DE69011046T2 - Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.
  • Die biologische Aktivität einiger bekannter Pyridinverbindungen, die den erfindungsgemässen Verbindungen strukturell ähnlich sind, ist bekannt. Zum Beispiel wurde die Alkylierung des Ringstickstoffs von 2-(Nitroamino)pyridin durch α-Halogenketone, α-Halogenester und Phenylethylhalogenide in J. Med. Chem. 14, 988 (1971) und ebenfalls die entzündungshemmende Wirkung der erhaltenen Verbindungen beschrieben.
  • In der europäischen Patentanmeldung Nr. 9 362 (1980) wurden Guanidinverbindungen offenbart, von denen eine Untergruppe (1-Methyl-2-pyridyliden)-guanidinderivate umfasst. Die in dieser Beschreibung beschriebenen Substanzen besitzen hypoglykämische, sekretionsinhibierende und kardiovaskulare Aktivität.
  • Unter den in den veröffentlichten, japanischen Patentanmeldungen Nr. 63-307857 (1988) und 63-287764 (1988) und auch in EP-A-0 259 738 (1988) beschriebenen Insektiziden, sind 2-(Cyanimino)- und 2-(Nitroimino)pyridine, die am Ringstickstoff durch eine Cyanoalkyl- oder 3-Cyanobenzylgruppe oder durch einen Heterocyclus über eine Methylengruppe substituiert sind.
  • Wir haben eine neue Gruppe von Verbindungen, die wichtige biologische Wirkungen besitzen, entwickelt. Die wichtigste dieser Wirkungen ist die Inhibierung von Magensäuresekretion und ein gewebeschützender Effekt. Einige dieser neuen Verbindungen zeigen ausserdem schmerzstillende und milde entzündungshemmende Wirkung.
  • Entsprechend einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt.
  • Q ist eine Nitro- oder Cyanogruppe; und X&sub1; und X&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, sind ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppe, und an eines der Kohlenstoffatome im Phenylring gebunden.
  • Der Ausdruck "niedere" soll hier eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Der Magenssäuresekretions-inhibierende Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach der Methode von Shay untersucht (Gastroenterology, 5, 43 (1945)). Bei dieser Methode lässt man weibliche H-Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g für 24 Stunden in einem Gitterkäfig hungern. Wasser erhalten die Tiere ad libidum. Dann wurde ihnen unter einer leichten Etherbetäubung der Magenausgang abgebunden. Die Testverbindungen wurden während des chirurgischen Eingriffs verabreicht. Nach 4 Stunden wurden die Tiere durch Ethernarkose getötet. Nach Herausnahme des Magens wurden das Volumen und der pH-Wert des Mageninhalts gemessen. In mehreren Fällen wurde der Salzsäuregehalt durch Titration bestimmt.
  • Der in obigem Test ermittelte ED&sub5;&sub0;-Wert einiger der erfindungsgemässen Verbindungen ist wie folgt (angegeben als mg/kg): 1-(2-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin 1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin 2-(Cyanimino)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin 2-(Cyanimino)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin 1-(3-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin 2-(Cyanimino)-1-(2-methylbenzyl)pyridin 2-(Cyanimino)-1-(3-trifluormethylbenzyl)pyridin 1-Benzl-2-(nitroimino)pyridin
  • Zum Vergleich, der orale ED&sub5;&sub0;-Wert von Cimetidin (chemisch: 1-Cyano-2- methyl-3-[2-[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]-guanidin) im gleichen Test beträgt 50 mg/kg.
  • Eine orale Dosis von 50 mg/kg von 1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin inhibiert die durch eine subkutane (s.c.) Dosis von 40 mg/kg Indomethacin (chemisch: [1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxyindol-3-yl)essigsäure) induzierte Entwicklung von Magengeschwüren in Ratten um 100 %.
  • Eine einmalige orale Dosis von 120 mg/kg jeder erfindungsgemässen Testverbindung induzierte keine toxischen Symptome in Ratten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel(I) bereitzustellen, das umfasst:
  • (a) Umsetzen eines 2-(substituierten Amino)pyridinderivats der Formel (III)
  • wobei Q wie oben definiert ist, mit einem Benzylhalogenid der Formel (IV)
  • wobei X¹ und X² wie oben definiert sind und W ein Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, und anschliessende Trennung des so erhaltenen Pyridinderivats der Formel (I) von dem isomeren Pyridinderivat der Formel (V)
  • wobei Q, x¹ und x² wie oben definiert sind, das als Nebenprodukt der Reaktion entsteht;
  • oder
  • (b) für Verbindungen, in denen Q nur eine Cyanogruppe ist, Umsetzen von Bromcyan mit einem 2-Iminopyridinderivat der Formel (II) (II)
  • wobei x¹ und x² wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion gemäss obigem Verfahren (a) wird vorzugsweise in einem protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind unter anderem niedere Alkanole, wie Ethanol, niedere Ketone, wie Aceton, oder niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril.
  • Im obigen Verfahren (b) kann das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Iminopyridinderivat der Formel (II) gewünschtenfalls durch Behandeln eines Pyridiniumsalzes der allgemeinen Formel (VI) mit Alkali in situ erzeugt werden
  • wobei x¹ und x² wie oben definiert sind und Y ein Halogenion ist.
  • Bevorzugt wird die Alkalibehandlung mit einer Base ausgeführt. Wenn die Reaktion mit Bromcyan in Gegenwart einer organischen Base (als säurebindendes Mittel) ausgeführt wird, sollte 1 Mol Bromcyan pro Mol des 2-Iminopyridinderivats der Formel (II) verwendet werden. Wird diese Reaktion jedoch ohne ein säurebindendes Mittel ausgeführt, sollten nur 0, 5 Mol Bromcyan pro Mol des 2-Iminopyridinderivats der Formel (II) verwendet werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Ether als Lösungsmittel ausgeführt.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der oben definierten Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Magensäuresekretions-inhibierenden, gewebeschützenden, schmerzstillenden und milden entzündungshemmenden Behandlung von Säugern.
  • Einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung folgend stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der oben definierten Formel (I), gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Additiv, zur Verfügung.
  • Die Erfindung wird verdeutlicht mit Hilfe der folgenden Beispiele und pharmazeutischen Zubereitungen.
    • BEISPIEL 1 1-Benzyl-2-(nitroimino)pyridin:
  • 20 ml (0,114 Mol) N,N-Diisopropylethylamin und 12 ml (0,1 Mol) Benzylbromid werden zu einer Suspension von 14 g (0,1 Mol) 2-(Nitroamino)pyridin in 100 ml Acetonitril (hergestellt gemäss J. Am. Chem. Soc. 77, 3154 (1955)) gegeben und die Mischung anschliessend von 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Wasser zerrieben und die erhaltene Suspension filtriert und anschliessend mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird sorgfältig abgesaugt und dann in 50 ml Petrolether suspendiert, filtriert und nochmals mit Petrolether gewaschen, wonach 14,2 g (62 %) des Produkts, Schmelzpunkt: 125 bis 126ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat), erhalten werden.
  • Aus dem Petroletherfiltrat kann das isomere Nebenprodukt, d.h. N-Benzyl-N-nitro-2-pyridylamin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 115 bis 116ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat), durch Säulenchromatografie und Salzbildung mit Salzsäure erhalten werden.
  • Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen auf analoge Weise hergestellt werden:
  • 1-(2-Fluorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin, Schmelzpunkt 165 bis 166ºC (aus Ethanol),
  • 1-(2-Chlorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin, Schmelzpunkt 185 bis 186ºC (aus Acetonitril),
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin, Schmelzpunkt 164 bis 165ºC (aus Ethanol),
  • 1-(4-Brombenzyl)-2-(nitroimino)pyridin, Schmelzpunkt 184-185ºC (aus Acetonitril) und
  • 1-(4-Nitrobenzyl)-2-nitroimino)pyridin, Schmelzpunkt 224-225ºC (aus Acetonitril).
    • BEISPIEL 2 1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin:
  • 20 ml (0,114 Mol) N,N-Diisopropylethylamin und 12 ml (0,1 Mol) Benzylbromid werden zu einer Suspension von 12 g (0,1 Mol) 2-(Cyanamino)pyridin in 100 ml Acetonitril (hergestellt gemäss Ann. Phar. Fr. 26, 469 (1968)) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser zerrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird sorgfältig abgesaugt, in 30 ml Ether suspendiert, filtriert und mit Ether gewaschen, wobei man 11 g (52,6 %) des Produkts, Schmelzpunkt 147 bis 148ºC (aus Ethanol) erhält.
  • Das isomere Nebenprodukt, d.h. N-Benzyl-N-cyano-2-pyridylamin, Schmelzpunkt 65 bis 66ºC (aus Ethanol) kann aus dem etherischen Filtrat durch Säulenchromatografie erhalten werden.
  • Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen auf analoge Weise hergestellt werden:
  • 2-(Cyanimino)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt 157 bis 158ºC (aus Isopropanol),
  • 1-(2-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin, Schmelzpunkt 167 bis 168ºC (aus Ethanol),
  • 2-(cyanimino)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt 147 bis 148ºC (aus Isopropanol),
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin, Schmelzpunkt 168 bis 170ºC (aus Isopropanol),
  • 1-(4-Brombenzyl)-2-(cyanimino)pyridin, Schmelzpunkt: 168 bis 170ºC (aus Ethanol),
  • 2-(Cyanimino)-1-(4-nitrobenzyl)pyridin, Schmelzpunkt: 208 bis 210ºC (aus Ethanol),
  • 2-(Cyanimino)-1-(2,6-dichlorbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt: 219-220ºC (aus Ethanol),
  • 2-(Cyanimino)-1-(2-nitrobenzyl)pyridin, Schmelzpunkt: 197 bis 199ºC (aus Acetonitril),
  • 2-(Cyanimino)-1-(2-methylbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt 152 bis 154ºC (aus Acetonitril),
  • 2-(Cyanimino)-1-(3-methoxybenzyl)pyridin, Schmelzpunkt 133 bis 135ºC (aus Methanol),
  • 2-(Cyanimino)-1-(4-methylbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt: 173 bis 174ºC (aus Ethanol),
  • 1-(3-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin, Schmelzpunkt: 175 bis 176ºC (aus Ethanol und
  • 2-(Cyanimino)-1-(3-trifluormethylbenzyl)pyridin, Schmelzpunkt: 144 bis 145ºC (aus Ethanol).
    • BEISPIEL 3 1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin:
  • 7 g (50 mMol) Kaliumcarbonat und 6,5 ml (55 mMol) Benzylbromid werden zu einer Suspension von 6 g (50 mMol) 2-(Cyanamino)pyridin in 100 ml Aceton gegeben und dann die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren für 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das anorganische Salz abfiltriert und das Acetonfiltrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Ether verrieben, filtriert und zweimal mit jeweils 5 ml Ether gewaschen, wobei 5,55 g (53,1 %) der Titelverbindung erhalten werden, Schmelzpunkt 142ºC.
    • BEISPIEL 4 1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin:
  • 5,3 g (20 mMol) 2-Amino-1-benzylpyridiniumbromid (hergestellt gemäss Chem. Ber. 88, 1103 (1955)) werden in 20 ml Ether suspendiert, wonach unter Rühren 20 ml einer 0,5 molaren wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Nach Auflösen der Feststoffe werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,1 g (10 mMol) Bromcyan in 5 ml Ether in die etherische Lösung getropft. Nach 30-minütigem Rühren wird er kristalline Niederschlag filtriert, erst mit Ether, dann mit Wasser gewaschen, und das Produkt an der Luft getrocknet, wobei 0,91 g (44 %) des Produkts, Schmelzpunkt 139 bis 140ºC (nach Umkristallisieren aus Ethanol steigt der Schmelzpunkt auf 147 bis 148ºC) erhalten werden. Laut Schmelzpunkt, Infrarotspektrum und Dünnschichtchromatografie (TLC) ist dieses Produkt identisch mit dem Produkt aus Beispiel 2.
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN (a) Herstellung von 100 mg schweren Tabletten mit jeweils 10 mg aktiver Komponente:
  • 50,0 g der aktiven Komponente, d.h. einer erfindungsgemässen Verbindung, mischt man mit 285 g Lactose, 100 g Kartoffelstärke, 2,5 g Natriumdodecylsulfat, 5 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ), 50,0 g mikrokristalliner Zellulose (Avicel ) und 7,5 g Pflanzenöl (Sterotex ). Nach Nassgranulation wird das erhaltene Produkt zu jeweils 100 mg schweren Tabletten gepresst. Jede der Tabletten enthält 10 mg an aktiver Komponente.
    • (b) Herstellung von 125 mg schweren Dragees, die jeweils 10 mg an aktiver Komponente enthalten:
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten werden auf bekannte Weise mit einer Schicht aus Zucker und Talk überzogen und dann werden die erhaltenen Dragees mit einer Mischung aus Bienen- und Carnaubawachs poliert.
    • (c) Herstellung von jeweils 20 mg an aktiver Komponente enthaltenden Kapseln:
  • 40,0 g aktive Komponente, 12,0 g Natriumlaurylsulfat, 102,0 g Lactose, 102,0 g Kartoffelstärke, 2,4 g Magnesiumstearat und 1,6 g kolloidales Siliciumdioxid werden sorgfältig miteinander vermischt und die erhaltene Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 20 mg an aktiver Komponente enthält.

Claims (10)

1. Neue Verbindung der Formel (I)
wobei Q eine Nitro- oder Cyanogruppe und X¹ und X², die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy- oder Nitrogruppe sind, die an eines der Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sind.
2. Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
1-Benzyl-2-(nitroimino)pyridin,
1-(2-Fluorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin,
1-(2-Chlorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin,
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(nitroimino)pyridin,
1-(4-Brombenzyl)-2-(nitroimino)pyridin,
1-(4-Nitrobenzyl)-2-(nitroimino)pyridin,
1-Benzyl-2-(cyanimino)pyridin,
2-(cyanimino)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin,
1-(2-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin,
1-(3-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(3-methoxybenzyl)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(3-trifluormethylbenzyl)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(2-methylbenzyl)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(4-methylbenzyl)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin,
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(cyanimino)pyridin,
1-(4-Brombenzyl)-2-(cyanimino)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(2-nitrobenzyl)pyridin,
2-(Cyanimino)-1-(4-nitrobenzyl)pyridin, und
2-(Cyanimino)-1-(2,6-dichlorbenzyl)pyridin.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, der wie in Anspruch 1 definierten Formel (I), gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Additiv.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (I), umfassend
(a) Umsetzen eines 2-(substituierten Amino)pyridinderivats der Formel (III)
wobei Q wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Benzylhalogenid der Formel (IV)
wobei X¹ und X² wie in Anspruch 1 definiert sind und W ein Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, und anschliessendes Abtrennen des so erhaltenen Pyridinderivats der Formel (I) vom isomeren Pyridinderivat der Formel (V)
wobei Q, X¹ und X² wie oben definiert sind, das als Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird; oder
(b) für Verbindungen, in denen Q nur eine Cyanogruppe ist, Umsetzen von Bromcyan mit einem 2-Iminopyridinderivat der Formel (II)
wobei X¹ und X² wie oben definiert sind.
5. Verfahren gemäss Verfahren (a) in Anspruch 4, in dem W ein Bromatom ist.
6. Verfahren gemäss Verfahren (a) in Anspruch 4 oder 5, in dem die Base ein Tri(C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl)amin ist.
7. Verfahren gemäss Verfahren (a) in Anspruch 4 oder 5, in dem die Base ein Alkalimetallcarbonat ist.
8. Verfahren gemäss Verfahren (a) in Anspruch 4 oder einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, in dem die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Verfahren (b) in Anspruch 4, in dem die Verbindung der Formel (II) in situ durch Behandeln eines Pyridiniumsalzes der allgemeinen Formel (VI) mit Alkali hergestellt wird
wobei X¹ und X² wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Halogenidion ist.
10. Verwendung einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (I), zur Herstellung eines Medikaments zur Magensäuresekretions-inhibierenden, gewebeschützenden, schmerzstillenden und milden entzündungsbekämpfenden Behandlung von Säugern.
DE69011046T 1989-11-07 1990-11-07 Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. Expired - Fee Related DE69011046T2 (de)

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DE69011046D1 DE69011046D1 (de) 1994-09-01
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