NO874904L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser.

Info

Publication number
NO874904L
NO874904L NO874904A NO874904A NO874904L NO 874904 L NO874904 L NO 874904L NO 874904 A NO874904 A NO 874904A NO 874904 A NO874904 A NO 874904A NO 874904 L NO874904 L NO 874904L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydroxy
compound
nujol
Prior art date
Application number
NO874904A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874904D0 (no
Inventor
Youichi Shiokawa
Masanobu Nagano
Hiromichi Itani
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868628262A external-priority patent/GB8628262D0/en
Priority claimed from GB878723439A external-priority patent/GB8723439D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO874904D0 publication Critical patent/NO874904D0/no
Publication of NO874904L publication Critical patent/NO874904L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente imidazopyridinforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Mer spesifikt angår oppfinnelsen fremstilling av hittil ukjente imidazopyridinforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antiulcusvirkning, og som kan anvendes terapeutisk ved behandling av ulcus hos mennesker eller dyr.
Et farmasøytisk preparat kan som aktiv bestanddel omfatte imidazopyridinforbindelsene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Imidazopyridinforbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er hittil ukjente og har den generelle formel I
hvor R<1>er lavere alkynyl, lavere alkynyloksy(lavere)alkyl eller N,N-di(lavere)alkylamino(lavere)alkynyl,
R<2>er lavere alkyl,
R<3>er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, beskyttet amino, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy og beskyttet amino(lavere)alkyl og ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, N-lavere alkyl-N-beskyttet amino, beskyttet amino og lavere alkylamino, og
R<4>er hydrogen eller lavere alkyl.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de omhandlede forbindelser I fremstilles ved følgende fremgangsmåtevarianter.
Fremgangsmåtevariant 1
Fremgangsmåtevariant 2
Fremgangsmåtevariant 3 Fremgangsmåtevariant 4
Fremgangsmåtevariant 5
Fremgangsmåtevariant 6 Fremgangsmåtevariant 7
Fremgangsmåtevariant 8
Fremgangsmåtevariant 9 Fremgangsmåtevariant 10
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver er som definert ovenfor,
R^ er lavere alkynyl,
Rj!j er N,N-di( lavere) alkylamino (lavere) alkynyl, R=[ er ar (lavere) alkyl substituert med beskyttet
hydroksy(lavere)alkyl,
R^ er ar(lavere)alkyl substituert med hydroksy-(lavere)alkyl,
R3, er ar (lavere) alkyl substituert med beskyttet
karboksy,
R3! er ar (lavere) alkyl substituert med karboksy, r| er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant beskyttet amino og N-lavere alkyl-N-beskyttet amino,
Rjf er ar (lavere) alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant amino og lavere alkylamino,
er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl
og lavere alkanoylkarbonylamino,
Rp er ar (lavere) alkyl substituert med lavere alkyl
og a-hydroksy(lavere)alkanoylamino,
R<3>er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant beskyttet amino(lavere)alkanoylamino og beskyttet tioureido,
R^ er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant amino-(lavere)alkanoylamino og tioureido,
R<5>er lavere alkylen,
R<6>er lavere alkynyl,
R<7>er lavere alkyl, og
Y er en avspaltbar enhet.
Med hensyn til utgangsforbindelsene II, III, IV, VI og VII er noen av dem hittil ukjente og kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet i nedenstående fremstillinger 1-41.
Hensiktsmessige salter av de omhandlede forbindelser I er konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter og kan omfatte et salt av en base eller et syreaddisjonssalt såsom et salt av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt, etc), et jordalkalimetall-salt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt; et salt av en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt
(f.eks. trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolamin-salt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-diben-zyletylendiaminsalt, etc), etc; et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc); et organisk karboksyl- eller sulfonsyreaddisjonssalt (f.eks. format, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, etc); et salt av en basisk
eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc); og lignende.
I ovenstående og efterfølgende beskrivelse er hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner, som den foreliggende oppfinnelse omfatter, beskrevet i detaljer som følger.
Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer, medmindre annet er angitt.
En hensiktsmessig "lavere alkynyl"-gruppe og "lavere alkynyl"-deler kan ha 2-6 karbonatomer og kan omfatte etynyl, 1- (eller 2)-propynyl, 1- (eller 2- eller 3)-butynyl, 1- (eller 2- eller 3- eller 4)-pentynyl, 1- (eller 2- eller 3- eller 4- eller 5)-heksynyl og lignende.
En hensiktsmessig "lavere alkyl"-gruppe og "lavere alkyl"-deler kan ha 1-6 karbonatomer og kan omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende.
Hensiktsmessig kan "ar(lavere)alkyl" omfatte mono- (eller di-eller tri)-fenyl(lavere)alkyl såsom benzyl, benzhydryl, trityl, fenetyl eller lignende.
En hensiktsmessig "beskyttet amino"-gruppe og "beskyttede amino"-deler kan omfatte en aminogruppe substituert med en konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe som anvendes innen for peptidkemien, f.eks. ar(lavere)alkyl som nevnt ovenfor og acyl som nevnt nedenfor.
Hensiktsmessig kan "acyl" omfatte karbamoyl, tiokarbamoyl, sulfamoyl, alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper som er avledet av karbamin-, sulfon-, karboksyl- eller karbonsyrer og deres tiosyrer.
Alifatisk acyl kan omfatte mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk acyl såsom lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc), lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etan-sulfonyl, propansulfonyl, etc), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, etc), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, etc), (C3_7)-cykloalkankarbonyl (f.eks. cykloheksankarbonyl, etc), lavere alkoksalyl (f.eks. metoksalyl, etoksalyl, etc), lavere alkanoylkarbonyl (f.eks. pyruvoyl, etc.) og lignende.
Aromatisk acyl kan omfatte aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl, etc.) og lignende.
Heterocyklisk acyl kan omfatte heterocyklisk karbonyl (f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolylkarbonyl, tiadiazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske grupper kan omfatte fenyl(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylheksanoyl, etc), fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, etc), fenoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksypropionyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med én eller flere heterocykliske grupper kan omfatte tienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolylacetyl, tienyl-propionyl, tiadiazolylpropionyl og lignende.
Disse acylgrupper kan ytterligere være substituert med én eller flere hensiktsmessige substituenter såsom hydroksy, amino, karboksy, lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, etc), halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc.), nitro, beskyttet amino, hvor den aminobeskyttende del kan være den samme som beskrevet i nærværende sammenheng, aryl (f.eks. fenyl, etc), aroyl (f.eks. benzoyl, etc), aryloksy (f.eks. benzyloksy, tolyloksy, etc), beskyttet hydroksy såsom acyloksy, f.eks. lavere alkanoyloksy (f.eks. formyloksy, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, isovaleryloksy, pivaloyloksy, heksanoyloksy, etc), lavere alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, etc) og lignende, og det foretrukne acyl med slike substituenter kan være mono- (eller di- eller tri)halogen(lavere)alkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, etc), amino(lavere)alkanoyl (f.eks. glycyl, aminopropionyl, diaminobutyryl, etc), fenyl-(lavere)alkoksykarbonylamino(lavere)alkanoyl (f.eks. benzyl-oksykarbonylglycyl, etc), lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoyl (f.eks. acetoksyacetyl, etc), lavere alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, etc), lavere alkoksykarbonylamino (lavere) alkanoyl (f.eks. tert-butoksykarbonylaminoacetyl, etc), fenyl(lavere)alkoksykarbonylkarbamoyl (f.eks. benz-yloksykarbonylkarbamoyl) fenyl(lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. benzyloksyacetyl, benzyloksypropionyl, etc), karboksy-(lavere)alkanoyl (f.eks. karboksyacetyl, karboksypropionyl, etc), hydroksy(lavere)alkanoyl (f.eks. glykoloyl, hydroksy-propionyl, hydroksybutyryl etc), aroyltiokarbamoyl (f.eks. benzoyltiokarbamoyl, etc), etc.
"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig omfatte en forestret karboksygruppe.
Hensiktsmessige eksempler på esterdelen av "forestret karboksy" kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert-butylester, pentylester, heksylester, 1-cyklopropyletylester, etc), som kan være substituert med minst én eller flere hensiktsmessige substituenter, f.eks. lavere alkanoyloksy-(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyl-oksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksyitietylester, heksanoyloksymetylester, 1- (eller 2)-acetoksyetylester, 1- (eller 2- eller 3)-acetoksypropylester,
1- (eller 2- eller 3- eller 4)-acetoksybutylester, 1- (eller 2)-propionyloksyetylester, 1- (eller 2- eller 3)-propionyloksy-propylester, 1- (eller 2)-butyryloksyetylester, 1- (eller 2)-isobutyryloksyetylester, 1- (eller 2)-pivaloyloksyetylester, 1-(eller 2)-heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2-etylbutyryloksymetylester, 3,3-dimetylbutyryloksymetylester, 1-(eller 2)-pentanoyloksyetylester, etc), lavere alkansulfonyl-(lavere)alkylester (f.eks. 2-mesyletylester, etc), mono-
(eller di- eller tri)-halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc), lavere alkoksy-karbonyloksy(lavere)alkylester (f.eks. metoksykarbonyloksy-metylester, etoksykarbonyloksymetylester, 2-metoksykarbonyloksy-etylester, 1-etoksykarbonyloksyetylester, 1-isopropoksy-karbonyloksyetylester, etc), ftalidyliden(lavere)alkylester, eller (5-lavere alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)(lavere)alkylester (f.eks. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-etyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)etylester), etc; lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc); lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc); ar(lavere)alkylester, som kan være substituert med minst én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitro-benzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis-(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylester, etc); arylester, som kan være substituert med minst én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, tert-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc); ftalidylester; og lignende.
Foretrukne eksempler på forestret karboksy som nevnt ovenfor kan omfatte lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksy-karbonyl, etc).
En hensiktsmessig "hydroksybeskyttelsesgruppe" i uttrykket "beskyttet hydroksy" kan omfatte ovennevnte acyl, ar(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, trityl, etc), lavere alkoksy(lavere)alkyl (f.eks. metoksymetyl, 1-metyl-l-metoksyetyl, metoksypropyl, etc), tetrahydropyranyl og lignende.
"N-lavere alkyl-N-beskyttet amino" kan hensiktsmessig omfatte N-lavere alkyl-N-acylamino, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom N-lavere alkyl-N-lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. N-metyl-N-metoksyarbonylamino, N-metyl-N-tert-butoksy-karbonylamino, etc), N-lavere alkyl-N-lavere alkansulfonylamino-(f.eks. N-metyl-N-mesylamino, etc), N-lavere alkyl-N-karbamoylamino (f.eks. N-metyl-N-karbamoylamino, etc), N-lavere alkyl-N-karbamoylamino substituert med lavere alkyl (f.eks. 1,3-dimetylureido, etc), N-lavere alkyl-N-lavere alkanoylamino (f.eks. N-metyl-N-acetylamino, etc.) og lignende.
"Lavere alkynyloksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være 2-propynyloksymetyl og lignende.
"N,N-di(lavere)alkylamino(lavere)alkynyl" kan hensiktsmessig være 4-N,N-dimetylamino-2-butynyl og lignende.
"Trihalogen(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte trifluor-(lavere)alkyl (f.eks. trifluormetyl, trifluoretyl, etc.) og lignende .
"Hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl og lignende.
"Beskyttet hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte acyloksy(lavere)alkyl, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl (f.eks. formyloksymetyl, acetyloksymetyl, propionyloksymetyl, butyryl-oksymetyl, valeryloksymetyl, etc.) og lignende.
"Beskyttet amino(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte acylamino(lavere)alkyl, hvor acyldelen kan være den samme som
ovenfor, såsom lavere alkoksykarbonylamino(lavere)alkyl (f.eks. metoksykarbonylaminometyl, etoksykarbonylaminometyl, etc.) og lignende.
"Lavere alkylamino" kan hensiktsmessig omfatte metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med beskyttet hydroksy(lavere)-alkyl" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)alkyl substituert med acyloksy(lavere)alkyl såsom lavere alkanoyloksy(lavere)-alkylbenzyl (f.eks. formyloksymetylbenzyl, acetyloksymety1-benzyl, propionyloksymetylbenzyl, butyryloksymetylbenzyl, valeryloksymetylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte hydroksy(lavere)alkylbenzyl (f.eks. hydroksymetylbenzyl, hydroksyetylbenzyl, hydroksypropylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)alkyl substituert med forestret karboksy, hvor forestret karboksy kan være den samme som ovenfor, såsom lavere alkoksykarbonylbenzyl (f.eks. metoksy-karbonylbenzyl, etoksykarbonylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med karboksy" kan hensiktsmessig omfatte karboksybenzyl og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og beskyttet amino" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og acylamino, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom benzyl substituert med metyl og ureido (f.eks. 2-metyl-6-ureidobenzyl, etc), benzyl substituert med metyl og tioureido (f.eks. 2-metyl-6-tioureidobenzyl, etc), benzyl substituert med metyl og lavere alkanoylamino (f.eks. 6-formamido-2-metylbenzyl, 3-acetamido-2-metylbenzyl, 5-acetamido-2-metylbenzyl, 2-acetamido-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-propion-amidobenzyl, 2-acetamido-4-metylbenzyl, 2-butyramido-6-metyl-
benzyl, etc), benzyl substituert med metyl og lavere alkansulfonylamino (f.eks. 2-metansulfonylamino-6-metylbenzyl, etc), benzyl substituert med metyl og lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-etoksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-isopropoksykarbonylamino-benzyl, 2-tert-butoksykarbonylamino-6-metylbenzyl, etc), benzyl substituert med metyl og heterocyklisk karbonylamino (f.eks. 2-isonikotinamido-6-metylbenzyl, etc), benzyl substituert med
metyl og acylamino substituert med en hensiktsmessig substituent (f.eks. 6-metyl-2-(3-metylureido)benzyl, 2-(3-benzoyltioureido)-6-metylbenzyl, 2-tert-butoksykarbonylaminoacetamido-6-metyl-benzyl, 2-benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-N-metoksykarbonyl-N-metylamino-6-metylbenzyl, 2-hydroksyacetamido-6-metylbenzyl, 2-acetoksyacetamido-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-pyruvamidobenzyl, 2-metoksalylamino-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-sulfamidobenzyl, 2-laktamido-6-metylbenzyl, 2-aminoacetamido-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og amino" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med metyl og amino (f.eks. 2-amino-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og lavere alkanoylkarbonylamino" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med metyl og lavere alkanoylkarbonylamino (f.eks. 2-metyl-6-pyruvamidobenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og a-hydroksy(-lavere)alkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med metyl og a-hydroksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. 2-laktamido-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og beskyttet amino(lavere)alkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og acylamino-(lavere)alkanoylamino, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom benzyl substituert med metyl og acylamino-
(lavere)alkanoylamino (f.eks. 2-tert-butoksykarbonylaminoacetamido-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og amino(lavere)-alkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med metyl og amino(lavere)alkanoylamino (f.eks. 2-aminoacetamido-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og beskyttet tioureido" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og acyltioureido, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom benzyl substituert med metyl og 3-aroyltioureido (f.eks. 2-(3-benzoyltioureido)-6-metylbenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og tioureido" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med metyl og tioureido (f.eks. 2-metyl-6-tioureidobenzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og N-lavere alkyl-N-beskyttet amino" kan hensiktsmessig omfatte ar(lavere)-alkyl substituert med lavere alkyl og N-lavere alkyl-N-acylamino, hvor acyldelen kan være den samme som ovenfor, såsom benzyl substituert med metyl og N-metyl-N-lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. 2-metyl-6-(N-metyl-N-metoksykarbonylamino)benzyl, 2-metyl-6-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)benzyl, etc.), benzyl substituert med metyl og N-metyl-N-lavere alkanamino (f.eks. 2-metyl-6-(N-metyl-N-mesylamino)benzyl, etc), benzyl substituert med metyl og N-metyl-N-karbamoylamino (f.eks. 2-metyl-6-(N-metyl-N-karbamoylamino)benzyl, etc), benzyl substituert med metyl og 1,3-di(lavere)alkylureido (f.eks. 2-metyl-6-(1,3-dimetylureido)benzyl, etc), benzyl substituert med metyl og N-metyl-N-lavere alkanoylamino (f.eks. 2-metyl-6-(N-metyl-N-acetylamino)benzyl, etc.) og lignende.
"Ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og lavere alkylamino" kan hensiktsmessig omfatte benzyl substituert med
metyl og lavere alkylamino (f.eks. 2-metyl-6-metylaminobenzyl, etc.) og lignende.
"Lavere alkylen" kan hensiktsmessig omfatte metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen og lignende.
En "beskyttelses"-del i uttrykket "beskyttet tioureido" kan hensiktsmessig omfatte acyl såsom karbamoyl, sulfamoyl, alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper som nevnt ovenfor.
En hensiktsmessig "avspaltbar enhet" kan omfatte en syrerest såsom halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod), acyloksy (f.eks. acetoksy, tosyloksy, mesyloksy, etc.) og lignende, en gruppe med formlen:
hvorR<8>,R<9>ogR<10>hver er lavere alkyl som angitt ovenfor, og
Z er en syrerest som nevnt ovenfor, og lignende.
Foretrukne utførelsesformer for de omhandlede forbindelser I er som følger.
En foretrukken utførelsesform for R<1>er lavere alkynyl, lavere alkynyloksy(lavere)alkyl eller N,N-di(lavere)alkylamino(lavere)-alkynyl.
En foretrukken utførelsesform for R<2>er lavere alkyl.
En foretrukken utførelsesform for R<3>er benzyl substituert med cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, lavere alkanoylamino, ureido, lavere alkoksykarbonylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkanoyloksy-
(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy eller lavere alkoksykarbonylamino(lavere)alkyl; eller benzyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkansulfonylamino, lavere alkoksykarbonylamino, heterocyklisk karbonylamino, ureido, ureido med lavere alkyl, lavere alkoksykarbonylamino(lavere)-alkanoylamino, fenyl(lavere)alkoksykarbonylamino, N-lavere alkoksykarbonyl-N-lavere alkylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, sulfamido, lavere alkanoylamino med hydroksy, amino(lavere)alkanoylamino, N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, N-karbamoyl-N-lavere alkylamino, N-lavere alkylaminokarbonyl-N-lavere alkylamino, N-lavere alkylsulfonyl-N-lavere alkylamino, tioureido, beskyttet tioureido eller lavere alkylamino.
En foretrukken utførelsesform forR<4>er hydrogen eller lavere alkyl.
Fremgangsmåter for fremstilling av de omhandlede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detaljer i det følgende.
Fremgangsmåtevariant 1
Den omhandlede forbindelse I eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen II eller et salt derav med forbindelsen III eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen II kan være de syreaddi-sjonssalter som er eksemplifisert for forbindelsen I, og et hensiktsmessig reaktivt derivat av forbindelsen III kan være et derivat, hvor hydroksygruppen er erstattet med en syrerest såsom halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod), acyloksy (f.eks. acetoksy, tosyloksy, mesyloksy, etc.) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller en organisk base såsom et alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], et alkalimetallkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc], et alkalimetallhydrogenkarbonat [f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogen-karbonat, etc], tri(lavere)alkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pyridin eller et derivat derav [f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc] eller lignende. Hvis den base som skal anvendes, er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Hvis forbindelsen III anvendes i form av fri hydroksy, kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel såsom N,N-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbo-diimid; N,N</->dietylkarbodiimid, N,N</->diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis-(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenyl-keten-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; 1,1'-(karbonyldioksy)dibenzotriazol, 1,1'-dibenzotriazolyl-oksallat-trialkylfosfit; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksy-benzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazolium-hydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens som fremstilles ved omsetning av dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, fosforoksyklorid, etc; eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 2
Den omhandlede forbindelse Ia eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen IV eller et salt derav med forbindelsen V eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene IV og Ia kan være de samme som er eksemplifisert for den omhandlede forbindelse I.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen V er salter med en base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, litiumsalt, etc.) eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en base såsom alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, litium-hydrid, etc), alkalimetallalkoksyd (f.eks. kalium-tert-butoksyd, etc), et alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, litium, etc.) eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], dimetylsulfoksyd, benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Hvis den forbindelse V eller et salt derav som skal anvendes,
er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 3
Den omhandlede forbindelse I eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen VI eller et salt derav med forbindelsen VII eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen VI kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I, og hensiktsmessige reaktive derivater av forbindelsen VII kan være de samme som er angitt for forbindelsen III under fremgangsmåtevariant 1.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller en organisk base såsom et alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], et alkalimetallkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc], et alkalimetallhydrogenkarbonat [f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogen-karbonat, etc], tri(lavere)alkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pyridin eller et derivat derav [f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc] eller lignende. Hvis den base som skal anvendes, er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan
utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 4
Den omhandlede forbindelse Ic eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen Ib eller et salt derav en reaksjon for eliminering av hydroksybeskyttelsesgruppen i R=[.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene Ib og Ic kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I.
En hensiktsmessig metode til denne elimineringsreaksjon kan omfatte en konvensjonell metode såsom hydrolyse, reduksjon eller lignende. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre.
En hensiktsmessig base kan f.eks. omfatte en uorganisk base såsom alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, etc), alkalimetallacetat (f.eks. natrium-acetat, kaliumacetat, etc), jordalkalimetallfosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsiumfosfat, etc), alkalimetallhydrogen-fosfat (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc.) eller lignende, og en organisk base såsom trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), pikolin, N-metyl-pyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-on, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undecen-5 eller lignende. Hydrolysen under anvendelse av en base utføres ofte i vann eller et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel eller et blandet oppløsningsmiddel derav.
En hensiktsmessig syre kan omfatte en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc).
Denne hydrolyse utføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og den kan hensiktsmessig velges avhengig av arten av hydroksybeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden.
Fremgangsmåtevariant 5
Den omhandlede forbindelse le eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen Id eller et salt derav en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen i Rc.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene Id og le kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4 ovenfor, og derfor henvises det til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4.
Fremgangsmåtevariant 6
Den omhandlede forbindelse lg eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen If eller et salt derav en reaksjon for eliminering av aminobeskyttelsesgruppen i R<3>».
Hensiktsmessige salter av forbindelsene If og lg kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4 ovenfor, og derfor henvises det til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4.
Fremgangsmåtevariant 7
Den omhandlede forbindelse If eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen lg eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav en reaksjon til innføring av aminobeskyttelsesgruppen.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen lg kan omfatte imino av Schiffs basetype eller den tautomere isomer av enamintype, som er dannet ved omsetning av forbindelsen lg med en karbonylforbindelse såsom aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen lg med en silylforbindelse såsom bis(trimetyl-silyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid eller lignende; et derivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen lg med fosfortriklorid eller fosgen, og lignende.
Et hensiktsmessig innføringsmiddel til anvendelse ved denne reaksjon kan omfatte konvensjonelle midler med formelen
R<11>- OH IX
(hvor R<11>er acyl som eksemplifisert ovenfor) eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen lg og IX kan omfatte et syreaddisjonssalt såsom et organisk syresalt (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) eller et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc); et metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc); ammoniumsalt; et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, etc.) og lignende.
Hensiktsmessige reaktive derivater av forbindelsen IX kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Et hensiktsmessig eksempel kan være et syreklorid, et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre såsom substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc), dialkylfosforsyrling, svovel-syrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre, etc.) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre, etc); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH3)2N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenyl- ester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc.), eller en ester med en N-hydroksyforbindelse (f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, l-hydroksy-6-klor-lH-ben-zotriazol, etc.) og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges avhengig av arten av den forbindelse IX som skal anvendes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i en blanding med vann.
Når forbindelsen IX anvendes i fri syreform eller i form av et salt derav i reaksjonen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbo-diimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonyIbis-(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenyl-keten-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfit; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksa-zoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens som fremstilles ved omsetning av dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, fosforoksyklorid, etc.; eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base såsom et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri(lavere)- alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)-alkylbenzylamin eller lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Fremgangsmåtevariant 8
Den omhandlede forbindelse li eller et salt derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse. Ih eller et salt derav.
Reduksjonen kan utføres på konvensjonell måte, nemlig ved kjemisk reduksjon eller katalytisk reduksjon.
Hensiktsmessige reduksjonsmidler til anvendelse ved kjemisk reduksjon er en metallhydridforbindelse såsom aluminiumhydrid-forbindelse [f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminium-hydrid, aluminiumhydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid, litiumtri-tert-butoksyaluminiumhydrid, etc], borhydridfor-bindelse [f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natrium-cyanoborhydrid, tetrametylammoniumborhydrid, etc], boran, diboran, aluminiumhalogenid [f.eks. aluminiumklorid, etc], fosfortrihalogenid [f.eks. fosfortriklorid, fosfortribromid, etc], jern (II) oksalat, en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller metallforbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensul-fonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc] eller lignende.
Hensiktsmessige katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer såsom platinakataly-satorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladium-katalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladium-oksyd, palladium-på-karbon, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, etc], nikkel-katalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.
Reaksjonen ved denne fremgangsmåtevariant utføres vanligvis i
et oppløsningsmiddel såsom vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], eddiksyre, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under noe mildere betingelser såsom fra avkjøling til oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant9
Den omhandlede forbindelse Ik eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen Ij eller et salt derav en reaksjon for eliminering av aminobeskyttelsesgruppen i R^.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen Ij og Ik kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4 som nevnt ovenfor, og derfor henvises det til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4.
Fremgangsmåtevariant 10
Den omhandlede forbindelse Im eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen II eller et salt derav med forbindelsen VIII i nærvær av formaldehyd.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen II og Im kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reaksjon utføres ved den såkalte Mannich-reaksjon.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, metylenklorid, N,N-dimetylformamid, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. En flytende syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en katalysator såsom kobber-klorid.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
De omhandlede forbindelser I og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge den foreliggende oppfinnelse er hittil ukjente og har en utpreget inhiberende virkning på ulcus.
For å belyse anvendeligheten av den omhandlede forbindelse I er det i det følgende angitt farmakologiske data for represen-tative forbindelser for den omhandlede forbindelse I.
(A) Inhibering av etanol-ulcus
Testmetode
5 Sprague-Dawley-hanrotter med en alder på 7 uker og en vekt på ca. 200 g ble anvendt pr. gruppe til undersøkelse av etanol-ulcus efter 24 timers faste.
Testforbindelsen ble suspendert i 0,1% vandig metylcellulose-oppløsning, og suspensjonen (5 ml/kg) ble administrert oralt til hver rotte.
Kontrollgruppen fikk administrert en bærer, nemlig utelukkende 0,1% vandig metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg), på samme måte. Absolutt etanol (5 ml/kg) ble administrert oralt 30 minutter efter dosering med testforbindelse, og 1 time senere ble rottene avlivet, og deres maver ble fjernet. Arealet av ulcus hos hver rotte ble målt. Middelarealet (mm<2>) i den legemiddelbehandlede gruppe ble sammenlignet med arealet i kontrollgruppen.
Testforbindelse
(1) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
Testresultat
Inhibering i prosent ved en dose på 32 mg/kg:
(B) Inhibering av stress-ulcus
Testmetode
5 Sprague-Dawley-rotter med en vekt på ca. 200 g ble benyttet pr. gruppe. Hvert dyr ble immobilisert i et lite bur og anbragt i et vannbad, hvor de fikk lov å puste. Vannbadets temperatur ble holdt ved 22°C. Testforbindelsen ble administrert oralt like før immobiliseringen. 7 timer senere ble dyrene avlivet og mavene fjernet. Maven ble derefter fiksert med 2% formalin. Arealet av ulcus ble målt for hvert dyr. Middelarealet (mm<2>) i de legemiddelbehandlede dyr ble sammenlignet med arealet i kontrolldyrene.
Testforbindelser
(1) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2) 8-(2-Acetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (3) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-ureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (4) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
Testresultat
Inhibering i prosent ved en dose på 32 mg/kg:
Det fremgår av ovenstående testresultater at den omhandlede forbindelse I ifølge den foreliggende oppfinnelse er nyttig som antiulcus-medisin.
Til terapeutiske formål kan forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i form av et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen som aktiv bestanddel i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer såsom et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff, hensiktsmessig til oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, dragéer, en oppløsning, suspensjon, emulsjon og lignende. Om ønsket kan det i disse preparater være inkorporert hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgatorer, buffere og andre almindelig anvendte additiver.
Selv om dosen av forbindelsene varierer avhengig av pasientens alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse være virksom til behandling av ulcus. Generelt kan det pr. dag administreres mengder på mellom 1 mg/kg legemsvekt og ca. 2000 mg/kg legemsvekt.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1
2-Acetoksymetylbenzylalkohol (0,91 g) ble fremstilt ved å omsette 1,2-bis(hydroksymetyl)benzen (1,38 g) med eddiksyreanhydrid (0,94 ml) i metylenklorid (28 ml) i nærvær av trietylamin (1,55 ml) ved en konvensjonell fremgangsmåte.
IR (film) : 3400 (bred), 1720 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (3H, s), 2,32 (1H, bred t, J=4Hz), 4,73 (2H, bredd, J=4Hz), 5,20 (2H, s), 7,23-7,53
(4H, m)
FREMSTILLING 2
Natriumborhydrid (0,248 g) ble porsjonsvis satt til en oppløsning av 4-acetamido-2-metylbenzaldehyd (2,58 g) i metanol (26 ml) under isavkjøling. Efter 3 timers omrøring ble blandingen inndampet i vakuum, og residuet ble vasket med vann og tørret, hvilket ga 4-acetamido-2-metylbenzylalkohol (2,22 g) , smp.: 133 til 134"C.
IR (Nujol) : 3275, 3225, 1660, 1610, 1540, 1500, 1005 cm<-1>NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,03 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 4,43 (2H, d, J=5Hz), 4,90 (1H, t, J=5Hz), 7,10-7,56 (3H, m), 9,75 (1H, bred s)
FREMSTILLING 3
En oppløsning av 2-formamido-6-metylbenzylalkohol (1,9 g) i tetrahydrofuran (26 ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,873 g) i tetrahydrofuran (17 ml) ved romtemperatur i løpet av 10 minutter. Efter tilbakeløpskjøling i 4,5 timer ble overskudd av reagens nedbrutt med en liten mengde vann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert ved sugning. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra karbontetraklorid, hvilket ga 6-metyl-2-metylaminobenzyl-alkohol (0,86 g), smp.: 67 til 70°C.
IR (Nujol) : 3330, 3180, 1580, 1310, 1000 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,32 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,00 (2H, bred s), 4,70 (2H, s), 6,55 (2H, d, J=7,5Hz), 7,15 (1H, t, J=7,5Hz)
FREMSTILLING 4
En blanding av 3-hydroksy-2-nitropyridin (3,08 g) og kaliumkarbonat (3,04 g) i N,N-dimetylformamid (31 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, hvorefter 2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid (4,7 g) ble tilsatt. Efter 6 timers omrøring ble blandingen hellet i vann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørret, hvilket ga 3-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin (6,35 g), smp.: 118 til 119°C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol) : 3280, 1700, 1595, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,40 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,23
(2H, s), 6,90-7,80 (6H, m), 8,07-8,20 (1H, m)
FREMSTILLING 5
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
(1) 2-Amino-3-(2-trifluormetylbenzyloksy)pyridin
smp.: 112 til 113°C (omkrystallisert fra en blanding av
etylacetat og n-heksan)
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,77 (2H, bred s), 5,26 (2H, s), 6,41-6,73 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J=lHz, 8Hz), 7,25-7,90
(5H, m)
(2) 3-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 107 til 108°C
IR (Nujol) : 3240, 1640, 1590, 1530 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,25 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,06-8,23 (7H, m), 8,33 (1H, bred s)
(3) 3-(2-Metoksykarbonylaminobenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 92 til 94 °C
IR (Nujol) : 3400, 1722, 1585, 1535, 1275 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 3,80 (3H, s) , 5,26 (2H, s) , 6,98-8,00 (7H, m), 8,07-8,23 (1H, m)
(4) 3-(2-Formamidobenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 155 til 157 °C
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1595, 1585, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 5,33,5,38 (2H, hver s), 7,10-8,30 (8H, m), 9,60-10,00 (1H, bred m)
(5) 2-Amino-3-(2-cyanobenzyloksy)pyridin
IR (Nujol) : 3450, 3250, 3100, 2225, 1625, 1595, 1560 cm<-1>
(6) 2-Amino-3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)pyridin smp.: 85 til 87°C (omkrystallisert fra etylacetat)
IR (Nujol) : 3460, 3280, 3150, 1620, 1595, 1555 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 3,46 (3H, s), 4,73 (2H, bred s), 5,15 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,86-7,56 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
(7) 2-Amino-3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)pyridin smp.: 74 til 75°C
IR (Nujol): 3475, 3300, 3140, 1630, 1590, 1480, 1280 cm"<1>NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 3,48 (3H, s), 4,73 (2H, bred s), 5,03 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,43-6,73 (1H, m), 6,87-7,50 (5H, m), 7,60-7,80 (1H, m)
(8) 3-(2,6-Dimetylbenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 114 til 115°C (omkrystallisert fra en blanding av benzen og n-heksan)
IR (Nujol) : 1590, 1515, 1420, 1270, 1110 cm<-1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,37 (6H, s), 5,20 (2H, s), 6,90-7,30 (3H, m), 7,33-7,77 (2H, m), 8,00-8,20 (1H, m)
(9) 3-(2-Isonikotinamido-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 118 til 122 °C
IR (Nujol) : 3160, 1650, 1595, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,43 (3H, s) , 5,26 (2H, s) , 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,43-7,83 (5H, m), 8,10-8,20 (1H, m), 8,66-8,80 (2H, m), 8,91 (1H, bred s)
(10) 3-(2-Metyl-6-propionamidobenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 134 til 135°C
IR (Nujol) : 3210, 1635, 1580, 1550, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,43 (3H, s) , 2,45 (2H, g, J=7,5Hz), 5,24 (2H, s) , 7,08 (1H, d, J=7Hz), 7,33 (1H, t, J=7Hz), 7,50-7,80 (3H, m), 8,08 (1H, bred s), 8,20 (1H, dd, J=2Hz, 4,5Hz)
(11) 3-(2-t-Butoksykarbonylaminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin
smp.: 156 til 158°C
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1685, 1595, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,30 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=6Hz), 5,20 (2H, s), 5,30 (1H, t, J=6Hz), 7,08 (1H, d, J=7,5Hz), 7,30 (1H, t, J=7,5Hz), 7,50-7,83 (3H, m), 8,17 (1H, dd, J=2Hz, 4,5Hz), 8,58 (1H, bred s)
(12) 3-(2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin
smp.: 116 til 118"C (omkrystallisert fra en blanding av
dietyleter og n-heksan)
IR (Nujol) : 3225, 1718, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3) :6" (ppm) = 2,40 (3H, s) , 5,21 (4H, s) , 6,93-7,73 (12H, m), 8,06-8,20 (1H, m)
(13) 3-(2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin
smp.: 106 til 107°C (omkrystallisert fra en blanding av
dietyleter og n-heksan)
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1590, 1523 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,29 (6H, d, J=6Hz), 2,42 (3H, s), 5,0 (1H, septet, J=6Hz), 5,26 (2H, s), 6,93-7,76,(6H, m), 8,08-8,23 (1H, m)
(14) 3-(4-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-aminopyridin smp.: 189 til 193°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan)
IR (Nujol): 3470, 3410, 3300, 1695, 1670, 1600, 1560,
1525 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : <5 (ppm) = 2,03 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 5,01 (2H, s), 5,52 (2H, bred s), 6,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,12 (1H, bred d, J=8Hz), 7,33-7,66 (4H, m), 9,84 (1H, bred s)
(15) 3-[2-(N-Metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzyloksy]-2-nitropyridin
smp.: 140 til 141°C
IR (Nujol) : 1690, 1590, 1520, 1310, 1265 cm"<1>
NMR (CDCI3): 8 (ppm) = 2,40 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,63 (3H, s) , 5,10 (2H, s), 6,93-7,83 (5H, m) , 8,04-8,23 (1H, m)
(16) 3-(2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin smp.: 140 til 141°C (omkrystallisert fra en blanding av
etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3200, 1740, 1655, 1595, 1525 cm"<1>
NMR (CDCI3) : <S (ppm) = 1,90 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 4,65 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,95-7,87 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz), 8,30 (1H, bred s)
(17) 3-(2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin
smp.: 101-103 °C
IR (Nujol) : 3290, 1710, 1585, 1525 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,5 (9H, s), 2,4 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,9-7,8 (6H, m), 8,06-8,23 (1H, m)
FREMSTILLING 6
En blanding av 2-amino-3-(4-cyanobenzyloksy)pyridin (4,2 g) og en 23% oppløsning av hydrogenklorid i etanol (84 ml) ble tilbakeløpskjølt i 10 timer. Blandingen ble filtrert ved sugning, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble behandlet med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(87 g) med kloroform og derefter en blanding av kloroform og metanol (100:2) som elueringsmidler, hvilket ga 2-amino-3-(4-etoksykarbonylbenzyloksy)pyridin (3,17 g),
smp.: 110 til 111°C.
IR (Nujol) : 3480, 3290, 3125, 1715, 1635, 1480, 1280 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,40 (3H, t, J=7,5Hz), 4,36 (2H, d, J=7,5Hz), 4,75 (2H, bred s), 5,10 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=5Hz, 7,5Hz), 6,88 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,53-7,70 (1H, m), 8,02 (2H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 7
En blanding av 2-amino-3-(4-cyanobenzyloksy)pyridin (2,25 g) og IN natriumhydroksydoppløsning (22 ml) i metanol (45 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4,5 timer og derefter avkjølt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 2-amino-3-(4-karbamoylbenzyloksy)pyridin (1,84 g).
IR (Nujol) : 3475, 3380, 3290, 3160, 3100, 1635, 1610,
1565 cm"1
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 5,15 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 7,15 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,33 (1H, bred s), 7,42-7,62 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 7,70-8,10 (1H, bred s), 7,88 (2H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING8^{\ o
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
2-Amino-3-(2-karbamoylbenzyloksy)pyridin
smp.: 204 til 206°C
IR (Nujol) : 3460, 3280, 3125, 1660, 1620, 1595, 1560 cm"<1>NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 5,26 (2H, s), 5,63 (2H, bred s), 6,46 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,03 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,28-8,06 (7H, m)
FREMSTILLING 9
Raney-nikkelkatalysator (8 ml) ble satt til en oppløsning av 3-dimetylaminometyl-2-metyl-8-(2-nitrobenzyloksy)imidazo[1,2-a]-pyridin (4 g) i metanol (60 ml), og blandingen ble omrystet under atmosfærisk trykk, inntil hydrogenabsorpsjonen var opphørt. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet ble inndampet i
vakuum, og residuet ble oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble suksessivt vasket med vandig natriumkarbonat, vann og saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvilket ga 8-(2-aminobenzyloksy)-3-dimetylamino-mety1-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (2,07 g), smp.: 124 til 128°C.
IR (Nujol) : 3450, 3300 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,23 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,53-4,23 (2H, b), 3,60 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,51-6,85 (4H, m), 6,96-7,33 (2H, m), 7,83 (1H, t, J=4Hz)
FREMSTILLING 10
Til en blanding av jernpulver (2,76 g) og ammoniumklorid (0,275
g) i vann (19 ml) og etanol (63 ml) ble det porsjonsvis satt 3-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin
(6,27 g) under tilbakeløpskjøling, og blandingen ble derefter omrørt i ytterligere 30 minutter. Den varme blanding ble filtrert ved sugning, og filtratet ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat og inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 2-amino-3-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-pyridin, smp.: 146 til 148°C.
IR (Nujol) : 3430, 3375, 3270, 3150, 1730, 1620, 1585, 1520, 1230, 1190 cm"<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,62 (2H, bred s), 5,03 (2H, s), 6,47-6,67 (1H, m), 6,90-7,35 (4H, m), 7,50-7,73 (2H, m)
FREMSTILLING 11
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 9 eller 10.
(1) 2-Amino-3-(2-acetamidobenzyloksy)pyridin smp.: 152 til 154°C (omkrystallisert fra etylacetat)
IR (Nujol) : 3425, 3390, 3300, 3150, 1680, 1638, 1600, 1585, 1520cm"1
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,05 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,63 (2H, bred s), 6,48 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,93-7,70 (6H,
m), 9,46 (1H, bred s)
(2) 2-Amino-3-(2-metoksykarbonylaminobenzyloksy)pyridin smp.: 170 til 172 °C
IR (Nujol) : 3440, 3390, 3280, 3130, 1730, 1630, 1585,
1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 3,77 (3H, s) , 5,07 (2H, s) , 6,47-6,77 (1H, m), 6,93-7,60 (5H, m), 7,63-8,03 (2H, m)
(3) 2-Amino-3-(2-formamidobenzyloksy)pyridin smp.: 143 til 145°C
IR (Nujol) : 3450, 3300, 1680, 1625, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 4,30-4,90 (2H, bred s), 5,04 (2H, s), 6,47-6,70 (1H, m), 6,90-8,70 (8H, m)
(4) 2-Aminc—3-(2-isonikotinamido-6-metylbenzyloksy)pyridin smp.: 186 til 188°C
IR (Nujol) : 3475, 3235, 3125, 1655, 1620, 1520 cm-<1>NMR (DMS0-d6): 8 (ppm) = 2,43 (3H, s), 5,06 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,5Hz), 7,13 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,16-7,43 (3H, m), 7,51 (1H, dd, J=l,5Hz, 4,5Hz), 7,80-7,93 (2H, m), 8,73-8,86 (2H, m), 10,33 (1H, s)
(5) 2-Amino-3-(2-metyl-6-propionamidobenzyloksy)pyridin smp.: 161 til 162°C
IR (Nujol) : 3450, 3280, 3120, 1640, 1610, 1520 cm"<1>NMR (CDCI3, S) : 1,15 (3H, t, J=8Hz), 2,35 (2H, q, J=8Hz), 2,41 (3H, s), 4,63 (2H, bred s), 5,05 (2H, s), 6,53-6,80 (1H, m), 6,96-7,87 (6H, m)
(6) 2-Amino-3-[2,6-bis(hydroksymetyl)benzyloksy]pyridin smp.: 146 til 148°C
IR (Nujol) : 3480, 3325, 1620, 1200 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6" (ppm) = 4,63, (4H, d, J=5Hz), 5,12 (2H, s), 5,17 (2H, t, J=5Hz), 5,50 (2H, bred s), 6,55 (1H, dd, J=5Hz, 7,5Hz), 7,23 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,40 (3H, s), 7,57 (1H, bred d, J=5Hz)
(7) 2-Amino-3-(2-hydroksymetyl-6-metylbenzyloksy)pyridin smp.: 55 til 58°C
IR (Nujol) : 3480, 3300, 1610, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3): 8 (ppm) = 2,40 (3H, s), 2,20-2,60 (1H, bred s), 4,63 (2H, bred s), 4,73 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J=5Hz, 7,5Hz), 7,12 (1H, bredd, J=7,5Hz), 7,13-7,40 (3H, m), 7,65 (1H, bred)
(8) 2-Amino-3-(2-t-butoksykarbonylaminoacetamido-6-metyl-benzyloksy)pyridin
smp.: 169 til 170°C
IR (Nujol) : 3480, 3435, 3360, 1703, 1685, 1615, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 1,38 (9H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,88 (2H, d, J=6Hz), 4,70 (2H, bred s), 5,10 (2H, s), 5,33-5,70 (1H, m), 6,47-6,83 (1H, m), 6,83-7,50 (3H, m), 7,60-7,93 (2H, m), 8,75 (1H, bred s)
(9) 2-Amino-3-(2-benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-pyridin
smp.: 107 til 109°C (omkrystallisert fra dietyleter)
IR (Nujol) : 3460, 3350, 1700, 1615, 1585, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 2,39 (3H, s), 4,63 (2H, bred s), 5,06 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,16-7,50 (8H, m), 7,63 (1H, bred s), 7,73 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
(10) 2-Amino-3-(2-isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-pyridin
smp.: 112 til 114°C (omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan)
IR (Nujol) : 3450, 3280, 1685, 1620, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 1,26 (6H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s) , 4,68 (2H, bred s), 5,0 (1H, septet, J=7Hz), 5,06 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90-7,23 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,56-7,83 (2H, m)
(11) 2-Amino-3-[2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metyl-benzyloksy]pyridin
smp.: 115 til 117 °C
IR (Nujol) : 3480, 3270, 3100, 1690, 1620, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6" (ppm) = 2,43 (3H, s) , 3,20 (3H, s) , 3,65 (3H, s), 4,63 (2H, bred s), 4,95 (2H, s), 6,53-6,77 (1H, m), 7,00-7,47 (4H, m), 7,63-7,80 (1H, m)
(12) 3-(2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-aminopyridin smp.: 151 til 152 °C
IR (Nujol) : 3460, 3330, 1740, 1685, 1620, 1555 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,73 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 4,67 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,57-6,87 (1H, m), 7,0-7,57 (3H, m), 7,67-8,02 (2H, m), 8,50 (1H, bred s)
(13) 2-Amino-3-(2-t-butoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-pyridin
smp.: 116-118°C
IR (Nujol) : 3475, 3425, 3275, 3125, 1725, 1620, 1595, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,38 (3H, s), 4,63 (2H, bred s), 5,08 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90-7,20 (3H, m), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,56-7,86 (2H, m)
FREMSTILLING 12
Til 2-nitropyridin (2,6 g) i en blanding av eddiksyre (26 ml), eddiksyreanhydrid (39 ml) og svovelsyre (5 ml) ble satt porsjonsvis kromtrioksyd (2,5 g) i løpet av 2 0 minutter ved 10°C. Efter 2 timers omrøring ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylalkohol, og oppløsningen ble gjort sterkt basisk på lakmus med en vandig oppløsning av 24% natriumhydroksyd under isavkjøling. Efter 2,5 timers omrøring ved omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med isvann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørret, hvilket ga en blanding (1,29 g) av 3-(2,6-diformylbenzyloksy)-2-nitropyridin og 3-(2-formyl-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin.
(2) Til en oppløsning av en blanding (1,29 g) av 3-(2,6-diformyl-benzyloksy) -2-nitropyridin og 3-(2-formyl-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin i etylalkohol (30 ml) ble satt porsjonsvis natriumborhydrid (390 mg) under isavkjøling. Efter 3 timers omrøring under isavkjøling ble reaksjonsblandingen hellet i isvann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert. Bunnfallet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (40 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1), hvilket ga 3-(2-hydroksymetyl-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin (330 mg) og 3-[2,6-bis(hydroksymetyl)-benzyloksy]-2-nitropyridin (700 mg), 3- (2-Hydroksymetyl-6-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin, smp.: 98 til 101oC.
IR (Nujol) : 3225, 1595, 1560, 1530, 1285, 1110 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,97 (1H, t, J=5Hz), 2,43 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,25 (3H, s), 7,53 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 7,73 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,10 (1H, dd, J=2Hz, 4,5Hz)
3-[2,6-Bis(hydroksymetyl)benzyloksy]-2-nitropyridin,
smp.: 141 til 142 °C
IR (Nujol) : 3400, 1600, 1538, 1280, 1080 cm"<1>
NMR (CDCI3, DMS0-d6, 3:1, 6) : 4,4-4,87 (2H, bred s), 4,70 (4H, s), 5,45 (2H, s), 7,40 (3H, s), 7,62 (1H, dd,
J=4,5Hz, 8Hz), 7,93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,13 (1H, dd, J=2Hz, 4,5Hz)
FREMSTILLING 13
En oppløsning av 2-amino-3-(4-etoksykarbonylbenzyloksy)pyridin (1,04 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,24 g) i tetrahydrofuran (24 ml) under isavkjøling i løpet av 10 minutter. Efter 1,5 times omrøring ved romtemperatur ble overskudd av reagens nedbrutt med en liten mengde vann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert ved sugning. Filtratet ble inndampet i vakuum, og det krystallinske residuum ble vasket med dietyleter,
hvilket ga 2-amino-3-(4-hydroksymetylbenzyloksy)pyridin (0,79 g), smp.: 120 til 121°C.
IR (Nujol) : 3420, 3305, 1620, 1285, 1195 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,67 (3H, s), 5,00 (2H, s), 6,50
(1H, dd, J=5Hz, 7,5Hz), 6,88 (1H, dd, J=l,5Hz, 7,5Hz),
7,33 (4H, s), 7,55 (1H, dd, J=l,5Hz, 5Hz)
FREMSTILLING 14
En blanding av 2-amino-3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)pyridin (7,6 g) og 10% svovelsyre (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Det erholdte sulfat ble behandlet med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørret, hvilket ga 2-amino-3-(3-hydroksybenzyloksy)pyridin (4,88 g),smp.: 169 til 173°C.
IR (Nujol) : 3450, 3340, 1610, 1290, 1210 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 5,07 (2H, s), 5,30-6,00 (2H, bred s), 6,30-7,30 (7H, m), 7,43-7,60 (1H, m), 8,90-9,80 (1H, bred s)
FREMSTILLING 15
En oppløsning av 2-amino-3-(2-acetoksyacetamido-6- metylbenzyl-oksy)pyridin (0,63 g) og IN natriumhydroksydoppløsning (2 ml) i metanol (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2-amino-3-(2-hydroksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-pyridin,
smp.: 207 til 209°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3440, 3350, 1675, 1625, 1540 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,43 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,50 (2H, bred s), 6,43-7,73 (1H, m), 7,0-7,8
(5H, m)
FREMSTILLING 16
Eddiksyreanhydrid (0,43 g) ble dråpevis satt til en oppløsning av 8-(2-aminobenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (1 g) i metylenklorid (13 ml) under isavkjøling. Efter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsopp-løsningen suksessivt vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) med en blanding av metylenklorid og metanol (50:1-20:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 8-(2-acetamido-benzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (0,88 g), smp.: 193 til 195°C.
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,26 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,56-6,80 (2H, m), 6,87-7,50 (3H, m), 7,76-8,20 (2H, m), 9,33 (1H, bred s)
FREMSTILLING 17
Eddiksyremaursyreanhydrid (1,85 g) ble satt til en oppløsning av 2-amino-6-metylbenzylalkohol (2,74 g) i benzen (55 ml) ved romtemperatur. Efter 2 timers omrøring ble blandingen fortynnet med n-heksan (10 ml), og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2-formamido-6-metylbenzylalkohol (2,8 g),
smp.: 99 til 100°C.
IR (Nujol) : 3240, 1660, 1595, 1575, 1520 cm-<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,33 (3H, s), 4,48 (2H, s),
6,83-7,23"! (3H, m) , 8,24 (s)l (1H)
7,43-7,63J 8,37 (s)J
FREMSTILLING 18
En blanding av 2-amino-6-metylbenzylalkohol (0,274 g) og metylisocyanat (0,11 g) i benzen (5,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørret, hvilket ga 6-metyl-2-(3-metyl ureido)benzylalkohol (0,24 g), smp.: 158 til 160°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3375, 3260, 1665, 1600, 1550, 990 cm-<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,30 (3H, s), 2,62 (3H, d, J=4,5Hz), 4,47 (2H, bredd), 4,7-5,3 (1H, m), 6,47-6,80
(1H, m), 6,80 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,05 (1H, t, J=8Hz), 7,53 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,90 (1H, s)
FREMSTILLING 19
En oppløsning av metylklorformiat (0,416 g) i metylenklorid
(1 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av 2-amino-6-metylben-zylalkohol (0,549 g) og pyridin (0,364 g) i metylenklorid (10 ml) under isavkjøling. Efter 1 times omrøring ble blandingen hellet i IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble vasket med n-heksan og tørret, hvilket ga 2-metoksy-karbonylamino-6-metylbenzylalkohol (0,64 g), smp.: 111 til 113°C.
IR (Nujol) : 3450, 3260, 1685, 1602, 1580, 1540 cm"<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,46 (1H, t, J=6Hz), 3,73 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=6Hz), 6,87 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, t, J=7,5Hz), 7,47 (1H, d, J=7,5Hz), 7,40-7,70
(1H, bred s)
FREMSTILLING 2 0
Til en oppløsning av t-butoksykarbonylaminoeddiksyre (3,5 g) i metylenklorid (50 ml) ble satt trietylamin (2,0 g) og derefter etylklorformiat (1,9 ml) under isavkjøling. Efter 1 times omrøring ble det tilsatt 2-amino-6-metylbenzylalkohol (2,74 g), og blandingen ble omrørt i 7 dager ved omgivelsestemperatur. Til blandingen ble satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, og residuet ble triturert med dietyleter,
hvilket ga 2-(t-butoksykarbonylaminoacetamido)-6-metylbenzyl-alkohol (1,04 g), smp.: 138 til 141°C.
IR (Nujol) : 3410, 3270, 1705, 1645, 1595, 1575, 1240 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,45 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6Hz), 4,63 (2H, s), 5,55 (1H, t, J=6Hz), 6,86-7,06 (1H, m), 7,17 (1H, t, J=7,5Hz), 7,57 (1H, bred d, J=7,5Hz), 9,10 (1H, bred s)
FREMSTILLING 21
En oppløsning av kaliumcyanat (1,62 g) i vann (5 ml) ble dråpevis satt til en blanding av 2-amino-6-metylbenzylalkohol (1,37 g), vann (5 ml) og eddiksyre (6 ml) ved romtemperatur. Efter 2,5 timers omrøring ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 6-metyl-2-ureidobenzylalkohol (1,33 g), smp.: 161 til 163°C (spaltning) (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol) : 3350, 3270, 1655, 1590, 1530, 1000 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,32 (3H, s), 4,45 (2H, d, J=5Hz), 4,93 (1H, d, J=5Hz), 6,08 (2H, bred s), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,93
(1H, s)
FREMSTILLING 2 2
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 16-21.
(1) 2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzylalkohol smp.: 91 til 93°C
IR (Nujol) : 3430, 3375, 1700, 1600, 1585, 1525 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,23-2,73 (1H, bred s), 4,66 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,26-7,50 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8Hz), 7,80
(1H, bred s)
(2) 2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzylalkohol smp.: 59 til 61°C (omkrystallisert fra n-heksan)
IR (Nujol) : 3420, 3325, 1700, 1600, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,28 (6H, d, J=6Hz), 2,36 (3H, s), 2,70 (1H, bred s), 4,69 (2H, s), 5,00 (1H, septet, J=6Hz), 6,96 (1H, d, J=7Hz), 7,20 (1H, t, J=7Hz), 7,50-7,66 (2H, m)
(3) 2-Etoksykarbonylamino-6-metylbenzylalkohol smp.: 58 til 59°C (omkrystallisert fra n-heksan)
IR (Nujol) : 3415, 3320, 1695, 1685, 1620, 1600 cm"<1>NMR (CDC13): S (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2,30-2,70 (1H, bred s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,70 (2H, s), 6,93 (1H, b, d,d, J=2Hz, 8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, b, d,d, J=2Hz, 8Hz), 7,50-7,80 (1H, bred s)
(4) 2-Metansulfonylamino-6-metylbenzylalkohol smp.: 79 til 81°C (omkrystallisert fra cykloheksan)
IR (Nujol) : 3380, 3225, 3050, 1580, 1515, 1140, 1095, 1070 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 2,39 (3H, s) , 2,87 (1H, b,t, J=5Hz), 3,01 (3H, s), 4,82 (2H, b,d, J=5Hz), 6,93-7,40 (3H, m), 7,69 (1H, bred s)
(5) 3-Acetamido-2-metylbenzylalkohol smp.: 117 til 118°C
IR (Nujol) : 3250, 1645, 1600, 1535, 1100 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,02 (3H, s) , 2,06 (3H, s) , 4,50 (2H, d, J=5Hz), 5,02 (1H, t, J=5Hz), 7,00-7,30 (3H, m), 9,29 (1H, bred s)
(6) 2-(N-Metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzylalkohol IR (film) : 3400, 1680, 1580, 1370, 1310, 1190, 1160, 1000 cm"1
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 2,48 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,77 (3H, bred s), 4,53 (2H, d, J=6Hz), 6,93-7,37 (3H, m)
(7) 2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzylalkohol smp.: 108 til 110°C (omkrystallisert fra etylacetat)
IR (Nujol) : 3280, 1760, 1660, 1605, 1580, 1530, 1210 cm"<1>NMR (CDCI3): 6" (ppm) = 2,23 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,60 (1H, t, J=7,5Hz), 4,70 (2H, s), 4,73 (2H, d, J=7,5Hz), 6,87-7,43 (2H, m), 7,70-7,93 (1H, m), 9,23 (1H, bred s)
(8) 2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzylalkohol
smp.: 96 til 98°C
IR (Nujol) : 3450, 3320, 1695, 1600, 1580, 1520 cm"<1>NMR (CDC13): S (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,40 (2H, s), 4,73 (2H, d, J=6Hz), 6,80-7,63 (4H, m)
(9) 2-Acetamido-6-metylbenzylalkohol smp.: 118 til 119°C
IR (Nujol) : 3360, 3280, 1645, 1600, 1530 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,07 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,87-7,47 (3H, m), 9,33 (1H, bred s)
(10) 2-Acetamidobenzylalkohol smp.: 114 til 115°C
IR (Nujol) : 3275, 3190, 1650, 1580, 1525, 1037 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (3H, s), 3,63 (1H, bred s), 4,61 (2H, b,d), 7,03-7,50 (3H, m), 7,76-8,06 (1H, m), 8,76 (1H, bred s)
(11) 2-Ureidobenzylalkohol smp.: 174 til 176°C
IR (Nujol) : 3420, 3300, 3180, 1640, 1595, 1540, 1045 cm"<1>NMR (DMS0-d6) : «5 (ppm) = 4,47 (2H, d, J=6Hz) , 5,23 (1H, t, J=6Hz), 6,10 (2H, bred s), 6,80-7,40 (3H, m), 7,60-8,00
(2H, m)
(12) 2-Metoksykarbonylaminobenzylalkohol
IR (film) : 3330, 1700, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 2,50-2,90 (1H, bred s), 3,75 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,83-7,53 (3H, m), 7,70-8,13 (2H, m)
(13) 2-Isonikotinamido-6-metylbenzylalkohol smp.: 133 til 135°C (omkrystallisert fra benzen)
IR (Nujol) : 3260, 1630, 1600,, 1578, 1520, 1005 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,30 (3H, s), 4,05 (1H, bred s), 4,83 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,70-7,86 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8Hz), 8,53-8,80 (2H, m), 10,21
(1H, s)
(14) 2-Metyl-6-propionamidobenzylalkohol smp.: 75 til 76°C
IR (Nujol) : 3275, 1650, 1600, 1585, 1520, 1005 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,35 (3H,
s), 2,37 (2H, q, J=7,5Hz), 3,16 (1H, bred s), 4,60 (2H,
s), 6,98 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,16 (1H, t, J=7,5Hz),
7,52 (1H, bred d, J=7,5Hz), 8,52 (1H, bred s)
FREMSTILLING 23
En oppløsning av metansulfonylklorid (1,7 g) i metylenklorid
(3 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzylalkohol (1,04 g) og trietylamin (2,5 g) i metylenklorid (15 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 3 timer og derefter avkjølt. Til blandingen ble satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzylklorid (1,4 g).
IR (film) : 1700, 1580, 1440, 1360, 1305, 1040, 1000, 960, 800 cm"1
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,46 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,63 (3H, bred s), 4,46 (1H, d, J=12Hz), 4,60 (1H, d, J=12Hz), 6,87-7,33 (3H, m)
FREMSTILLING 24
En blanding av 6-metyl-2-ureidobenzylalkohol (lg) og tionylklorid (0,66 g) i metylenklorid (20 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med vann og tørret i en eksikkator, hvilket ga 6-metyl-2-ureidobenzylklorid (0,66 g).
IR (Nujol) : 3250, 1650, 1540 cm"<1>
NMR (DMS0-d6,5) : 4,83 (2H, s)
FREMSTILLING 25
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 23 eller 24.
(1) 2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzylklorid (2,7 g)
smp.: 113 til 115°C
IR (Nujol) : 3260, 1740, 1660, 1600, 1540, 1220 cm"<1>NMR (CDC13): S (ppm) = 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,77 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 8,27 (1H, bred s)
(2) 2-Acetamidobenzylklorid smp.: 95 til 101°C
IR (Nujol) : 3250, 1650, 1585, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 2,21 (3H, s) , 4,62 (2H, s) , 7,0-8,0
(5H, m)
(3) 2-Ureidobenzylklorid smp.: 153 til 156"C (spaltning)
IR (Nujol) : 3480, 3330, 3255, 1640, 1575, 1530 cm"<1>NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 4,82 (2H, s), 5,00-5,80 (2H, bred s), 6,83-7,60 (3H, m), 7,77-8,30 (2H, m)
(4) 2-Metoksykarbonylaminobenzylklorid smp.: 109 til 110°C
IR (Nujol) : 3280, 1685, 1585, 1525, 1300 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 3,80 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,80-7,50 (4H, m), 7,78-7,95 (1H, m)
(5) 2-Acetoksymetylbenzylklorid
IR (film) : 1720 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,08 (3H, s), 4,69 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,23-7,56 (4H, m)
(6) 3-Metoksymetoksybenzylklorid
Denne forbindelse ble anvendt som utgangsforbindelse i fremstilling 5-(7) uten isolering.
(7) 2-Isonikotinamido-6-metylbenzylklorid-monohydroklorid smp.: 247°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3240, 3050, 1650, 1590, 1530 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,46 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,10-7,46 (3H, m), 8,40-8,63 (2H, m), 9,0-9,26 (2H, m), 10,57 (1H, bred s), 10,90 (1H, bred s)
(8) 2-Metyl-6-propionamidobenzylklorid smp.: 105 til 109°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3260, 1650, 1585, 1520 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,16-2,60 (3H, q, J=7Hz), 2,39 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,0-7,43 (3H, m) , 9,53 (1H, s)
(9) 2-t-Butoksykarbonylaminoacetamido-6-metylbenzylklorid smp.: 70 til 73 °C
IR (Nujol) : 3350, 1695, 1680, 1580, 1495 cm"<1>
NMR (CDC13): <S (ppm) = 1,47 (9H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,95 (2H, d, J=6Hz), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, t, J=6Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 8,33 (1H, bred s)
(10) 2-Formamido-6-metylbenzylklorid smp.: 126 til 129°C
IR (Nujol) : 3200, 1650, 1525, 1280 cm"<1>
Masse : M+ 18 3
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,43 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,90-7,80 (4H, m), 8,40, 8,52 (1H, hver s)
(11) 2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 114 til 115°C
IR (Nujol) : 3290, 1685, 1600, 1590, 1525 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 2,41 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,83 (1H, bred s), 6,99 (1H, b, dd, J=2Hz, 8Hz),
7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (5H, s), 7,62 (1H, b, dd, J=2Hz, 8Hz)
(12) 2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 141 til 146°C
IR (Nujol) : 3275, 1685, 1600, 1585, 1525 cm-<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 1,23 (6H, d, J=6Hz), 2,39 (3H, s), 4,83 (2H, s), 4,87 (1H, septet, J=6Hz), 6,93-7,45 (3H, m) , 8,89 (1H, s)
(13) 2-Etoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 112 til 113 °C
IR (Nujol) : 3260, 1680, 1590, 1580, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,41 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,66 (2H, s), 6,75 (1H, bred s), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz)
(14) 2-Metansulfonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 156 til 158°C
IR (Nujol) : 3230, 1590, 1320, 1140 cm"<1>
NMR (CDCI3) : <S (ppm) = 2,46 (3H, s) , 3,10 (3H, s) , 4,76 (2H, s), 6,69 (1H, bred s), 7,05-7,50 (3H, m)
(15) 3-Acetamido-2-metylbenzylklorid
IR (Nujol) : 3260, 1645, 1590, 1525 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,05 (3H, s), 2,22 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,03-7,50 (3H, m), 9,37 (1H, bred s)
(16) 4-Acetamido-2-metylbenzylklorid smp.: 143 til 145°C
IR (Nujol) : 3310, 3190, 3125, 1665, 1610, 1540 cm"<1>NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,02 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,69 (2H, s), 7,10-7,43 (3H, m), 9,83 (1H, bred s)
(17) 6-Metyl-2-(3-metylureido)benzylklorid smp.: 172 til 175°C
IR (Nujol) : 3325, 3260, 1620, 1565, 1260 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,43 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,50-7,75 (5H, m)
(18) 2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 125 til 127 °C
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1595, 1580, 1520 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,42 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,55-7,00 (1H, bred s), 7,00 (1H, dd, J=2Hz, 7,5Hz), 7,25 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60 (1H, dd, J=7,5Hz)
(19) 5-Acetamido-2-metylbenzylklorid smp.: 76 til 79"C
IR (Nujol) : 3220, 1650, 1590, 1320, 1260 cm-<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,00-7,60 (3H, m), 8,20-8,70 (1H, bred s)
(20) 2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid smp.: 75 til 76°C
IR (Nujol) : 3355, 1685, 1600, 1582, 1510 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,52 (9H, s), 2,42 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,60 (1H, bred s), 7,0 (1H, d, J=7,5Hz), 7,40 (1H, t, J=7,5Hz), 7,80 (1H, d, J=7,5Hz)
(21) 2-Acetamido-6-metylbenzylklorid smp.: 182 til 186°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3360, 1650, 1600, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,07 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,00-7,40 (3H, m), 9,53 (1H, bred s)
FREMSTILLING 2 6
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
8-(2-Cyanobenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin smp.: 163 til 165°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (Nujol) : 2220, 1280, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,46 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,30-6,76 (2H, m), 7,20-8,00 (6H, m)
FREMSTILLING 27
Til en oppløsning av 37% vandig formaldehyd (0,95 g) i eddiksyre (14 ml) ble satt dråpevis 50% vandig dimetylamin (1,05 g) under isavkjøling i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer efter tilsetning av 8-(2-cyanobenzyloksy)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (2,8 g) og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og n-heksan, hvilket ga 8-(2-cyanobenzyloksy-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridin, smp.: 168 til 170°C.
IR (Nujol) : 2220 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 2,20 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,60
(2H, s), 5,50 (2H, s), 6,40-6,80 (2H, m), 7,20-7,96 (5H, m)
FREMSTILLING 28
Metyljodid (1,33 g) ble satt dråpevis til en oppløsning av 8-(2-cyanobenzyloksy)-3-dimetylaminometyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (3 g) i en blanding av aceton (30 ml) og triklormetan (30 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 24 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørret i en eksikkator, hvilket ga 8-(2-cyano-benzyloksy) -2-metyl-3-trimetylammoniometyl-imidazo[1,2-a]pyridinjodid, smp.: 132°C (spaltning).
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,46 (3H, s), 3,13 (9H, s), 5,03 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,83-7,16 (2H, m), 7,40-8,16 (4H,
m), 8,56-8,60 (1H, m)
FREMSTILLING 29
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 28.
8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-trimetylammoniometylimidazo-[1,2-a]pyridinjodid
smp.: 155°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3380 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,13 (9H, s), 4,96 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,73-7,0 (2H, m), 7,05-7,70 (4H, m), 8,28-8,52 (1H, m), 9,53 (1H, s)
FREMSTILLING 3 0
Til en oppløsning av 3-(2-aminometylbenzyloksy)-2-nitropyridin (1,73 g) og trietylamin (1,05 ml) i diklormetan (35 ml) ble dråpevis tilsatt metylklorformiat (0,63 g) ved 5°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med henholdsvis mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 3-(2-metoksykarbonylaminometyl-benzyloksy)-2-nitropyridin (1,33 g), smeltepunkt 99 til 101°C.
NMR (CDC13): S (ppm) = 3,63 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 5,30 (2H, s), 7,20-7,70 (7H, m), 8,00-8,20 (1H, m)
FREMSTILLING 31
En oppløsning av 2-nitro-3-(2-ftalimidometylbenzyloksy)pyridin (2,71 g) og hydrazinhydrat (1,05 g) i etanol (54 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1,5 time. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i dietyleter, og uoppløselige materialer ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk 3-(2-amino-metylbenzyloksy)-2-nitropyridin (1,75 g).
IR (film) : 1590, 1455, 1380, 1280 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,64 (2H, bred s), 3,97 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,00-8,10 (7H, m)
FREMSTILLING 32
En oppløsning av 3-(2-klormetylbenzyloksy)-2-nitropyridin
(4,09 g) og kaliumftalimid (2,99 g) i N,N-dimetylformamid (41 ml) ble omrørt ved 50°C i 9,5 timer. Reaksjonsblandingen
ble hellet i vann (200 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (250 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 2-nitro-3-(2-ftalimido-metylbenzyloksy)pyridin (2,7 g), smeltepunkt 163 til 165°C.
IR (Nujol) : 1710, 1530, 1285, 1270, 1110 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 4,87 og 4,93 (2H, hver s), 5,40
og 5,53 (2H, hver s), 7,30-8,20 (11H, m)
FREMSTILLING 3 3
Til en oppløsning av 3-(2-hydroksymetylbenzyloksy)-2-nitropyridin (4,09 g) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt tionylklorid (0,24 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2
timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk 3-(2-klormetylbenzyloksy)-2-nitropyridin (4,10 g), smeltepunkt 85 til 88°C
IR (Nujol) : 1530, 1310, 1250 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,73 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,23-7,72 (6H, m), 8,00-8,23 (1H, m)
FREMSTILLING 34
En oppløsning av 3-(2-acetoksymetylbenzyloksy)-2-nitropyridin (7,8 g) i metanol (39 ml) og IN vandig natriumhydroksyd (23 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Blandingen ble tilsatt vann (50 ml), og bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk 3-(2-hydroksymetylbenzyloksy)-2-nitropyridin (4,18 g), smeltepunkt 99 til 100°C.
IR (Nujol) : 3200, 1600. 1520, 1275 cm-<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,23 (1H, t, J=5Hz), 4,80 (2H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 7,20-7,83 (6H, m), 8,00-8,20 (1H, m)
FREMSTILLING 35
En blanding av 2,6-dinitrobenzylacetat (0,56 g), platinaoksyd (73 mg), eddiksyre (6 ml) og eddiksyreanhydrid (6 ml) ble omrørt i hydrogengass ved romtemperatur, inntil den teoretiske mengde hydrogengass var blitt absorbert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (18 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:3), hvorved man fikk 2,6-di(acetamido)benzylacetat (0,45 g), smeltepunkt 222 til 223°C.
IR (Nujol) : 3260, 1725, 1650, 1220 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 1,97 (3H, s), 2,03 (6H, s), 5,03 (2H, s), 7,13-7,32 (3H, m), 9,40 (2H, bred s)
FREMSTILLING 3 6
Til en oppløsning av 2,6-di(acetamido)benzylacetat (0,97 g) i metanol (70 ml) ble tilsatt en vandig oppløsning (1,8 ml) av kaliumkarbonat (608 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter at metanolen var blitt avdampet under redusert trykk, ble det resulterende residuum underkastet kolonnekromatografi på silikagel (18 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (20:1), hvorved man fikk 2,6-di(acetamido)benzylalkohol (0,67 g), smeltepunkt 161 til 162"C.
IR (Nujol) : 3270, 1650, 1380 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,05 (6H, s), 4,50 (2H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, t, J=5Hz), 7,17-7,53 (3H, m), 9,47 (2H, bred s).
FREMSTILLING 37
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 16 til 21.
(1) N-(2-Hydroksymetyl-3-metylfenyl)-N-metylmetansulfonamid, smeltepunkt 90 til 96°C
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,53 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,35-3,62 (1H, b), 4,56 (1H, d, J=12Hz), 4,93 (1H, d, J=12Hz), 6,98-7,42 (3H, m).
(2) 1-2-(Hydroksymetyl-3-metylfenyl)-1-metylurinstoff
IR (film) : 3300 (bred), 1640, 1580 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,46 (3H, s), 3,16 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,86-7,26 (3H, m)
Massespektrum : M<+>=194
(3) tert-Butyl-N-2-(hydroksymetyl-3-metylfenyl)-N-metylkarbamat IR (film) : 3450, 1690, 1595, 1580 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,53 (9H, s), 2,50 (3H, s, 3,20 (3H, s), 4,55 (2H,d, J=6Hz), 6,90-7,43 (3H, m)
FREMSTILLING 38
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling23 eller 24.
(1) N-(2-Klormetyl-3-metylfenyl)-N-metylmetansulfonamid, smeltepunkt 78 til 80°C
IR (Nujol) : 1595, 1585, 1330, 1150 cm"<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,50 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,58 (1H, bred d, J=12Hz), 5,20 (1H, bred d, J=12Hz), 7,03-7,53 (3H, m)
(2) 1-(2-Klormetyl-3-metylfenyl)-1-metylurinstoff, smeltepunkt 194 til 196°C (spaltning)
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,51 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,90-7,56 (3H, m), 8,63 (2H, bred s)
(3) t-Butyl-N-(2-klormetyl-3-metylfenyl)-N-metylkarbamat
IR (film) : 1700, 1595 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,40 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,54 (1H, d, J=llHz), 4,68 (1H, d, J=llHz) 6,93 - 7,40 (3H, m)
FREMSTILLING 3 9
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
(1) 3-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-6-metyl-2-nitropyridin, smeltepunkt 113 til 117°C
IR (Nujol) : 3250, 1700, 1605, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,39 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,75 (5H, m)
(2) 3-[6-Metyl-2-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-2-nitropyridin
IR (film): 1670, 1598, 1560, 1540, 1340, 1145 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,43 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,23 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12Hz), 5,72 (1H, d, J=12Hz), 7,13-7,43 (3H, m), 7,57 (1H, dd, J=5, 9Hz), 7,83 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,12 (1H, dd, J=2, 5Hz)
(3) 3-[6-Metyl-2-(1-metylureido)benzyloksy]-2-nitropyridin, smeltepunkt 177 til 179°C
IR (Nujol) : 3375, 3190, 3055, 1660, 1605, 1560, 1540 cm"<1>NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,36 (3H, s) , 3,02 (3H, z) 5,23 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,06-7,53 (3H, m), 7,75-7,96 (1H, m), 8,10-8,30 (2H, m)
(4) 3-[6-Metyl-2-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)-benzyloksy]-2-nitropyridin, smeltepunkt 115 til 117°C
IR (Nujol) : 1690, 1582, 1570, 1538 cm"<1>
NMR (CDC13): <S (ppm) = 1,37 (9H, s) , 2,41 (3H, s) , 3,15
(3H, s), 5,16 (2H, s), 6,98-7,80 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J=2, 4,5Hz)
(5) 3-(2-Acetoksymetylbenzyloksy)-2-nitropyridin
IR (film) : 1735, 1600, 1560, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,35
(2H, s), 7,26-7,80 (6H, m), 8,12 (1H, dd, J=2, 6Hz)
FREMSTILLING 4 0
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10.
(1) 2-Amino-3-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-6-metylpyridin, smeltepunkt 135 til 136°C
IR (Nujol) : 3440, 3400, 3270, 3135, 1730, 1690, 1620, 1600, 1585 cm"1
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,73
(3H, s), 4,64 (2H, bred s), 5,02 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,11 (2H, m), 7,20-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=7,5Hz)
(2) 2-Amino-3-[6-metyl-2-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-pyridin, smeltepunkt 184 til 186"C
IR (Nujol) : 3490, 3290, 3160, 1630, 1600, 1563 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,43 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,22
(3H, s), 4,65 (2H, bred s), 4,76-5,63 (2H, m), 6,64 (1H,
dd, J=5, 7,5Hz), 7,15 (1H, dd, J=2, 7,5Hz), 7,20-7,50 (3H, m), 7,70 (1H, dd, J=2, 5Hz)
(3) 2-Aminc—3-[6-metyl-2-(1-metylureido)benzyloksy]pyridin, smeltepunkt 140 til 144°C
IR (Nujol) : 3475, 3405, 3300, 3150, 1655, 1625, 1595,
1575 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 2,48 (3H, s) , 3,20 (3H, s) , 4,59 (4H, bred s), 5,03 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J=5,8Hz), 7,12 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,15-7,48 (3H, m), 7,70 (1H, d, d, J=2, 5Hz)
(4) 2-Amino-3-[6-metyl-2-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)benzyloksy]pyridin, smeltepunkt 127 til 128°C
IR (Nujol) : 3460, 3300, 3175, 1690, 1630, 1600, 1590,
1570 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,38 (9H, s), 2,42 (3H, s), 3,16
(3H, s), 4,66 (2H, bred s), 4,97 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,00-7,46 (4H, m) 7,71 (1H, d, J=5Hz)
(5) 2-Amino-3-(2-metoksykarbonylaminometylbenzyloksy)pyridin, smeltepunkt 99 til 101°C
IR (Nujol) : 3465, 3325, 3280, 1680, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 3,65 (3H, s), 4,47 (2H, d, J=6Hz), 4,70 (2H, bred s), 5,12 (2H, s), 5,43 (1H, bred s), 6,50-7,77 (7H, m)
FREMSTILLING 41
En oppløsning av 2-amino-3-metoksymetoksypyridin (7,5 g) og 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on (10,18 g) i etanol (150 ml) ble tilbakeløpskjølt i 46,5 timer og derefter inndampet i vakuum. Til residuet ble tilsatt 20% svovelsyre (75 ml), og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning, tørret over magnesium sulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (30 g) med kloroform og derefter en blanding av kloroform og metanol (30:1 til 20:1) som elueringsmidler. Eluatene ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk 8-hydroksy-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin (1,93 g), smeltepunkt 175 til 177°C.
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz), 6,70-6,90 (2H, m), 7,57-7,76 (1H, m), 11,29 (1H, s)
EKSEMPEL 1
En blanding av 8-hydroksy-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]-pyridin (0,571 g) og kaliumkarbonat (0,424 g) i N,N-dimetylformamid (11,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter under en nitrogenatmosfære, og derefter ble det tilsatt 6-metyl-2-ureidobenzylklorid (0,6 g). Efter omrøring i 2,5 timer ble blandingen hellet i vann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (25 g) med en blanding av kloroform og metanol (100:1 til 100:4) som elueringsmidler, hvorved man fikk 2-metyl-8-(6-metyl-2-ureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (0,13 g), smeltepunkt 197 til 199°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090 cm"1
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,30 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,97 (1H, t, J=3Hz), 3,95 (2H, d, J=3Hz), 5,23 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,70-7,43 (4H, m), 7,60-8,10 (2H, m), 8,20 (1H, s)
EKSEMPEL 2
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
(1) 8-(2-Acetoksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 134 til 135°C
IR (Nujol) : 3280, 1715 cm-<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (3H, s), 2,0-2,13 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 5,27 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,40-6,86 (2H, m), 7,26-7,63 (4H, m), 7,73
(1H, dd, J=2Hz, 6Hz)
(2) 8-(2-Formamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)im-idazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 189 til 190°C (omkrystallisert fra etanol)
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm-<1>Massespektrum : M<+>333
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,45, 2,50, 2,52, 2,57 (6H, hver s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,28, 5,33 (2H, hver s), 6,55-7,30, 7,65-8,10 (6H, m), 8,40-8,63 (1H, m), 10,70-11,20 (1H, bred m)
(3) 8-(2-Etoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 175 til 177°C
(omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,29 (3H, t, J=6Hz), 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 4,20 (2H, q, J=6Hz), 5,38 (2H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=7,5Hz), 7,21 (1H, t, J=7,5Hz), 7,63 (1H, d, J=7,5Hz), 7,70-7,83 (1H, m), 8,89 (1H, bred s)
(4) 8-(2-Metansulfonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 135 til 136°C
(omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm<-1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,53 (6H, s), 2,93 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,47 (2H, s), 6,62-6,90 (2H, m), 6,96-7,33 (1H, bred s), 7,03 (1H, b.d, J=7Hz),
7,22 (1H, t, J=7Hz), 7,52 (1H, dd, J=7Hz), 7,83 (1H, dd, J=l,5Hz, 6Hz)
Analyse: Beregnet for C20<H>21<N>3O3S:
C 62,64, H 5,52, N 10,96
Funnet: C 62,72, H 5,57, N 10,16
(5) 8-(3-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 207 til 208"C
(omkrystallisert fra etanol og diisopropyleter)
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) :6" (ppm) =2,03 (3H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,30 (3H, s). 2,90 (1H, t, J=3Hz), 3,86 (2H, d, J=3Hz), 5,21
(2H, s), 6,63-6,86 (2H, m). 6,96-7,36 (3H, m), 7,80 (1H,
dd, J=3Hz, 5Hz), 9,26 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C23<H>21<N>3<O>2:
C 72,60, H 6,09, N 12,10
Funnet: C 72,76, H 5,83, N 12,17
(6) 2-Metyl-8-[6-mety1-2-(3-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 214 til 215°C (spaltning) (omkrystallisert fra etanol)
IR (Nujol) : 3400, 3290, 1695, 1605 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,30 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,62 (3H, d, J=5Hz), 2,93 (1H, t, J=3Hz), 3,89 (2H, d, J=3Hz), 5,13 (2H, s), 6,45 (1H, q, J=5Hz), 6,70-6,93 (3H, m), 7,14 (1H, t, J=7,5Hz), 7,57 (1H, bredd, J=7,5Hz), 7,85 (1H, t, J=4,5Hz), 8,03 (1H, s)
(7) 8-(5-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazol; 1 , 2-a] pyridin, smeltepunkt 235 til 237°C (spaltning)
(omkrystallisert fra etanol)
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1490 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : «5 (ppm) = 2,00 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, t, J=3Hz), 3,87 (2H, d, J=3Hz), 5,16 (2H, s), 6,57-6,88 (2H, m). 7,06 (1H, d, J=9Hz), 7,35-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 9,78 (1H, s)
(8) 8-(2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (CHCI3) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270,
1150 cm-1
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,47 (9H, s), 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2.42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,35 (2H, s), 6,55-6,70 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,15 (1H, t, J=7,5Hz), 7,51 (1H, d, J=7,5Hz), 7,71 (1H, dd, J=3Hz,
5Hz), 7,98 (1H, bred s)
(9) 8-(2-Acetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)im-idazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 194 til 195°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og diisopropyleter)
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm"<1>
NMR (CDCI3): <S (ppm) = 2,07 (1H, t, J=3Hz) , 2,17 (3H, s) , 2.43 (6H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,30 (2H, s), 6,63-6,73 (2H, m), 6,90 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,17 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60-7,83 (2H, m), 9,07 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C21<H>21<N>3O2:
C 72,60, H 6,09, N 12,09
Funnet: C 73,10, H 6,21, N 11,72
EKSEMPEL 3
En blanding av 2-amino-3-(2-metoksykarbonylamino-6-metyl-benzyloksy)pyridin (4,22 g) og 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on (2,74 g) i etanol (42 ml) ble tilbakeløpskjølt i 62 timer og derefter inndampet i vakuum. Til residuet ble satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (150 g) med metylenklorid og derefter en blanding av metylenklorid og acetonitril (10:1) som elueringsmidler, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan, hvorved man fikk 8-(2-metoksy-karbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl) -imidazo[l, 2-a] pyridin, smeltepunkt 179 til 180"C
Analyse: Beregnet for C21<H>21<N>3O3:
C 69,40, H 5,82, N 11,56
Funnet: C 69,79, H 5,76, N 11,68
EKSEMPEL 4
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3.
(1) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-trifluormetylbenzyloksy)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 146 til 147°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3290 cm"<1>
NMR (CDCI3): 6* (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,53 (2H, s), 6,37 (1H, d, J=8Hz), 6,63 (1H, t, J=7Hz), 7,23-8,0 (5H, m) ;(2) 8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 193 til 194°C (omkrystallisert fra isopropylalkohol) ;IR (Nujol) : 3300, 1685, 1585, 1540, 1525 cm"<1>;NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,08 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,93 (1H, t, J=3HZ), 3,92 (2H, d, J=3Hz), 5,30 (2H, s), 6,70 ;(1H, dd, J=l,5Hz, 6Hz), 6,83 (1H, t, J=6Hz), 7,08-7,70;(4H, m), 7,93 (1H, dd, J=l,5Hz, 6Hz), 9,63 (1H, s);Analyse: Beregnet for C20H19N3O2:;C 72,05, H 5,74, N 12,60 ;Funnet: C 71,97, H 5,46, N 12,54 ;(3) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-ureidobenzyloksy)imidazo[1,2-a]-pyridin, smeltepunkt 210 til 213°C (spaltning) ;IR (Nujol) : 3460, 3220, 1700, 1585, 1540 cm"<1>;NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,95 (1H, t,;J=3Hz), 3,95 (2H, d, J=3Hz), 5,24 (2H, s), 6,20 (2H, bred s), 6,70-7,47 (5H, m), 7,80-8,00 (2H, m), 8,22 (1H, bred s) ;(4) 8-(2-Metoksykarbonylaminobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 146 til 147°C ;(omkrystallisert fra etylacetat);IR (Nujol) : 3310, 1720, 1590, 1540 cm"<1>;NMR (CDC13): S (ppm) = 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,73-3,87 (2H), 5,34 (2H, s), 6,60-6,87 (2H, m), 6,97-7,52 (3H, m), 7,73-8,12 (2H, m), 9,10 (1H, bred s) ;(5) 8-(2-Formamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 190 til 191°C (omkrystallisert fra etylacetat) ;IR (Nujol) : 3280, 1690, 1590, 1540, 1285 cm"<1>;NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,10 (1H, t, J=3Hz), 2,47, 2,57 (3H, hver s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 5,25 (2H, s), 6,63-7,57, 7,73-7,93, 8,23-8,45 (7H, m) , 8,57-8,77 (1H, m) , 11,10 (1H, bred m) ;Analyse: Beregnet for C19<H>17<N>3<O>2:;C 71,46, H 5,37, N 13,16 ;Funnet: C 71,68, H 5,39, N 13,22 ;(6) 8-(2-Karbamoylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 188 til 190°C (omkrystallisert fra isopropanol) ;IR (Nujol) : 3425, 3300, 3140, 1660, 1600, 1540 cm"<1>NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,94 (1H, t, J=3Hz), 3,94 (2H, d, J=3Hz), 5,51 (2H, s), 6,55-7,0 (2H, m), 7,30-8,06 (7H, m) ;Analyse: Beregnet for Clg<H>17<N>30:;C 71,46, H 5,37, N 13,16 ;Funnet: C 71,61, H 5,33, N 12,89 ;(7) 8-(2-Metoksymetoksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 122 til 123°C ;(omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan);IR (Nujol) : 3150, 2100, 1600, 1530 cm"<1>;NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,46 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,24 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J=l,5, 7Hz), 6,65 (1H, t, J=7Hz), 6,86-7,40 (3H, m), 7,46-7,63 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J=l,5Hz, 7Hz) ;Analyse: Beregnet for C2o<H>20<N>2°3<:>;C 71,41, H 5,99, N 8,33 ;Funnet: C 71,82, H 6,34, N 8,23 ;(8) 8-(4-Hydroksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 198 til 200°C ;IR (Nujol) : 3220, 3150, 1535, 1280 cm"<1>;NMR (DMS0-d6): 6* (ppm) = 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, t,
J=3Hz), 3,87 (2H, d, J=3Hz), 4,47 (2H, d, J=6Hz), 5,12
(1H, t, J=6HZ), 5,20 (2H, s), 6,53-6,87 (2H, m), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,70-7,87 (1H, m)
(9) 8-(4-Etoksykarbonylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 152 til 155°C (omkrystallisert fra etanol)
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1610, 1540, 1280 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,40 (3H, t, J=7,5Hz), 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 4,38 (2H, q, J=7,5Hz), 5,40 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=7,5Hz), 6,67 (1H, t, J=7,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5Hz), 8,07
(2H, d, J=8Hz)
(10) 8-(4-Karbamoylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 242 til 243°C (omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol)
IR (Nujol) : 3350, 3290, 3170, 1645, 1610, 1280 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,93 (1H, t,
J=3Hz), 3,90 (2H, d, J=3Hz), 5,33 (2H, s), 6,60-6,90 (2H, m), 7,30 (1H, bred s), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,73-8,00 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=8Hz)
Analyse: Beregnet for C1g<H>17<N>302:
C 71,46, H 5,36, N 13,16
Funnet: C 71,87, H 5,60, N 13,02
(11) 8-(3-Hydroksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 219 til 221°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform)
IR (Nujol) : 3270, 1585, 1540, 1290 cm<-1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) =2,33 (3H, s), 2,90 (1H, t,
J=3Hz), 3,90 (2H, d, J=3Hz), 5,20 (2H, s), 6,60-7,37 (6H, m), 7,77-8,00 (1H, m), 9,40 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C18<H>16<N>2<0>2:
C 73,95, H 5,52, N 9,58
Funnet: C 73,86, H 5,71, N 9,21
(12) 8-(2-Isonikotinamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 174 til 175°C
(omkrystallisert fra etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) :3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm-<1>
NMR (CDC13): 6 (ppm) = 2,10 (1H, t, J=3Hz), 2,34 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,45 (2H, s), 6,63-6,86 (2H, m). 7,07 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, t, J=8Hz), 7,75-8,00 (4H, m), 8,56-8,70 (2H, m), 9,90 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for for C25H22N402:
C 73,15, H 5,40, N 13,65
Funnet: C 74,48, H 5,38, N 13,70
(13) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-propionamidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 164 til 165°C
(omkrystallisert fra etylacetat)
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : <S (ppm) = 1,05 (3H, t, J=7,5Hz), 2,31 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,20-2,56 (2H, q, J=7,5Hz), 2,94 (1H, t, J=3Hz), 3,91 (2H, d, J=3Hz), 5,23 (2H, s), 6,73-7,30 (2H, m), 7,03-7,50 (3H, m), 7,95 (1H, dd, J=3,6Hz), 9,60 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C22<H>23<N>3°2:
C 73,11, H 6,41, N 11,63
Funnet: C 73,14, H 6,37, N 14,49
(14) 8-[2,6-Bis(hydroksymetyl)benzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazof1,2-a]pyridin, smeltepunkt 185 til 187°C
(omkrystallisert fra etylacetat)
IR (Nujol) : 3300, 1543, 1290, 1090 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,28 (3H, s), 2,95 (1H, t, J=3Hz), 3,92 (2H, d, J=3Hz), 4,63 (4H, d, J=5Hz), 5,20
(2H, t, J=5Hz), 5,33 (2H, s), 6,80-7,03 (2H, m), 7,40 (3H, s), 7,87-8,00 (1H, m)
(15) 8-(2-Hydroksymetyl-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 59 til 61°C
IR (Nujol) : 3200, 1540, 1285 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 4,73 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,67-6,93 (2H, m), 7,10-7,40 (3H, m), 7,73-7,87 (1H,
m)
(16) 8-(2-t-Butoksykarbonylaminoacetamido-6-metyl-benzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
NMR (CDCI3): 8 (ppm) =1,30 (9H, s), 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (6H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 4,03 (2H, d, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 6,70-7,40 (5H, m), 7,77-8,10 (2H, m), 9,67
(1H, bred s)
(17) 8-(2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 160 til 161°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter)
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,74 (2H, d, J=3Hz), 5,20 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,63-6,86 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=7Hz), 7,23-7,46 (6H, m), 7,66-7,93 (2H, m), 9,22 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C27<H>25<N>3°3<:>
C 73,79, H 5,73, N 9,56
Funnet: C 73,41, H 5,61, N 9,61
(18) 8-(2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 119 til 120°C (omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og n-heksan)
IR (Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,26 (6H, d, J=7Hz), 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 5,03 (1H, septet, J=7Hz), 5,43 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=4Hz), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,69
(1H, d, J=8Hz), 7,83 (1H, t, J=4Hz), 8,63 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C23<H>25N3O3:
C 70,57, H 6,44, N 10,78
Funnet: C 70,60, H 6,43, N 10,48
(19) 8-(4-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 189 til 191°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,96 (3H, s), 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,26 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,10 (1H, s) , 6,55 (1H, d, J=7Hz) , 6,75 (1H, t, J=7Hz), 7,13 (1H, d, J=9Hz), 7,29 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,45 (1H, d, J=2Hz), 7,73 (1H, d, J=7Hz), 9,41 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C21H21N3O2:
C 72,60, H 6,09, N 12,10
Funnet: C 72,45, H 6,01, N 11,80
(20) 8-[2-(N-Metoksykarbony1-N-metylamino)-6-metylbenzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 125 til 126°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3260, 1695, 1570, 1530, 1275 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 5,13 (2H, s), 6,47-7,37 (5H, m), 7,73 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz)
Analyse: Beregnet for C22<H>23<N>3<O>3:
C 70,01, H 6,14, N 11,13
Funnet: C 70,00, H 6,07, N 11,13
(21) 8-(2-Hydroksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 220 til 222°C
(spaltning)
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520, 1280 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,33 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 2,95 (1H, t, J=3Hz), 3,93 (2H, d, J=3Hz), 4,02 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,80-7,63 (4H, m), 7,63-8,03 (2H, m), 9,67 (1H, bred s)
(22) 8-(2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 159 til 160°C IR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270, 1220 cm"1
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 1,97 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,93 (1H, t, J=3Hz), 3,92 (2H, d, J=3Hz), 4,67 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,77-7,50 (5H, m), 7,83-8,03 (1H, m), 9,73 (1H, bred s)
EKSEMPEL 5
En blanding av 8-(2-acetoksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,36 g) og kaliumkarbonat (0,214 g) i vann (1,8 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,2 timer og derefter fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 8-(2-hydroksymetyl-benzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,179 g), smeltepunkt 137 til 138°C.
IR (Nujol) : 3360, 3300, 1535 cm'<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,41 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 4,26 (1H, bred s), 4,76 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,20-7,56 (4H,m), 7,66-7,86
(1H, m)
Analyse: Beregnet for C19<H>18<N>2°2<:>
C 74,49, H 5,92, N 9,14
Funnet: C 74,84, H 5,68, N 8,94
EKSEMPEL 6
En blanding av 8-(4-etoksykarbonylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (1,04 g) i etanol (15 ml) og 20% svovelsyre (40 ml) ble tilbakeløpskjølt i 5 timer, og derefter ble etanolen avdampet i vakuum. Blandingen ble avkjølt, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Det erholdte sulfat ble behandlet med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og derefter ble blandingen innstilt til pH 4,5 med eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved man fikk 8-(4-karboksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (0,66 g), smeltepunkt 235 til 238°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1550, 1285 cm"<1>
NMR (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,25 (1H, t, J=3Hz), 2,63 (3H,
s), 3,98 (2H, d, J=3Hz), 5,53 (2H, s), 7,33-7,60 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,17-8,43 (1H, m), 8,30 (2H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 7
Til en oppløsning av 8-(2-t-butoksykarbonylamino-6-metylbenzyl-oksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,04 g) i etanol (15,5 ml) ble dråpevis tilsatt 25% etanolisk hydrogenklorid (8,4 ml) under isavkjøling. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med dietyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, behandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 8-(2-amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (0,58 g), smeltepunkt 144 til 146°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR (Nujol) : 3450, 3360, 3300, 1630, 1590, 1535 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 3,80-4,40 (2H, bred s), 5,32 (2H, s), 6,46-6,82 (4H, m), 7,01 (1H, t, J=7,5Hz), 7,66-7,80 (1H, m)
Analyse: Beregnet for C19<H>1g<N>30:
C 74,73, H 6,27, N 13,76
Funnet: C 74,38, H 6,09, N 13,79
EKSEMPEL 8
En blanding av dimetylformamid (277 mg) og fosforoksyklorid (0,35 ml) ble oppvarmet i 1 time ved 40°C. Efter avkjøling ble det tilsatt tørt metylenklorid (4ml). Pyrodruesyre (3 03 mg) ble tilsatt under omrøring ved -20°C, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur for å danne en aktivert syre-oppløsning. Samtidig ble 8-(2-amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (0,7 g) oppløst i en oppløsning av bis(trimetylsilyl)acetamid (1,2 g) i tørt metylenklorid (10 ml). Til oppløsningen ble på én gang satt den ovenfor erholdte aktiverte syreoppløsning ved -30°C, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved samme temperatur. Til reaksjonsblandingen ble satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat.
Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (20 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1), hvorved man fikk 2-metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-metylbenzyloksy)imidazo-[1,2-a]pyridin (419 mg), smeltepunkt 158 til 160°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR (Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 5,38 (2H, s), 6,65-6,92 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=7,5Hz), 7,32 (1H, t, J=7,5Hz), 7,75-7,95 (2H, m), 9,67 (1H, bred s)
EKSEMPEL 9
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.
(1) 8-(2-n-Butyramido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 158 til 160°C
(omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7,5Hz), 1,69 (2H, sextet, J=7,5Hz), 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,44 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45 (6H, s), 3,79 (2H, d, J=3Hz), 5,35 (2H, s), 6,65-6,90 (2H, m), 7,0 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,25 (1H, t, J=7,5Hz), 7,71-7,93 (2H, m), 9,0 (1H, bred s)
(2) 2-Metyl-8-(2-metoksalylamino-6-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 140 til 141°C
(omkrystallisert fra etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (6H, s), 3,70-3,83 (2H, t, J=3Hz), 3,75 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,70-6,90 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,75-7,93 (2H, m), 9,95 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C22<H>21<N>3<O>4:
C 67,51, H 5,41, N 10,74
Funnet: C 66,97, H 5,18, N 10,84
EKSEMPEL 10
Til en oppløsning av 8-(2-amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (0,4 g) i en blanding av trietylamin (189,2 mg) og metylenklorid (9 ml) ble dråpevis tilsatt sulfamoylklorid (216 mg) under isavkjøling. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med en blanding av kloroform og metanol (95:5). Den resulterende organiske fase ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og derefter med vann. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 2-metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-sulfamido-6-metyl-benzyloksy)i-midazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 138 til 140°C.
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,93 (1H, t, J=3Hz), 3,93 (2H, d, J=3Hz), 5,38 (2H, s), 6,83-7,50 (5H, m), 7,10 (2H, s), 7,86-8,06 (1H, m), 9,06 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C19<H>2o<N>4°3S:
C 59,36, H 5,24, N 14,57
Funnet: C 59,96, H 5,30, N 14,07
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av 2-metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-metylbenzyloksy)imidazo[1,2-a]pyridin (287 mg) i en blanding av eddiksyre (0,13 ml) og etanol (3 ml) ble satt natriumcyano-borhydrid (72 mg) porsjonsvis i 2,5 timer ved 5°C. Blandingen ble hellet i en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonne kromatografi på silikagel (10 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1), hvorved man fikk 8-(2-lactamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (138 mg), smeltepunkt 186 til 188°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm<-1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,53 (3H, d, J=7Hz), 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,71 (2H, d, J=3Hz), 4,29 (1H, q, J=7Hz), 5,57 (2H, s), 6,43-6,80 (2H, m), 6,90 (1H, bred d, J=8Hz), 7,17 (1H, bred t, J=8Hz), 7,68 (1H, bred d, J=7,5Hz), 8,25 (1H, bred d, J=8Hz), 10,28 (1H, bred s)
EKSEMPEL 12
Til en oppløsning av 8-(2-t-butoksykarbonylamino-acetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (435 mg) i etanol (2 ml) ble tilsatt 25% etanolisk hydrogenklorid (0,53 ml) under isavkjøling. Efter omrøring i 3 timer under isavkjøling ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Til residuet ble satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk 8-(2-aminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)im-idazo[1,2-a]pyridin (215 mg), smeltepunkt 180 til 183°C.
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm<-1>
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,80 (2H, bred s), 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,45 (6H, s), 3,45 (2H, s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 5,37 (2H, s), 6,57-6,87 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,80 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, bred s)
EKSEMPEL 13
Ho
Til en oppløsning av natriumhydrid (60% i mineraloljedispersjon, 0,14 g) i 2-propynylalkohol (6 ml) ble tilsatt 8-(2-cyano-benzyloksy)-3-trimetylammoniometyl-2-metylimidazo[1,2-a]-pyridinjodid (1,5 g), og blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C under omrøring i 2 timer. Efter avkjøling ble blandingen hellet i isvann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble behandlet efter hverandre med silikagel (lg) og aktivt kull og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og n-heksan, hvorved man fikk 8-(2-cyanobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)imidazo[1,2-a]-pyridin (0,76 g), smeltepunkt 144°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).
IR (Nujol) : 3270, 2215, 1280, 1060 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,40-2,66 (1H, m), 2,50 (3H, s), 4,10 (2H, d, J=2Hz), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,43-6,90 (2H, m), 7,20-7,96 (5H, m)
EKSEMPEL 14
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 13.
8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)imidazo-[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 153 til 155°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan)
IR (Nujol) : 3325 (skulder), 3275, 1685 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,25 (3H, s), 2,43-2,60 (1H, m), 2,53 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=3Hz), 4,88 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,65-6,80 (2H, m), 7,00-7,56 (3H, m), 7,75-8,20 (2H, m), 9,23 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C21H21<N>3O3:
C 69,41, H 5,83, N 11,56
Funnet: C 69,18, H 6,13, N 11,02
EKSEMPEL 15
Til en oppløsning av 8-(2-amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (9,3 g) i diklormetan (140 ml) ble dråpevis tilsatt benzoylisotiocyanat, og blandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble triturert med eter (50 ml), hvorved man fikk et krystallinsk produkt. Krystallene ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 8-{2-[3-(benzoyl)tioureido]-6-metyl-benzyloksy}-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (11,7 g), smeltepunkt 159-160oC.
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,40 (2H, d, J=3Hz), 5,30 (2H, s), 6,60-6,86 (2H, m), 7,13-7,90 (9H, m), 9,20 (1H, bred s), 12,23 (1H, bred s)
EKSEMPEL 16
Til en oppløsning av 8-{2-[3-(benzoyl)tioureido]-6-metyl-benzyloksy}-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,08 g) i metanol (6,5 ml) og tetrahydrofuran (19 ml) ble tilsatt en oppløsning av kaliumkarbonat (0,32 g) i vann (6,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (150 ml), og derefter ble bunnfallene oppsamlet ved filtrering. Bunnfallene ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved man fikk 2-metyl-8-(6-metyl-2-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo- [1,2-a]pyridin (0,55 g), smeltepunkt 155 til 153°C.
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (1H, t, J=3Hz), 3,89 (2H, d, J=3Hz), 5,15 (2H, s), 6,70-7,0 (2H, m). 7,06-7,53 (5H, m), 7,88 (1H, dd, J=2, 6Hz), 9,46 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C2u<H>20N4OS:
C 65,91, H 5,53, N 15,37
Funnet: C 65,91, H 5,48, N 15,30
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyl-oksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (230 mg) i 1,4-dioksan (4,6 ml) ble tilsatt 36% formaldehyd (105 mg), 50% dimetylamin i vann (142 mg) og kobber(I)klorid (12,5 mg). Efter omrøring av blandingen ved 50°C i 5 timer ble 1,4-dioksanet avdampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform (20 ml), og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Filtratet ble vasket suksessivt med henholdsvis en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvorved man fikk 3-(4-N,N-di-metylamino-2-butynyl)-8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyl-oksy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (175 mg), smeltepunkt 142 til 144°C.
IR (Nujol) : 1715, 1540, 1270 cm-<1>
NMR (CDC13): <S (ppm) = 2,25 (6H, s) , 2,50 (6H, s) , 3,20
(2H, t, J=2Hz), 3,77 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=2Hz), 5,43
(2H, s), 6,63-6,87 (2H, m), 7,00 (lH, m), 7,18-7,40 (1H,
m), 7,70-7,97 (2H, m) 9,38 (1H, bred s)
Massespektrum: M<+>42 0
EKSEMPEL 18
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 24 og eksempel 1 fra 2,6-di(acetamido) benzylalkohol: 8-[2,6-Di(acetamido)benzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 230 til 231°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3230, 1650, 1520, 1285 cm<-1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,05 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,93 (1H, t, J=3Hz), 3,92 (2H, d, J=3Hz), 5,27 (2H, s), 6,66-7,00 (2H, m), 7,27-7,50 (3H, m), 7,90-8,07 (1H, m), 9,70
(2H, s)
EKSEMPEL 19
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3.
(1) 8-(2-Metoksykarbonylaminometylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl) imidazo[l, 2-a]pyridin, smeltepunkt 167 til 169°C
IR (Nujol) : 3270, 1700, 1550, 1530, 1290, 1265 cm"<1>
NMR (CDC13) : <5 (ppm) = 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,45 (3H, s) , 3,67 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 4,42 (2H, d, J=6Hz), 5,30 (2H, s), 6,50-6,97 (2H, m), 7,23-8,00 (6H, m)
Analyse: Beregnet for C21<H>21N3O3
C 69,40, H 5,82, N 11,56
Funnet: C 69,41, H 5,77, N 11,47
(2) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)benzyloksy ]-3-(2-propyny1)imidazo[1,2-a]pyridin IR (film) : 3300, 1690, 1542 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,41 (9H, s), 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 5,16 (2H, s), 6,50-6,83 (2H, m), 6,90-7,33 (3H,
m), 7,75 (1H, dd, J=2, 6Hz)
(3) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(1-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 139 til 141°C IR (Nujol) : 3475, 3280, 3180, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 4,45 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,61-6,93 (2H, m), 7,12-7,49 (3H, m), 7,77 (1H, dd, J=2, 6Hz)
Analyse: Beregnet for C21<H>22<N>4°2
C 67,36, H 5,92, N 14,96
Funnet: C 67,83, H 5,71, N 14,96
(4) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 168 til 170°C IR (Nujol) : 3245, 1530, 1330, 1140 cm""1
NMR (CDC13): 8 (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,41 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,20 (1H, bred s), 5,61 (1H, bred s), 6,67-6,92 (2H, m), 7,10-7,46 (3H, m), 7,71-7,88 (1H, m)
Analyse: Beregnet for C21<H>23N303S
C 63,46, H 5,83, N 10,57
Funnet: C 63,60, H 5,39, N 10,48
(5) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2,5-dimetyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 165 til 166°C IR (Nujol) : 3280, 3190, 1730, 1605, 1580, 1540, 1500 cm"<1>NMR (CDCI3): S (ppm) =2,17 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (6H, s), 2,93 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=3Hz), 5,30 (2H, s), 6,37 (1H, d, J=7,5Hz), 6,69 (1H, d, J=7,5Hz), 6,99
(1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, t, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 9,48 (1H, s)
Analyse: Beregnet for C22H23N3C>3:
C 70,01, H 6,14, N 11,13
Funnet: C 70,08, H 6,24, N 11,06
EKSEMPEL 20
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 7.
2-Metyl-8-(2-metyl-6-metylaminobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazofl,2-a]pyridin, smeltepunkt 107 til 110°C
NMR (CDCI3) : 6" (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz) , 2,38 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,10 (1H, bred s), 5,27 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=7,5Hz), 6,77 (2H, d, J=4Hz), 7,10 (1H, t, J=7,5Hz), 7,71 (1H, t, J=4Hz)
EKSEMPEL 21
Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-metylaminobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,47 g) i en blanding av trietylamin (0,613 ml) og metylenklorid (5 ml) ble dråpevis tilsatt acetylklorid (0,2 09 ml) under isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet på konvensjonell måte, hvorved man fikk 2-metyl-8-[2-metyl-6-(N-metylacetamido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin (0,22 g), smeltepunkt 76°C.
IR (Nujol) : 3190, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,85 (3H, s), 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 5,13 (2H, s), 6,56-6,93 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J=3,6Hz), 7,20-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J=l,5Hz, 6Hz)
EKSEMPEL 22
Til en suspensjon av 8-[2,6-bis(hydroksymetyl)benzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (4,9 g) i metanol (80 ml) ble satt IN saltsyre (15 ml) ved romtemperatur. Den erholdte klare oppløsning ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton (100 ml) og vann (8 ml), hvorved man fikk 8-[2,6-bis(hydroksymetyl) benzyloksy ] -2-metyl-3- (2-propynyl) imidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid (4,44 g) , smeltepunkt 192 til 194°C.
IR (Nujol) : 3280, 1660, 1565, 1520, 1280 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 6 (ppm) = 2,46 (3H, s), 3,17 (1H, t,
J=3Hz), 4,15 (2H, d, J=3Hz), 4,65 (4H, s), 5,53 (2H, s), 7,43 (3H, s), 7,50 (1H, d, J=6Hz), 7,70 (1H, t, J=6Hz), 8,40 (1H, d, J=6Hz)
Analyse: Beregnet for C2oH2 0N2°3HC1:
C 64,43, H 5,68, N 7,51
Funnet: C 64,67, H 5,75, N 7,66
EKSEMPEL 2 3
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.
(1) 8-(2-Hydroksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin-hydrokloridhydrat, smeltepunkt 164 til 168°C
IR (Nujol) : 3500, 3350, 3300, 3220, 1685, 1565, 1540 cm-<1>NMR (DMSO-d6) : <S (ppm) = 2,43 (3H, s) , 2,48 (3H, s) , 3,17 (1H, t, J=3Hz), 3,95 (2H, s), 4,17 (2H, d, J=3Hz), 5,45 (2H, s), 7,06-7,83 (5H, m), 8,23-8,53 (1H, m), 9,58 (1H, bred s)
Analyse: Beregnet for C21<H>21<N>3O3HCI.H20:
C 60,35, H 5,55, N 10,06, Cl 8,48, H20 4,31 Funnet: C 60,00, H 5,58, N 9,98, Cl 8,39, H20 4,34
(2) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridinsulfat, smeltepunkt 170 til 171°C
IR (Nujol) : 3390, 3260, 1720, 1660, 1598, 1565, 1515 ci"<1>NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,40 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=3Hz), 3,62 (3H, s), 4,16 (2H, d, J=3Hz), 5,41 (2H, s), 7,07-7,74 (5H, m), 8,42 (1H, dd, J=2, 6Hz), 9,26
(1H, s)
Analyse: Beregnet for C2i<H>23<N>307S:
C 54,66, H 5,02, N 9,11, S 6,95
Funnet: C 54,82, H 5,02, N 9,01, S 6,76
(3) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propyny1)imidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid, smeltepunkt 178 til 179°C
IR (Nujol) : 3195, 2105, 1720, 1660, 1560, 1520 cm<-1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,20 (1H, t, J=2Hz), 3,61 (3H, s), 4,19 (2H, d, J=2Hz), 5,44 (2H, s), 7,04-7,77 (5H, m), 8,45 (1H, bred d, J=6Hz), 9,45
(1H, s)
Analyse: Beregnet for C21H22C1N303•1/2H20:
C 61,69, H 5,65, N 10,28, Cl 8,67
Funnet: C 61,83, H 5,34, N 10,29, Cl 9,22
EKSEMPEL 2 4
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 21.
2-Metyl-8-[2-(1,3-dimetylureido)-6-metylbenzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin, smeltepunkt 96°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3375, 3240, 1635, 1535 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,58 (3H, d, J=7Hz), 3,20 (3H, s), 3,77 (2H, d, J=3Hz), 4,45 (1H, bred q, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 6,58-6,92 (2H, m), 7,06-7,50 (3H, m), 7,78 (1H, dd, J=2, 6Hz)
Analyse: Beregnet for C22H24<N>402.H20:
C 66,99, H 6,64, N 14,20
Funnet: C 67,49, H 6,03, N 14,15
EKSEMPEL 25
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3.
(1) 2-Metyl-8-(6-metyl-2-ureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090cm-1
(2) 8-(2-Acetoksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1715 cm"<1>
(3) 8-(2-Formamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)im-idazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm"<1>
(4) 8-(2-Etoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm"<1>
(5) 8-(2-Metansulfonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm"<1>
(6) 8-(3-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm"<1>
(7) 2-Metyl-8-[6-metyl-2-(3-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3290, 1695, 1605 cm"<1>
(8) 8-(5-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1490 cm"<1>
(9) 8-(2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (CHC13) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270,
1150cm"<1>
(10) 8-(2-Acetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm"<1>
(11) 8-(2-Hydroksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3360, 3300, 1535 cm"<1>
(12) 8^(4-Karboksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1550, 1285 cm"<1>
(13) 8-(2-Amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3450, 3360, 3300, 1630, 1590, 1535 cm"<1>
(14) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-metylbenzyl-oksy)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm"<1>
(15) 8-(2-n-Butyramido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm"<1>
(16) 2-Metyl-8-(2-metoksalylamino-6-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm"<1>
(17) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-sulfamido-6-metylbenzyloksy)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm"<1>
(18) 8-(2-Laktamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm"<1>
(19) 8-(2-Aminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm"<1>
(20) 8-(2-Cyanobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 2215, 1280, 1060 cm"<1>
(21) 8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3325 (skulder), 3275, 1685 cm"<1>
(22) 8-{2-[3-(Benzoyl)tioureido]-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm"<1>
(23) 2-Metyl-8-(6-metyl-2-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm<-1>
(24) 3-(4-N,N-Dimetylamino-2-butynyl)-8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin IR (Nujol) : 1715, 1540, 1270 cm"<1>(25) 8-[2,6-Di(acetamido)benzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin IR (Nujol) : 3230, 1650, 1520, 1285 cm"<1>(26) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-metylaminobenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 107 til 110°C (27) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metylacetamido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3190, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
(28) 2-Metyl-8-[2-(1,3-dimetylureido)-6-metylbenzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3240, 1635, 1535 cm<-1>
EKSEMPEL 2 6
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
(1) 2-metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-trifluormetylbenzyloksy)imidazo-[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290 cm"<1>
(2) 8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1685, 1585, 1540, 1525 cm"<1>
(3) 2-Mety1-3-(2-propynyl)-8-(2-ureidobenzyloksy)imidazo[1,2-a]-pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3220, 1700, 1585, 1540 cm"<1>
(4) 8-(2-Metoksykarbonylaminobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3310, 1720, 1590, 1540 cm"<1>
(5) 8-(2-Formamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1690, 1590, 1540, 1285 cm"<1>
(6) 8-(2-Karbamoylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3425, 3300, 3140, 1660, 1600, 1540 cm"<1>
(7) 8-(2-Metoksymetoksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3150, 2100, 1600, 1530 cm"<1>
(8) 8-(4-Hydroksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3220, 3150, 1535, 1280 cm"<1>
(9) 8-(4-Etoksykarbonylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1610, 1540, 1280 cm"<1>
(10) 8-(4-Karbamoylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3350, 3290, 3170, 1645, 1610, 1280 cm"<1>
(11) 8-(3-Hydroksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1585, 1540, 1290 cm"<1>
(12) 8-(2-Isonikotinamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm"<1>
(13) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-propionamidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm"<1>
(14) 8-[2,6-Bis(hydroksymetyl)benzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1543, 1290, 1090 cm"<1>
(15) 8-(2-Hydroksymetyl-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1540, 1285 cm"<1>
(16) 8-(2-t-Butoksykarbonylaminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,30 (9H, s), 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (6H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 4,03 (2H, d, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 6,70-7,40 (5H, m), 7,77-8,10 (2H, m), 9,67
(1H, bred s)
(17) 8-(2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm"<1>
(18) 8- (2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy) -2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm-<1>
(19) 8-(4-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm<-1>
(2 0) 8-[2-(N-Metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3260, 1695, 1570, 1530, 1275 cm"<1>
(21) 8-(2-Hydroksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520, 1280 cm"<1>
(22) 8-(2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270,
1220 cm"<1>
(23) 8-(2-Hydroksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3360, 3300, 1535 cm"<1>
(24) 8-(4-Karboksybenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1550, 1285 cm"<1>
(25) 8-(2-Amino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3450, 3360, 3300, 1630, 1590, 1535 cm"<1>
(26) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-pyruvamido-6-metylbenzyloksy)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3330, 3260, 1725, 1690, 1600, 1545 cm"<1>
(27) 8-(2-n-Butyramido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1680, 1600, 1583, 1535 cm-<1>
(28) 2-Metyl-8-(2-metoksalylamino-6-metylbenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1738, 1680, 1605, 1585, 1540 cm"<1>
(29) 2-Metyl-3-(2-propynyl)-8-(2-sulfamido-6-metylbenzyloksy)im-idazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3310, 3270, 1570, 1545 cm<-1>
(30) 8-(2-Laktamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm"<1>
(31) 8-(2-Aminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm"<1>
(32) 8-(2-cyanobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 2215, 1280, 1060 cm"<1>
(33) 8-(2-Acetamidobenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyloksymetyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3325 (skulder), 3275, 1685 cm"<1>
(34) 8-{2-[3-(Benzoyl)tioureido]-6-metylbenzyloksy}-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255
(35) 2-Metyl-8-(6-metyl-2-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm"<1>
(3 6) 3-(4-N,N-Dimetylamino-2-butynyl)-8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 1715, 1540, 1270 cm"<1>
(37) 8-(2-Metoksykarbonylaminometylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1700, 1550, 1530, 1290, 1265 cm"<1>(38) 2-metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)-benzyloksy]-3-(2-propyny1)imidazo[1,2-a]pyridin IR (film) : 3300, 1690, 1542 cm-<1>(39) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(1-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3475, 3280, 3180, 1655, 1580, 1540 cm'<1>
(40) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3245, 1530, 1330, 1140 cm"<1>
(41) 8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2,5-dimetyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 3190, 1730, 1605, 1580, 1540, 1500 cm"<1>
(42) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-metylaminobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 107 til 110°C
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,10 (1H, bred s), 5,27 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=7,5Hz), 6,77 (2H, d, J=4HZ), 7,10 (1H, t, J=7,5HZ), 7,71 (1H, t, J=4Hz)
(43) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metylacetamido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3190, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
(44) 2-Metyl-8-[2-(1,3-dimetylureido-6-metylbenzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3240, 1635, 1535 cm"<1>
IR (Nujol) : 1715, 1540, 1270 cm"<1>
(37) 8-(2-Metoksykarbonylaminometylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1700, 1550, 1530, 1290, 1265 cm"<1>(38) 2-metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)-benzyloksy]-3-(2-propyny1)imidaz o[1,2-a]pyridin IR (film) : 3300, 1690, 1542 cm"<1>(39) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(1-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3475, 3280, 3180, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
(40) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3245, 1530, 1330, 1140 cm"<1>
(41) 8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2,5-dimetyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 3190, 1730, 1605, 1580, 1540, 1500 cm"<1>
(42) 2-Metyl-8-(2-metyl-6-metylaminobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smeltepunkt 107 til 110°C
NMR (CDC13): <S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,38 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,10 (1H, bred s), 5,27 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=7,5Hz), 6,77 (2H, d, J=4HZ), 7,10 (1H, t, J=7,5HZ), 7,71 (1H, t, J=4Hz)
(43) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(N-metylacetamido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3190, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
(44) 2-Metyl-8-[2-(1,3-dimetylureido-6-metylbenzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3240, 1635, 1535 cm"<1>
EKSEMPEL 27
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5.
8-(4-Hydroksymetylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl) imidazo-[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3220, 3150, 1535, 1280 cm"<1>
EKSEMPEL 28
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.
(1) 2-Metyl-8-(6-metyl-2-ureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3380, 3270, 3240, 3170, 1660, 1590, 1540, 1090cm"1
(2) 8-(2-Formamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)im-idazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1685, 1605, 1585, 1540, 1280 cm"<1>
(3) 8-(2-Etoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1710, 1540 cm"<1>
(4) 8-(2-Metansulfonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3275, 1540, 1323, 1145 cm"<1>
(5) 8-(3-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-mety1-3-(2-propynyl)im-idazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3200, 1635, 1540 cm"<1>
(6) 2-Metyl-8-[6-metyl-2-(3-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3400, 3290, 1695, 1605 cm"<1>
(7) 8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm"<1>
(8) 8-(5-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1595, 1535, 1490 cm"<1>
(9) 8-(2-t-Butoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (CHC13) : 3400, 3300, 1710, 1580, 1535, 1370, 1270,
1150 cm"<1>
(10) 8-(2-Acetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3340, 3270, 1683, 1603, 1585, 1280 cm"<1>
(11) 8-(2-Isonikotinamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3375, 3245, 1680, 1600, 1540, 1520 cm"<1>
(12) 2-metyl-8-(2-metyl-6-propionamidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3310, 1690, 1600, 1585, 1540 cm"<1>
(13) 8-(2-t-Butoksykarbonylaminoacetamido-6-metyl-benzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]-pyridin
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,30 (9H, s), 2,08 (1H, t, J=3Hz), 2,47 (6H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz), 4,03 (2H, d, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 6,70-7,40 (5H, m), 7,77-8,10 (2H, m), 9,67
(1H, bred s)
(14) 8-(2-Benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 1705, 1540 cm"<1>
(15) 8-(2-Isopropoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3280, 1705, 1540 cm"<1>
(16) 8-(4-Acetamido-2-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1590, 1540 cm"<1>
(17) 8-(2-Hydroksyacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3190, 1680, 1520, 1280 cm"<1>
(18) 8-(2-Acetoksyacetamido-6-metylbenzyloksy-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3390, 3275, 1740, 1685, 1600, 1525, 1270, 1220cm"<1>
(19) 8-(2-Laktamido-6-metylbenzyloksy)-2-mety1-3-(2-propynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3320, 3270, 1675, 1540, 1275, 1080 cm"<1>
(20) 8-(2-Aminoacetamido-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazofl,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3300, 3120, 1690, 1605, 1540, 1280 cm"<1>
(21) 8-{2-(3-Benzoyltioureido)-6-metylbenzyloksy}-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3290, 3270, 1645, 1525, 1255 cm"<1>
(22) 2-(metyl-8-(6-metyl-2-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3460, 3340, 3300, 3150, 1600, 1545 cm"<1>
EKSEMPEL 29
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 21.
(1) 8-[2-(N-Metoksykarbonyl-N-metylamino)-6-metylbenzyloksy]-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3260, 1695, 1570, 1530, 1275 cm"<1>(2) 2-Metyl-8-[2-Metyl-6-(N-metyl-N-t-butoksykarbonylamino)-benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin IR (film) : 3300, 1690, 1542 cm"<1>(3) 2-Metyl-8-[2-metyl-6-(1-metylureido)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3475, 3280, 3180, 1655, 1580, 1540 cm"<1>
(4) 2-metyl-8-[2-metyl-6-(N-metyl-N-mesylamino)benzyloksy]-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin
IR (Nujol) : 3245, 1530, 1330, 1140 cm"<1>
EKSEMPEL 3 0
En blanding av 8-hydroksy-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]-pyridin (0,372 g) og kaliumkarbonat (0,276 g) i N,N-dimetylformamid (7,4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter under en nitrogenatmosfære, og derefter ble det tilsatt 2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzylklorid (0,427 g). Efter omrøring i 2 timer ble blandingen hellet i vann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) med kloroform som elueringsmiddel, hvorved man fikk 8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo-[1,2-a]pyridin (0,048 g), smeltepunkt 180 til 181°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan).
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,48 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 5,35 (2H, s), 6,53-6,80 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,50-7,80 (2H, m), 9,17 (1H, bred s)
EKSEMPEL 31
8-(2-Metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin (forbindelse 1) fremstilt ifølge eksempel 3, 28-(7) eller 30 kan fås som A-form og B-form ved følgende metoder: (1) Forbindelse 1 (50,0 g) ble oppløst i etanol (1500 ml) under tilbakeløpskjøling, og den varme oppløsning ble hellet i vann (1500 ml). Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørret i vakuum, hvorved man fikk krystallene av A-form (47,4 g).
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255 cm"<1>Røntgenpulverdiffraksjon : 26=8,8°
På lignende måte kunne krystallene av A-form fås ved omkrystallisasjon av forbindelse 1 fra følgende oppløsningsmidler: etylacetat-cykloheksan, tetrahydrofuran-vann, isopropylalkohol-vann, etylacetat-heptan. (2) Forbindelse 1 (50,0 g) ble oppløst i etylacetat (850 ml) under tilbakeløpskjøling og avkjølt ved 10°C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørret i vakuum, hvorved man fikk krystallene av B-form (43,2 g).
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1535, 1360, 1275, 1255, 1245 cm"<1>Røntgenpulverdiffraksjon : 26=9,2°
På lignende måte kunne krystallene av B-form fås ved omkrystallisasjon av forbindelse 1 av følgende oppløsningsmidler: tetrahydrofuran, acetonitril, metylenklorid, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran-heptan, acetonitril-heptan. (3) Forbindelse 1 (5,0 g) ble oppløst i etanol (75 ml) under tilbakeløpskjøling og fikk henstå. Efter 1 time ble oppløsningen avkjølt ved 10°C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørret i vakuum, hvorved man fikk krystallene av blandingen av A-form og B-form (4,62 g) .
På lignende måte kunne krystallene av blandingen av A-form og B-form fås ved omkrystallisasjon av forbindelse 1 fra følgende oppløsningsmiddel: etanol-cykloheksan.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazopyridinforbindelser med formelen I
hvor R <1> er lavere alkynyl, lavere alkynyloksy(lavere)alkyl eller N,N-di(lavere)alkylamino(lavere)alkynyl, R<2> er lavere alkyl, R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere sub stituenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, beskyttet amino, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy og beskyttet amino(lavere)alkyl og ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, N-lavere alkyl-N-beskyttet amino, beskyttet amino og lavere alkylamino, og R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
(1) en forbindelse med formelen II
hvor R <3> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen III
hvor R <1> og R <2> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat ved hydroksygruppen, eller
(2) en forbindelse med formelen IV
hvorR<2> ,R<3> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, R ^ er lavere alkylen, og Y er en avspaltbar enhet, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen V
hvor R <6> er lavere alkynyl, eller et salt derav for å danne en forbindelse med formelen Ia
hvorR<2> ,R<3> ,R<4> ,R<5> ogR<6> hver er som angitt ovenfor, eller et salt derav, eller
(3) en forbindelse med formelen VI
hvorR<1> ,R<2> og R <4> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen VII
hvor R <3> har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen, eller
(4) en forbindelse med formelen Ib
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R=[ er ar (lavere) alkyl substituert med beskyttet hydroksy- (lavere)alkyl, eller et salt derav underkastes en reaksjon for eliminering av hydroksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen Ic
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og r£ er ar(lavere)alkyl substituert med hydroksy(lavere)- alkyl, eller et salt derav, eller
(5) en forbindelse med formelen Id
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og Rc er ar(lavere)alkyl substituert med beskyttet karboksy, eller et salt derav underkastes en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen le
hvorR<1> ,R<2> og R <4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med karboksy, eller et salt derav, eller
(6) en forbindelse med formelen If
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R3» er ar (lavere) alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant beskyttet amino og N-lavere alkyl-N-beskyttet amino, eller et salt derav underkastes en reaksjon for eliminering av aminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen lg
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og r| er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant amino og lavere alkylamino, eller et salt derav, eller
(7) en forbindelse med formelen lg
hvorR<1> ,R<2> ,R ^ ogR<4> hver er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav underkastes en reaksjon til innføring av aminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen If
hvorR<1> ,R 2,R g og R <4> hver er som angitt ovenfor, eller et salt derav, eller
(8) en forbindelse med formelen Ih
hvorR<1> , R <2> og R <4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R <3>^ er ar (lavere) alkyl substituert med lavere alkyl og lavere alkanoylkarbonylamino, eller et salt derav underkastes en reduksjonsreaksjon for å danne en forbindelse med formelen li
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ er ar (lavere) alkyl substituert med lavere alkyl og oc- hydroksy(lavere)alkanoylamino, eller et salt derav, eller
(9) en forbindelse med formelen Ij
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant beskyttet amino-(lavere)alkanoylamino og beskyttet tioureido, eller et salt derav underkastes en reaksjon for eliminering av aminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen Ik
hvorR<1> ,R<2> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ er ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant amino(lavere)-alkanoylamino og tioureido, eller et salt derav, eller
(10) en forbindelse med formelen II
hvorR<2> ,R<3> ogR<4> hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ er lavere alkynyl, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen VIII
hvor R <7> er lavere alkyl, i nærvær av formaldehyd for å danne en forbindelse med formelen Im
hvorR<2> , R <3> og R <4> hver har den ovenfor angitte betydning, og Rjjj er N, N-di (lavere) alkylamino (lavere) alkynyl, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere substi tuenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, acylamino, karboksy, forestret karboksy, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, acyloksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy og acylamino(lavere)alkyl eller ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, N-lavere alkyl-N-acylamino, acylamino og lavere alkylamino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere substi tuenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, ureido, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy og lavere alkoksykarbonylamino (lavere) alkyl ; eller ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkansulfonylamino, lavere alkoksykarbonylamino, isonikotinamido, ureido, ureido med lavere alkyl, lavere alkoksykarbonylamino(lavere)alkanoylamino, fenyl(lavere)-alkoksykarbonylamino, N-la <y> ere alkoksykarbonyl-N-lavere alkylamino, N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, N-karbamoyl-N-lavere alkylamino, 1,3-di(lavere)alkylureido, N-lavere alkansulfonyl-N-lavere alkylamino, lavere alkylamino, 3-aroyltioureido, tioureido, hydroksy(lavere)-alkanoylamino, lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, sulfamido, lavere alkanoylamino med hydroksy og amino(lavere)alkanoylamino.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R <3> er benzyl substituert med én eller flere substituenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, ureido, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, hydroksy(- lavere)alkyl, lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy og lavere alkoksykarbonylamino(-lavere)alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er propynyl eller propynyloksymetyl, R<2> er metyl, R <3> er benzyl substituert med én eller flere substituenter valgt blant cyano, trifluormetyl, karbamoyl, formamido, acetamido, metoksykarbonylamino, ureido, karboksy, etoksykarbonyl, hydroksy, hydroksymetyl, acetoksymetyl, metoksy-metoksy og metoksykarbonylaminometyl, og R<4> er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R <1> er 2-propynyl eller 2-propynyloksymetyl, og R <3> er2 -cyanobenzyl,2 -trifluormetylbenzyl, 2-karbamoylbenzyl, 4-karbamoylbenzyl, 2-formamidobenzyl, 2-acetamidobenzyl, 2,6-bis(acetamido)benzyl, 2-metoksykarbonylaminobenzyl, 2- ureidobenzyl, 4-karboksybenzyl, 4-etoksykarbonylbenzyl, 3- hydroksybenzyl, 2-hydroksymetylbenzyl, 4-hydroksymetylbenzyl, 2,6-bis(hydroksymetyl)benzyl, 2-acetoksymetylbenzyl, 2-metoksymetoksybenzyl og 2-metoksykarbonylaminometylbenzyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R <3> er benzyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkansulfonylamino, lavere alkoksykarbonylamino, isonikotinamido, ureido, ureido med lavere alkyl, lavere alkoksykarbonylamino(lavere)alkanoylamino, fenyl(lavere)alkoksykarbonylamino, N-lavere alkoksykarbonyl-N-lavere alkylamino, N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, N-karbamoyl-N-lavere alkylamino, 1,3-di(lavere)alkylureido, N-lavere alkansulfonyl-N-lavere alkylamino, lavere alkylamino, 3-aroyltioureido, tio ureido, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy-(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, sulfamido, lavere alkanoylamino med hydroksy og amino(lavere)alkanoylamino.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er propynyl ellerN ,N-dimetylaminobutynyl, R<2> er metyl, R <3> er benzyl substituert med metyl og én ytterligere substi tuent valgt blant hydroksymetyl, amino, formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido, metansulfonylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, isopropoksy-karbonylamino, tert-butoksyarbonylamino, isonikotinamido, ureido, metylureido, tert-butoksykarbonylaminoacetamido, benzyloksykarbonylamino, N-metoksykarbonyl-N-metylamino, N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino, N-acetyl-N-metylamino, N-karbamoyl-N-metylamino, 1,3-dimetylureido, N-mesyl-N-metylamino, metylamino, 3-benzoyltioureido, tioureido, hydroksyacetamido, acetoksyacetamido, pyruvamido, metoksalylamino, sulfamido, laktamido og aminoacetamido, ogR<4> er hydrogen eller metyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R <1> er 2-propynyl eller N,N-dimetylamino-2-butynyl, og R <3> er 2-hydroksymetyl-6-metylbenzyl, 2-amino-6-metylbenzyl, 2- formamido-6-metylbenzyl, 2-acetamido-6-metylbenzyl, 3- acetamido-2-metylbenzyl, 4-acetamido-2-metylbenzyl, 5-acetamido-2-metylbenzyl, 2-metyl-6-propionamidobenzyl, 2-n-butyramido-6-metylbenzyl, 2-metansulfonylamino-6-metylbenzyl, 2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-etoksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-isopropoksykarbonyl-amino-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-tert-butoksykarbonylamino-benzyl, 2-isonikotinamido-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-ureidobenzyl, 2-metyl-6-(3-metylureido)benzyl, 2-metyl-6-tert-butoksykarbonylaminoacetamidobenzyl, 2-benzyloksykarbonylamino-6-metylbenzyl, 2-(N-metoksykarbonyl-N- metylamino)-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)benzyl, 2-(N-acetyl-N-metylamino)-6-metylbenzyl, 2-(N-karbamoyl-N-metylamino)-6-metylbenzyl, 2-(1,3-dimetylureido)-6-metylbenzyl, 2-(N-mesyl-N-metylamino)-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-metylaminobenzyl, 2-(3-benzoyltioureido)-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-tioureido-benzyl, 2-hydroksyacetamido-6-metylbenzyl, 2-acetoksyacetamido-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-pyruvamidobenzyl, 2-metoksalylamino-6-metylbenzyl, 2-metyl-6-sulfamidobenzyl, 2-lactamido-6-metylbenzyl eller 2-aminoacetamidc—6-metylbenzyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den fremstillte forbindelse er 8-(2-metoksykarbonylamino-6-metylbenzyloksy)-2-metyl-3-(2-propynyl)imidazo[l,2-a]pyridin, et hydroklorid eller sulfat derav eller 2-metyl-8-(2-metyl-6-tioureidobenzyloksy)-3-(2-propynyl)imidazo[1,2-a]pyridin.
11. Forbindelse med formelen II
hvor R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere sub stituenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, beskyttet amino, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy og beskyttet amino(lavere)alkyl eller ar(lavere)alkyl substituert med lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy (lavere)alkyl, amino, N-lavere alkyl-N-beskyttet amino, beskyttet amino og lavere alkylamino, og R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, og et salt derav.
12. Forbindelse med formelen IV
hvor R <2> er lavere alkyl, R <3> er ar(lavere)alkyl substituert med én eller flere sub stituenter valgt blant cyano, trihalogen(lavere)alkyl, karbamoyl, beskyttet amino, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy og beskyttet amino(lavere)alkyl eller ar(lavere)alkyl, substituert lavere alkyl og én ytterligere substituent valgt blant hydroksy(lavere)alkyl, amino, N-lavere alkyl-N-beskyttet amino, beskyttet amino og lavere alkylamino, R <4> er hydrogen eller lavere alkyl, R ^ er lavere alkylen, og Y er en avspaltbar enhet, og et salt derav.
NO874904A 1986-11-26 1987-11-25 Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser. NO874904L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868628262A GB8628262D0 (en) 1986-11-26 1986-11-26 Imidazopyridine compounds
GB878723439A GB8723439D0 (en) 1987-10-06 1987-10-06 Imidazopyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874904D0 NO874904D0 (no) 1987-11-25
NO874904L true NO874904L (no) 1988-05-27

Family

ID=26291587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874904A NO874904L (no) 1986-11-26 1987-11-25 Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4831041A (no)
EP (1) EP0268989B1 (no)
KR (1) KR880006237A (no)
CN (1) CN87108027A (no)
AU (1) AU8169387A (no)
DE (1) DE3780263T2 (no)
DK (1) DK608887A (no)
ES (1) ES2064310T3 (no)
FI (1) FI875157A (no)
GR (1) GR3005685T3 (no)
HU (1) HUT45526A (no)
IL (1) IL84522A0 (no)
NO (1) NO874904L (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
JP2656101B2 (ja) * 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
EP0471236B1 (en) * 1990-07-30 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their use
MY110439A (en) * 1991-02-07 1998-05-30 Ishihara Sangyo Kaisha N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms
GB9201693D0 (en) * 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
UA48122C2 (uk) * 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
NZ290820A (en) * 1994-07-28 1998-05-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones
CA2196075A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 Gerhard Grundler Halogenated imidazopyridines
AU700737B2 (en) * 1994-07-28 1999-01-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzylimidazopyridines
WO1997027193A1 (de) * 1996-01-26 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogenimidazopyridine
US6096758A (en) * 1996-01-26 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-methylimidazopyridines
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
BRPI0406427B8 (pt) 2003-03-10 2021-05-25 Astrazeneca Ab processo para a preparação de roflumilast
DK1861074T3 (da) * 2005-03-16 2013-07-29 Takeda Gmbh Smagsmaskeret doseringsform indeholdende roflumilast
LT3141542T (lt) 2011-12-28 2020-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Pakeistieji benzaldehido junginiai ir jų panaudojimas didinant audinių aprūpinimą deguonimi
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507349TA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201804139VA (en) 2014-02-07 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0268989B1 (en) 1992-07-08
HUT45526A (en) 1988-07-28
DK608887D0 (da) 1987-11-19
FI875157A0 (fi) 1987-11-23
EP0268989A1 (en) 1988-06-01
IL84522A0 (en) 1988-04-29
US4831041A (en) 1989-05-16
ES2064310T3 (es) 1995-02-01
DE3780263D1 (de) 1992-08-13
CN87108027A (zh) 1988-06-08
FI875157A (fi) 1988-05-27
GR3005685T3 (no) 1993-06-07
AU8169387A (en) 1988-06-02
NO874904D0 (no) 1987-11-25
KR880006237A (ko) 1988-07-22
DE3780263T2 (de) 1992-12-24
DK608887A (da) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4831041A (en) Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4920129A (en) Anti-ulcerative imidazopyridine compounds
JP2848230B2 (ja) 三環式化合物
US6316482B1 (en) Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
JP2763036B2 (ja) 複素環化合物
EP0770079B1 (en) Heterobicyclic derivatives
US4698349A (en) Quinolizinone compounds, and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
JPH11505524A (ja) イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
EP0531901A2 (en) Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity
WO1992012154A1 (en) Imidazotriazine derivatives
US5750699A (en) Method of preparing certain 3-halo-imidazopyridines
JPH1087629A (ja) 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
IE911641A1 (en) Indole derivatives
KR20010094731A (ko) 이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
US4831030A (en) Diphenylpyridine compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
EP0436157B1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US4738967A (en) Imidazoisoquinoline compounds useful as anti-ulcerative agents
JP3135917B2 (ja) 血小板活性化因子拮抗剤
JPH05222000A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH05213971A (ja) 新規セフェム化合物
WO2003045950A1 (en) Pyrazolopyridine derivtives and their pharmaceutical use
JPH11508588A (ja) キナゾリン誘導体
JPH09124633A (ja) 骨吸収抑制剤として有用なベンゾフラン誘導体およびその製造法
JPS63146881A (ja) イミダゾピリジン化合物およびその製造法
JPH06509550A (ja) 新規なセフェム化合物