminopyridin
Schmelzpunkt: 189 bis 193 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3470, 3410, 3300, 1695, 1670, 1600, 1560, 1525 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,03 (3H, s); 2,30 (3H, s); 5,01 (2H, s); 5,52 (2H, br s); 6,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz); 7,12 (1H, breit d, J=8Hz); 7,33-7,66 (4H, m); 9,84 (1H, br s)
(7) 3-(2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 140 bis 141 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Diethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3200, 1740, 1655, 1595, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,90 (3H, s); 2,40 (3H, s); 4,65 (2H, s); 5,18 (2H, s); 6,95-7,87 (5H, m); 8,11 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz); 8,30 (1H, breit s)
(8) 3-(2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin
Schmelzpunkt: 101-103 ºC
IR (Nujol) : 3290, 1710, 1585, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,5 (9H, s); 2,4 (3H, s); 5,26 (2H, s); 6,9-7,8 (6H, m); 8,06-8,23 (1H, m)

Präparation 4

Zu einem Gemisch von Eisenpulver (2,76 g) und Ammoniumchlorid (0,275 g) in Wasser (19 ml) und Ethanol (63 ml) wurde portionsweise 3-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-nitropyridin (6,27 g) unter Rückfluß gegeben und dann weitere 30 Minuten gerührt. Das heiße Gemisch wurde durch Absaugen filtriert und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-Amino-3-(2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)pyridin.
Schmelzpunkt: 146 bis 148 ºC
IR (Nujol) : 3430, 3375, 3270, 3150, 1730, 1620, 1585, 1520, 1230, 1190 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,37 (3H, s); 3,73 (3H, s); 4,62 (2H, breit s); 5,03 (2H, s); 6,47-6,67 (1H, m); 6,90-7,35 (4H, m); 7,50-7,73 (2H, m)

Präparation 5

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie bei der Präparation 4.
(1) 2-Amino-3-(2-isonicotinamido-6-methylbenzyloxy)-pyridin
Schmelzpunkt: 186 bis 188 ºC
IR (Nujol) : 3475, 3235, 3125, 1655, 1620, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,43 (3H, s); 5,06 (2H, s); 5,51 (2H, s); 6,46 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,5Hz); 7,13 (1H,breit d, J=7,5Hz); 7,16-7,43 (3H, m); 7,51 (1H, dd, J=1,5Hz, 4,5Hz); 7,80-7,93 (2H, m); 8,73-8,86 (2H, m); 10,33 (1H, s)
(2) 2-Amino-3-(2-methyl-6-propionamidobenzyloxy)pyridin
Schmelzpunkt: 161 bis 162 ºC
IR (Nujol) : 3450, 3280, 3120, 1640, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,15 (3H, t, J=8Hz); 2,35 (2H, q, J=8Hz); 2,41 (3H, s); 4,63 (2H, breit s); 5,05 (2H, s); 6,53-6,80 (1H, m); 6,96-7,87 (6H, m)
(3) 2-Amino-3-(2-t-butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)pyridin
Schmelzpunkt: 169 bis 170 ºC
IR (Nujol) : 3480, 3435, 3360, 1703, 1685, 1615, 1200 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,38 (9H, s); 2,40 (3H, s); 3,88 (2H, d, J=6Hz); 4,70 (2H, breit s); 5,10 (2H, s); 5,33-5,70 (1H, m); 6,47-6,83 (1H, m); 6,83-7,50 (3H, m); 7,60-7,93 (2H, m); 8,75 (1H, breit s)
(4) 2-Amino-3-(2-benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)pyridin
Schmelzpunkt: 107 bis 109 ºC (unkristallisiert aus Diethylether)
IR (Nujol) : 3460, 3350, 1700, 1615, 1585, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 2,39 (3H, s); 4,63 (2H, br s); 5,06 (2H, s); 5,20 (2H, s); 6,63 (1H, dd, J=5Hz, 8 Hz); 7,05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 7,16-7,50 (8H, m); 7,63 (1H, br s); 7,73 (1H, dd, J=2Hz,5Hz)
(5) 2-Amino-3-(2-isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)pyridin
Schmelzpunkt: 112 bis 114 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Diethylether und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3450, 3280, 1635, 1520, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,26 (6H, d, J=7Hz); 2,37 (3H, s); 4,68 (2H, br s); 5,0 (1H,Septett, J=7Hz); 5,06 (2H, s); 6,62 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz); 6,90-7,23 (3H, m); 7,38 (1H, d, J=8Hz); 7,56-7,83 (2H, m)
(6) 3-(2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-aminopyridin
Schmelzpunkt: 151 bis 152 ºC
IR (Nujol) : 3460, 3330, 1740, 1685, 1620, 1555 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,73 (3H, s); 2,43 (3H, s); 4,67 (2H, s); 5,10 (2H, s); 6,57-6,87 (1H, m); 7,0-7,57 (3H, m); 7,67-8,02 (2H, m); (8,50 (1H, breit s)
(7) 2-Amino-3-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)pyridin
Schmelzpunkt: 116 bis 118 ºC
IR (Nujol) : 3475, 3425, 3275, 3125, 1725, 1620, 1595, 1580, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,50 (9H, s); 2,38 (3H, s); 4,63 (2H, br s); 5,08 (2H, s); 6,65 (1H; dd, J=5Hz, 8Hz); 6,90-7,20 (3H, m); 7,30 (1H, t, J=8Hz); 7,56-7,86 (2H, m)

Präparation 6

Eine Lösung von 2-Amino-3-(2-acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy)pyridin (0,63 g) und 1 N Natriumhydroxidlösung (2 ml) in Methanol (20 ml) wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, und man erhielt 2-Amino-3-(2-hydroxyacetamido-6- methylbenzyloxy)pyridin.
Schmelzpunkt: 207 bis 209 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3440, 3350, 1675, 1625, 1540 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,43 (3H, s); 4,03 (2H, s); 5,12 (2H, s); 5,50 (2H, br s); 6,43-7,73 (1H, m); 7,0-7,8 (5H, m)

Präparation 7

Essigsäureanhydrid (1,85 g) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-methylbenzylalkohol (2,74 g) in Benzen (55 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Rühren über 2 Stunden wurde das Gemisch mit n-Hexan (10 ml) verdünnt, und die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt. Man erhielt 2-Formamido-6-methylbenzylalkohol (2,8 g).
Schmelzpunkt: 99 bis 100 ºC
IR (Nujol) : 3240, 1660, 1595, 1575, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,33 (3H, s); 4,48 (2H, s); 6,83-7,23 (3H,m) 8,24 (s) (1H) 7,43-7,63 8,37 (s)

Präparation 8

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-methylbenzylalkohol (0,274 g) und Methylisocyanat (0,11 g) in Benzen (5,2 ml) wurde bei Zimmertemperatur für 15 Minuten gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhielt 6-Methyl-2-(3-methylureido)benzylalkohol (0,24 g).
Schmelzpunkt: 158 bis 160 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3375, 3260, 1665, 1600, 1550, 990 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ 2,30 (3H, s); 2,62 (3H, d, J=4,5Hz); 4,47 (2H, breit d); 4,7-5,3 (1H, m); 6,47-6,80 (1H, m); 6,80 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 7,05 (1H, t, J=8Hz); 7,53 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 7,90 (1H, s)

Präparation 9

Eine Lösung von Methylchloroformiat (0,416 g) in Methylenchlorid (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-6-methylbenzylalkohol (0,549 g) und Pyridin (0,364 g) in Methylenchlorid (10 ml) bei Eiskühlung gegeben. Nachdem für eine Stunde gerührt wurden war, wurde das Gemisch in 1 N Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit n-Hexan geaschen und getrocknet, um zu 2- Methoxycabonylamino-6-methylbenzylalkohol (0,64 g) zu gelangen.
Schmelzpunkt: 111 bis 113 ºC
IR (Nujol) : 3450, 3260, 1685, 1602, 1580, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,36 (3H, s); 2,46 (1H, t, J=6Hz); 3,73 (3H, s); 4,67 (2H, d, J=6Hz); 6,87 (1H, d, J=7,5Hz); 7,11 (1H, t, J=7,5Hz); 7,47 (1H, d, J=7,5Hz); 7,40-7,70 (1H, breit s)

Präparation 10

Zu einer Lösung von t-Butoxycarbonylaminoessigsäure (3,5 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Triethylamin (2,0 g) und im Anschluß daran Ethylchloroformiat (1,9 ml) bei Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde gerührt worden war, wurde 2-Amino-6-methylbenzylalkohol (2,74 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 7 Tage gerührt bei Umgebungstemperatur. Zu dem Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether verrieben, wobei man 2-(t-Butoxycarbonylaminoacetamido)-6-methylbenzylalkohol (1,04 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 138 bis 141 ºC
IR (Nujol) 3410, 3270, 1705, 1645, 1595, 1575, 1240 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1,45 (9H, s); 2,35 (3H, s); 3,86 (2H, d, J=6Hz); 4,63 (2H, s); 5,55 (1H, t, J=6Hz); 6,86-7,06 (1H, m); 7,17 (1H, t, J=7,5Hz); 7,57 (1H, breit d, J=7,5Hz); 9,10 (1H, breit s)

Präparation 11

Eine Lösung von Kaliumcyanat (1,62 g) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 2-Amino-6-methylenzylalkohol (1,37 g), Wasser (5 ml) und Essigsäure (6 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 2,5 Stunden wurden die erhaltenen Niederschläge durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhielt 6-Methyl-2-ureidobenzylalkohol (1,33 g).
Schmelzpunkt: 161 bis 163 ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (Nujol) : 3350, 3270, 1655, 1590, 1530, 1000 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,32 (3H, s); 4,45 (2H, d, J=5Hz); 4,93 (1H, d, J=5Hz); 6,08 (2H, breit s); 6,82 (1H, d, J=8Hz); 7,05 (1H, t, J=8Hz); 7,55 (1H, d, J=8Hz); 7,93 (1H, s)

Präparation 12

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie jene in den Präparationen 7 bis 11.
(1) 2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 91 bis 93 ºC
IR (Nujol) : 3420, 3375, 1700, 1600, 1585, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,33 (3H, s); 2,23-2,73 (1H, br s); 4,66 (2H, s); 5,16 (2H, s); 6,92 (1H, d, J=8Hz); 7,16 (1H, t, J=8Hz); 7,26-7,50 (5H, m); 7,57 (1H, d, J=8Hz); 7,80 (1H, br s)
(2) 2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 59 bis 61 ºC (umkristallisiert aus n-Hexan)
IR (Nujol) : 3420, 3325, 1700, 1600, 1590, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,28 (6H, d, J=6Hz); 2,36 (3H, s); 2,70 (1H, br s); 4,69 (2H, s); 5,00 (1H, Septett, J=6Hz); 6,96 (1H, d, J=7Hz); 7,20 (1H, t, J=7Hz); 7,50-7,66 (2H, m)
(3) 2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 58 bis 59 ºC (umkristallisiert aus n-Hexan)
IR (Nujol) : 3415, 3320, 1695, 1685, 1620, 1600 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,30 (3H, t, J=7Hz); 2,36 (3H, s); 2,30-2,70 (1H, br s); 4,21 (2H, q, J=7Hz); 4,70 (2H, s); 6,93 (1H, br dd, J=2Hz, 8Hz); 7,19 (1H, t, J=8Hz); 7,55 (1H, br dd, J=2Hz, 8Hz); 7,50-7,80 (1H, br s)
(4) 2-Methansulfonylamino-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 79 bis 81 ºC (umkristallisiert aus Cyclohexan)
IR (Nujol): 3380, 3225, 3050, 1580, 1515, 1140, 1095, 1070 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,39 (3H, s); 2,87 (1H; br t, J=5Hz); 3,01 (3H, s); 4,82 (2H, br d, J=5Hz); 6,93-6,40 (3H, m); 7,69 (1H, br s)
(5) 3-Acetamido-2-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 117 bis 118 ºC
IR (nujol): 3250, 1645, 1600, 1535, 1100 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,02 (3H, s); 2,06 (3H, s); 4,50 (2H, d, J=5Hz); 5,02 (1H, t, J=5Hz); 7,00-7,30 (3H, m); 9,29 (1H, br s)
(6) 2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 108 bis 110 ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (Nujol) : 3280, 1760, 1660, 1605, 1580, 1530, 1210 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,23 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,60 (1H, t, J=7,5Hz); 4,70 (2H, s); 4,73 (2H, d, J=7,5 Hz); 6,87-7,43 (2H, m); 7,70-7,93 (1H, m); 9,23 (1H, br s)
(7) 2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 96 bis 98 ºC
IR (Nujol) : 3450, 3320, 1695, 1600, 1580, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,50 (9H, s); 2,40 (2H, s); 4,73 (2H, d, J=6Hz); 6,80-7,63 (4H, m)
(8) 2-Acetamido-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 118 bis 119 ºC
IR (Nujol) : 3360, 3280, 1645, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,07 (3H, s); 2,37 (3H, s); 4,50 (2H, s); 6,87-7,47 (3H,m); 9,33 (1H, br s)
(9) 2-Isonicotinamido-6-methylbenzylalkohol
Schmelzpunkt: 133 bis 135 ºC (umkristallisiert aus Benzen)
IR (Nujol) : 3260, 1630, 1600, 1578, 1520, 1005 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,30 (3H, s); 4,05 (1H, breit s); 4,83 (2H, s); 6,96 (1H, d, J=8Hz); 7,21 (1H, t, J=8Hz); 7,70-7,86 (2h, m); 8,01 (1H, d J=8Hz); 8,53-8,80 (2H, m); 10,21 (1H, s)
(10) 2-Methyl- 6-propionamidobenzylalkohol Schmelzpunkt: 75 bis 76 ºC
IR (Nujol) : 3275, 1650, 1600, 1585, 1520, 1005 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,20 (3H, t, J=7,5Hz); 2,35 (3H, s); 2,37 (2H, q, J=7,5Hz); 3,16 (1H, breit s); 4,60 (2H, s); 6,98 (1H, breit d, J=7,5 Hz); 7,16 (1H, t, J=7,5Hz); 7,52 (1H, breit d, J=7,5Hz); 8,52 (1H, breit s)

Präparation 13

Ein Gemisch von 6-Methyl-2-ureidobenzylalkohol (1 g) und Thionylchlorid (0,66 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde für 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Man erhielt 6-Methyl-2-ureidobenzylchlorid (0,66 g).
IR (Nujol) : 3250, 1650 1540 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4,83 (2H, s)

Präparation 14

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie in der Präparation 13.
(1) 2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 113 ºC bis 115 ºC
IR (Nujol) : 3260, 1740, 1660, 1600, 1540, 1220 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3; δ) : 2,27 (3H, s); 2,45 (3H, s); 4,67 (2H, s); 4,77 (2H, s); 7,10 (1H, d, J=8Hz); 7,30 (1H, t, J=8Hz); 7,77 (1H, d, J=8Hz); 8,27 (1H, br s)
(2) 2-Isonicotinamido-6-methylbenzylchlorid-Monohydrochlorid
Schmelzpunkt: 247 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3240, 3050, 1650, 1590, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,46 (3H, s); 4,93 (2H, s); 7,10-7,46 (3H, m); 8,40-8,63 (2H, m); 9,0-9,26 (2H, m); 10,57 (1H, breit s); 10,90 (1H, breit s)
(3) 2-Methyl-6-propionamidobenzylchlorid
Schmelzpunkt: 105 bis 109 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 1650, 1585, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,10 (3H, t, J=7Hz); 2,16-2,60 (3H, q, 3=7Hz); 2,39 (3H, s); 4,80 (2H, s,); 7,0-7,43 (3H, m); 9,53 (1H, s)
(4) 2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 70 bis 73 ºC
IR (Nujol) : 3350, 1695, 1680, 1580, 1495 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,47 (9H, s); 2,40 (3H, s); 3,95 (2H, d, J=6Hz); 4,63 (2H, t, J=6Hz); 5,33 (1H, t, J=6Hz); 7,03 (1H, d, J=8Hz); 7,23 (1H, t, J=8Hz); 7,63 (1H, d, J=8Hz); 8,33 (1H, breit s)
(5) 2-Formamido-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 126 bis 129 ºC
IR (Nujol) : 3200, 1650, 1525, 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,43 (3H, s); 4,64 (2H, s); 6,90-7,80 (4H, m); 8,40, 8,52 (1H, jedes s)
MASS : M&spplus; 183
(6) 2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 114 bis 115 ºC
IR (Nujol) : 3290, 1685, 1600, 1590, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl³, δ) : 2,41 (3H,s); 4,65 (2H, s); 5,22 (2H, s); 6,83 (1H, br s); 6,99 (1H, br dd, J=2Hz, 8Hz); 7,17 (1H, d, J=8Hz); 7,39 (5H, s); 7,62 (1H, br dd, J=2Hz, 8Hz)
(7) 2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 141 bis 146 ºC
IR (Nujol) : 3275, 1685, 1600, 1585, 1525 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,23 (6H, d, J=6Hz); 2,39 (3H, s); 4,83 (2H, s); 4,87 (1H,Septett, J=6Hz); 6,93-7,45 (3H, m); 8,89 (1H, s)
(8) 2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 112 bis 113 ºC
IR (Nujol) : 3260, 1680, 1590, 1580, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,31 (3H, t, J=7Hz); 2,41 (3H, s); 4,25 (2H, q, J=7Hz); 4,66 (2H, s); 6,75 (1H, br s); 7,01 (1H, d, J=8Hz); 7,25 (1H, t, J=8Hz); 7,62 (1H, d, J=8Hz)
(9) 2-Methansulfonylamino-6 methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 156 bis 158 ºC
IR (Nujol) : 3230, 1590, 1320, 1140 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,46 (3H, s); 3,10 (3H, s); 4,76 (2H, s); 6,69 (1H, br s); 7,05-7,50 (3H, m)
(10) 3-Acetamido-2-methylbenzylchlorid
IR (Nujol) : 3260, 1645, 1590, 1525 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,05 (3H, s); 2,22 (3H, s); 4,80 (2H, s); 7,05-7,50 (3H, m); 9,37 (1H, br s)
(11) 4-Acetamido-2-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 143 bis 145 ºC
IR (Nujol) : 3310, 3190, 3125, 1665, 1610, 1540 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,02 (3H, s); 2,32 (3H, s); 4,69 (2H, s); 7,10-7,43 (3H, m); 9,83 (1H, br s)
(12) 6-Methyl-2-(3-methylureido)benzylchlorid
Schmelzpunkt: 172 bis 175 ºC
1H (Nujol) : 3325, 3260, 1620, 1565, 1260 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,43 (3H, s); 3,80 (3H, s); 4,67 (2H, s); 6,50-7,75 (5H, m)
(13) 2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 125 bis 127 ºC
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1595, 1580, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,42 (3H, s); 3,78 (3H, s); 4,65 (2H, s); 6,55-7,00 (1H, breit s); 7,00 (1H, dd, J=2Hz, 7,5Hz); 7,25 (1H, t, J=7,5Hz); 7,60 (1H, dd, J=7,5Hz)
(14) 5-Acetamido-2-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 76 bis 79 ºC
IR (Nujol) : 3220, 1650, 1590, 1320, 1260 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,23 (3H, s); 2,37 (3H, s); 4,55 (2H, s); 7,00-7,60 (3H, m); 8,20-8,70 (1H, breit s)
(15) 2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 75 bis 76 ºC
IR (Nujol) : 3355, 1685, 1600, 1582, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,52 (9H, s); 2,42 (3H, s); 4,67 (2H, s); 6,60 (1H, breit s); 7,0 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,40 (1H, t, J=7,Hz); 7,70 (1H, d, J=7,5Hz)
(16) 2-Acetamido-6-methylbenzylchlorid
Schmelzpunkt: 182 bis 186 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3360, 1650, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,07 (3H, s); 2,40 (3H, s); 4,80 (2H, s); 7,00-7,40 (3H, m); 9,53 (1H, br s)

Präparation 15

Ein Gemisch aus 2,6-Dinitrobenzylacetat (0,56 g), Platinoxid (73 mg), Essigsäure (6 ml) und Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde unter Wasserstoffgaszufuhr bei Zimmertemperatur gerührt, bis die theoretische Menge an Wasserstoffgas absorbiert worden war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (18 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (100:3) eluiert. Man erhielt 2,6-Di(acetamido)benzylacetat (0,45 g).
Schmelzpunkt: 222 bis 223 ºC
IR (Nujol) : 3260, 1725, 1650, 1220 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,97 (3H, s); 2,03 (6H, s); 5,03 (2H, s); 7,13-7,32 (3H, m); 9,40 (2H, br s)

Präparation 16

Zu einer Lösung von 2,6-Di(acetamido)benzylacetat (0,97 g) in Methanol (70 ml) wurde eine wäßrige Lösung (1,8 ml) von Kaliumcarbonat (608 mg) gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Nachdem das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft worden war, wurde der verbliebene Rückstand einer Säulenchromatografie über Silicagel (18 g) unterzogen und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20:1) eluiert. Man erhielt 2,6- Di(acetamido)benzylalkohol (0,67 g).
Schmelzpunkt: 161 bis 162 ºC
IR (Nujol) : 3270, 1650, 1380 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;,δ) : 2,05 (6H, s); 4,50 (2H, d, J=5Hz); 5,30 (1H, t, J=5Hz); 7,17-7,53 (3H, m); 9,47 (2H, br s)

Präparation 17

Eine Lösung von 2-Amino-3-methoxymethoxypyridin (7,5 g) und 3-Mesyloxy-5-hexin-2-on (10,18 g) in Ethanol (150 ml) wurde für 46,5 Stunden am Rückfluß gehalten und im Anschluß daran im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde 20 %ige Schwefelsäure (75 ml) gegeben und das Gemisch für 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (30 g) gereinigt mit Chloroform und anschließend einem Gemisch von Chloroform und Methanol (30:1 bis 20:1) als Eluierungsmittel. Die Eluate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch vonb Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 8-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,93 g).
Schmelzpunkt: 175 bis 177 ºC
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,03 (1H, t, J=3Hz); 2,45 (3H, s); 3,73 (2H, d, J=3Hz); 6,70-6,90 (2H, m); 7,57-7,76 (1H, m); 11,29 (1H, s)

Beispiel 1

Ein Gemisch von 8-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,571 g) und Kaliumcarbonat (0,424 g) in N,N-Dimethylformamid (11,5 ml) wurde bei Zimmertemperatur für 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und dann wurde 6-Methyl-2-ureidobenzylchlorid (0,6 g) hinzugegeben. Nachdem 2,5 Stunden gerührt worden war, wurde das Gemisch in Wasser gegossen und die erhaltenen Niederschläge durch Filtration gesammelt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (25 g) gereinigt mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (100:1 bis 100:4) als Eluierungsmittel. Man erhielt 2-Methyl-8-(6-methyl-2-ureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,13 g).
Schmelzpunkt: 197 bis 199 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,30 (3H, s); 2,35 (3H, s); 2,97 (1H, t, J=3Hz); 3,95 ,(2H, d, J=3Hz); 5,23 (2H, s); 6,10 (2H, s); 6,70-7,43 (4H, m); 7,60-8,10 (2H, m); 8,20 (1H, s)

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1.
(1) 8-(2-Formamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo [1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 189 bis 190 ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,45, 2,50, 2,52, 2,57 (6H, jedes s); 3,75 (2H, d, J=3Hz); 5,28, 5,33 (2H, jedes s); 6,55-7,30; 7,65-8,10 (6H, m); 8,40-8,63 (1H, m); 10,70.11,20 (1H, breit m)
MASS : M&spplus; 333
(2) 8-(2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 175 bis 177 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,29 (3H, t, J=6Hz); 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,47 (3H, s); 2,50 (3H, s); 3,76 (2H, d J=3Hz); 4,20 (2H, q, J=6Hz); 5,38 (2H, s); 6,60-6,80 (2H, m); 6,92 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,21 (1H, t, J=7,5Hz); 7,63 (1H, d, J=7,5Hz); 7,70-7,83 (1H, m); 8,89 (1H, br s)
(3) 8-(2-Methansulfonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 135 bis 136 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,53 (6H, s); 2,93 (3H, s); 3,76 (2H, d, J=3Hz); 5,47 (2H, s); 6,62-6,90 (2H, m); 6,96-7,33 (1H, br s); 7,03 (1H, br d, J=7Hz); 7,22 (1H, t, J=7Hz); 7,52 (1H, dd, J=7Hz); 7,83 (1H, dd, J=1,5Hz, 6Hz)
Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S :
C 62,64; H 5,52; N 10,96
gefunden: C 62,72; H 5,57; N 10,16
(4) 8-(3-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazol[1,2-a]- pyridin
Schmelzpunkt:207 bis 208 ºC (umkristallisiert aus Ethanol und Diisopropylether)
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,03 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,30 (3H,s); 2,90 (1H, t, J=3Hz); 3,86 (2H, d, J=3Hz); 5,21 (2H, s); 6,63-6,86 (2H, m); 6,96-7,36 (3H, m); 7,80 (1H, dd, J=3Hz, 5Hz); 9,26 (1H, s)
Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; :
C 72,60; H 6,09; N 12,10
gefunden : C 72,76; H 5,83; N 12,17
(5) 2-Methyl-8-[6-methyl-2-(3-methylureido)benzyloxy]-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt 214 bis 215 ºC (Zers.), (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (Nujol) 3400, 3290, 1695, 1605 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.30 (3H, s); 2,31 (3H, s); 2,62 (3H, d, J=5Hz); 2,93 (1H, t, J=3Hz); 3,89 (2H, d, J=3Hz); 5,13 (2H, s); 6,45 (1H, q, J=5Hz); 6,70-6,93 (3H, m); 7,14 (1H, t, J=7,5Hz); 7,57 (1H, breit d, J=7,5Hz); 7,85 (1H, t, J=4,5Hz); 8,03 (1H,s)
(6) 8-(5-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
Schmelzpunkt 235 bis 237 ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ,): 2,00 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,90 (1H, t, J=3Hz); 3,87 (2H, d, J=3Hz); 5,16 (2H, s); 6,57-6,88 (2H, m); 7,06 (1H, d, J=9Hz); 7,35- 7,56 (2H,m); 7,80 (1H, dd J=2Hz, 6 Hz); 9,78 (1H,s)
(7) 8-(2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270, 1150 cm&supmin;¹ NMR(CDCL&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s); 2,05 (1H, t, J=3Hz); 2,42 (3H, s); 2,47 (3H, s); 3,75 (2H, d, J=3Hz); 5,35 (2H s); 6,55-6,70 (2H, m); 6,88 (1H, d, J=7,5Hz); 7,15 (1H,t, J=7,5Hz); 7,51 (1H, d, J=7,5Hz); 7,71 (1H, dd, J=3Hz, 5Hz); 7,98 (1H, breit s)
(8) 8-(2-Acetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
Schmelzpunkt 194 bis 195 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol und Diisopropylether)
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCL&sub3;, δ): 2,07 (1H, t, J=3Hz); 2,17 (3H, s); 2,43 (6H, s); 3,76 (2H, d, J=3Hz); 5,30 (2H, s); 6,63-6,73 (2H, m); 6,90 (1H, br d, J=7,5Hz); 7,17 (1H, t, J=7,5Hz); 7,60-7,83 (2H, m); 9,07 (1H, br s)
Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;&sub2; :
C 72,60; H 6,09; N 12,09
gefunden: C 73,10; H 6,21; N 11,72

Beispiel 3

Ein Gemisch von 2-Amino-3-methoxycarbonylamino-methylbenzyloxy)- pyridin (4,22,g) und 3-Mesyloxy-5-hexin-2-on (2,74 g) in Ethanol (42 ml) wurde für 42 Stunden am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (150 g) gereinigt mit Methylenchlorid und anschließend einem Gemisch aus Methylenchlorid und Acetonitril (10:1) als Eluierungsmittel. Man erhielt einen Feststoff, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und Cycylohexan umkristallisiert wurde, um zu 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazol- [1,2-a]pyridin zu gelangen.
Schmelzpunkt : 179 bis 180 ºC
Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;
C 69,40; H 5,82; N 11,56
gefunden C 69,79; H 5,76; N 11,68

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie im Beispiel 3.
(1) 8-(2-Isonicotinamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 174 bis 175 ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,10 (1H, t, J=3Hz); 2,34 (3H, s); 2,49 (3H, s); 3,76 (2H, d, J=3Hz); 5,45 (2H, s); 6,63-6,86 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=8Hz); 7,33 (1H, t, J=8Hz); 7,75-8,00 (4H, m); 8,56-8,70 (2H, m); 9,90 (1H, breit s)
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
C 73,15; H 5,40; N 13,65
gefunden: C 74,48; H 5,38; N 13,70
(2) 2-Methyl-8-(2-methyl-6-propionamidobenzyloxy)-3-(2propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
Schmelzpunkt 164 bis 165 ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,05 (3H, t, J=7,5Hz); 2,31 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,20-2,56 (2H, q, J=7,5Hz); 2,94 (1H, t, J=3Hz); 3,91 (2H, d, J=3Hz); 5,23 (2H, s); 6,73- 7,30 (2H, m); 7,03-7,50 (3H, m) ; 7,95 (1H, dd, J=3,6Hz); 9,60 (1H, s)
Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
C 73,11; H 6,41; N 11,63
gefunden: C 73,14; H 6,37; N 14,49
(3) 8-(2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,30 (9H, s); 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,47 (6H,s); 3,78 (2H, d, J=3Hz); 4,03 (2H, d, J=6Hz); 5,42 (2H, s); 6,70-7,40 (5H, m); 7,77-8,10 (2H, m); 9,67 (1H, breit s)
(4) 8-(Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 160 bis 161 ºC ( umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether)
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,33 (3H, s); 2,47 (3H, s); 3,74 (2H, d, J=3Hz); 5,20 (2H, s); 5,40 (2H, s); 6,63-6,86 (2H, m); 6,98 (1H, d, J=7Hz); 7,23- 7,46 (6H, m); 7,66-7,93 (2H, m); 9,22 (1H, s)
Analyse ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;
C 73,79; H 5,73; N 9,56
gefunden C 73,41; H 5,61; N 9,61
(5) 8-(2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt 119 bis 120 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Diisopropylether und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,26 (6H, d, J=7Hz); 2,07 (1H, t, J=3Hz); 2,47 (3H, s); 2,52 (3H, s); 3,78 (2H, d, J=3Hz); 5,03 (1H, Septett, J=7Hz); 5,43 (2H, s); 6,75 (2H, d, J=4Hz; 6,99 (1H, d, J=8Hz); 7,26 (1H, t, J=8Hz); 7,69 (1H, d, J=8Hz); 7,83 (1H, t, J=4Hz); 8,63 (1H, s)
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3; :
C 70,57; H 6,44; N 10,78
gefunden C 70,60; H 6,43; N 10,48
(6) 8-(4-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(-2-propinyl)imidazol[1,2- a]pyridin
Schmelzpunkt: 189 bis 191 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,96 (3H. s); 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,26 (3H, s); 2,40 (3H, s); 3,76 (2H, d; J=3Hz); 5,10 (1H, s); 6,55 (1H, d, J=7Hz); 6,75 (1H, t, J=7Hz); 7,13 (1H, d, J=9Hz); 7,29 (1H, dd, J= 2Hz, 9Hz); 7,45 (1H, d, J=2Hz): 7,73 (1H, d, J=7Hz); 9,41 (1H, br s)
Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; :
C 72,60; H 6,09; N 12,10
gefunden C 72,45; H 6,01; N 11,80
(7) 8-(2-Hydroxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 220 bis 222 ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,33 (3H, s); 2,47 (3H, s); 2,95 (1H, t, J=3Hz); 3,93 (2H, d, J=3Hz); 4,02 (2H, s); 5,38 (2H, s); 6,80-7,63 (4H, m); 7,63-8,03 (2H, m); 9,67 (1H, br s)
(8) 8-(Acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 159 bis 160 ºC
IR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270, 1220 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,97 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,93 (1H, t, J=3Hz); 3,92 (2H, d, J=3Hz); 4,67 (2H, s); 5,23 (2H, s); 6,77-7,50 (5H, m); 7,83-8,03 (1H m); 9,73 (1H, br s)

Beispiel 5

Ein Gemisch von Dimethylformamid (277 mg) und Phosphoroxychlorid (0,35 ml) wurde eine Stunde bei 40 ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde dazu trokkenes Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Brenztraubensäure (303 mg) wurde unter Rühren bei -20 ºC dazu gegeben und das Gemisch für eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, um zu einer aktivierten Säurelösung zu gelangen. Andererseits wurde 8-(2-Amino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(propinyl)- imidazo[1,2-a]pyridin (0,7 g) in einer Lösung von bis(Trimethylsilyl)acetamid (1,2 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde nach einiger Zeit die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -30 ºC gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand einer Säulenchromatografie über Silicagel (20 g) unterzogen und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (100:1) eluiert. Man erhielt 2-Methyl-3-(2-propinyl)-8-(2- pyruvamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin (419 mg).
Schmelzpunkt: 158 bis 160 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,43 (6H, s); 2,48 (3H, s); 3,78 (2H, d, J=3Hz); 5,38 (2H, s); 6,65-6,92 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=7,5Hz); 7,32 (1H, t, J=7,5Hz); 7,75-7,95 (2H, m); 9,67 (1H, breit s)

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie im Beispiel 5.
(1) 8-(-2-n-Butyramido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
Schmelzpunkt: 158 bis 160 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0,90 (3H, t, J=7,5Hz); 1,69 (2H, Sextett, J=7,5Hz); 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,44 (2H, t, J=7,5Hz); 2,45 (6H, s); 3,79 (2H, d, J=3Hz); 5,35 (2H, s); 6,65-6,90 (2H, m); 7,0 (1H, breit d, J=7,5 Hz); 7,25 (1H, t, J=7,5Hz); 7,71-7,93 (2H, m); 9,0 (1H, breit s)
(2) 2-Methyl-8-(2-methoxalylamino-6-methylbenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Schmelzpunkt: 140 bis 141 ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,43 (6H, s); 3,70-3,83 (2H, t, J=3Hz); 3,75 (3H, s); 5,40 (2H, s); 6,70-6,90 (2H, m); 7,06 (1H, d, J=8Hz); 7,30 (1H, t, J=8Hz); 7,75-7,93 (2H, m); 9,95 (1H, br s)
Analyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;&sub2; :
C 67,51; H 5,41; N 10,74
gefunden C 66,97; H 5,18; N 10,84

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 8-(2-Amino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,4 g) in einem Gemisch von Triethylamin (189,2 mg) und Methylenchlorid (9 ml) wurde tropfenweise Sulfamoylchlorid (216 mg) bei Eiskühlung gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (95:5) verdünnt. Die sich dabei ergebende organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und im Anschluß daran mit Wasser. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, und man erhielt 2-Methyl-3-(2- propinyl)-8-(2-sulfamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin.
Schmelzpunkt: 138 bis 140 ºC
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,33 (3H, s); 2,43 (3H, s); 2,93 (1H, t, J=3Hz); 3,93 (2H, d, J=3Hz); 5,38 (2H, s); 68,83-7,50 (5H, m); 7,10 (2H, s); 7,86-8,06 (1H, m); 9,06 (1H, breit s)
Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S :
C 59,36; H 5,24; N 14,57
gefunden C 59,96; H 5,30; N 14,07

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2-Methyl-3-(2-propinyl)-8-(2-pyruvamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin (287 mg) in der Mischung von Essigsäure (0,13 ml) und Ethanol (3 ml) wurde portionsweise Natriumcyanborhydrid (72 mg) portionsweise über einen Zeitraum von 2,5 Stunden bei 5 ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatografie über Silicagel (10 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (100:1) eluiert. Man erhielt 8-(2-Lactamido-6-methylbenzyloxy)-2- methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (138 mg).
Schmelzpunkt: 186 bis 188 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan)
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,53 (3H, d, J=7Hz); 2,04 (1H, t, J=3Hz); 2,42 (3H, s); 2,50 (3H, s); 3,71 (2H, d, J=3Hz); 4,29 (1H q, J=7Hz); 5,57 (2H, s); 6,43-6,80 (2H, m); 6,90 (1H, breit d, J=8Hz); 7,17 (1H, breit t, J=8Hz); 7,68 (1H breit d, J=7,5Hz); 8,25 (1H, breit d, J=8Hz); 10,28 (1H, breit s)

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 8-(2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (435 mg) in Ethanol wurde 25 %ige ethanolische Salzsäure (0,53 ml) bei Eiskühlung gegeben. Nachdem 3 Stunden bei Eiskühlung gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Man erhielt 8-(2-Aminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (215 mg).
Schmelzpunkt: 180 bis 183 ºC
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,80 (2H, breit s); 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,45 (6H, s); 3,45 (2H, s); 3,77 (2H, d, J=3Hz); 5,37 (2H, s); 6,57-6,87 (2H, m); 7,03 (1H, d, J=8Hz); 7,28 (1H, t, J=8Hz); 7,80 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz); 7,93 (1H, d, J=8Hz; 9,90 (1H, breit s)

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 8-(2-Amino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (9,3 g) in Dichlormethan (140 ml) wurde tropfenweise Benzoylisothiocyanat gegeben, und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Ether (50 ml) verrieben , um zu einem kristallinen Produkt zu gelangen. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert und man erhielt 8-{2-[3- (Benzoyl)thioureido]-6-methylbenzyloxy}-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1 ,2- a]pyridin (11,7 g).
Schmelzpunkt: 159 bis 160 ºC
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s); 2,49 (3H, s); 3,40 (2H, d, J=3Hz); 5,30 (2H, s); 6,60-6,86 (2H, m); 7,13-7,90 (9H, m); 9,20 (1H, br s); 12,23 (1H, br s)

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 8-{2-[3-(Benzoyl)thioureido]-6-methylbenzyloxy}-2-methyl- 3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,08 g) in Methanol (6,5 ml) und Tetrahydrofuran (19 ml) wurde zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (0,32 g) in Wasser (6,5 ml) gegeben , und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, und anschließend wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, um zu 2-Methyl-8-(6- methyl-2-thioureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,55 g) zu gelangen.
Schmelzpunkt: 155 bis 153 ºC
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ ) : 2,29 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,96 (1H, t, J=3Hz); 3,89 (2H, d, J=3Hz); 5,15 (2H, s); 6,70-7.0 (2H, m); 7,06-7,53 (5H, m); 7,88 (1H, dd, J=2, 6 Hz); 9,46 (1H, s)
Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;OS :
C 65,91; H 5,53; N 15,37
gefunden C 65,91; H 5,48; N 15,30

Beispiel 12

Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt wie im

Beispiel 3.

(1) 2-Methyl-8-(6-methyl-2-ureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090 cm&supmin;¹
(2) 8-(2-Formamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm&supmin;¹
(3) 8-(2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm&supmin;¹
(4) 8-(2-Methansulfonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm&supmin;¹
(5) 8-(3-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm&supmin;¹
(6) 2-Methyl-8-[6-methyl-2-(3-methylureido)benzyloxy]-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3290, 1695, 1605 cm&supmin;¹
(7) 8-(5-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1490 cm&supmin;¹
(8) 8-(2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270, 1150 cm&supmin;¹
(9) 8-(2-Acetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm&supmin;¹
(10) 2-Methyl-3-(2-propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2- ]pyridin
IR(Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm&supmin;¹
(11) 8-(2-n-Butyramido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm&supmin;¹
(12) 2-Methyl-8-(2-methoxalylamino-6-methylbenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm&supmin;¹
(13) 2-Methyl-3-(2-propinyl)-8-(2-sulfamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm&supmin;¹
(14) 8-(2-Lactamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm&supmin;¹
(15) 8-(2-Aminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm&supmin;¹
(16) 8-{2-[3-(Benzoyl)thioureido]-6-methylbenzyloxy}-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm&supmin;¹
(17) 2-Methyl-8-(6-methyl-2-thioureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm&supmin;¹

Beispiel 13

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt wie im Beispiel 1.
(1) 8-(2-Isonicotinamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm&supmin;¹
(2) 2-Methyl-8-(2-methyl-6-propionamidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm&supmin;¹
(3) 8-(2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,30 (9H, s); 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,47 (6H, s); 3,78 (2H, d, J=3Hz); 4,03 (2H, d, J=6Hz); 5,42 (2H, s); 6,70-7,40 (5H, m); 7,77-8,10 (2H, m); 9,67 (1H breit s)
(4) 8-(2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm&supmin;¹ (5) 8-(2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm&supmin;¹ (6) 8-(4-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm&supmin;¹
(7) 8-(2-Hydroxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520, 1280 cm&supmin;¹
(8) 8-(2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
NMR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270, 1220 cm&supmin;¹
(9) 2-Methyl-3-(2-Propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-methyl-benzyloxy)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm&supmin;¹
(10) 8-(2-n-Butyramido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm&supmin;¹
(11) 2-Methyl-8-(2-methoxalylamino-6-methylbenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm&supmin;¹
(12) 2-Methyl-3-(2-propinyl)-8-(2-sulfamido-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm&supmin;¹
(13) 8-(2-Lactamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm&supmin;¹
(14) 8-(2-Aminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm&supmin;¹
(15) 8-{2-[3-(Benzoyl)thioreido]-6-methylbenzyloxy}-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm&supmin;¹
(16) 2-Methyl-8-(6-methyl-2-thioureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm&supmin;¹

Beispiel 14

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt wie im Beispiel 5.
(1) 2-Methyl-8-(6-methyl-2-ureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090 cm&supmin;¹
(2) 8-(2-Formamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm&supmin;¹
(3) 8-(2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm&supmin;¹
4) 8-(2-Methanesulfonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm&supmin;¹
(5) 8-(3-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm&supmin;¹
(6) 2-Methyl-8-[6-methyl-2-(3-methylureido)benzyloxy]-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3290, 1695, 1605 cm&supmin;¹
(7) 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm&supmin;¹
(8) 8-(5-Acetamido-2-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1400 cm&supmin;¹
(9) 8-(2-t-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270, 1150 cm&supmin;¹
(10) 8-(2-Acetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm&supmin;¹
(11) 8-(2-Isonicotinamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm&supmin;¹
(12) 2-Methyl-8-(2-methyl-6-propionamidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm&supmin;¹
(13) 8-(2-t-Butoxycarbonylaminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2- propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,30 (9H, s); 2,08 (1H, t, J=3Hz); 2,47 (6H, s); 3,78 (2H, d, J=3Hz); 4,03 (2H, d, J=6Hz); 5,42 (2H s); 6,70-7,40 (5H, m); 7,77-8,10 (2H, m); 9,67 (1H breit s)
(14) 8-(2-Benzyloxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm&supmin;¹
(15) 8-(2-Isopropoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR(Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm&supmin;¹
(16) 8-(4-Acetamido-2- methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm&supmin;¹
(17) 8-(2-Hydroxyacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520, 1280 cm&supmin;¹
(18) 8-(2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyloxy-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270, 1220 cm&supmin;¹
(19) 8-(2-Lactamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1265, 1080 cm&supmin;¹
(20) 8-(2-Aminoacetamido-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl) imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm&supmin;¹
(21) 8-{2-(3-Benzoylthioureido)-6-methylbenzyloxy}-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm&supmin;¹
(22) 2-Methyl-8-(6-methyl-2-thioureidobenzyloxy)-3-(2-propinyl)imidazo[1,2- a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm&supmin;¹

Beispiel 15

Ein Gemisch von 8-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2a]pyridin (0,372 g) und Kaliumcarbonat (0,276 g) in N,N-Dimethylformamid (7,4 ml) wurde bei Zimmertemperatur für 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt , und anschließend wurde 2-Methoxycarbonylamino-6-methylbentylchlorid (0,427 g) dazu gegeben. Nach weiterem zweistündigem Rühren wurde das Gemisch in Wasser gegossen, und die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (10 g) gereinigt mit Chloroform als Eluierungsmittel. Man erhielt 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,048 g). Schmelzpunkt: 180 bis 181 ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan)
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,06 (1H, t, J=3Hz); 2,48 (6H, s); 3,73 (3H, s); 3,75 (2H, d, J=3Hz); 5,35 (2H, s); 6,53-6,80 (2H, m); 6,90 (1H, d, J=7,5Hz); 7,18 (1H, t, J=7,5Hz); 7,50-7,80 (2H, m); 9,17 (1H, breit s)

Beispiel 16

8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methyl-3-(2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (Verbindung 1), hergestellt durch Beispiel 3, 14-(7) oder 15, kann als A-Form oder B-Form entsprechend der folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Verbindung 1 (50,0 g) wurde in Ethanol (1500 ml) unter Rückfluß gelöst, und die heiße Lösung wurde in Wasser (1500 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man Kristalle der A-Form erhielt (47,4 g).
IR (Nujol): 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm&supmin;¹
Röntgenbeugung: 20=8,8º
In ähnlicher Weise konnten die Kristalle der A-Form durch Umkristallisation der Verbindung 1 aus den folgenden Lösungsmitteln erhalten werden:

Lösungsmittel

Ethylacetat-Cyclohexan, Tetrahydrofuran-Wasser, Isopropylalkohol-Wasser, Ethylacetat-Heptan.
(2) Verbindung 1 (50,0 g) wurde in Ethylacetat (850 ml) unter Rückfluß gelöst und auf 10ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um zu den Kristallen der B-Form (43,2 g) zu gelangen.
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255, 1245 cm&supmin;¹
Röntgenbeugung: 20=9,2º
In ähnlicher Weise konnten die Kristalle der B-Form erhalten werden durch Umkristallisation der Verbindung 1 aus den folgenden Lösungsmitteln:

Lösungsmittel

Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran-Heptan, Acetonitril-Heptan.
(3) Verbindung 1 (5,0 g) wurde in Ethanol (75 ml) unter Rückfluß gelöst und stehen gelassen. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf 10 ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man die Kristalle des Gemisches von A- Form und B-Form (4,62 g) erhielt.
In ähnlicher Weise konnten die Kristalle des Gemisches von A-Form und B- Form durch Umkristallisation von Verbindung 1 aus dem folgenden Lösungsmittel erhalten werden:

Lösungsmittel

Ethanol-Cyclohexan

Claims

Für alle Vertragsstaaten außer GR und ES

1. Imidazopyridinverbindung der Formel

worin

R¹ die Bedeutung C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl hat,

R² ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und

R³ ist Benzyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino, Isonicotinamido, Ureido, Ureido mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamino, 3-Benzoylthioureido, Thioureido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcarbonylamino, Sulfamido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy, und Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamin, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R¹ Propinyl ist,

R² ist Methyl und

R³ ist Benzyl, substituiert durch Methyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter Formamido, Acetamido,Propionamido, n-Butyramido, Methansulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Isonicotinamido, Ureido, Methylureido, tert.-Butoxycarbonylaminoacetamido, Benzyloxycarbonylamino, 3-Benzoylthioureido, Thioureidohydroxyacetamido, Acetoxyacetamido, Pyruvamido, Methoxalylamino, Sulfamido, Lactamido und Aminoacetamido.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

R¹ 2-Propinyl ist, und

R³ ist 2-Formamido-6-methylebnzyl, 2-Acetamido-6-methylbenzyl, 3-Acetamido- 2-methylbenzyl, 3-Acetamido-2-methylbenzyl, 4-Acetamido-2-methylbenzyl, 5-Acetamido-2-methylbenzyl, 2-Methyl-6-propionamidobenzyl, 2-n-Butyramido- 6-methylbenzyl, 2-Methansulfonylamino-6-methylbenzyl, 2-Methoxycarbonylamino-6-methylbenzyl, 2-Ethoxycarbonylamino-6-methylbenzyl, 2-iso-Propoxycarbonylamino-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-tert.-butoxycarbonylaminobenzyl, 2-Iosnicotinamido-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-ureidobenzyl, 2-Methyl-6- (3-methylureido)benzyl, 2-Methyl-6-tert.-butoxycarbonylaminoacetamidobenzyl, 2-(3-Benzoylthioureido)-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-thioureidobenzyl, 2-Hydroxyacetamido-6-methylbenzyl, 2-Acetoxyacetamido-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6-pyruvamidobenzyl, 2-Methoxalylamino-6-methylbenzyl, 2-Methyl-6- sulfamidobenzyl, 2-Lactamido-6-methylbenzyl, 2-Aminoacetamido-6-methylbenzyl.

4. Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinverbindungen der Formel

worin R¹ die Bedeutung C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl hat, R² ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R³ ist Benzyl substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino, Isonicotinamido, Ureido, Ureido mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamino, 3- Benzoylthioureido, Thioureido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcarbonylamino, Sulfamido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy, und Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, oder eines Salzes davon, umfassend

(1) die Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R³ die oben genannte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² Jeweils wie oben definiert sind, oder mit dessen reaktionsfähigem Derivat an der Hydroxygruppe, oder

(2) Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel

R³-OH

worin R³ wie oben definiert ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat an der Hydroxygruppe, oder

(3) eine Reduktionsreaktion einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und R³g Benzyl ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino, oder eines Salzes davon, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und R³ Benzyl ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und α-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, oder einem Salz davon, oder

(4) eine Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und R³i Benzyl ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino(nieder)alkanoylamino und 3-Benzoylthioureido, oder eines Salzes davon, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und R³j Benzyl ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino und Thioureido, oder einem Salz davon.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

6. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament.

7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Medikament zur Behandlung von Ulcus.

Für den Vertragsstaat ES

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinverbindungen der Formel

worin R¹ die Bedeutung C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl hat, R² ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R³ ist Benzyl substituiert durch C&sub1;-C&sub6;Alkyl und einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino, Isonicotinamido, Ureido, Ureido mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamino, 3- Benzoylthioureido, Thioureido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylcarbonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylcarbonylamino, Sulfamido, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino mit Hydroxy, und Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, oder eines Salzes davon, umfassend

(1) die Reaktion einer Verbindung der Formel

(2) Reaktion einer Verbindung der Formel

R³ - OH

(3) eine Reduktionsreaktion einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und R³h Benzyl ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und α-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino, oder einem Salz davon, oder

Für den Vertragsstaat GR

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinverbindungen der Formel

(1) die Reaktion einer Verbindung der Formel

(2) Reaktion einer Verbindung der Formel

R³-OH

worin R³ wie oben definiert ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat an der Kydroxygruppe, oder

(3) eine Reduktionsreaktion einer Verbindung der Formel

2. Modifikation des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1, in eine pharmazeutisch annehmbare Form gebracht wird durch Vermischen oder Zubereiten der genannten Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.