JPH06509550A - 新規なセフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なセフェム化合物および医薬として許容されるその塩類に関す るものである。より詳細には、この発明は、抗菌活性を有する新規なセフェム化 合物および医薬として許容されるその塩類、それらの製造方法、それらを含む医 薬組成物、およびヒトおよび動物の感染症を治療する方法に関するものである。

従って、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対して高い活性を有するセフ ェム化合物および医薬として許容されるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、上記セフェム化合物およびその塩類の製造方法を 提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、活性成分として上記セフェム化合物または 医薬として許容されるその塩類を含む医薬組成物を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、感染されたヒトまたは動物に上記セフェム 化合物を投与する工程を包含する、病原菌由来の感染症を治療する方法を提供す ることである。

この発明の目的とするセフェム化合物は新規であり、下記一般式％式％ 式中、Ｒ’はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｚ　はＮまたはＣＨｌ Ｒ２は水素または有機基、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ａ　は低級アルキレン基、 Ｒ５はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ６はカルボキシ基、保護 されたカルボキシ基、カルバモイル基、もしくはモノまたはジ置換カルバモイル 基を示す。

この発明の目的化合物（Ｉ）は以下の方法で製造される。

■汰ユ±１ （エエ） またはその塩類 １汰ユユエ （工ａ） またはその塩類 （Ｉｂｌ またはその塩類 製法ユニ１ （工Ｖ） またはその塩類 製恭−いり− （Ｉｃ） （工ｄ） またはその塩類 １汰」呈上 （Ｉｅｌ またはその塩類 （工ｆ） またはその塩類 式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ 意味であり、 Ｒ：は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒこはカルボキシ（低級）ア ルキル基、Ｒ：は保護されたヒドロキシ基、 Ｒ：は保護されたカルボキシ基、 Ｙ　は離脱基を示す。

出発化合物（ＩＩ）および（Ｖ）またはそれらの塩類は下記の製法にて製造され る。

（ｖＩ　） またはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩類 またはその塩類 １法ユ旦） またはその塩類 ｆＶ） 製恭−Ｂつ− （Ｖ　） （Ｖｂ） 製Δ！ （エエｄ） またはその塩類 （エエｅ） またはその塩類 製法Ａ旦ｌ ＩＩｆ３ （ＩＩＩ またはその塩類 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ′′、Ｒ：、Ｒ６、Ｒ：、ＡおよびＹはそれぞれ前と同じ 意味であり、 Ｒ７は水素または低級アルキル基、 ＲＢは水素または低級アルキル基、 Ｒ９はアミノ基または保護されたアミノ基、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ） 、（ＩＩＩ）および（ｒＶ）に関して、上記化合物はシン異性体、アンチ異性体 、およびこれらの混合物を含むものと理解される。

例えば、目的化合物（Ｉ）に関して、シン異性体は下記式：（式中、Ｒ’、Ｒ２ およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で表わされる部分構造を有する一つの幾何学 的異性体を意味し、アンチ異性体は、下記式： （式中、Ｒ’、Ｒ”およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で表わされる部分構造を 有する他の幾何学的異性体を意味し、そしてこの様な幾何学的異性体の全ておよ びこれらの混合物は、この発明の範囲内に含まれる。

本明細書および請求の範囲において、これらの幾何学的異性体の部分構造および これらの混合物は、簡便化のために下記式で表わさく式中、Ｒ’　、Ｒ２および Ｚはそれぞれ前と同じ意味）。

本明細書の前記および後記の記載において、本発明の範囲内に含まれる種々の定 義の好適な例および説明を以下に説明する。

「低級」という用語は、他に指示のない限り炭素数１〜６の原子を意味する。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分岐されたもの が挙げられる。

好適な「保護されたアミノ基」としては、アシルアミノ基または好ましい置換基 を有していてもよいアル（低級）アルキル基（例えば、ベンジル基、トリチル基 など）などの通常用いられている保護基によって置換されるアミノ基などが挙げ られる。

「アシルアミノ基」という用語中の好適な「アシル部分」としては、カルバモイ ル基、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。

さらに、上記アシル基の好適な例としては、低級アルカノイル基（例えば、ホル ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル 基、イソバレリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基など）；低級 アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ ル基、第三級ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオ キシカルボニル基など）；低級アルカンスルホニル基（例えば、メシル基、エタ ンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンス ルホニル基など）ニアレーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ト シル基など）ニアロイル基（例えば、ベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル 基、ナフトイル基、フタロイル基、インダンカルボニル基など）：アル（低級） アルカメイル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基など） ：アル（低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基 、フェネチルオキシカルボニル基など）などが挙げられる。上述したアシル部分 はハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）などの適当な置換基を 有していてもよい。

好適な「有機基」としては低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル 基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、ヘキシル基など）、 モノ（またはジまたはト１月ハロ（低級）アルキル基（例えば、クロロメチル基 、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、クロロエチル基、 ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチ ル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル基、■−プロペニル基、アリル 基、１−メチルアリル基、ｌまたは２または３−ブテニル基、■または２または ３または４−ペンテニル基、１または２または３または４または５−ヘキセニル 基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、■−プロピニル基、プロパ ルギル基、１−メチルプロパルギル基、１または２または３−ブヂニル基、ｌま たは２または３または４−ペンチニル基、１または２または３または４または５ −ヘキシニル基など）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など）。

フェニル（低級）アルキル基なとのアル（低級）アルキル基（例えば、ベンジル 基、フェネチル基、フェニルプロピル基など）、低級アルキル部分が上記に例示 した様なものであるカルボキシ（低級）アルキル基、低級アルキル部分が上記に 例示した様なものであり、保護されたカルボキシ部分が下記に例示した様なもの である保護されたカルボキシ（低級）アルキル基などが挙げられる。

「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」という用語中の好適な「保護され たカルボキシ基」および［保護されたカルボキシ部分」としては、エステル化さ れたカルボキシ基などが挙げられる。

そして、上記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル（例えば、メ チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル 、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）：低級アルケニルエステル （例えば、ビニルエステル、アリルエステルなど）：低級アルキニルエステル（ 例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキシアルキ ルエステル（例えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ プロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−二トキシエチル エステルなど）−低級アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオメチ ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロ ピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル キルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２．２−１−ジクロロ エチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例 えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ チルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス テル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）：低級アルカンスルホニル （低級）アルキニルエステル（例えば、メシルメチルエステル、２−メシルエチ ルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステル、例えば、１個以上の適当な 置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベ ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル 、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メ トキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４− ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）：置換された又は 置換されていないフェニルエステルなどの１個以上の適当な置換基で置換されて いてもよいアリールエステル（例えば、フェニルエステル、トリルエステル、第 三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル エステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど） ニトリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（例えば、 メチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが挙げられる。

好適な「低級アルキレン基Ｊとしては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン 基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる 。

「保護されたヒドロキシ基」における好適な「保護基」としては、上述のアシル 基、１個以上の適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル 基（例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基など）、テトラヒドロピラニ ル基などが挙げられる。

好適なモノまたはジ置換カルバモイル基としては、モノまたはジ（低級）アルキ ルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、 エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカル バモイル基、プロピルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、イソプロピ ルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシル カルバモイル基など）などが挙げられる。

好適な「離脱基」としては、ハロゲン［例えば、塩素、フッ素、ヨウ素など］、 例えば、スルホニルオキシ基などのアシルオキシ基［例えば、ベンゼンスルホニ ルオキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基など］、低級アルカノイルオキシ 基［例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基など１などが挙げられる 。

医薬として許容される目的化合物（Ｉ）の塩類の好適な例としては、通常用いら れる無毒性の塩類が挙げられ、その様な例として例えば、アルカリ金属塩［例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩など］およびアルカリ土類金属塩［例えば、カル シウム塩、マグネシウム塩など］などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩［ 例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、 ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩など］ 、有機酸塩［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒 石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な ど］、無機酸塩し例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など］、ア ミノ酸との塩［例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など ］などが挙げられる。

（以下、余白） この発明の目的化合物および出発化合物の製法を以下に詳述する。

製恭−口」− 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）またはそのアミノ基における反 応性誘導体と、化合物（ｎＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体ま たはそれらの塩類を反応させることによって製造することができる。

上記化合物（ＩＩ　）のアミン基における反応性誘導体の好適な例としては、上 記化合物（ＩＩ）と、例えばアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反 応によって生成されるシッフ塩基タイプのイミノ基または互変異性エナミンタイ プの異性体；上記化合物（ＩＩ）と、例えばビス（トリメチルシリル）アセトア ミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル化合物との反応によ って生成されるシリル誘導体；上記化合物（ＩＩ）と、例えば、三塩化リンまた はホスゲンなどとの反応によって生成される誘導体が挙げられる。

上記化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な例としては 、β−ラクタム化合物を取り扱う分野において通常用いられるもの、即ち酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。反応性 誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えば、置換されたリン酸［ 例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリ ン酸、ハロゲン化されたリン酸など］、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸 、硫酸、スルホン酸［例えば、メタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［例 えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、 ２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［例えば、安息 香酸なとコなどの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換 イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールで活性化 されたアミド；もしくは活性化されたエステル［例えば、シアンメチルエステル 、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ，）、Ｎ″″＝ＣＨ −］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ ステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレ シルチオエステル、ベンゾチアゾリルチオエステル、カルボキシメチルチオエス テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリ ルチオエステルなど］、またはＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル［例えば、Ｎ 、Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、 Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、■−ヒドロキシ ーＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］などが挙げられる。これらの反応性誘導体は 、用いられる上記化合物（ＩＩＩ）の種類によってその中から任意に選択される 。

この反応は通常、水、アルコール［例えば、メタノール、エタノールなど］、ア セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ ジンなどの通常用いられる溶媒、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他のすべて の有機溶媒中で行われる。これらの通常用いられる溶媒はまた、水と混合して使 用してもよい。

この反応において、上記化合物（［１）を遊離酸型またはその塩型で用いる場合 、上記反応は好ましくは、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ− シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル −Ｎ’　−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　 −ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ− エチル−Ｎ“　−（３−ジメチルアミンプロピル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ’− カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ クロヘキシルイミン：ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシ アセチレン；ｌ−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポ リリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル） ；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキルエステル ［例えば、クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸イソプロピルエステルなど］ ；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ ウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシリウムヒドロキ シドの分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ− ＬＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ スゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって製 造されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの通常用いられる濃縮剤の存在下に行 われる。

この反応はまた、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア ミンなどの無機または有機塩基の存在下に行われる。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

製恭−Ｃ口＝ 化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ａ）またはその塩類を、Ｒ；に おけるカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。

上記脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの通常用いられる方法 が挙げられる。

（ｉ）加水分解・ 上記加水分解は、好ましくは塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行われる。

好適な塩基としては、アルカリ金属［例えば、ナトリウム、カリウムなど］、ア ルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物 または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［例えば、トリメチルアミン 、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ −ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２，１オクタン、１．８ −ジアザビシクロ［５，４，０，３ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有 機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、有機酸［例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸【例えば、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いる脱離反応では、好ましくは 陽イオン捕獲剤［例えば、アニソール、フェノールなどＪの存在下に行われる。

この反応は通常、水、アルコールし例えば、メタノール、エタノールなど］、塩 化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物または上記反応に悪影響を及 ぼさない他のすべての溶媒などの溶媒中に行われる。液体の塩基または酸も、溶 媒として使用することができる。反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却 〜加温下に行われる。

［ｉｉ）　還元： 還元反応は通常用いられる方法で行われ、化学的還元と接触還元が含まれる。

上記化学的還元に用いられる好適な還元剤としては、金属（例えば、錫、亜鉛、 鉄など）または金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）および有機 酸または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ− トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組み合わせが挙げられる。

上記接触還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（例えば、白金板、白 金スポンジ、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒 （例えば、パラジウムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭 素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウ ムなど）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ ルなど）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触 媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウ ルマン銅など）などの通常用いられるものが挙げられる。上記還元反応は通常、 水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドま たはこれらの混合物などの反応に悪影響を及ぼさない通常用いられる溶媒中で行 われる。さらに、化学的還元で用いられる上記酸が液体の場合は、これらも溶媒 として用いることができる。さらに、化学的還元に用いられる好適な溶媒として は、上述した溶媒および通常用いられる他の溶媒（例えば、ジエチルエーテル、 ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはこれらの混合物）が挙げられる。

上記還元反応の温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

製恭」」リー 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｖｌ）またはその塩類と、化合物（Ｖ ）またはその塩類を反応させることによって製造することができる。

上記反応は、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、塩化メチレン、塩化エ チレン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたは上記 反応に悪影響を及ばさない他のすべての有機溶媒などの溶媒中で行われる。この 反応温度は特に限定されず、上記反応は通常、冷却、室温または加温下に行われ る。上記反応はまた、アルカリ金属［例えば、ナトリウム、カリウムなど］、ア ルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物 または炭酸塩または重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン［例えば、トリメチ ルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピコリン、 アルカン酸のアルカリ金属塩［例えば、２−エチルヘキサンナトリウムなど］、 Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン などの無機塩基および有機塩基の存在下に行われる。

（以下、余白） １人ｆｆ上 化合物（Ｉｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ｃ）またはその塩類を、Ｒ１に おけるカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。

上記反応は、上述した製法（２）と同様の方法で行われる。従って、用いられる 試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（２）のものを参 照すればよい。本発明において、反応中、Ｒ５における保護されたヒドロキシ基 をヒドロキシ基に変えることは、本発明の範囲内である。

１汰」旦り 化合物（Ｉ　ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ｅ）またはその塩類を、Ｒ： におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる 。上記反応は、上述した製法（２）と同様の方法で行われる。従って、用いられ る試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（２）のものを 参照すればよｌ／１゜ １汰１１Ｌ工 化合物（■ａ）またはその塩類は、化合物（Ｖｌ）またはそのカルボキシ基にお ける反応性誘導体と、化合物（■）またはその反応性誘導体またはその塩類を反 応させることによって製造することができる。

この反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化 メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは上記反 応に悪影響を及ばさない他のすべての有機性溶媒中で行われる。これらの溶媒の うち、親水性溶媒を水と混合して用いてもよい。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

製ｊＬＬ影と 化合物（Ｖ）またはその塩類は、化合物（■）またはその塩類と、化合物（ＩＸ ）またはその塩類を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化 メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは上記反 応に悪影響を及ぼさない他のすべての有機溶媒中で行われる。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

製ΔＬＬＬ戸 化合物（Ｖｂｌ　またはその塩類は、化合物（Ｖａ）またはその塩類を、カルボ キシ保護基の導入反応に付すことによって製造することができる。

上記反応に用いられるカルボキシ保護基の導入剤としては、アルコールまたはそ のその反応性誘導体（例えば、ハロゲン化物、スルホンｅ！塩、硫酸塩、ジアゾ 化合物など）などの通常用いられるエステル化剤が挙げられる。

この反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン などの無機塩基または有機塩基の存在下に行われる。

上記反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、メタノール、エタノールなど、またはこれらの混合物などの上記反応に悪 影響を及ばさない通常用いられる溶媒下に行われる。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを用いる場合は、上記反応は製法（ １）に例示した様な濃縮剤の存在下に行われる。

腎汰」旦よ 化合物（Ｉｌａｌ　またはその塩類は、化合物（Ｘ）またはその塩類と、化合物 （Ｖ）またはその塩類を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル アルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチ レン、ジメチルアセトアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは上記反応に悪影響を及ばさない伯のすべて の有機溶媒中で行われる。

上記反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加温下に行われる。

この反応は、製法（３）で説明した無機塩基または有機塩基の存在下に行われる 。

鼾汰Ａ工り 化合物（ＩＩ　ｃｌ　またはその塩類は、化合物（Ｉｌｂ）またはその塩類を、 Ｒ＝におけるカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することがで きる。この反応は、上述した製法（２）と同様の方法で行われる。従って、用い られる試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（２）のも のを参照すればよい。

本発明において、反応中、Ｒ５における保護されたヒドロキシ基をヒドロキシ基 に変えることは本発明の範囲内である。

製法１ヱＬ 化合物（ｎｅｌ　またはその塩類は、化合物（Ｉｌｄ）またはその塩類を、Ｒ： におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる 。この反応は、上述した製法（２）と同様の方法で行われる。従って、用いられ る試薬および反応条件（例えば溶媒、反応温度など）は、製法（２）のものを参 照すればよい。

製法ユ旦工 化合物（ＩＩ　ｌ　またはその塩類は、化合物（Ｉｆｆ）またはその塩類を、Ｒ ：におけアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。こ の反応は、上述した製法（２）と同様の方法で行われる。従って、用いられる試 薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（２）のものを参照 すればよい。

目的化合物並びに製法（１）〜（５）と製法（Ａ）〜（Ｇ）における出発化合物 およびこれらの反応性誘導体は、化合物（Ｉ）において例示したものを参照すれ ばよい。

上記目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は新規であり、強い 抗菌活性を発揮してダラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の生 育を阻害するので、抗菌剤として有用である。

なお、目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明の代表的化合物のＭＩ Ｃ（最少発育阻止濃度）のデータを以下に示す。

墓秩方ユニ インビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈法により測定した。

各試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−晩培養させてその１白金耳（生 育数１０’／ｍｌ）を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュージョ ン寒天（［］１寒天）上に画線し、３７℃で２０時間インキュベーション後に、 最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表わした。

区辰化立肋： （１）７Ｂ−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）− ２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−才キソー５−ヒドロキシ −１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３−セ フェム−４−カルボン酸（シン異性体） 区秩植釆： ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 治療用として投与するために、本発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容 されるその塩類は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは 無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と 混合して、上記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用され る。

医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形状であってもよく、 液剤、懸濁液、シロップ剤、乳剤、リモナーデ剤などのような液状であってもよ い。

必要に応じて上記製剤中に溶解補助剤、安定剤、湿潤剤およびその他乳糖、クエ ン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コー ンスターチ、クルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ オ脂、エチレングリコールなどのような通常使用される添加剤が含まれていても よい。

上記化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および状態、疾患の種類、適用する化合 物（■）の種類などによって変化する。一般的には、１日当たり１ｍｇと約４， ０００ｍｇとの間の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明の目 的化合物（Ｉ）は、平均１回投与量約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５０ ０ｍｇ、１０００ｍｇを病原菌感染症の治療に用いれば良い。

目的化合物（Ｉ）の好適な実施態様は、下記に示す通りである。

式中　Ｒ１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｚ　はＮまたはＣＨｌ Ｒ２は水素、低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、または保護され たカルボキシ（低級）アルキル基［より好ましくは、エステル化されたカルボキ シ（低級）アルキル基：最も好ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）アル キル基］、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ａ　は低級アルキレン基、 Ｒ５はヒドロキシ基、アシルオキシ基、または１個以上の適当な置換基で置換さ れていてもよいフェニル（低級）アルコキシ基［より好ましくは低級アルコキシ フェニル（低級）アルコキシ基Ｊ、 Ｒ″はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基［より好ましくは、１個以 上の適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキルオキシカル ボニル基：最も好ましくはベンズヒドリルオキシカルボニル基］、カルバモイル 基またはモノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル基である。

下記の製造例および実施例は、本発明をより詳細に示すことを目的として記載さ れたものである。

（以下、余白） 紅遺拠↓ ２−カルボキシ−４−才キソー５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４Ｈ−ビ ラン（２０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｆ４００ｍｌｌ懸濁液を撹拌し ながら、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０，８ｇ）とＮ、Ｎ’　−ジシ クロへキシルカルボジイミド（１６，４ｇ）を５℃で加えた。得られた混合物を 同温度で１５分間撹拌した。次に同温度で２８％アンモニア水溶液（５，５ｍ１ ）を加えた。得られた混合物を同温度で４時間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌 した。この混合物を水中に注ぎ、ＩＮの水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整すると 沈殿物が生成した。この沈殿物を濾過して採取し、水で洗浄した。上記沈殿物を 室温で酢酸エチルに加え、得られた懸濁液を同温度で１５分間撹拌した。不溶性 物質を濾過して採取し、酢酸エチルで洗浄した。不溶性物質を減圧乾固すること により、粗製の２−カルバモイル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオ キシ）−４Ｈ−ビラン（３２，７ｇ）が得られた。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６４５．１６２０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６−６）　：　３−１６　（３Ｈ，ｓ）　、４−９１（２Ｈ，Ｓ）。

６．８７　（ＩＨ，ｓ）、　６．９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　７ ．３６　（ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　８．０４　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．２０　（ＬＨ，ｓ ）。

８．３１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） １泣奥１ ２−カルボキシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）　−４Ｈ− ビラン（ｔｏｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌｌ懸濁液を撹拌 しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，４ｇ）とＮ、Ｎ’　−ジシ クロへキシルカルボジイミド（８，２ｇ）を５℃で加えた。得られた混合物を同 温度で３０分間攪拌した。次に、同温度で上記混合物に５０％ジメチルアミンの 水（３，５９ｇ）’ｒｌＡ液を加えた。得られた混合物を同温度で３時間撹拌し 、さらに室温で６時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＩＮの水酸化ナトリ ウムでｐＨ８に調整した。クロロホルムで抽出後、有機層を水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過して減圧留去した。得られた残渣にイソプロピルア ルコールを加え、この混液を室温で１時間撹拌した。不溶性物質を濾過して採取 し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾固することにより、２−（Ｎ、Ｎ ’−ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ ）−４Ｈ−ビラン（７，６０ｇ）が得られた。

６．９５　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．．７Ｈｚ）、　７．３６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ ＝８．７Ｈｚ）。

８．２８　＋ＩＨ，Ｓ） 製１ｄｌ旦 ２−カルボキシ−４−才キソー５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４Ｈ−ビ ラン（２６，８ｇ）のエタノール（２，７ｇｌ懸濁液を撹拌しながら、Ｎ、Ｎ’ −ジメチルエチレンジアミン（４００ｍ　ｌ　）を室温で加えた。得られた溶液 を２時間還流した。減圧下でエタノールを留去した後、得られた残渣をシリカゲ ル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてアセトン／水）で精製するこ とにより、ｌ−［２−（Ｎ、’Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−カルボキシ ー４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−■、４−ジヒドロピリジ ンが得られた。上記生成物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｌＩ２）溶液を撹 拌しながら、ジフェニルジアゾメタン（５６５ｇ）を室温で加えた。得られた溶 液を６０℃に加温し、同温度で１２時間撹拌した。この溶液を水中に注ぎ、酢酸 エチルで抽出した。この有機層を水で洗浄し、次に該有機層に酢酸（ｌｌＯｍｌ ）を加えて、過剰量のジフェニルジアゾメタンを分解させた。この混液を室温で ２時間撹拌した。次にこの溶液を、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に 調整した。分離後、得られた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得 られた残渣にヘキサンを加えると、沈殿物が生成した。濾過後、沈殿物をヘキサ ンで洗浄し、減圧乾固することにより、１−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）エチル］−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−４−オキソ−５−（４−メ トキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジン（１９９ｇ）が得られた。

６．７５　＋ＩＨ，ｓ）、　６．９１−７．５４　（１５Ｈ，ｍｌ、　７．６９ 　（ＬＨ，ｓ）設澁廻Ａ （１）２−カルバモイル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）− ４Ｈ−ビラン（３２，７ｇ）のエタノール（３３ｍｌｌ懸濁液を撹拌しながら、 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１９，５ｍ１）を室温で加えた。得られた 混合物を４時間還流した。減圧下でエタノールを留去した後、得られた残渣をシ リカゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてアセトン／水）で精製 することにより、２−カルバモイル−１−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル］−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロ ピリジン（１２，９５ｇ）が得られた。

（２）１−　［２−（Ｎ、’Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−（Ｎ、Ｎ−ジ メチルカルバモイル）−４−才キソー５−（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｌ 、４−ジヒドロピリジン１−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２ −ベンズヒドリルオキシカルボニル−４−才キソー５−（４−メトキシベンジル オキシ）−１，４−ジヒドロピリジン（２，０ｇ）と２−エチルヘキサン酸ナト リウム（０，６５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）水冷溶液に 、７β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（１ ，０７ｇ）を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、得られた反応混合物をイ ソプロピルエーテル（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混液中に注いだ。

生成した沈殿物を濾過して採取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾固し た。得られた乾燥沈殿物（２，０ｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）とアニソール（ ４ｍｌ）中に懸濁させた。上記懸濁液に、水冷下でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ ）を滴下しながら加えた。この混液を５℃で１時間撹拌し、イソプロピルエーテ ル（ｌｏＯｍｌ）中に注いだ。生成した沈殿物を濾過して採取し、酢酸エチルで 洗浄し、減圧乾固することにより、７β−ホルムアミド−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒ ドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム−４−カ ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（１，４４ｇ）が得られた。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７８０．１６６５．１６１０　ｃｍ−’４−３８， ４−８３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１−３．５Ｈｚ）　、４．８０　（２Ｈ２ｍ） 　ｔ５．２８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ ＝８Ｈｚ）。

６．９６　（ＩＨ，ｓ）、　７．９４　（ＬＨ，ｓ）、　８．１５　（ＩＨ，ｓ ）。

９．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）毀泣■互 ７β−ホルムアミド−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ− ４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル） アンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（１ ，４０ｇ）とメタノール（２８ｍｌ）の混液に、濃塩酸（１，３２ｍ１）を撹拌 しながら加えた。２５℃で５時間撹拌した後、得られた反応混液をアセトン（１ ４０ｍｌ）中に注いだ。生成した沈殿物を濾過して採取し、減圧乾固した。得ら れた乾燥粉末（０，７５ｇ）を水（７，５ｍ１）に溶解し、ダイヤイオンＨＰ− ２０（商標：三菱化成工業社製）（３０ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィー にかけた。水で溶出させ、目的化合物を含む画分（２３ｍｌ）を集めた。上述の 様にして得られた水冷溶液にイソプロピルアルコール（６９ｍ　ｌ　）を徐々に 加えた。生成した沈殿物を濾過して採取し、減圧乾固することにより、７β−ア ミノ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５ −ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチ ル］−３−セフェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（０，２２ｇ）が得られた。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３３０．１７７５．１６０７　ｃｍ−１Ｘ皿皿↓ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混液中に７８−アミノ− ３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−才キソー５−ヒド ロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］− ３−セフェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（０，２０ｇ）を含む溶液に、２−（ ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢 酸クロリド塩酸塩（シン異性体）（０，１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ ）溶液を１５〜２０℃で滴下しながら加えた。反応中、重炭酸ナトリウム飽和水 溶液で、反応混液のｐＨを５．０と５．５の間に保持した。３０分後、この混液 を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６，０に調整し、２０℃で６時間撹拌した 。減圧下で有機溶媒を留去した後、水層を水（３０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ塩酸で ｐＨ１，０に調整した。得られた水溶液（４０ｍｌ）を、ダイヤイオンＨＰ　− ２０（２０ｍ　ｌ　）充填のカラムクロマトグラフィーにかけた。このカラムを 水で洗浄した後、３０％メタノール水溶液で溶出させた。目的化合物を含む画分 を凍結乾燥することにより、７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３−［Ｎ、Ｎ−ジ メチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−才キソー５−ヒドロキシ−１，４− ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム−４ −カルボン酸（シン異性体）（０，１３ｇ）が得られた。

工Ｒ［Ｎｕｊｏｌ）　：　１７６０．１６４０　ｆｓｈ）、１６０２　ａｍ−１ ＨＭＲ（Ｄ２０−ＮａＪ（Ｃｏ３．６１　：　３．１３　（３Ｈ，ｓ）、　３． １７１３Ｈ，ｓ）。

３．４６．３．９４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　３．８０　（２Ｈ ，ｍｌ。

４．０８　（２Ｈ，ｍ）、　４．１２．４．７６　＋２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３ ．５Ｈｚ）。

４．８０　＋２Ｈ，ｍ）、　５．３７　［ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．９ ０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．６８　ｆｌＨ，ｓ）、　７．２８　ｆｌＨ，ｓ）夫施廻ユ テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混液に７β−アミノ−３ −［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−才キソー５−ヒドロ キシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル１−３ −セフェム−４−カルボン酸の２塩酸塩（０，５０ｇ）を含む溶液に、２−（２ −アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボニル−１− メチルエトキシイミノ）−３−チオ酢酸の２−ベンゾチアゾリルエステル（シン 異性体）（０，７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を２０°Ｃで滴 下しながら加えた。同温度で６時間攪拌した後、反応混液を水（３０ｍｌ）と酢 酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，０に調 整した。

分離した水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回洗浄した。６Ｎ塩酸でｐＨ１，Ｏ に調整した後、水層をダイヤイオンＨＰ−２０（５０ｍｌ）充填のカラムクロマ トグラフィーにかけた。目的化合物を５０％メタノール水溶液で溶出させ、目的 化合物を含む画分を凍結乾燥することにより、７β−［２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）−２−（１−第三級ブトキシ力ルポニル−１−メチルエトキシ イミノアセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ −４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピシリン−１−イル）エチル ）アンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，３ ３ｇ）が得られた。

上述の様にして得られた化合物（０，３０ｇ）をアニソール（２ｍｌ）中に懸濁 させ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら加えた。室温で３時 間撹拌した後、この混液なジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ。

生成した沈殿物を濾過して採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾固 した。この該乾燥沈殿物をｐＨ１，０で水（６０ｍｌ）に溶解した。水層をダイ ヤイオンＨＰ−２０（２０ｍｌ）充填のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに かけた。カラムを水で洗浄し、目的化合物を３０％メタノール水溶液で溶出させ た後、凍結乾燥することにより、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３ −［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−４２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５−ヒドロ キシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３ −セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，１９ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：　３２２０．１７７２．１６５０　（ｓｈ、）、　１６０ ９　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３，６）　：　Ｌ４９　（３Ｈ，ｓ） 、　１．．５０　（３Ｈ，ｓｈ３、Ｄ　（３Ｈ，ｓｌ、　３．１８　（３Ｈ，ｓ ）、　３．４Ｂ、　３．９４　＋２Ｈ。

ＡＢ（１，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、　４．１４．４．７４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ ＝１３．５Ｈｚ）。

４．１０　（２Ｈ，ｍ）、　５．３９　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８ ７　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ１．６．７１　＋ＩＨ，ｓ）、　６．９７　（ＩＨ，ｓ）。

’７．３９　（１１（、Ｓ） 裏胤豊旦 （１）ｌ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−ベンズヒドリルオ キシカルボニル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４− ジヒドロピリジン（３０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２５，３ｍ１）の Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、７β−［２ −（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボ キシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ フェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（３０ｇ）を３℃ で加えた。得られた溶液を同温度で２時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１ ，５１２）中に注ぐと、沈殿物が生成した。濾過後、この沈殿物を酢酸エチルで 洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾固することにより、７β−［２ −（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ｌ−カルボ キシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル− Ｎ−［２−（２−ベンズヒドロキシカルボニル−４−才キソー５−（４−メトキ シベンジルオキシ）−１゜４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル］アンモニ オメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）が得られた。この化 合物のアニソール（２３０ｍｌ）懸濁液を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（３ ０６ｍｌ）を水冷中で３０分間にわたって滴下しながら加え、さらにこの溶液を ３℃で１時間攪拌した。この溶液をジイソプロピルエーテル（３Ｉ２）中に注ぐ と、沈殿物が生成した。

得られた沈殿物を濾過して採取した。この沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗 浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。減圧乾固した後、得られた粉末をｐＨ ，６，５で水に溶解させた。得られた水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０（１００ ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を水で溶出させ た。この溶出液を、６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、得られた沈殿物を濾過して除去 した。得られた濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（１，７ｊ２）充填のカラムクロ マトグラフィーにかけ、３０％メチルアルコール水溶液で溶出させた。所望の生 成物を含む画分を合せて、減圧留去によりメチルアルコールを除去した。得られ た残渣を凍結乾燥することにより、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ ）アセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４ −オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）ア ンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（９，３９ｇ ）が得られた。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７６０．１６４５　（ｓｈ、）、　１６００　ｃｍ −１ＨＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３，６）　：　Ｌ５２　（３Ｈ，ｓ）、　１５ ３　（３Ｈ，ｓ）。

３．１３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１９　＋３Ｈ，ｓ）、　３．４７．３．９３１ ２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、　３．８３　（２Ｈ，ｍ）、　４．１３．４．７５　（２ Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１３．５）１ｚ）、　４．８　（２Ｈ，ｍ）、　５．３９　（１）！、　ｄ 、　Ｊ＝５．０）Ｉｚ）。

５．９０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　６．７４　（ｌ）Ｉ、　ｓ）、 　７．５８　（ＩＨ。

Ｓ） 以下の化合物を実施例３−（１）と同様の方法で得た。

（２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）− ２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルバモイル−４−才キソー５−ヒドロキ シ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３− セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７６５．１６６５　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０−Ｎａ ＨＣＯ３，δ）　：　１．５３　（６Ｈ，ｓ）、　３．１６　（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１２．２Ｈ２）、　３．４４−４．８０　［８Ｈ，ｍｌ、　５．３９　（Ｉ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　５．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　６．８１ 　（ＩＨ，ｓ）。

７．６８　ｆｌＨ，５） （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）　 −２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３− ［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４ −オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル］ア ンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）工Ｒ（Ｎｕｊ ｏｌ）　：　１７７０．１６５５．１６２５　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨ ＣＯ３，６）　：　１５３　（６Ｈ，ｓ）、　３．０５−３．１８　（１２Ｈ。

ｍｌ、　３．３４−４．９１　（８Ｈ，ｍｌ、　５．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）。

５．８８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　６．６０　（ＬＨ，ｓ）、　７ ．７３　（ＬＨ，ｓ）Ｘ度拠Ａ エタノール（１ｍｌ）とＩＮ塩酸（２，５２ｍ１）の混液に、７β−［２−（５ −アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ− １−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ− （２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリ ジン−１−イル）エチルＩアンモニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸 （シン異性体）（０，５０，ｇ）を２０℃で加えた。混合物の透明溶液を氷冷し 、その後エタノール（６，５ｍ１）を加えた。この混合液を２時間撹拌した後、 生成した沈殿物を濾過して採取し、エタノールで洗浄し、減圧乾固することによ り、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２ −（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［Ｎ 、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−才キソー５−ヒドロキシ− １，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３−セフ ェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）が得られた。

（以下、余白） １２Ｈ，ｍ）、　４．４５．４．６５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．３Ｈｚ） 、　５．０（２）１．　ｍ）、　５．３５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５ ．９５　（ＩＨ，ｄａ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　７．６１　（１１，ｓ）、　８．３　（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）、８．３９＋ＩＨ，ｓ）、　９．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）夾胤 桝上 １Ｍ硫酸水溶液（３０，２ｍ　ｌ　）とエタノール（２０ｍｌ）の混液に、７β −［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１− カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［Ｎ、Ｎ−ジ メチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４− ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモニオメチル］−３−セフェム−４ −カルボンｌ！！（シン異性体）（６ｇ）を２０〜２５℃で加えた。上記溶液中 にエタノール（７０ｍ　ｌ　）を８０分間滴下しながら加えた。この混合液を同 温度で２時間攪拌した後、生成した沈殿物を濾過して採取し、エタノールで洗浄 し、減圧乾固することにより、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア セトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−（２−カルボキシ−４＝オ キソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル）アンモ ニオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸硫酸塩（シン異性体）（４，６ｇ ）が得られた。

（以下、余白） （３Ｈ，ｓｌ、　３．６８．３．９８　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．３Ｈｚ） 、　３．１−３．９（２Ｈ，ｍ）、４−３３−４１６９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ ＝＝１３．２Ｈｚ）、　４−８（２Ｈ，ｍｌ、　５．３０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝ ５Ｈｚ）、　５．９７　＋ＩＨ，ｄａ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚｌ、　７．０２　（ＩＨ，ｓ）、　７．８８　（ＬＨ，ｓ ）、　８．２２（２Ｈ，ｂｒ　ｓｌ、　９．５８　＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ 、　８Ｈｚ）国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ２は水素または有機基、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｒ５はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ６はカルボキシ基、保護 されたカルボキシ基、カルバモイル基、もしくはモノまたはジ置換カルバモイル 基を意味する） で示される化合物または医薬として許容されるその塩類。 ２．Ｒ１がアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ２が水素、低級アルキル基、カル ボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ ５がヒドロキシ基、アシルオキシ基もしくは１個以上の適当な置換基で置換され ていてもよいフェニル（低級）アルキルオキシ基、 Ｒ６がカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、もしく はモノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル基 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ２が低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、またはエステル化 されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ５がヒドロキシ基、アシルオキシ基、 または低級アルコキシフェニル（低級）アルコキシ基、およびＲ６がカルボキシ 基、１個以上の適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル オキシカルボニル基、またはジ（低級）アルキルカルバモイル基である請求項２ に記載の化合物。 ４．Ｒ２が低級アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、または低級アルコ キシカルボニル（低級）アルキル基、Ｒ６がカルボキシ基、ベンズヒドリルオキ シカルボニル基、カルバモイル基、またはジ（低級）アルキルカルバモイル基で ある請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ１がアミノ基、 ＺがＮ、 Ｒ２がカルボキシ（低級〕アルキル基、Ｒ５がヒドロキシ基、 Ｒ６がカルボキシ基 である請求項４に記載の化合物。 ６．７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２ −（１−カルボキシ−１−メチルエトキシアミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ， Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−（２−カルボキシ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１ ，４−ジヒドロピリジン−１−イル）エチル｝アンモニオメチル］−３−セフェ ム−４−カルボン酸（シン異性体）である請求項５に記載の化合物。 ７．（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化 合物または該アミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩類と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または 該カルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ 意味〕 で示される化合物またはその塩類を得るか；または （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味で あり、 Ｒ■は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ■のカルボキシ保護基の脱離反応に付し て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味で あり、 Ｒ■はカルボキシ（低級）アルキル基を意味する）で示される化合物またはその 塩類を得るか；または （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｙは離脱基を意味 する） で示される化合物またはその塩類と、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化 合物またはその塩類を反応させて、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ 意味） で示される化合物またはその塩類を得るか；または （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味で あり、 Ｒ■は保護されたカルボキシ基を意味する）で示される化合物またはその塩類を 、Ｒ■のカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか；または （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味で あり、 Ｒ■は保護されたヒドロキシ基を意味する）で示される化合物またはその塩類を 、Ｒ■のヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＺおよびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る；方法を包含する、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ２は水素または有機基、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｒ５はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ５はカルボキシ基、保護 されたカルボキシ基、カルバモイル基、もしくはモノまたはジ置換カルバモイル 基を意味する） で示される化合物またはその塩類の製造方法。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩類を活性成分と して、医薬として許容される担体と混合したものである医薬組成物。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩類を、ヒトまた は動物に投与する感染症の治療方法。 １０．抗菌剤として使用される請求項１に記載の化合物または医薬として許容さ れるその塩類。