KR101442445B1 - 유해 생물 방제제 - Google Patents

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마사아키 미토미
시게키 키츠다
료 호리코시
마사히로 노무라
야스미치 오노자키
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Abstract

구체적인 아민 유도체가 유해 생물 방제제로서 뛰어난 활성을 갖는 것으로 발견되었다.

Description

유해 생물 방제제{NOXIOUS ORGANISM CONTROL AGENT}
본 발명은 새로운 아민 유도체들 아민 유도체들 및 이들을 사용하는 유해 생물 방제제에 관한 것이다.
지금까지 여러 유해 생물 방제제들이 발견되어 왔다. 그러나, 오늘날 농약(pesticides)에 대한 내성 문제 및, 살충 효과의 지속성 및 사용 시 안전성과 같은 문제들 때문에 여전히 새로운 농약이 요구되고 있다.
특히 동아시아 및 동남아시아의 벼 농사의 경우, 비특허문헌 1에 명시된 바와 같이, 이미다클로프리드(imidacloprid)와 같은 네오니코티노이드계(neonicotinoids) 및 피프로닐(fipronil)과 같은 페닐피라졸 농약을 비롯한 주요 살충제들에 대한 화학적 내성을 키워온 벼멸구에 의한 손해가 발생해왔다. 결과적으로, 내성을 키운 벼멸구 전용 방충제의 개발이 요구된다.
헤테로고리를 함유하는 아민 유도체와 관련하여, 특허문헌 1은 질소 원자 자리에 시아노기를 갖는 모노알킬아민 화합물을 기술하고, 그와 같은 화합물들의 진딧물에 대한 살충 활성을 기술한다. 그러나 디알킬아민 화합물과 관련하여 어떤 구체적인 개시가 전혀 없을 뿐만 아니라, 진딧물 이외의 다른 해충에 대한 방제 활성이 전혀 언급되지 않았다.
특허문헌 2는 2,6-디클로로-4-피리딜기를 함유하고 질소 원자 자리에 카복실기를 가지며, 또한 살균 활성 및 살충 활성을 갖는 아민 유도체를 언급하고 있지만, 그밖의 다른 헤테로고리는 전혀 개시하지 않고 있다.
비특허문헌 2 및 3에서, 6-클로로-3-피리딜기를 함유하고 질소 원자 상에 아세틸기를 갖는 아민 유도체가 대사물질 또는 반응 중간물질로 개시되어 있으나, 이들의 유해 생물 방제 활성에 대한 언급은 전혀 없다. 비특허문헌 4는 6-클로로-3-피리딜기를 함유하고 질소 원자 상에 N-메틸카바모일기 또는 N-포르밀카바모일기를 갖는 아민 유도체를 개시하고 있지만, 그의 방제 활성에 대한 언급은 전혀 없다.
특허문헌 3은 식(Ie)의 화합물의 구조와 유사한 고리 구조물을 갖는 다수의 화합물들을 개시하고 있으나, 이들은 제초제로서의 용도로 고안된 것이고; 해충 방제에 대한 언급은 전혀 없다.
특허문헌 4는 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(특허문헌 4에서 표 1, 화합물 No. 3)의 구조식을 개시하고 있으나, 제조 방법에 대한 것은 전혀 개시하지 않고 있다. 상기 화합물은 유해 생물 방제 활성이 관측되는 화합물들의 목록에 포함되어 있지 않다(특허문헌 4의 표 2 및 3).
특허문헌 5는 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(특허문헌 5의 표 7, 실시예 12)의 구조식을 개시하고 있으나, 제조 방법에 대한 것은 전혀 개시하고 있지 않다. 상기 화합물은 실시예에서 기술된 유해 생물 방제 활성을 갖는 화합물들의 예에서 거론되지 않았다.
비특허문헌 5는 추후에 언급되는 식(Ie)의 화합물들과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물들을 개시하고 있으나, 이들 화합물들은 단순히 합성 중간물질로서 개시되어 있다.
특허문헌 6은 식(Ie)의 화합물들과 유사한 고리 구조물을 갖는 다수의 화합물들을 개시하고 있으나, 트리플루오로아세트산 이미노 구조를 갖는 화합물과 관련한 언급 또는 제안이 이루어지지 않았다.
[PL 1] 일본 비심사 특허 출원 공보 제2003-26661호(JP 2003-26661 A) [PL 2] 국제 공보 제 WO 2002/050035호 (WO 2002-050035) [PL 3] 유럽 비심사 특허 출원 공보 제432600호 [PL 4] 일본 비심사 특허 출원 공보 제 Hei 5-78323호(JP 5-78323 A) [PL 5] 유럽 비심사 특허 출원 공보 제268915호 [PL 6] 유럽 비심사 특허 출원 공보 제259738호
[NPL 1] Pest Management Science, 64(11), 1115-1121 (2008) [NPL 2] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58(4), 2419 (2010) [NPL 3] Pest Management Science, 61(8), 742 (2005) [NPL 4] Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 98(1), 57 (2010) [NPL 5] Chemische Berichte, 88, 1103-8 (1955)
따라서 본 발명의 목적은 새로운 유해 생물 방제제를 제공하고, 그럼으로써 해충 방제 분야에서 기존 농약의 문제들, 즉 농약에 대한 내성, 농약 효과의 지속성 및 사용 시의 안전성과 같은 문제들을 해결하는 것이다.
본 발명의 한 가지 주요 목적은 오늘날 쌀 재배 분야의 주요한 해충인 갈색 벼멸구, 흰등멸구 및 애멸구(small brown planthopper)에 대해 뛰어난 방제 효과를 갖고, 약제 저항성 멸구에 대해서도 높은 활성을 가지며, 농약의 사용 시 예를 들어 토양 처리, 종자 처리 및 육모상자(묘목 box) 처리 시, 사용자의 농약에 대한 노출 가능성을 감소시켜 안전하게 활용될 수 있는 농약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기 위해 광범위한 조사를 실시해왔고, 그 결과로, 유해 생물 방제제로서 뛰어난 활성을 갖는 화학식(I)의 아민 유도체를 발견하였다.
이에 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 하기 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상 포함하는 유해 생물 방제제
[화학식 1]
Figure 112013042320931-pat00001
(상기 식에서 Ar는 치환 가능한 페닐기 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리이고;
R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
R2는 알킬 모이어티(moiety)가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, CONR6R7, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'-알킬포스포릴기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고;
R3은 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2-8 알케닐렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알키닐렌기, 치환 가능한 페닐렌기, 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리 2가 작용기(divalent group)이고; 그리고
R4는 수소 원자, 시아노기, 치환 가능한 페닐기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 고리형 알킬기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 헤테로고리, 할로겐 원자, OR5, OCOR5, OCOOR5, COR5, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, N-CO-OR8, N-CO-SR8, N-CS-OR8, N-CS-SR8, N-O-CO-R8, O-CO-R8, O-CO-OR8, O-CO-SR8, O-CS-OR8, O-CS-SR8, S-CS-OR8, S-CS-SR8, S-CO-OR8, S-CO-SR8, S-CS-R8, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 또는 S-CS-NR9R10이고;
여기서 R5는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 아릴기 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 아르알킬기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기이고;
R8은 치환 가능한 C1 -6 알킬기(치환체는 할로겐 원자), C1 -4 알킬옥시카보닐기, C1 -4 알킬카보닐기, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기로 치환 가능한 벤조일기, C1 -4 알킬옥시기 또는 C1 -4 알킬티오기이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 포르밀기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기, 치환 가능한 페닐기(치환체는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기), 또는 치환 가능한 벤질기(치환체는 할로겐, 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기)이고, R9 및 R10이 함께 고리를 형성하여 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 3- 내지 10-원자 헤테로시클로알킬기를 나타내거나, 또는 N, R9 및 R10 이 함께 고리를 형성하여 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 헤테로고리를 나타내고, 그리고
N, R2, R3 및 R4가 함께 식(E)의 화합물 군을 형성할 수 있고,
[화학식 2]
Figure 112013042320931-pat00002
상기 식에서 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고, 그리고 R4e는 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기이고,
단 Ar가 2,6-디클로로-4-피리딜기일 경우, R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기가 아니다).
(2) (1)에 있어서, 식(I)의 Ar가 6-클로로-3-피리딜기 또는 5-클로로-3-티아졸릴기인 유해 생물 방제제.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 식(I)의 R2가 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, 또는 시아노기인 유해 생물 방제제.
(4) (1)에 있어서, 식(I)의 화합물이 하기 식(Ie)의 화합물인 유해 생물 방제제.
[화학식 3]
Figure 112013042320931-pat00003
(5) (4)에 있어서, 식(Ie)의 R4e가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 유해 생물 방제제.
(6) (4)에 있어서, 식(Ie)의 Y가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 유해 생물 방제제.
(7) (4)에 있어서, 식(Ie)의 R4e가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기이고, Y가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 유해 생물 방제제.
(8) (4)에 있어서, 식(Ie)의 화합물이 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리딘]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, 2-클로로-N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, N-[1-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 유해 생물 방제제.
(9) (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 있어서, 인시목류 해충(lepidopterous pests), 반시류 해충(hemipterous pests), 총채벌레목 해충(thysanopterous pests), 쌍시류 해충(dipterous pests), 초시류 해충(coleopterous pests), 동물 기생 벼룩(animal parasitic fleas) 및 진드기, 및 개 심장사상충(canine heartworms)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 한 종 이상의 해충에 대해 해충 방제 활성을 갖는 유해 생물 방제제.
(10) (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해충이 농업/원예 해충 또는 동물 기생성 해충인 유해 생물 방제제.
(11) (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해충이 약제 저항성 해충인 유해 생물 방제제.
(12) 하기 식(I)의 아민 유도체 또는 그의 염
[화학식 4]
Figure 112013042320931-pat00004
(상기 식에서 Ar는 치환 가능한 페닐기 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리이고;
R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, CONR6R7, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'-알킬포스포릴기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고;
R3은 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2-8 알케닐렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알키닐렌기, 치환 가능한 페닐렌기, 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리 2가 작용기이고; 그리고
R4는 수소 원자, 시아노기, 치환 가능한 페닐기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 고리형 알킬기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 헤테로고리, 할로겐 원자, OR5, OCOR5, OCOOR5, COR5, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, N-CO-OR8, N-CO-SR8, N-CS-OR8, N-CS-SR8, N-O-CO-R8, O-CO-R8, O-CO-OR8, O-CO-SR8, O-CS-OR8, O-CS-SR8, S-CS-OR8, S-CS-SR8, S-CO-OR8, S-CO-SR8, S-CS-R8, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 또는 S-CS-NR9R10이고;
여기서 R5는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 아릴기, 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 아르알킬기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기이고;
R8은 치환 가능한 C1 -6 알킬기(치환체는 할로겐 원자), C1 -4 알킬옥시카보닐기, C1 -4 알킬카보닐기, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기로 치환 가능한 벤조일기, C1 -4 알킬옥시기 또는 C1 -4 알킬티오기이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 포르밀기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기, 치환 가능한 페닐기(치환체는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기), 또는 치환 가능한 벤질기(치환체는 할로겐, 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기)이고, R9 및 R10이 함께 고리를 형성하여 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 3- 내지 10-원자 헤테로시클로알킬기를 나타내거나, 또는 N, R9 및 R10이 고리를 형성하여 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 헤테로고리를 나타내고; 그리고
만약 Ar가 치환 가능한 피리딜기 또는 치환 가능한 피리미딜기일 경우, N, R2, R3 및 R4가 함께 식(E)의 화합물 군을 형성할 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112013042320931-pat00005
상기 식에서 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고, R4e는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기이고;
단 Ar가 2,6-디클로로-4-피리딜기일 경우, R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기가 아니고, Ar가 6-클로로-3-피리딜기일 경우, R1은 수소 원자가 아니고, Y는 5-메틸기가 아니며 R4e는 CF3 기가 아니다).
(13) (12)에 있어서, 식(I)의 Ar가 6-클로로-3-피리딜기 또는 5-클로로-3-티아졸릴기인 아민 유도체 또는 그의 염.
(14) (12) 또는 (13)에 있어서, 식(I)의 R2가 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, 또는 시아노기인 아민 유도체 또는 그의 염.
(15) (12)에 있어서, 식(I)의 화합물이 하기 식(Ie')의 화합물인 아민 유도체 또는 그의 염.
[화학식 6]
Figure 112013042320931-pat00006
(상기 식에서 Ar'는 치환 가능한 피리딜기 또는 치환 가능한 피리미딜기이고; Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고; R4e는 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기이고;
단 Ar'가 6-클로로-3-피리딜기인 경우, R1은 수소 원자가 아니고, Y는 5-메틸기가 아니며 R4e는 트리플루오로메틸기가 아니다).
(16) (15)에 있어서, 식(Ie')의 R4e가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기인 아민 유도체 또는 그의 염.
(17) (15)에 있어서, 식(Ie')의 Y가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 아민 유도체 또는 그의 염.
(18) (15)에 있어서, 식(Ie')의 R4e가 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기이고, Y가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 아민 유도체 또는 그의 염.
(19) (15)에 있어서, 식(Ie')의 화합물이 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리딘]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, 2-클로로-N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, N-[1-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 아민 유도체 또는 그의 염.
(20) (12) 내지 (19) 중 어느 한 항에 있어서, 인시목류 해충, 반시류 해충, 총채벌레목 해충, 쌍시류 해충, 초시류 해충, 동물 기생성 벼룩 및 진드기, 및 개 심장사상충으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 해충에 대해 해충 방제 활성을 갖는 아민 유도체 또는 그의 염.
(21) (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 따른 유해 생물 방제제 또는 (12) 내지 (20) 중 어느 한 항에 따른 아민 유도체 또는 그의 염을 사용하는 단계를 포함하는, 해충 방제 방법.
(22) (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 따른 유해 생물 방제제 또는 (12) 내지 (20) 중 어느 한 항에 따른 아민 유도체 또는 그의 염으로, 식물 종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근, 뿌리줄기, 토양, 수경 재배에서 양분 용액, 수경 재배에서의 고체 배지, 또는 식물 성장을 위한 담체를 처리함으로써, 상기 화합물이 상기 식물들에 침투 및 이동(translocate)하는 단계를 포함하는, 농업/원예 해충의 방제 방법.
(23) (21)에 있어서, 상기 해충이 농업/원예 해충이거나 또는 동물 기생성 해충인 방법.
(24) (21)에 있어서, 상기 해충이 약제 저항성 해충인 방법.
본 발명의 아민 유도체를 사용함으로써, 배추좀 나방(diamondback moth), 담배거세미나방(common cutworm), 진딧물, 멸구류(delphacid planthoppers), 삽주벌레 및 여러 기타 해충들의 방제를 효과적으로 수행하는 것이 가능하다.
도 1은 첫 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 상기 첫 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 시차 주사 열량 분석의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 두 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 두 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 시차 주사 열량 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 세 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 시차 주사 열량 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 네 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 네 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 시차 주사 열량 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 다섯 번째 제조 방법에 의해 제조된 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 결정에 대한 시차 주사 열량 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명이 제공하는 유해 생물 방제제의 활성 성분으로 작용하는 화학식(I)의 아민 유도체에서, Ar는 치환 가능한 페닐기 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리이고, 바람직하게는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리이다.
예시적 치환체는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 알킬옥시기, 수산기, 시아노기 및 니트로기를 포함한다. 할로겐 원자 및, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기가 바람직하다.
치환 가능한 페닐기의 실례는 페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-시아노페닐기, 4-시아노페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 3-니트로-5-브로모페닐기 및 3,5-비스트리플루오로메티페닐기를 포함한다. 4-니트로페닐기, 4-시아노페닐기 또는 3,5-디브로모페닐기가 바람직하다.
치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리의 실례는 피리딘, 티아졸, 테트라히드로퓨란 및 퓨란을 포함한다. 3-피리딜기 및 3-티아졸릴기가 바람직하다. 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 5,6-디클로로-3-피리딜기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기가 더 바람직하다. 6-클로로-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기 또는 6-브로모-3-피리딜기가 특히 바람직하다.
화학식(I)에서, R1로 나타내는 "C1 -6 알킬기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 1~6개의 탄소를 갖는 알킬기이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함될 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다. 구체적인 예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 시클로프로필기이다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, CONR6R7, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'-알킬포스포릴기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기를 포함한다. 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, 또는 시아노기가 바람직하다.
R3은 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2-8 알케닐렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알키닐렌기, 치환 가능한 페닐렌기, 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리 2가 작용기이다. 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기가 바람직하다.
R4는 수소 원자, 시아노기, 치환 가능한 페닐기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 고리형 알킬기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 헤테로고리, 할로겐 원자, OR5, OCOR5, OCOOR5, COR5, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, N-CO-OR8, N-CO-SR8, N-CS-OR8, N-CS-SR8, N-O-CO-R8, O-CO-R8, O-CO-OR8, O-CO-SR8, O-CS-OR8, O-CS-SR8, S-CS-OR8, S-CS-SR8, S-CO-OR8, S-CO-SR8, S-CS-R8, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 또는 S-CS-NR9R10이다.
여기서, R5는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 아릴기 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 아르알킬기이다.
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기이다.
R8은 치환 가능한 C1 -6 알킬기(치환체는 할로겐 원자), C1 -4 알킬옥시카보닐기, C1 -4 알킬카보닐기, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기로 치환 가능한 벤조일기, C1 -4 알킬옥시기 또는 C1 -4 알킬티오기이다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 포르밀기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기, 치환 가능한 페닐기(치환체는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기), 또는 치환 가능한 벤질기(치환체는 할로겐, 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬기 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -4 알킬옥시기)이고, R9 및 R10이 함께 고리를 형성하여 적어도 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3- 내지 10-원자 헤테로시클로알킬기를 나타내거나, 또는 N, R9 및 R10이 함께 고리를 형성하여 적어도 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 헤테로고리를 나타낸다.
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10으로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 1~6개의 탄소를 갖는 알킬기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다.
R5로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기"의 실례는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기 및 2-트리플루오로에틸기를 포함한다.
R6 및 R7로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기"의 실례는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기 및 2-트리플루오로에틸기를 포함한다.
R8로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기"는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 2-트리플루오로에틸기 및 2-클로로에틸기를 포함한다. 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 또는 n-펜틸기가 바람직하다.
R9 및 R10으로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기"는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 2-트리플루오로에틸기 및 2-클로로에틸기를 포함한다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
R2, R9 및 R10으로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기", "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기", "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기" 및 R2로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'알킬포스포릴기" 및 R9 및 R10으로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기"에서 알킬 모이어티는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인 1~6개의 탄소를 갖는 알킬기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다.
R2로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기"의 실례는 아세틸기, 에틸카보닐기, n-프로필카보닐기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 펜타플루오로아세틸기, 클로로아세틸기 및 트리클로로아세틸기를 포함한다. 트리플루오로아세틸기가 바람직하다.
R2로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기"의 실례는 메틸옥시카보닐기, 에틸옥시카보닐기, n-프로필옥시카보닐기, 클로로메틸옥시카보닐기 및 2-트리플루오로에틸옥시카보닐기를 포함한다.
R2로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기"의 실례는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 트리클로로메틸술포닐기 및 2-트리플루오로메틸술포닐기를 포함한다. 트리플루오로메틸술포닐기가 바람직하다.
R2로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'-알킬포스포릴기"의 실례는 O,O'-디메틸포스포릴기 및 O,O'-디에틸포스포릴기를 포함한다.
R5로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기"는 아세틸기, 에틸카보닐기, n-프로필카보닐기, 이소프로필카보닐기 및 2-클로로에틸카보닐기를 포함한다.
R9 및 R10으로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기"의 실례는 메틸옥시카보닐기, 에틸옥시카보닐기, n-프로필옥시카보닐기, 이소프로필옥시카보닐기 및 2-클로로에틸옥시카보닐기를 포함한다.
R9 및 R10으로 나타내는 "알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기"의 실례는 메틸카보닐옥시기, 에틸카보닐옥시기, n-프로필카보닐옥시기, 이소프로필카보닐옥시기 및 2-클로로에틸카보닐옥시기를 포함한다.
R3로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 1~8개의 탄소를 갖는 알킬렌기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3인 것으로 보인다. 실례는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 플루오로메틸렌기, 1-클로로에틸렌기, 2-메틸에틸렌기, 시클로프로필렌기, 2-시클로프로필에틸렌기 및 1,3-시클로펜틸렌기를 포함한다. 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기가 바람직하다. 에틸렌기가 더 바람직하다.
R3으로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알케닐렌기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 2~8개의 탄소를 갖는 알케닐렌기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다. 실례는 비닐렌기, 1-프로페닐렌기, 2-플루오로-1-프로페닐렌기, 2-메틸-1-프로페닐렌기 및 2-시클로헥센-1,4-일렌기를 포함한다.
R3으로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알키닐렌기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 2~8개의 탄소를 갖는 알키닐렌기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다. 실례는 프로피닐렌기 및 부티닐렌기를 포함한다. 1-프로피닐렌이 바람직하다.
R3으로 나타내는 "치환 가능한 페닐렌"은 벤젠 상의 수소 원자 2개가 제거된 2가 작용기(divalent group)이고, 여기서 치환체들은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 알킬옥시기, 수산기, 시아노기 및 니트로기로 예시된다. 실례는 페닐렌기, 4-플루오로페닐렌기 및 2-메틸페닐렌기를 포함한다.
R3으로 나타내는 "치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리 2가 작용기"는 5- 또는 6-원자 헤테로고리 상의 수소 원자 2개가 제거된 2가 작용기이고, 여기서 치환체들은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 알킬옥시기, 수산기, 시아노기 및 니트로기로 예시된다. 실례는 2-피리디닐렌기를 포함한다.
식(Ie')의 화합물에서 Ar'로 나타내는 "치환 가능한 피리딜기" 또는 "치환 가능한 피리미딜기"에서 치환 가능한 치환체들은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기, 할로겐 원자로 치환 가능한 알킬옥시기, 수산기, 시아노기 및 니트로기로 예시된다. 할로겐 원자가 바람직하다.
식(Ie)의 화합물에서 Ar 및 식(Ie')의 화합물에서 Ar'의 바람직한 예들은 3-피리딜기, 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 5,6-디클로로-3-피리딜기, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기 및 2-클로로-5-피리미딜기를 포함한다. 6-클로로-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기 또는 2-클로로-5-피리미딜기가 더 바람직하다.
식(Ie) 및 (Ie')의 화합물들에서의 Y는 같거나 또는 다를 수 있는 1~3개의 치환체를 나타낸다.
식(Ie) 및 (Ie')의 화합물들에서 Y로 나타내는 "할로겐 원자로 치환 가능한 C1-6 알킬기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 1~6개의 탄소를 갖는 알킬기이다. 치환 가능한 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다.
실례는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기 및 2-클로로에틸기를 포함한다. 메틸기가 바람직하다.
Y로 나타내는 "할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기"는 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오메틸기 및 디플루오로메틸기를 포함한다.
Y의 바람직한 예는 수소 원자 및 할로겐이다. 수소 원자가 더 바람직하다.
식(Ie) 및 (Ie')의 화합물들에서 R4e로 나타내는 "할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합형인, 1~6개의 탄소를 갖는 알킬기이다. 치환되는 할로겐 원자의 최대 개수는 알킬기 상의 수소 원자의 개수이다. 분지형 또는 고리형 알킬기가 포함되는 경우, 탄소의 개수는 최소한 3개로 보인다.
실례는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 클로로메틸기, 디플루오로에틸기, 디클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 및 디플루오로시클로프로필기를 포함한다. 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다. 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 더 바람직하다.
R4e로 나타내는 "할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시기"의 실례는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기 및 트리플루오로메톡시기를 포함한다.
R4e의 바람직한 예는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기이다. 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 더 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 유해 생물 방제제에서 활성 성분으로 작용하는 화학식(I)의 아민 유도체의 염들은 농업 및 축산 화학물질에 허용될 수 있는 산 부가염(acid addition salt)이다. 실례는 염산염, 질산염, 황산염, 인산염 및 아세트산염을 포함한다.
식(I)의 화합물의 바람직한 형태에서,
Ar는 4-니트로페닐기, 4-시아노페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 5,6-디클로로-3-피리딜기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기이고;
R1은 수소 원자 또는 메틸기이고;
R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, 또는 시아노기이고;
R3은 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 또는 1-프로피닐렌기이고; 그리고
R4는 수소 원자, 시아노기, SR5(R5는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기), S-CS-OR8 또는 S-CS-SR8(R8은 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기)이다.
바람직한 화합물들은 하기 (i)~(iii)의 화합물들로 예시된다.
(i) 하기와 같은 화합물들:
Ar는 4-시아노페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 3-니트로-5-브로모페닐기, 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기이고;
R1은 수소 원자이고;
R2는 트리플루오로메틸술포닐기이고;
R3은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1-프로피닐렌기이고; 그리고
R4는 수소 원자 또는 시아노기이다.
(ii) 하기와 같은 화합물들:
Ar는 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기이고;
R1은 수소 원자 또는 메틸기이고;
R2는 시아노기 또는 트리플루오로메틸카보닐기이고;
R3은 에틸렌기이고; 그리고
R4는 수소 원자, SR5(R5는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기), S-CS-OR8 또는 S-CS-SR8(R8은 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기).
(iii) 식(Ie)의 화합물들.
특히 바람직한 화합물들은 하기 (i)~(iii)의 화합물들로 예시된다.
(i) 하기와 같은 화합물들:
Ar는 4-시아노페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 3-니트로-5-브로모페닐기, 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기이고;
R1은 수소 원자이고;
R2는 트리플루오로메틸술포닐기이고;
R3은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1-프로피닐렌기이고; 그리고
R4는 수소 원자이다.
(ii) 하기와 같은 화합물들:
Ar는 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기 또는 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기이고;
R1은 수소 원자 또는 메틸기이고;
R2는 시아노기 또는 트리플루오로메틸카보닐기이고;
R3은 에틸렌기이고; 그리고
R4는 SR5(R5는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기), S-CS-OR8 또는 S-CS-SR8 (R8은 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기)이다.
(iii) 식(Ie)의 화합물들.
식(Ie)의 화합물의 바람직한 형태는 하기와 같은 화합물들이다:
Ar는 3-피리딜기, 6-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-티아졸릴기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 5,6-디클로로-3-피리딜기, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜기 또는 2-클로로-5-피리미딜기이고;
R1은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고;
Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기이고; 그리고
R4e는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기이다.
하기와 같은 화합물들이 더 바람직하다:
Ar는 6-클로로-3-피리딜기, 6-플루오로-3-피리딜기, 6-클로로-5-플루오로-3-피리딜기, 6-브로모-3-피리딜기 또는 2-클로로-5-피리미딜기이고;
R1은 수소 원자 또는 메틸기이고;
Y는 수소 원자이고; 그리고
R4e는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로클로로메틸기, 클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기.
본 발명의 유해 생물 방제제의 활성 성분으로 작용하는 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 500 ppm으로 엽면(foliar)에 적용할 때, 0.1 mg/묘목으로 토양 관주 처리할 때, 또는 2 mg/해충으로 국소 적용할 때(본 발명의 시험예들 참조), 방제 활성(즉, 곤충 사상율 또는 살충율이 최소한 30%, 최소한 50%, 최소한 80%, 또는 100%)이 있는 화합물이다. 선택적으로, 상기 화합물은 시험예 15에 기술된 20 mg/묘목으로의 뿌리 담금 처리(root immersion treatment) 또는 시험예 21에 기술된 약 3 ppm의 배양 조건 하에서, 해충 사상률의 평가에 의해 결정되는 바와 같이, 방제 활성(살충 효과)을 갖는 것이다.
엽면 적용 시, 화합물은 더 바람직하게는 500 ppm 미만의 농도(즉, 400 ppm, 300 ppm, 200 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 30 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 3 ppm, 1.5 ppm, 1.25 ppm, 1 ppm 또는 0.5 ppm)에서 방제 활성을 갖는 것이다.
토양 관주 처리 시, 화합물은 더 바람직하게는 0.1 mg/묘목 미만의 농도(즉, 0.05 mg/묘목, 0.01 mg/묘목, 0.005 mg/묘목, 또는 0.002 mg/묘목)에서 방제 활성을 갖는 것이다.
국소 적용 시, 화합물은 더 바람직하게는 2 ㎍/해충 미만의 농도(즉, 1 ㎍/해충, 0.5 ㎍/해충, 또는 0.2 ㎍/해충)에서 방제 활성을 갖는 것이다.
건조 필름 적용 시, 화합물은 더 바람직하게는 200 ppm 미만의 농도(즉, 100 ppm, 50 ppm, 30 ppm, 또는 10 ppm)에서 방제 활성을 갖는 것이다.
뿌리 담금 처리에서, 화합물은 더 바람직하게는 20 ㎍/묘목 미만의 농도(즉, 10 ㎍/묘목, 5 ㎍/묘목, 2 ㎍/묘목, 1 ㎍/묘목, 0.5 ㎍/묘목, 0.1 ㎍/묘목, 0.05 ㎍/묘목, 0.03 ㎍/묘목, 또는 0.01 ㎍/묘목)에서 방제 활성을 갖는 것이다.
본 발명의 화합물의 실례가 표 1~5에 나열되어 있다.
Figure 112013042320931-pat00007
(표 1-계속)
Figure 112013042320931-pat00008
Figure 112013042320931-pat00009
(표2 계속)
Figure 112013042320931-pat00010
Figure 112013042320931-pat00011
(표 3 계속)
Figure 112013042320931-pat00012
Figure 112013042320931-pat00013
Figure 112013042320931-pat00014
가장 바람직한 화합물은 표 5에 나타낸 하기 화합물들이다:
화합물 No. 212: N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
*화합물 No. 227: N-[1-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
화합물 No. 229: N-[1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
화합물 No. 231: N-[1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
화합물 No. 237: N-[1-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
화합물 No. 238: N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드,
화합물 No. 239: 2-클로로-N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드,
화합물 No. 242: N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드, 및
화합물 No. 243: N-[1-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드.
표 5의 화합물 No. 212, N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드는 하기와 같은 물성을 갖는다. 이와 같은 물성은 이전 종래 기술 문서에 언급된 적이 없다.
(a) 분말 X-선 회절 분석에서, 상기 화합물은 적어도 하기 회절각(2θ)에서 회절각 피크를 갖는다: 8.6±0.2°, 14.2±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3±0.2°, 19.7±0.2°, 22.3±0.2°, 30.9±0.2°, 35.3±0.2°
(b) 시차 주사 열량분석(DSC)에서, 상기 화합물은 155~158℃의 녹는점을 나타낸다.
최소한 화학식(I)의 발명 화합물들 중 하나를 함유하는 유해 생물 방제제가 방제 효과를 나타내는 해충의 유형의 예들은 하기와 같다.
농업/원예 해충의 예는 인시목류 해충(예를 들면, 담배거세미나방, 도둑나방, 조밤나방, 배추흰나비 애벌레, 배추좀나방, 파밤나방, 이화명나방, 혹명나방, 두줄꼬마밤나방, 잎말이 나방, 코들링 나방, 잠엽 나방, 독나방, 아그로티스(Agrotis)(거세미나방)속 (아그로티스 종)에 속하는 해충, 헬리코베르파(Helicoverpa )(담배나방) 속(헬리코베르파 종)에 속하는 해충, 및 헬리오티스(Heliothis ) 속(헬리오티스 종)에 속하는 해충), 반시류 해충(예를 들면, 복숭아혹진딧물, 목화 진딧물, 아피스 파배(Aphis fabae ), 옥수수 잎 진딧물, 펜 진딧물, 싸리수염 진딧물, 아피스 크라크치보라(Aphis craccivora ), 마크로시품 에우포르비애(Macrosiphum euphorbiae ), 마크로시품 아베내(Macrosiphum avenae ), 메토폴로피움 디르호둠(Methopolophium dirhodum ), 보리수염 진딧물, 스키자피스 그라미눔(Schizaphis graminum ), 양배추가루 진딧물, 무테두리 진딧물, 조팝나무 진딧물, 장미사과 진딧물, 사과면충, 톡소프테라 아우란티이(Toxoptera aurantii ) 및 갈색 감귤 진딧물(brown citrus aphid)과 같은 진딧물(아피디대 ( Aphididae ), 아델기대( Adelgidae ), 필록세리대 ( Phylloxeridae )); 끝동매미충 및 초록애매미충과 같은 매미충; 애멸구 및 흰등멸구와 같은 멸구; 흰점 벌레, 남쪽풀색 노린재, 갈색날개 노린재 및 빨간촉각장님노린재와 같은 노린재; 은잎 가루이, 고구마 가루이 및 온실가루이와 같은 가루이(알레이로디대(Aleyrodidae)); 및 수도코크쿠스 콤스토크키(Pseudococcus comstocki ), 귤가루깍지벌레, 뽕나무 깍지벌레 및 캘리포니아 붉은 깍지벌레(예를 들어, 디아스피디대( Diaspididae ), 마르가로디대 ( Margarodidae ), 오르데지이대( Ortheziidae ), 아클레르디대 ( Aclerdiae ), 다크틸로피이대( Dactylopiidae ), 케르리대 ( Kerridae ), 수도코크시대 ( Pseudococcidae ), 코크시대( Coccidae ), 에리오코크시대 ( Eriococcidae ), 아스테로레카니이대( Asterolecaniidae ), 베에소니대 ( Beesonidae ), 레카노디아스피디대( Lecanodiaspididae ), 세로코크시대 ( Cerococcidae ))와 같은 깍지벌레), 초시류 해충(예를 들면, 바구미, 팥바구미, 갈색거저리, 서양 옥수수 뿌리 벌레, 남쪽 옥수수 뿌리 벌레, 구리 풍뎅이, 송장벌레, 벼룩잎벌레, 오이잎벌레, 콜로라도 감자잎벌레, 벼잎 벌레, 코들링 나방 유충 및 하늘소), 아카리나(Acarina ) 목에 속한 해충(예를 들어, 점박이응애, 차응애(Kanzawa spider mite) 및 파노니추스 시트리( Panonychus citri )), 막시류 해충(예를 들어, 잎벌), 직시류 해충(예를 들어, 베짱이 및 메뚜기), 쌍시류 해충(즉, 집파리 및 잎굴파리(leaf miner flies)), 총채벌레목 해충(예를 들어, 멜론 삽주벌레 및 꽃노랑총채벌레), 및 식물 기생성 선충류(뿌리혹 선충, 뿌리썩이 선충, 벼이삭 선충 및 소나무 선충)을 포함한다.
동물 기생성 해충의 예는 작은소참진드기(hard-bodied tick) (예를 들어, 론스타 진드기, 걸프코스트 진드기, 가축 진드기, 로키산 목재 진드기, 웨스트코스트 진드기, 아메리칸 개 진드기, 해마피살리스 캄파눌라타(Haemaphysalis campanulata), 해마피살리스 플라바(Haemaphysalis flava ), 해마피살리스 론기코르니스(Haemaphysalis longicornis ), 해마피살리스 메가스피노사(Haemaphysalis megaspinosa), 익소데스 니포넨시스(Ixodes nipponensis ), 익소데스 오바투스(Ixodes ovatus ), 서양 검은다리 진드기, 익소데스 페르술카투스(Ixodes persulcatus), 개참진드기, 검은다리 진드기, 오르니토도로스 모우바타( Ornithodoros moubata ) 및 갈색 개 진드기), 발톱진드기( Cheyletidae ) 종(예를 들어, 체이레티엘라 블라크케이 ( Cheyletiella blackei ) 및 체이레티엘라 야스구리( Cheyletiella yasguri )), 모낭 진드기(예를 들어, 개모낭충 및 고양이모낭충), 양진드기(Psoroptidae) 종(예를 들어, 흡연개선충(Psoroptes communis)), 개선충(예를 들어, 젖소 식피개선충(Chorioptes bovis) 및 귀개선충(Otodectes cynotis)), 새진드기(Dermanyssidae ) 종(예를 들어, 닭 작은 옴(Ornithonyssus sylviarum)), 포식기생 응애, 깃털 진드기(예를 들어, 메나칸투스 코르누투스(Menacanthus cornutus) 및 프테로리추스 오브투시스(Pterolichus obtusis), 털진드기(Trombiculidae ) 종(예를 들어, 헬레니쿨라 미야가와이(Helenicula miyagawai) 및 쯔쯔가무시(Leptotrombidium akamusi)), 벼룩(예를 들어, 고양이 벼룩, 개벼룩, 닭 벼룩(sticktight flea), 사람 벼룩 및 동양쥐 벼룩), 새털 이(예를 들어, 개 이, 닭 이), 흡혈성 이(예를 들어, 돼지 이, 개 흡혈 이, 몸 이, 사람이(Pediculus humanus), 사면발이, 일반 침대 진드기), 집파리과, 소등애, 침파리, 말등애, 모래파리(예를 들어, 흡혈성 모래파리), 체체 파리, 등애, 모기과(예를 들어, 외줄 모기 및 황열 모기), 집모기(예를 들어, 홍모기(Culex pipiens pallens)), 말라리아 모기, 등에모기, 각다귀, 침노린잿과의 흡혈충, 애집개미, 선충류(예를 들어, 분선충(Strongyloididae), 오소리구충(Ancylostomatoidea), 원충류(Strongylida )(예를 들어, 염전위충(Haemonchus contortus), 브라질구충(Nippostrongylus brasiliensis)), 모양선충(Trichostrongyloidea), 원형선충(Metastrongyloidea )(예를 들어, 돈폐충(Metastrongylus apr), 광동주혈선충(Anriostrongylus cantonesis), 고양이폐충(Aelurostrongylus abstrusus)), 요충강(Oxyuroidea), 하테라코이데아(Haterakoidea)(예를 들어, 닭회충(Ascaridiidae galli)), 아스카리도이데아(Ascaridoidea)(예를 들어, 고래회충(Anisakis simplex), 돼지회충(Ascaris lumbricoides suum), 말회충(Parascaris equorum), 개회충(Toxocara canis), 고양이회충(Toxocara cati)), 시미선충류(Spirurida)(예를 들어, 수부루로이데아(Subuluroidea ), 유극악구충(Gnathostoma spinigerum), 피사롭테아 프라에푸티아리스(Physaloptea praeputialis), 유선돈위충(Ascarops strongylina), 드라취아 메가스토마(Draschia megastoma), 아스카리아 하무로사( Ascaria hamulosa), 메디나충(Dracunculus medinensis)), 사상충상과( Filaroidea)(예를 들어, 심장사상충(Dirofilaria immitis), 반크로프트사상충(Wuchereria bancrofti), 회선사상충(Onchocerca volvulus), 로아사상충(Loa loa)), 거대신충상과(Dioctophymatoidea), 선모충상과(Trichinelloidea)(예를 들어, 개편충(Trichuris vulpis), 선모충(Trichinella spiralis)), 흡충(Trematoda)(예를 들어, 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum), 간충(Fasciola 종)), 구두충(Acanthocephala), 촌충(Cestoda)(예를 들어, 의엽류(Pseudophyllidea)(즉, 스피로메트라 에리나세이에우로파에이(Spirometra erinaceieuropaei)), 원엽목(Cyclophyllidea)(즉, 개촌충(Dipylidium caninum))) 및 원충(Protozoa)을 포함한다.
건강위협 해충, 불쾌 해충, 저장곡물 해충, 저장식량 해충 및 가정 해충은 모기(예를 들어, 외줄 모기 및 홍모기), 바퀴벌레(예를 들어, 검정바퀴, 먹바퀴(Periplaneta fuliginosa) 및 독일 바퀴벌레), 가루응애(예를 들어, 일반 가루응애), 파리(예를 들어, 집파리, 쉬파리(Sarcophagidae) 종, 모래파리, 작은 초파리 및 깔따구(Chironomidae)종), 각다귀, 등에모기, 막시류 곤충(예를 들어, 일본왕개미(Camponotus japonicas) 및 불개미와 같은 개미류, 그리고 일본 자이언트 말벌과 같은 말벌류, 이소포다( Isopoda ) 목의 절지동물류(예를 들어, 쥐며느리, 갯강구, 공벌레), 반시류의 곤충(예를 들어, 빈대), 다지류(Myriapoda) 아문의 절지동물류(예를 들어, 지네, 지네(Chilopoda) 종, 노래기), 거미목의 절지동물류(예를 들어, 농발거미), 초시류 곤충(예를 들어, 딱정벌레), 톡토기목(Collembola)의 절지동물류(예를 들어, 오니치우루스 폴소미(Onychiurus folsomi)), 집게벌레목(Dermaptera)의 곤충류(예를 들어, 큰집게벌레), 메뚜기목(Orthoptera)의 곤충류(예를 들어, 꼽등이(Stenopelmatidae ) 종), 초시류 목의 곤충류(예를 들어, 팥바구미, 벼바구미, 느치, 거짓쌀도둑거저리, 둥글표본벌레, 권연벌레, 나무좀, 수시렁이류, 범하늘소(chlorophorus diadema)), 인시류(Lepidoptera ) 목의 곤충류(예를 들어, 명충나방, 옷좀나방), 헤미페프리대(Hemipeplidae) 종, 흰개미류(Isoptera)목의 곤충류(예를 들어,집흰개미, 웨스턴 드라이우드 흰개미(western drywood termite), 오돈토테르메스 포르모사누스(Odontotermes formosanus)), 및 좀류(Thysanura) 목(예를 들어, 오리엔탈 흰붕어 좀벌레)을 포함한다.
이들 중에서, 본 발명의 유해 생물 방제제의 사용이 적절한 해충의 바람직한 예들은 인시목류 해충, 반시류 해충, 총채벌레목 해충, 쌍시류 해충, 초시류 해충, 동물 기생성 벼룩 및 진드기, 그리고 개 심장사상충(예를 들어, 배추좀나방, 담배거세미나방, 목화 진딧물, 복숭아혹 진딧물, 애멸구, 갈색 벼멸구, 흰등멸구, 끝동매미충, 빨간촉각장님노린재, 갈색날개노린재, 꽃노랑총채벌레, 벼잎벌레, 바구미, 집파리, 해마피살리스 론기코르니스 및 개 심장사상충으로 이루어진 군에서 선택되는 최소한 하나의 해충)을 포함한다. 반시류 해충, 초시류 해충 및 작은소참진드기가 더 바람직하다. 멸구 및 끝동매미충이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명에 의해 제공되는 유해 생물 방제제들은 농업 및 원예용 살충제, 내부 동물 기생충용 방제제, 외부 동물 기생충용 방제제, 위생 해충용 방제제, 불쾌 해충용 방제제, 저장 곡류/저장 식품 해충용 방제제, 및 가정 해충용 방제제로 예시된다. 농업 및 원예용 살충제, 내부 동물 기생충용 방제제 및 외부 동물 기생충용 방제제가 바람직하다.
본 발명의 유해 생물 방제제들은, 화학식(I)의 화합물 이외에도, 의도된 사용 방법에 적당한 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 유해 생물 방제제가 농업용 유해 생물 방제제일 경우, 활성 성분이 일반적으로 적절한 고체 담체, 액체 담체, 기체 담체, 계면활성제, 분산제 및 기타 보조제와 혼합되고, 그리고 상기 방제제는 유제(emulsifiable concentrate), 액체 제제, 현탁농축액, 수화제, 액상수화제, 분말, 과립, 정제, 오일 용액, 에어로졸 또는 훈연제와 같이 바람직한 형태로 제공된다.
고체 담체의 실례는 활석, 벤토나이트, 점토, 고령토, 규조토, 질석, 화이트 카본(white carbon) 및 탄산칼슘을 포함한다.
액체 담체의 실례는 메탄올, n-헥산올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤, n-헥산 및 등유와 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔, 자일렌 및 메틸 나프탈렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 산 아미드, 콩기름 및 면실유와 같은 식물성 기름, 디메틸술폭사이드, 그리고 물을 포함한다.
기체 담체의 실례는 액체 프로판 가스, 공기, 질소, 이산화탄소 및 디메틸 에테르를 포함한다.
유화, 분산, 확산, 접착 등의 목적을 위해 사용될 수 있는 계면활성제 및 분산제는 알킬황산 에스테르, 알킬(아릴)술폰산 염, 폴리옥시알킬렌 알킬(아릴) 에테르, 폴리올 에스테르 및 리그닌 술폰산 염을 포함한다.
제제의 속성을 개선하기 위해 사용될 수 있는 보조제는 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아르산칼슘을 포함한다.
상기 담체, 계면활성제, 분산제 및 보조제는, 필요에 따라, 각각 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
상기 제제의 활성 성분 함량은, 특별히 제한되지는 않으나, 전형적으로 유제의 경우 1~75 중량%, 분말의 경우 0.3~25 중량%, 수화제의 경우 1~90 중량%, 그리고 과립의 경우 0.5~10 중량%이다.
화학식(I)의 화합물들, 이와 같은 화합물을 함유하는 제제들, 그리고 이들과 기타 유해 생물 방제제와의 혼합물들은, 예를 들어 해충, 식물, 식물 번식 물질(예를 들어, 종자, 식물 관엽(plant foliage), 뿌리, 발아 식물 및 묘목), 토양, 수경 재배용 영양용액, 수경 재배용 고체 매개물, 또는 해충의 창궐(infestation)을 방지하기 위해 필요한 공간에 적절하게 적용될 수 있다. 이와 같은 적용을 받는 식물들은 유전자조작 농작물을 포함한다.
이와 같은 적용은 해충 창궐 전과 후에 수행될 수 있다.
특히, 화학식(Ie)의 화합물들, 이들을 함유하는 제제들 및 이들과 기타 유해 생물 방제제의 혼합물들은, 효과적인 용량으로 종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근, 뿌리줄기, 발아식물, 묘목, 토양, 수경 재배용 영양 용액 및 수경 재배용 고체 매개물로 이루어진 군에서 선택되는 대상물에 적용되어, 그럼으로써 해당 식물로 침투 및 이동할 수 있게 됨으로써, 해충 방제를 할 수 있다.
상기 적용의 대상물이 식물의 종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근 또는 뿌리줄기일 경우, 적용 방법의 바람직한 예는, 침투 및 이동이 방해받지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 침적법(dipping method), 분말 코팅법, 스미어링 법(smearing methods), 분사법, 펠릿 법(pellet method) 및 막 코팅 법을 포함한다.
종자의 경우, 적용 방법의 예는 침적, 분말 코팅, 스미어링, 분사, 펠릿 적용, 막 코팅 및 훈증을 포함한다. 침적은 종자를 유해 생물 방제제의 액체 용액에 침지하는 방법이다. 분말 코팅법은 분말 형태의 유해 생물 방제제를 건식 종자에 코팅하는 건식 분말 코팅, 그리고 분말 형태의 유해 생물 방제제를 가볍게 수분에 적신 종자에 코팅하는 습윤 분말 코팅을 포함한다. 기타 방법들은 현탁액 형태의 유해 생물 방제제를 혼합기 안에서 종자 표면에 도포하는 스미어링 법, 그리고 같은 물질을 종자 표면에 분사하는 분사법이다. 추가 적용법은 종자가 충전재와 함께 소정의 크기 및 모양의 펠릿으로 형성될 때, 유해 생물 방제제를 충전재와 혼합함으로써 처리가 수행되는 펠릿 법; 유해 생물 방제제를 함유하는 막으로 종자를 코팅하는 막 코팅 법; 및 밀폐 용기에서 기화된 유해 생물 방제제로 종자를 살균하는 훈증법을 포함한다.
발아식물 및 묘목에 적용하는 경우, 이와 같은 식물들은 발아 후 그리고 토양에서 싹을 틔운 후, 그러나 이식하기 전에, 침적에 의한 전체 또는 부분 처리를 통해 적용함으로써 보호받을 수 있다.
종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근 또는 뿌리줄기에 적용하는 경우, 추가로 고려해야 할 사항은 유해 생물 방제제의 침투 및 이동을 허용하기에 충분한 시간 동안 종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근 또는 뿌리줄기를 심거나 또는 침적시키는 것이다. 이와 같은 경우에, 침적이 수행되는 시간 및 온도는 적용되는 대상물에 따라, 그리고 화학물질의 유형 및 용량에 따라, 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있다. 뿐만 아니라, 침투 및 이동 시간은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 1시간 또는 그 이상일 수 있다. 침투 및 이동 시 온도는 예를 들어 5~45℃이다.
토양에 적용 방법은 본 발명의 화합물, 이들을 함유하는 제제, 또는 이들과 기타 유해 생물 방제제와의 혼합물의 과립을 토양 안에 또는 토양 위에 적용하는 것이 예시된다. 바람직한 토양 적용 방법은 분사, 측조 적용(band application), 이랑 적용(furrow application) 및 심을 구덩이(planting hole) 처리이다. 여기서, 분사 처리는 처리되어야 할 전체 면적에 대한 표면 처리이고, 토양 내부로의 추후 기계 도입을 포함한다.
토양 처리의 또다른 유용한 방법은 본 발명의 화합물의 용액, 이들을 함유하는 제제 또는 유화된 또는 물에 용해된 또 다른 유해 생물 방제제와의 혼합물로 토양을 흠뻑 적시는 적용법을 포함한다.
채소 및 현화 식물의 생산을 위한, 수경 재배, 모래 재배, 박막수경(NFT) 및 암면경(rock wool technique)을 비롯한 고체 매개 재배와 같은 양액재배 시스템에서 영양액(nutrient solutions)에 적용할 경우, 본 발명의 화합물 또는 이들을 함유하는 제제, 또는 이들과 기타 유해 생물 방제제와의 혼합물들이, 질석을 함유하는 인공 식물 성장 매개물 또는 묘목을 키우기 위한 인공 매트를 함유하는 고체 매개물에 직접적으로 적용될 수 있는 것이 분명하다.
상기 적용 단계에서, 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식(Ie)의 화합물 또는 그의 염의 유효량은 바람직하게는 식(I) 또는 식(Ie)의 화합물이 추후 침투 및 이동 단계에서 침투 및 이동하기에 충분한 양이다.
이와 같은 유효량은 화합물의 속성, 적용 대상물의 유형 및 양, 추후 침투 및 이동 단계의 시간 및 온도와 같은 요인들을 고려하면서 적절하게 결정될 수 있 다. 예를 들어, 종자에 적용하는 경우, 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식(Ie)의 화합물 또는 그의 염의 용량은 종자 10 kg당 바람직하게는 1 g~10 kg이고, 더 바람직하게는 10 g~1 kg이다. 토양에 적용하는 경우, 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식(Ie)의 화합물 또는 그의 염의 용량은 경작지 10 에이커당 바람직하게는 0.1 g~10 kg이고, 더 바람직하게는 1 g~10 kg이다. 식물에 대한 엽면 적용의 경우, 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 식(Ie)의 화합물 또는 그의 염의 용량은 경작지 10 에이커당 바람직하게는 0.1 g~10 kg이고, 더 바람직하게는 1 g~1 kg이다.
본 발명의 유해 생물 방제제가 동물 기생성 해충의 방제제일 경우, 이것은 예를 들어, 액체 제제, 유제, 액화 드롭(drop) 제제, 스프레이, 포말 제제, 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 정제, 츄어블 제제, 주사, 좌약, 크림, 샴푸, 린스, 수지 제제, 훈연제로서 또는 독이법(poisonous bait)으로서 제공될 수 있다. 액체 제제 또는 드롭(drop)을 위한 액체 제제로서의 공급이 특히 바람직하다.
액체 제제에는, 일반 막-형성 제제가 포함될 수 있을 뿐만 아니라, 일반 유화제, 분산제, 확산제, 습윤제, 현탁제, 보존제 및 분사제와 같은 보조제 역시 포함될 수 있다. 유화, 분산, 확산, 접착 등을 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 비누, 폴리옥시알킬렌 알킬(아릴) 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬알릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 고급 알코올 및 알킬 아릴 술포네이트를 포함한다. 분산제의 예들은 카제인, 젤라틴, 폴리사카라이드, 리그닌 유도체, 설탕 및 합성 수용성 폴리머를 포함한다. 확산제 및 습윤제의 예들은 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 현탁제의 예들은 카제인, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 아라비아검을 포함한다. 안정제의 예들은 페놀-기반 항산화제(예를 들어, BHT, BHA), 아민-기반 항산화제(예를 들어, 디페닐아민) 및 유기황-기반 항산화제를 포함한다. 보존제의 예들은 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트, 프로필 p-옥시벤조에이트 및 부틸 p-옥시벤조에이트를 포함한다. 상기 담체, 계면활성제, 분산제 및 보조제는, 필요에 따라, 각각이 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 방향제 및 상승제(synergist) 또한 포함될 수 있다. 액체 제제의 경우, 본 발명의 유해 생물 방제제에서의 활성 성분 함량은 일반적으로 1~75 중량%인 것이 적절하다.
크림 제제의 제조에 사용되는 담체는 비휘발성 탄화수소(예를 들어, 유동 파라핀), 물과 기름이 첨가된 라놀린 지방, 고급 지방산, 지방산 에스테르, 식물성 기름, 실리콘 오일 및 물로 예시된다. 뿐만 아니라, 유화제, 습윤제, 항산화제, 방향제, 붕사(borax) 및 자외선 흡수제가, 필요에 따라, 각각 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있다. 유화제의 예들은 소르비탄 지방산, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 지방산 폴리옥시에틸렌을 포함한다. 크림 제제의 경우, 본 발명의 유해 생물 방제제의 활성 성분 함량은 일반적으로 0.5~70 중량%가 적절하다.
캡슐, 알약 또는 정제의 경우, 본 발명의 조성물 내의 활성 성분은, 스테아르산마그네슘과 같은 붕해제 및/또는 결합제가 첨부될 뿐만 아니라, 적절하게 분배되어 희석액 또는 전분, 락토오스 또는 활석과 같은 담체와 혼합된다. 필요한 경우, 상기 제제는 사용 전에 정제화될 수 있다.
주사의 경우, 제조는 멸균 용액으로서 수행되어야 한다. 상기 주사는 용액이 혈액과 등삼투압이 되도록 하기 위해 충분한 염 또는 글루코오스를 포함할 수 있다. 주사를 제조하기 위해 사용될 수 있는 담체의 예들은 글리세리드, 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스테이트와 같은 유기 용매, 프로필렌 글리콜 및 기타 에스테르의 지방산 유도체, 그리고 N-메틸피롤리돈 및 글리세롤 포르말을 포함한다. 주사의 경우, 일반적으로 본 발명의 유해 생물 방제제 내의 활성 성분 함량은 0.01~10 중량%가 적당하다.
수지 제제의 제조를 위한 담체의 예들은 염화비닐-기반 폴리머 및 폴리우레탄을 포함한다. 필요한 경우, 프탈산 에스테르, 아디프산 에스테르 또는 스테아르산과 같은 가소제가 그와 같은 제제의 기반(base)으로서 첨가될 수 있다. 상기 활성 성분을 이와 같은 기반에 섞은 후에, 상기 수지 제제는 주입 성형, 압출 성형 또는 적용압력 하에서의 성형 등에 의해 형태가 잡힌다. 뿐만 아니라, 성형 및 절삭과 같은 단계들을 적절히 통과함으로써, 상기 제제는 동물용 귀표(ear tags) 및 동물용 해충방제 목줄로 제조될 수 있다.
독이법(poisoned bait)을 위한 담체의 예들은 사료 물질 및 유인 물질(예를 들어, 밀가루 및 옥수수 가루와 같은 곡물 가루, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 과립형 설탕, 보리 누룩(barley malt) 및 꿀과 같은 설탕, 글리세롤, 양파 풍미제 및 우유 풍미제와 같은 식품 풍미제, 누에 분말 및 생선 분말과 같은 동물 기반 분말, 및 다양한 페로폰)를 포함한다. 독이법의 경우, 본 발명의 유해 생물 방제제 내의 활성 성분 함량은 일반적으로 0.0001~90 중량%가 적당하다.
해충 방제는 본 발명의 유해 생물 방제제를, 구강으로 또는 주사로 표적 동물의 체내에 투여하거나, 또는 표적 동물의 체표면의 전체 또는 일부에 본 발명의 유해 생물 방제제를 적용함으로써, 수행될 수 있다. 선택적으로, 해충 방제는 해충이 침입하거나 기생하거나 또는 지나갈 것으로 예상되는 장소들을 본 발명의 유해 생물 방제제로 코팅함으로써 수행될 수도 있다.
본 발명의 유해 생물 방제제는 있는 그대로 직접 사용되거나, 또는 특정 상황에 따라, 예를 들어 물, 액체 담체, 또는 시판 중인 샴푸, 린스, 사료 또는 동물의 잠자리로 희석한 후 적용될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 유해 생물 방제제는 살균제, 살충제, 살응애제, 제초제, 식물 성장 조절제 및 비료와 같은 기타 화학물질과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 혼합물에 사용될 수 있는 화학물질은 Pesticide Manual(제13판, The British Crop Protection Council 출간) 및 Shibuya Index (제13판, 2008, Shibuya Index Research Group 출간)에 언급된 화합물들을 포함한다. 살충제, 살응애제 및 살선충제의 구체적인 예들은 아세페이트, 디클로르보스, EPN, 페니토티온(fenitothion), 페나미포스(fenamifos), 프로티오포스(prothiofos), 프로페노포스(profenofos), 피라클로포스(pyraclofos), 클로르피리포스-메틸(chlorpyrifos-methyl), 디아지논(diazinon), 포스티아제이트(fosthiazate) 및 이미시아포스(imicyafos)와 같은 유기인산 화합물들; 메토밀, 티오디캅, 알디캅, 옥사밀, 프로폭서(propoxur), 캅아릴, 페노부캅, 에티오펜캅, 페노티오캅, 피리미캅, 카보퓨란 및 벤퓨라캅과 같은 카바메이트 화합물; 칼탑(cartap) 및 티오시클람과 같은 네레이스톡신(nereistoxin) 유도체; 디코폴 및 테트라디폰과 같은 유기염소 화합물; 페르메트린, 테플루트린, 사이퍼메트린, 델타메트린, 시할로트린, 펜발레레이트, 플루발리네이트, 에토펜프록스 및 실라플루오펜과 같은 피레트로이드 화합물; 디플루벤주론, 테플루벤주론, 플루페녹수론 및 클로르플루아주론과 같은 벤조일 우레아 화합물; 메토프렌과 같은 유충 호르몬-유사 화합물; 및 크로마페노지드와 같은 탈피 호르몬-유사 화합물을 포함한다. 기타 화합물의 예는 부프로페진, 헥시티아족스, 아미트라즈, 클로르디메포름, 피리다벤, 펜피록시메이트, 피리미디펜, 테부펜피라드, 톨펜피라드, 플루아크리피림, 아세퀴노실, 시플루메토펜, 플루벤디즈미드, 에티프롤, 피프로닐, 에톡사즐(ethoxazle), 이미다클로프리드, 클로티아니딘, 티아메톡삼, 아세탐이프리드, 니텐피람, 티아즈클로프리드, 디노테퓨란, 피메트로진, 비페나제이트, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 플로니카미드, 클로르펜아피르, 피리프록시펜, 인독사캅, 피리달일, 스피노사드, 아베르멕틴, 밀베마이신, 시네오피라펜, 스피네토람, 피리플루퀴나존, 클로란트라닐니프롤, 시안트라닐리프롤, 스피로테트라매트, 레피멕틴, 메타플루민존, 피라플루프롤, 피리프롤, 히드라메틸논, 트리아자메이트, 술폭사플로르, 플루피라디퓨론, 플로메토퀸, 유기금속 화합물, 디니트로 화합물, 유기황 화합물, 우레아 화합물, 트리아진 화합물 및 히드라진 화합물을 포함한다.
본 발명의 유해 생물 방제제들은 또한 BT 제제 및 곤충기생 바이러스(entomopathogenic virus) 제제와 같은 미생물 농약과의 혼합물로 또는 그것들을 수반하여 사용될 수 있다.
혼합물로 또는 수반하여 사용될 수 있는 살균제의 예들은 아족시스트로빈, 크레속심-메틸, 트리플록시스트로빈, 메토미노스트로빈 및 오리사스트로빈과 같은 스트로빌루린 화합물; 메파니피림, 피리메타닐 및 시프로디닐과 같은 아닐리노피리미딘 화합물; 트리아디메폰, 비테르타놀, 트리플루미졸, 메토코나졸, 프로피코나졸, 펜코나졸, 플루실라졸, 미클로부타닐, 시프로코나졸, 테부코나졸, 헥사코나졸, 프로클로라즈 및 시메코나졸과 같은 아졸 화합물; 퀴노메티오네이트와 같은 퀴녹살린 화합물; 마넵, 지넵, 만코젭, 폴리카바메이트 및 프로피넵과 같은 디티오카바메이트 화합물; 디에토펜캅과 같은 페닐카바메이트 화합물; 클로로탈로닐 및 퀸토젠과 같은 유기염소 화합물; 베노밀, 티오파네이트-메틸 및 카르벤다졸과 같은 벤즈이미다졸 화합물; 메타락실, 옥사디실, 오푸라제(ofurase), 베나락실, 푸라락실 및 시프로푸람과 같은 페닐아미드 화합물; 디클로프루아니드와 같은 술펜산 화합물; 수산화구리 및 옥사인-카퍼와 같은 구리 화합물; 히드록시이속사졸과 같은 이속사졸 화합물; 포세틸-알루미늄 및 톨클로포스-메틸과 같은 유기인 화합물; 캅탄, 캅타폴 및 폴펫과 같은 N-할로겐오티오알킬 화합물; 프로시미돈, 이프로디온 및 빈클로졸린과 같은 디카르복시이미드 화합물; 플루토라닐, 메프로닐, 푸라메피르, 티플루즈아미드, 보스칼리드 및 펜티오피라드와 같은 카르복시아닐리드 화합물; 펜프로피모르프 및 디메토모르프와 같은 모르폴린 화합물; 수산화펜틴 및 펜티 아세테이트와 같은 오르가노틴 화합물; 플루디옥소닐 및 펜피클로닐과 같은 시아노피롤 화합물; 및 또한 트리시클라졸, 피로퀼론, 카르프로파미드, 디클로시메트, 페녹사닐, 프탈리드, 플루아지남, 시목사닐, 트리포린, 피리페녹스, 페나리몰, 펜프로피딘, 펜시큐론, 페림존, 시아조파미드, 이프로발리캅, 벤티아발리캅-이소프로필, 이미녹타딘-알베실레이트, 시플루펜아미드, 카수가마이신, 발리다마이신, 스트렙토마이신, 옥솔린산, 테부플로퀸, 프로베나졸, 티아디닐 및 이소티아닐을 포함한다.
본 발명의 화합물의 합성 방법들
(1) 하기 화학식(Ia)의 화합물들
[화학식 7]
Figure 112013042320931-pat00015
(상기 식에서 Ar는 치환 가능한 페닐기, 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리이고;
R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬술포닐기, CONR6R7(상기 식에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기), 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 O,O'-알킬포스포릴기, 시아노기, 포르밀기 또는 니트로기이고;
R3은 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -8 알킬렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2-8 알케닐렌기, 할로겐 원자로 치환 가능한 C2 -8 알키닐렌기, 치환 가능한 페닐렌기, 또는 치환 가능한 5- 또는 6-원자 헤테로고리 2가 작용기이고; 그리고
R4는 수소 원자, 치환 가능한 페닐기, 치환 가능한 3- 내지 8-원자 탄소고리 또는 헤테로고리, 할로겐 원자, OR5, OCOR5, OCOOR5, COR5, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5(상기 식에서 R5는 C1 -6 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기, 이들은 모두 할로겐으로 치환 가능함), N-CO-OR8, N-CO-SR8, N-CS-OR8, N-CS-SR8, N-O-CO-R8, O-CO-R8, O-CO-OR8, O-CO-SR8, O-CS-OR8, O-CS-SR8, S-CS-OR8, S-CS-SR8, S-CO-OR8, S-CO-SR8 (상기 식에서 R8은 치환 가능한 C1 -6 알킬기(치환체는 할로겐), C1 -4 알킬옥시카보닐기, C1-4 알킬카보닐기, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -4 알킬기로 치환 가능한 벤조일기, C1 -4 알킬옥시기 또는 C1 -4 알킬티오기), 또는 NR9R10(상기 식에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐으로 치환 가능한 C1 -6 알킬기, 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기, 또는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐옥시기)이고;
단, Ar가 2,6-디클로로-4-피리딜기일 경우, R2는 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬옥시카보닐기가 아님)
상기 화학식(Ia)의 화합물들은 염기의 존재 또는 부재 하에서, R2(R2는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일)의 할로겐화물, 무수물 또는 에스테르를 하기 화학식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다
[화학식 8]
Figure 112013042320931-pat00016
(상기 식에서, Ar, R3 및 R4 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일).
카르복실산 할로겐화물, 카르보알킬옥시 할로겐화물, 술포닐 할로겐화물, O,O'-알킬포스포릴 할로겐화물, 카르복실 무수물, 디알킬디카보네이트, 카르복실산 에스테르 및 탄산 에스테르가 R2의 할로겐화물, 무수물 또는 에스테르로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 메탄술포닐 클로라이드, 디에틸 클로로포스페이트, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 에틸 포르메이트의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행될 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여, 수행될 수 있다. 용매가 사용될 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 20~50℃의 범위에서 수행된다.
상기 화학적 화합물(Ia)에서 R2가 알킬 모이어티가 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬카보닐기인 경우, 화학식(Ia)의 화합물은 탈수-축합제의 존재 하에 화학식(II)의 화합물을 식 R2'-COOH(상기 식에서 R2'는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기)의 카르복실산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
디시클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드와 같은 카보디이미드 화합물이 탈수-축합제로서 사용될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드, 디에틸 에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 벤젠, 자일렌 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 헥산, 헵탄 및 옥탄과 같은 지방족 탄화수소, 및 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소가 단독으로 또는 이들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 20~50℃의 범위에서 수행된다.
상기 화학식(Ia)의 R2가 시아노기일 경우, 화학식(Ia)의 화합물은, 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식(II)의 화합물을 알려진 시안화제(cyanating reagent)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이와 같은 목적을 위해 사용될 수 있는 시안화제는 시아노겐 브로마이드, 시아노겐 이오다이드, 1-시아노이미다졸, 1-시아노벤조트리아졸, 및 치환된 또는 치환되지 않은 벤젠술포닐 시아나이드를 포함한다.
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행될 경우, 상기 염기는, 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속의 아세트산염, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용될 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 또는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소의 사용이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 0~100℃에서 수행될 수 있으나, 0℃에서 시안화제를 첨가하고 온도를 점차 약 20~50℃로 올리는 것이 바람직하다.
화학식(II)의 화합물은 하기 화학식(IIIa) 또는 화학식(IIIb)의 화합물로부터 합성될 수 있다:
[화학식 9]
Figure 112013042320931-pat00017
(상기 식에서, X는 할로겐, OTs 또는 Oms)
[화학식 10]
Figure 112013042320931-pat00018
(상기 식에서, Ar는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일).
합성이 화학식(IIIa)의 화합물로부터 수행될 때, 화학식(II)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식(IIIa)의 화합물을 하기 화학식(IVa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다
[화학식 11]
Figure 112013042320931-pat00019
(상기 식에서, R3 및 R4 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일).
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행될 경우, 이와 같은 목적으로 사용되는 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용될 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄) 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)와 같은 용매가 단독으로 사용되거나 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 0~200℃에서 수행될 수 있으나, 0℃에서 시안화제를 첨가하고, 온도를 점차 약 20~50℃로 증가시킨 후, 반응이 진행됨에 따라 온도가 더 상승되도록 하는 것이 바람직하다.
화학식(IIIa)의 화합물의 첨가된 양은 화학식(IVa)의 화합물 1몰당 바람직하게는 1몰 이하이다.
화학식(IIIb)의 화합물로부터의 합성의 경우, 화학식(II)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 하기 화학식(IVb)의 화합물을 화학식(IIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다
[화학식 12]
Figure 112013042320931-pat00020
(상기 식에서, R3 및 R4는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐 원자, OTs 또는 OMs임).
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행될 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되니 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에서 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 0~200℃에서 수행될 수 있으나, 0℃에서 시안화제를 첨가하고, 온도를 점차 약 20~50℃로 상승시킨 후, 반응이 진행됨에 따라서 온도가 더 상승하게 하는 것이 바람직하다.
화학식(IVb)의 화합물의 첨가된 양은 화학식(IIIb)의 화합물 1몰당 바람직하게는 1몰 이하이다.
선택적으로, 화학식(II)의 화합물은, 산의 존재 또는 부재 하에서, 이민(imine)을 형성하기 위해 하기 화학식(IVc)의 화합물을 화학식(IIIb)의 화합물에 첨가한 후, 환원 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다.
[화학식 13]
Figure 112013042320931-pat00021
(상기 화학식에서, 같거나 또는 다를 수 있는 R3' 및 R3 "은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -7 알킬기이고, R3' 및 R3 "는 함께 고리를 형성할 수 있는데, 단 R3' 및 R3 "가 둘 다 수소 원자가 아니고, R3' 및 R3 " 상의 탄소 원자의 개수가 7 미만이어야 하고; 그리고 R4는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일함).
상기 반응에서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 용매의 실례는 저급 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올), 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄을 포함하는데, 메탄올 또는 에탄올의 사용이 바람직하다.
산이 사용되는 경우, 상기 산은 예를 들어, 염산, 치환된 또는 치환되지 않은 벤젠술폰산, 또는 아세트산일 수 있다.
환원 반응은 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
선택적으로, 환원 반응은 금속 촉매를 사용하는 촉매 수소화 반응을 사용함으로써 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈 및 철을 포함한다.
상기 반응은 일반적으로 20~100℃에서 수행될 수 있다.
(2) 화학식(Ia)의 화합물들은 하기 화학식(Va)의 화합물로부터 합성될 수 있다
[화학식 14]
Figure 112013042320931-pat00022
(상기 식에서, Ar 및 R2는 상기 화학식(Ia)에서 정의된 바와 동일함).
*화학식(Ia)의 화합물은, 염기의 존재 또는 부재 하에, 화학식(Va)의 화합물을 화학식 X-R3R4(상기 식에서 R3 및 R4 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐 원자임)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다. 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 용매의 부재 하에서 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
화학식(Va)의 화합물은, 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R2(상기 식에서 R2는 상기 화학적 화합물(I)에서 정의된 바와 동일)의 할로겐화물, 무수물, 에스테르 등을 화학식(IIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
사용되는 화학식 R2의 할로겐화물, 무수물, 에스테르 등은 예를 들어, 카르복실산 할로겐화물, 카르보알킬옥시 할로겐화물, 술포닐 할로겐화물, O,O'-알킬포스포릴 할로겐화물, 카르복실 무수물, 디알킬 디카보네이트, 카르복실산 에스테르, 탄산 에스테르 또는 시아노할로겐화물일 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행되고, 이 경우에 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
화학식(Va)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R2-NH2(상기 식에서, R2는 상기 화학적 화합물(I)에서 정의된 바와 동일)의 화합물을 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응에서 용매의 사용이 바람직하고, 이 경우에 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴 등의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 사용되는 경우, 상기 염기는 예를 들어 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물 일 수 있다.
(3) 화학식(Ia)의 화합물은 또한 하기 화학식(Vb)의 화합물들로부터 합성될 수 있다.
[화학식 15]
Figure 112013042320931-pat00023
(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일함).
화학식(Ia)의 화합물은, 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식(Vb)의 화합물을 화학식 Ar-CH2-X(상기 식에서 Ar는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐 원자, OTs 또는 OMs임)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다. 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 용매의 부재 하에서 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
화학식(Vb)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R2(상기 식에서, R2는 상기 화학식(I)에 정의된 바와 동일함)의 할로겐화물, 무수물, 에스테르 등을 화학식(IVa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
사용될 수 있는 화학식 R2의 할로겐화물, 무수물 및 에스테르의 예들은 카르복실산 할로겐화물, 카르보알킬옥시 할로겐화물, 술포닐 할로겐화물, O,O'-알킬포스포릴 할로겐화물, 카르복실 무수물, 디알킬옥실 디카보네이트, 카르복실산 에스테르, 탄산 에스테르 및 시아노겐 할로겐화물을 포함한다.
상기 반응에서 용매의 사용이 바람직하다. 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
선택적으로, 화학식(Vb)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R2-NH2(상기 식에서, R2는 상기 화학적 화합물(I)에서 정의된 바와 동일함)의 화합물을 화학식 X-R3R4(상기 식에서, R3 및 R4는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐 원자임)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응에서 용매의 사용이 바람직하다. 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
(4) 하기 화학식(Ib)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 ArCH2X(상기 식에서, X는 할로겐 원자임)의 화합물을 화학식 R2NH2(상기 식에서, R2 는 상기 화학적 화합물(I)에서 정의된 바와 동일함)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112013042320931-pat00024
(상기 화학식에서, Ar 및 R2 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하다.)
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 0~200℃에서 수행될 수 있으나, 20~40℃에서 시약을 첨가하고, 60~80℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
(5) 하기 화학식(Ic)의 화합물들
[화학식 17]
Figure 112013042320931-pat00025
(상기 식에서, R1은 C1 -6 알킬기이고, Ar, R2, R3 및 R4는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일함)
상기 화학식(Ic)의 화합물들은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R2(R2는 상기 화학식(I)에 정의된 바와 동일)의 할로겐화물, 무수물, 에스테르 등을 하기 화학식(VIa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 18]
Figure 112013042320931-pat00026
(상기 화학식에서, R1은 C1 -6 알킬기이고, Ar, R3 및 R4 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하다.)
사용될 수 있는 화학식 R2의 할로겐화물, 무수물 및 에스테르는 카르복실산 할로겐화물, 카르보알킬옥시 할로겐화물, 술포닐 할로겐화물, O,O'-알킬포스포릴 할로겐화물, 카르복실 무수물, 디알킬 디카보네이트, 카르복실산 에스테르 및 탄산 에스테르를 포함한다. 예를 들어 염화아세틸, 에틸 클로로포름, 염화메탄술포닐, 디에틸 클로로포스페이트, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 에틸 포르메이트의 사용이 바람직하다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 상기 반응을 20~50℃의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(Ic)의 화합물 중의 R2의 알킬 모이어티는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1-6 알킬 카보닐기이고, 화학식(Ic)의 화합물은 탈수-축합제의 존재 하에서 화학식 R2'-COOH(상기 식에서, R2'는 할로겐 원자로 치환 가능한 C1 -6 알킬기임)의 카르복실산을 화학식(VIa)의 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
디시클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드와 같은 카보디이미드 화합물이 탈수-축합제로서 사용될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행된다. 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)와 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 상기 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(Ic)의 화합물 중의 R2가 시아노기일 경우, 화학식(Ic)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 알려진 시안화제를 화학식(IVa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이와 같은 목적으로 사용될 수 있는 시안화제는 시아노겐 브로마이드, 시아노겐 이오다이드, 1-시아노이미다졸, 1-시아노벤조트리아졸, 및 치환된 그리고 치환되지 않은 벤젠술포닐 시아나이드를 포함한다.
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 경우, 이와 같은 목적으로 사용되는 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 탄산염, 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속의 아세트산염, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에서 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 또는 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 0~100℃에서 수행될 수 있으나, 0℃에서 시안화제를 첨가한 후, 점차 온도를 20~50℃로 상승시키는 것이 바람직하다.
화학식(VIa)의 화합물은 이민을 형성하기 위해 산의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 H2N-R3R4(상기 식에서, R3 및 R4는 화학식(I)에 정의된 바와 동일)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물에 첨가한 후, 환원 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다.
[화학식 19]
Figure 112013042320931-pat00027
(상기 식에서, R1은 상기와 동일함).
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행된다. 용매로서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용하는 것이 바람직하나, 아세토니트릴의 사용 또한 가능하다.
산이 사용되는 경우, 상기 산은 예를 들어, 염산, 치환된 또는 치환되지 않은 벤젠술폰산 또는 아세트산일 수 있다.
환원 반응이 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
환원 반응은 금속 촉매를 사용하는 촉매 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈 및 철을 포함한다.
상기 반응은 일반적으로 20~100℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
(6) 하기 화학식(Id)의 화합물들
[화학식 20]
Figure 112013042320931-pat00028
(상기 식에서, Ar, R2 및 R8은 상기 화학식(I)에 정의된 바와 동일함)은, 염기의 존재 하에서 이황화탄소 및 화학식 R8-X(상기 식에서, R8은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐 원자임)의 화합물을 화합물 문헌(Journal of Medicinal Chemistry 42(12), 2227-2234 (1999))에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있는 하기 화학식(VIII)의 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 21]
Figure 112013042320931-pat00029
(하기 화학식에서, Ar는 상기 화학식(I)에 정의된 바와 동일함).
이와 같은 목적으로 사용되는 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산구리와 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 산화구리 또는 산화마그네슘과 같은 산화금속, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다. 포타슘 t-부틸레이트와 같은 강한 염기의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 테트라히드로퓨란과 같은 에테르의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(Ie)의 화합물
[화학식 22]
Figure 112013042320931-pat00030
(상기 식에서, Ar, R1, Y 및 R4e는 상기에서 정의된 바와 동일함)은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 하기 화학식(IX)의 화합물을 화학식 ArCH(R1)X(상기 식에서, Ar 및 R1은 상기 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐, OTs 또는 OMs임)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 23]
Figure 112013042320931-pat00031
(상기 반응에서, Y 및 R4e 는 상기 정의된 바와 동일함).
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄) 또는 할로겐화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)와 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 0~200℃에서 수행될 수 있으나, 20~40℃에서 시약을 첨가하고 반응을 60~80℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(IX)의 화합물은, 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R4e-C(=O)X, R4e-C(=O)OC(=O)R4e 또는 R4eC(=O)OR'(상기 식에서, X는 할로겐 원자, OTS 또는 OMs이고; R'는 C1 -6 알킬기이고; R4e는 상기 정의된 바와 동일)의 화합물을 하기 화학식(IXa)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 24]
Figure 112013042320931-pat00032
(상기 화학식에서, Y는 상기 정의된 바와 동일함).
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(IX)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 탈수-축합제를 사용하여 상기 화학식(IXa)의 화합물을 화학식 R4e-COOH(상기 식에서, R4e는 상기 정의된 바와 동일함)의 카르복실산과 반응시킴으로써 또한 얻을 수 있다.
디시클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드와 같은 카보디이미드 화합물이 탈수-축합제로서 사용될 수 있다.
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(Ie)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학식 R4e-C(=O)X, R4e-C(=O)OC(=O)R4e 또는 R4e-C(=O)OR'(상기 식에서, X는 할로겐 원자, R'는 C1-6 알킬기이고, R4e는 상기 정의된 바와 동일)의 화합물을 하기 화학식(IXb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 25]
Figure 112013042320931-pat00033
(상기 화학식에서, Ar, R1 및 Y는 상기 정의된 바와 동일함).
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(Ie)의 화합물은 또한 염기의 존재 또는 부재 하에서, 탈수-축합제를 사용하여 상기 화학식(IXb)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R4e-COOH(상기 식에서, R4e는 상기 정의된 바와 동일)의 카르복실산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
디시클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드와 같은 카보디이미드 화합물이 탈수-축합제로서 사용될 수 있다.
상기 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄) 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠)가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로서 사용될 수 있다. 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(IXb)의 화합물은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 상기 화학식(IXa)의 화합물을 화학식 ArCH(R1)X(상기 식에서, Ar, R1 및 X는 상기 정의된 바와 동일)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 상기 염기는 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 탄산염, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘 화합물일 수 있다.
상기 반응은 용매의 부재 하에서 또는 상기 반응에 영향을 미치지 않는 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 술폭사이드(예를 들어, 디메틸술폭사이드), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 자일렌, 톨루엔), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 또는 물과 같은 용매가 단독으로 또는 그들 중 둘 이상의 조합물로 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 사용이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 -80~100℃에서 수행될 수 있으나, 20~50℃의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
(Ie)가 화학식(IXa)의 화합물로부터 (IX)를 거쳐 합성되는 경우, 또는 (Ie)가 화학식(IXa)의 화합물로부터 (IXb)를 거쳐 합성되는 경우, 상기 반응들은 (IX) 또는 (IXb)를 제거하지 않은 채 연속으로 수행될 수 있고, 또는 (IXa)로부터 (Ie)까지의 반응들이 동일한 반응 용기 내에서 진행되도록 허용될 수 있다.
[실시예]
하기에서, 본 발명은 실시예들에 의해 더 자세히 기술되는데, 그러나 본 발명은 실시예들에 의해 제한되지 않는다.
참조예 1: 2- 클로로 -5-[N-(2- 메틸티오에틸 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 23)
무수 디메틸포름아미드 25 mL에 2-메틸티오에틸아민(3.0 g, 33 mmol)을 용해시키고, 이후 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 5.3 g(33 mmol), 60% 수소화나트륨(순 중량, 950 mg; 40 mmol) 1.6 g을 순서대로 첨가하고, 90분 동안 70℃에서 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 약 30 mL를 한 번에 조금씩 첨가함으로써 반응을 완료하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 디클로로메탄 약 50 mL로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축한 후, 이어서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1 → 에틸 아세테이트 → 디클로로메탄/메탄올 = 1:19 → 디클로로메탄/메탄올 = 1:10)로 정제하여, 목표 화합물 4.6 g(수율, 64%)을 얻었다.
합성예 1: 2- 클로로 -5-[N- 시아노 -N-(2- 메틸티오에틸 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 1)
무수 디에틸 에테르 4 mL를 시아노겐 브로마이드 123 mg(1.16 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 무수 디에틸 에테르 3 mL에 용해된 250 mg(1.16 mmol)의 2-클로로-5-[N-(2-메틸티오에틸)]아미노메틸피리딘(참조예 1) 및 95 mg(1.16 mmol)의 아세트산나트륨을 순서대로 첨가하고, 이어서 상기 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 수산화나트륨 1% 수성 용액 약 10 mL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 약 20 mL를 첨가하여, 액체-액체 추출을 수행하였다. 디에틸 에테르 상을 물 약 10 mL와 1% 염산 약 10 mL로 순서대로 세척하고, 그러고 나서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 목표 화합물 209 mg(수율, 75%)을 얻었다.
합성예 2: 2- 클로로 -5-[N- 포르밀 -N-(2- 메틸티오에틸 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 29)
에틸포르메이트(10 mL)를 2-클로로-5-[N-(2-메틸티오)에틸]아미노메틸피리딘(참조예 1) 132 mg(0.61 mmol)에 첨가한 후, 전체를 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되돌아온 후, 감압 하에 용매를 증류시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 7:3 → 1:1)로 정제를 수행하여, 목표 화합물 159 mg(수율, 81%)을 얻었다.
합성예 3: 2- 클로로 -5-[N- 트리플루오로아세틸 -N-에틸] 아미노메틸피리딘 (화합물 21)
얼음 냉각 온도에서, 무수 디클로로메탄 5 mL에 용해된 트리플루오로아세트산 무수물 140 mg(0.67 mmol)의 용액을, 무수 디클로로메탄 5 mL에 용해된 미국 특허출원공보 제2009306041호에 기술된 방법에 의해 합성된 에틸-(2-클로로-5-피리딜메틸)아민 120 mg(0.70 mmol)과 트리에틸아민 101 mg(1 mmol)의 용액에 적가하였다. 적가 후, 전체를 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 상기 반응 혼합물을 얼음냉각된 1% 수성 수산화나트륨, 물, 1% 염산, 그리고 물로, 순서대로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증류시켜, 목표 화합물 107 mg(수율, 78%)을 얻었다.
합성예 4: 2- 클로로 -5-(N- 시아노 -N-2-이소프로필) 아미노메틸피리딘 (화합물 15)
아세톤(2 mL)과 메탄올 1 mL를 2-클로로-5-아미노에틸피리딘 50 mg(0.26 mmol)에 첨가하고, 아세트산나트륨 43 mg(0.52 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 보로하이드라이드 30 mg(0.78 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후 농축하고, 그 후 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여, 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 그후 농축하여, 이어서 예비(preparative) TLC 플레이트에서 정제하여, 2-클로로-5-[N-(2-이소프로필아미노메틸)]피리딘 17 mg(수율, 36%)을 얻었다.
생성된 2-클로로-5-[N-(2-이소프로필아미노메틸)]피리딘 57 mg을 사용하여, 합성예 1에 기술된 방법으로 목표 화합물 54 mg(수율, 47%)을 얻었다.
합성예 5: 2- 클로로 -5-[N- 시아노 -N-(2- 프로파질 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 42)
2-클로로-5-아미노에틸피리딘(1,50 g, 10.6 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨 486 mg(순 중량, 292 mg; 12.7 mmol)과 브롬화프로파질 1.25 g(10.6 mmol)을 순서대로 첨가하여, 70℃에서 3.5시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물이 실온으로 되돌아오면, 천천히 물을 첨가하여 반응을 멈추고, 그런 후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 2-클로로-5-[N-(2-프로파질)]아미노메틸피리딘 892 mg(수율, 47%)을 얻었다.
생성된 2-클로로-5-[N-(2-프로파질)]아미노메틸피리딘 60 mg을 사용하여, 합성예 1에 기술된 방법으로 목표 화합물 20 mg(수율, 30%)을 얻었다.
합성예 6: 2- 클로로 -5-[N- 시아노 -N-(6- 클로로 -3- 피리딜메틸 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 17)
6-클로로-3-클로로메틸피리딘(648 mg, 4 mmol), 50% 수성 시안화암모늄 용액(100 mg) 및 탄산칼륨(590 mg, 5 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 40시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 농축액을 뜨거울 때 여과하고, 여과액을 농축하여, 잔여물은 에테르와 물로 세척하였다. 점성 혼합물을 적은 양의 메탄올로 재결정화하여, 목표 화합물 28 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.17 (4H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (2H, dd), 8.31 (2H, d)
*IR: 2207 (CN)
MS: m/z = 293 (M+H)
합성예 7: 4- 클로로 -[N- 시아노 -N-(4- 클로로벤질 )] 아미노메틸벤젠 (화합물 55)
합성예 6과 동일한 방법으로, 염화 4-클로로벤질 1.61 g으로부터 목표 화합물 450 mg(수율, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.10 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.36 (2H, d)
MS: m/z = 291 (M+H)
합성예 8: N-[1-(6- 클로로 -3- 피리딜 )에틸]-N- 시아노에틸아미노 (화합물 18)
6-클로로-3-아세틸피리딘(1.03 g, 0.3 mmol)과 30% 에틸아민-메탄올 용액(1.0 mL)을 클로로포름 8 mL와 혼합하였고, 상기 혼합물에 환류를 수행하였다. 8시간 후, 30% 에틸아민-메탄올 용액 1 mL를 첨가하고, 동일 온도에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 클로로포름을 증류하고, 잔여물을 메탄올 10 mL에 용해시킨 후, 얼음냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(1 g)를 한 번에 조금씩 첨가하고, 전체를 밤새 교반하였다. 메탄올을 증류시키고, 잔여물을 아세토니트릴로 추출하였다. 추출물은 감압 하에 농축하였다. 감압 하의 아세토니트릴 추출 및 농축을 2회 추가 반복하고, 그후 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 1% 수성 NaOH로 세척한 후, 클로로포름 상을 고체 KOH로 건조하였다. 감압 하에 클로로포름을 증류시켜 미정제 N-[1-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-N-에틸아민 생성물 790 mg(순도, 80%)을 얻었다. 앞서 얻은 미정제 N-[1-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-N-에틸아민 100 mg을 사용하여, 합성예 1에 기술된 방법으로 목표 생성물 55 mg(수율, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.25 (3H, t), 1.66 (3H, d), 2.91 (2H, m), 4.14 (1H, q), 7.37 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 8.30 (1H, d)
IR: 2211 (CN), 2206 (CN)
합성예 9: 2-[N-(6- 클로로 -3- 피리딜메틸 )시안아미드]에틸 메틸카보노트리티오에이트 (화합물 6)
포타슘 t-부틸레이트(112 mg, 1 mmol)를 테트라히드로퓨란 15 mL 중의 문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 42(12), 2227 (1999))에 기술된 방법에 의해 합성된 (6-클로로-3-피리딜메틸)-2-이미노-1,3-티아졸리딘(228 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이황화탄소 228 mg(3 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반을 연속 수행하였다. 요오드화메틸(142 mg, 1 mmol)을 적가하고, 전체를 2시간 동안 교반하였다. Celite를 통한 여과에 의해 불용성 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 전개 용매로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1 부피비)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 목표 화합물을 점성 잔여물로부터 황색 오일로 단리하였다. 수율은 130 mg (41%)이었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 2.76 (3H, s), 3.31 (2H, t), 3.63 (2H, t), 4.28 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 8.35 (1H, d)
IR: 2211 (CN)
합성예 10: 2- 클로로 -5-[N- 트리플루오로술포닐 -N-(2- 프로피닐 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 152)
합성예 5에 기술된 방법에 의해 얻은 2-클로로-5-[N-(2-프로피닐)]아미노메틸피리딘 104 mg(0.58 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 여기에 트리플루오로술폰산 무수물 191 mL(1.16 mmol, 326 mg)을 첨가하여, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가함으로써 희석하고, 그후 1% 수성 수산화나트륨 용액 및 1% 수성 염산 용액으로 순서대로 세척하고, 추후에 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2:8)로 정제하여, 목표 화합물 55 mg(수율, 30%)을 얻었다.
합성예 11: 2- 클로로 -5-[N- 시아노 -N-( 시클로프로필메틸 )] 아미노메틸피리딘 (화합물 71)
비교예의 방법에 의해 합성된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]시안아미드(30 mg, 0.18 mL)을 무수 디메틸포름아미드 3 mL에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(순 준량, 6 mg; 0.26 mmol) 10 mg을 첨가하여, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그후, (클로로메틸)시클로프로판 52㎍(0.57 mmol)과 요오드화칼륨 5 mg을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물에 적은 양의 물을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 1% 염산 및 에틸 아세테이트로 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 1% 염산으로 세척하고, 그후 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하고, 예비 TLC 플레이트(0.5 mm 플레이트 1개; 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1로 전개)에서 정제하여, 목표 화합물 18 mg(수율, 45%)을 얻었다.
합성예 12: 2-[N-(6- 클로로 -3- 피리딜메틸 )시안아미드]에틸 O- 에틸카보노디티오에이트 (화합물 86)
1,2-비스(토실옥시)에탄(8.86 g; 24.0 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 100 mL에 용해시키고, 이후 비교예의 방법에 의해 합성된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]시안아미드 2.00 g (12.0 mmol), 60% NaH(순 중량, 300 mg; 13.2 mmol) 500 mg 및 KI 44 mg을 얼음 냉각 온도 하에 순서대로 첨가하고, 전체를 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 0℃에서 메탄올을 한 번에 조금씩 첨가하고, 이후 물을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 그러고 나서, 에틸 아세테이트와 1% 염산을 전체에 첨가하고, 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 1% 염산으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2:8 → 6:4)로 정제하였다. 목표 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 농축하자, 디메틸포름아미드가 농축액에 남았다. 그렇기 때문에, 적은 양의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 농축액을 1% 염산으로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 디메틸포름아미드를 제거하여, 2-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)시안아미드]에틸 4-메틸벤젠술포네이트(화합물 84) 1.43 g을 얻었다. 수율은 33%였다.
무수 아세토니트릴(3 mL)을 포타슘 에틸 잔테이트 45 mg (0.28 mmol)에 첨가하고, 여기에 아세토니트릴 2 mL에 용해된 상기 방법에 의해 합성된 2-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)시안아미드]에틸 4-메틸벤젠술포네이트 50 mg(0.14 mmol)의 용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 50℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 1% 염산을 첨가하여, 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하고, 예비 TLC 플레이트(0.5 mm 플레이트 1개, 헥산/에틸 아세테이트 = 2:3으로 액체-액체 추출)로 정제하여, 목표 화합물 23 mg(수율, 18%)을 얻었다.
합성예 13: 2-[N-(6- 클로로 -3- 피리딜메틸 )시안아미드]에틸 벤질(에틸) 카바모디티오에이트 (화합물 85)
벤질 에틸 아민(55 mg, 0.41 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 5 mL에 용해시키고, 포타슘 t-부틸레이트 46 mg(0.41 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그러고 나서, 이황화탄소 49 mg(62 mg, 0.41 mmol), 무수 테트라히드로퓨란 3 mL에 용해된 합성예 12의 방법으로 합성된 2-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)시안아미드]에틸 4-메틸벤젠술포네이트(화합물 84) 50 mg(0.14 mmol)과 요오드화칼륨 5 mg을 순서대로 첨가하여, 전체를 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 적은 양의 물을 첨가하여 상기 반응을 중단시키고, Celite를 통해 상기 혼합물을 여과한 후, 상기 여과액을 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여, 목표 화합물 41 mg(수율, 72%)을 얻었다.
하기 표 6~9은 합성예 1~13에서 얻은 화합물들과 그와 유사한 방법에 의해 얻은 기타 화합물들에 대한 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
하기 표들에서, 합성 방법들은 하기와 같다.
A: 합성예 1~5 및 10에서 사용되는 방법과 유사한 방법들
B: 합성예 6 및 7에서 사용되는 방법과 유사한 방법들
C: 합성예 8에서 사용되는 방법과
D: 합성예 9에서 사용되는 방법과 유사한 방법들
E: 합성예 11에서 사용되는 방법과 유사한 방법들
F: 합성예 12 및 13 에서 사용되는 방법과 유사한 방법들
Figure 112013042320931-pat00034
Figure 112013042320931-pat00035
Figure 112013042320931-pat00036
Figure 112013042320931-pat00037
합성예 14: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 212)
(1) 2-아미노피리딘 25 g(270 mmol)을 무수 디클로로메탄 200 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 41 mL(30 g, 300 mmol)를 첨가하여, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이후, 트리플루오로아세트산 무수물 38 mL(57 g, 270 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물에 얼음 물 약 100 mL를 붓고, 10분 동안 교반하였다. 그러고 나서, 상기 혼합물을 분별 깔대기로 옮겨 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 물 150 mL로 2회 세척하고, 1% 수성 HCl 용액 150 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 36 g(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.20 (1H, ddd), 7.83 (1H, td), 8.20 (1H, d), 8.35 (1H, d), 10.07 (1H, brs)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 115.3, 115.5 (q), 121.6, 139.1, 147.9, 149.5, 155.3 (q)
MS: m/z = 191 (M+H)
(2) 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 20 g(126 mmol)을 무수 아세토니트릴 200 mL에 용해시킨 후, 상기 방법에 의해 얻어진 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 24 g(126 mmol)과 탄산칼륨 21 g(151 mmol)을 첨가한 후, 6시간 동안 가열 하의 환류를 수행하고, 이어서 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액에 디에틸 에테르를 첨가하여 결정화를 초래하고, 생성된 결정들은 여과에 의해 수집한 후, 디에틸 에테르와 물로 철저히 세척하였다. 그렇게 해서 얻은 결정은 감압 하의 60℃에서 1시간 동안 건조하여, 목표 화합물 26 g(수율, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.57 (2H, s), 6.92 (1H, td), 7.31 (1H, d), 7.80 (1H, td), 7.87 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.48 (2H, m)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 53.8, 115.5, 117.2 (q), 122.1, 124.7, 130.0, 139.2, 140.0, 142.5, 149.7, 151.8, 158.9, 163.5 (q)
*MS: m/z = 316 (M+H)
(3) 결정의 분말 X-선 회절 분석
분말 X-선 회절 분석에서, 다음 조건 하에 측정을 수행하였다.
기구: RINT-2200 (Rigaku Corporation)
X-선: Cu-Kα (40 kV, 20 mA)
스캐닝 범위: 4~40°
샘플링 폭: 0.02°
스캐닝 속도: 1°/분
결과는 하기에 나타내었다(도 1).
회절각(2θ): 8.7°, 14.2°, 17.5°, 18.3°, 19.8°, 22.4°, 30.9°, 35.3°
(4) 시차 주사 열량분석(DSC)
시차 주사 열량분석에서, 다음 조건 하에 측정을 수행하였다.
기구: DSC-60
샘플 셀: 알루미늄
온도 범위: 50~250℃(온도 상승율, 10℃/분)
결과는 도 2에 나타냈다.
(5) 추가로, 재결정을 수행하기 위해 하기 (i)~(iv)에 기술된 방법들(제2~제5 준비 방법)을 사용함으로써 유사한 결정들을 얻었다. 생성된 결정들은 앞서 명시된 바와 동일한 측정 조건들 하에서 분말 X-선 회절 분석 및 시차 주사 열량분석을 실시하였다.
(i) 제2 제조 방법
헥산 약 25 mL와 에틸 아세테이트 약 25 mL를 화합물 212(700 mg)에 첨가하고, 상기 혼합물을 뜨거운 수조에서 65℃로 가열하여, 완전한 용해가 이루어졌다. 상기 용액은 천천히 실온으로 되돌아갔고, 밤새 방치하였다. 석출된 결정들을 여과로 수집하고, 적은 양의 헥산 및 에틸 아세테이트 용액(95:5)으로 세척하였다. 세척된 결정을 건조기에 옮겨 감압 하에 2시간 동안 건조하여, 백색 결정 349 mg을 얻었다.
분말 X-선 회절 분석의 결과들은 다음과 같았다(도 3).
회절각(2θ): 8.5°, 14.0°, 17.3°, 18.1°, 19.6°, 22.2°, 30.8°, 35.2°
시차 주사 분석의 결과들은 도 4에 나타내었다.
(ii) 제3 제조 방법
2-프로판올 28 mL를 화합물 212(1.0 g)에 첨가하고, 상기 혼합물을 뜨거운 수조에서 65℃로 가열하여, 완전한 용해가 이루어졌다. 상기 용액은 천천히 실온으로 되돌아와 밤새 방치하였다. 석출된 결정들을 여과에 의해 수집하고, 적은 양의 2-프로판올로 세척하였다. 그후, 세척된 결정들을 건조기로 옮겨 2시간 동안 감압 하에 건조하여, 백색 결정 695 mg을 얻었다.
시차 주사 분석의 결과들은 도 5에 나타내었다.
(iii) 제4 제조 방법
톨루엔 30 mL를 화합물 212(700 mg)에 첨가하고, 상기 혼합물을 뜨거운 수조에서 65℃로 가열하여, 완전한 용해가 이루어졌다. 상기 용액은 천천히 실온으로 되돌아오고, 밤새 방치하였다. 석출된 결정들을 여과에 의해 수집하고, 적은 양의 톨루엔으로 세척하였다. 그 후, 세척된 결정들을 건조기에 옮겨, 감압 하에 2시간 동안 건조하여, 백색 결정 440 mg을 얻었다.
분말 X-선 회절 분석의 결과는 다음과 같았다(도 6).
회절각 (2θ): 8.6°, 14.2°, 17.5°, 18.3°, 19.7°, 22.3°, 30.9°, 35.3°
시차 주사 분석의 결과는 도 7에 나타내었다.
(iv) 제5 제조 방법
메탄올 약 2 mL와 물 약 2 mL를 화합물 212(50 mg)에 첨가하고, 상기 혼합물을 뜨거운 수조에서 65℃에서 가열하여, 용해를 초래하였다. 용액은 실온으로 되돌아가고 밤새 방치하였다. 석출된 결정은 여과에 의해 수집하여, 백색 결정 16 mg을 얻었다.
시차 주사 분석의 결과들은 도 8에 나타내었다.
합성예 14, 단계 (1)에 대한 대체 방법
2-아미노피리딘 1.0 g(10.6 mmol)을 에틸 아세테이트 10 mL에 용해시키고, 이후 트리에틸아민 1.78 mL(1.2 eq)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 1.62 mL(1.1 eq)를 얼음 냉각 하에 첨가하였다. 이어서 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하고, 이후 에틸 아세테이트 10 mL와 물 10 mL을 첨가한 후, 상기 혼합물을 다시 교반하고, 액체-액체 추출을 수행하였다. 에틸 아세테이트 상을 물 10 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 1.56 g(수율, 77.2%)을 얻었다.
합성예 14, 단계 (1)에 대한 대체 방법 2
2-아미노피리딘 0.94 g(10 mmol)을 테트라히드로퓨란(THF) 20 mL에 용해시키고, 이후 에틸 트리플루오로아세테이트 2.84 g(20 mmol)과 디메틸아미노피리딘 1.22 g(10 mmol)을 첨가하여, 22시간 동안 환류를 수행하였다. 증류에 의해 THF를 제거하고, 이후 실리카겔 칼럼(전개 용매: 헥산과 에틸 아세테이트의 용액(4:1))으로 정제를 수행하여, 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 0.26 g(수율, 13.7%)을 얻었다.
합성예 14, 대체 방법
2-클로로-5-클로로메틸피리딘 3.00 g(18.6 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(DMF) 20 mL에 용해시키고, 2-아미노피리딘 1.75 g(18.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 8시간 동안, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 DMF을 증류시키고, 아세토니트릴을 첨가하여, 여기서 고체를 분리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 철저히 세척한 후, 건조하여 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 2.07 g(수율, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 5.65 (2H, s), 6.96 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.91 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.49 (1H, d), 9.13 (2H, brs)
상기 방법에 의해 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 50 mg(0.20 mmol)을 무수 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 얼음 냉각 하에 DMAP 122 mg(1.00 mmol)와 트리플루오로아세트산 무수물 50 mg(0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1% 염산으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 증류에 의해 디클로로메탄을 제거하여, 목표 화합물 42 mg(수율, 67%)을 얻었다. NMR 스펙트럼은 상기 방법에 의해 얻은 생성물의 스펙트럼과 일치하였다.
합성예 15: 2,2- 디브로모 -N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴]-아세트아미드 (화합물 241)
"합성예 14, 대체 방법"에 기술된 벙법에서 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 200 mg(0.78 mmol), DMAP 238 mg(1.95 mmol) 및 EDC-HCl 224 mg(1.17 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 이후 디브로모아세트산 101 mL(202 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 1회, 1% 수성 HCl로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 목표 화합물 50 mg(수율, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.56 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.78 (1H, td), 7.33 (1H, d), 7.69 (1H, td), 7.76 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.39 (1H, d), 8.50 (1H, d)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 44.6, 53.1, 113.7, 121.9, 124.8, 130.1, 138.2, 139.7, 141.2, 149.5, 152.0, 159.4, 172.2
합성예 16: N-[1-((6- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 227)
2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘 4.00 g(27.6 mmol)을 사염화탄소 80 mL에 용해시키고, 이후 N-브로모숙신이미드 7.37 g(41.4 mmol)과 벤조일 퍼옥사이드 20 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 가열하면서 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아오고, 감압 하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 19:1)로 정제하여, 5-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로피리딘 3.06 g(수율, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.45 (2H, s), 7.54 (1H, dd), 8.23 (1H, s)
상기 방법에 의해 얻은 5-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로피리딘 50 mg(0.22 mmol)을 무수 아세토니트릴 5 mL에 용해시키고, 이후 "합성예 14, 단계(1)"의 방법으로 얻은 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 42 mg(0.22 mmol)과 탄산칼륨 36 mg(0.26 mmol)을 순서대로 첨가하고, 가열 하의 환류를 7시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 되돌아갔고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 농축액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 거기서 고체를 분리하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조기에서 감압 하에 건조하여, 목표 화합물 29 mg(수율, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.54 (2H, s), 6.89 (1H, td), 7,76 (1H, dd), 7.80 (1H, td), 7.85 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.57 (1H, d)
MS: m/z = 334 (M+H)
합성예 17: N-[1-((6- 플루오로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 )-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 229)
2-플루오로-5-메틸피리딘 500 mg(4.50 mmol)을 사염화탄소 50 mL에 용해시키고, 이후 N-브로모숙신이미드 1.20 g(6.76 mmol)과 벤조일 퍼옥사이드 20 mg을 첨가하여, 가열 하의 환류를 2.5 시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아가고, 감압 하에 상기 용매를 증류로 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 19:1)로 정제를 수행하여, 5-브로모메틸-2-플루오로피리딘 300 mg(수율, 35%)을 얻었다.
상기 방법으로 얻은 5-브로모메틸-2-플루오로피리딘 57 mg(0.30 mmol)을 무수 아세토니트릴 10 mL에 용해시키고, 이후 "합성예 14, 단계(1)"의 방법에 의해 합성된 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 57 mg(0.30 mmol)과 탄산칼륨 69 mg(0.50 mmol)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 하에 6시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아가고, 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1 → 3:1)로 정제를 수행하여, 목표 화합물 21 mg(수율, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.56 (2H, s), 6.89 (1H, td), 6.94 (1H, d), 7.79 (1H, td), 7.87 (1H, d), 8.03 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.54 (1H, d)
MS: m/z = 300 (M+H)
합성예 18: N-[1-((6- 브로모피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 231)
2-브로모-5-메틸피리딘 500 mg(2.92 mmol)을 사염화탄소 15 mL에 용해시키고, 이후 N-브로모숙신이미드 623 mg(3.50 mmol)과 벤조일 퍼옥사이드 10 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 하에 19시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아오고, 감압 하에 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 19:1)로 정제하여, 2-브로모-5-브로모메틸피리딘 143 mg(수율, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.42 (2H, s), 7.47 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 8.38 (1H, d)
상기 방법에 의해 얻은 2-브로모-5-브로모메틸피리딘 70 mg(0.28 mmol)을 무수 아세토니트릴 10 mL에 용해시키고, 이후 "합성예 14, 단계(1)"에 기술된 방법에 의해 합성된 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 54 mg (0.28 mmol)과 탄산칼륨 46 mg(0.34 mmol)을 순서대로 첨가한 후, 가열 하에 8시간 동안 환류를 수행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아가고, 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 그러고 나서, 여기에 디에틸 에테르를 첨가하고, 여기서 고체를 분리하였다. 상기 고체는 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조기에서 감압 하에 건조하여, 목표 화합물 81 mg(수율, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.52 (2H, s), 6.88 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.78 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.53 (1H, d)
MS: m/z = 360 (M+H)
합성예 19: 2- 클로로 -N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴]아세트아미드 (화합물 236)
"합성예 14, 대체방법"에 기술된 방법으로 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 70 mg(0.27 mmol)을 무수 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 이후 DMAP 82 mg(0.67 mmol), 클로로아세트산 25 mg(0.27 mmol) 및 EDC-HCl 62 mg(0.32 mmol)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 디클로로메탄을 첨가함으로써 상기 반응 혼합물을 희석하고, 물과 1% 수성 HCl로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, 목표 화합물 4 mg(수율, 5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.17 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.64 (1H, td), 7.31 (1H, d), 7.60 (1H, td), 7.64 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 8.32 (1H, d), 8.45 (1H, d)
MS: m/z = 296 (M+H)
합성예 20: N-[1-(1-(6- 클로로피리딘 -3-일)에틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 237)
"합성예 14, 단계(1)"의 방법에 의해 얻은 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 44 mg(0.23 mmol)을 무수 아세토니트릴 8 mL에 용해시키고, 이후 Biosci . Biotechnol . Biochem., 67(5), 980-988 (2003)에 기술된 방법에 의해 합성한 1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 72 mg(0.23 mmol) 및 탄산칼륨 38 mg을 첨가하고, 가열 하의 환류를 100분 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 되돌아가고, 불용성 물질은 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, 목표 화합물 24 mg(수율, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 1.89 (3H, d), 6.89 (1H, td), 7.08 (1H, q), 7.32 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.76 (2H, m), 8.44 (1H, d), 8.50 (1H, d)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 19.2, 55.1, 115.1, 117.4 (q), 122.0, 124.8, 133.7, 135.2, 138.4, 141.4, 148.6, 151.9, 159.1, 163.9 (q)
MS: m/z = 330 (M+H)
합성예 21: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2- 디플루오로아세트아미드 (화합물 238)
2-아미노피리딘 400 mg(4.26 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 이후 디플루오로아세트산 322 ㎕(490 mg, 5.11 mmol), EDC-HCl 982 mg(5.10 mmol) 및 DMAP 622 mg(5.11 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 61시간 동안 교반하였다. 용해 완료 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 1회 그리고 1% 수성 HCl로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 2,2-디플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 102 mg(수율, 14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 6.03 (1H, t), 7.15 (1H, m), 7.78 (1H, td), 8.20 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.72 (1H, brs)
상기 방법에 의해 얻은 2,2-디플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 100 mg(0.58 mmol)을 무수 아세토니트릴 10 mL에 용해시킨 후, 무수 아세토니트릴 5 mL에 용해된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 94 mg(0.58 mmol)을 첨가하고, 이후 탄산칼륨 84 mg(0.63 mmol)을 첨가하고, 가열 하의 환류를 140분 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아가고, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액에 에테르를 첨가하고, 여기서 고체를 분리하였다. 상기 고체를 여과로 수집하여 목표 화합물 63 mg(수율, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.52 (2H, s), 5.90 (1H, t), 6.79 (1H, td), 7.33 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 8.50 (1H, d)
13C-NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 53.0, 111.0 (t), 115.2, 120.7, 124.7, 131.7, 140.6, 141.6, 143.2, 150.4, 150.9, 158.3, 169.4 (t)
MS: m/z = 298 (M+H)
합성예 22: 2- 클로로 -N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 239)
2-아미노피리딘 200 mg(2.13 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 용해시키고, 이후 EDC-HCl 491 mg(2.55 mmol), DMAP 311 mg(2.55 mmol) 및 클로로디플루오로아세트산 187 ㎕(2.23 mmol, 290 mg)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 1% 염산으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 2-클로로-2,2-디플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 105 mg(수율, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 7.19 (1H, dd), 7.82 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.36 (1H, d), 9.35 (1H, brs)
무수 아세토니트릴 6 mL에 용해된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 53 mg(0.33 mmol)을 상기 방법에 의해 합성된 2-클로로-2,2-디플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 68 mg(0.33 mmol)에 첨가하고, 그 후 탄산칼륨 50 mg(0.36 mmol)을 첨가하고, 가열 하의 환류를 1시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 여기서 고체가 분리되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여, 목표 화합물 49 mg(수율, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.56 (2H, s), 6.92 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.82 (1H, m), 7.91 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.48 (1H, d)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 53.8, 115.2, 120.1 (t), 122.1, 124. 8, 139.0, 140.0, 142.3, 150.0, 151.9, 159.1, 159.1, 165.8 (t)
MS: m/z = 332 (M+H)
합성예 23: 2,2,2- 트리클로로 -N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]아세트아미드 (화합물 235)
"합성예 14, 대체 방법"의 방법으로 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 70 mg(0.27 mmol)을 무수 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 이후 트리에틸아민 94 ㎕(0.68 mmol, 68 mg)와 트리클로로아세틸 클로라이드 33 ㎍(0.27 mmol, 49 mg)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 디클로로메탄과 물로 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 1회 세척하고, 1% 염산으로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 여기서 고체가 분리되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여, 목표 화합물 61 mg(수율, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.59 (2H, s), 6.86 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.78 (1H, td), 7.91 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, d)
MS: m/z = 364 (M+H)
합성예 24: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드 (화합물 242)
2-아미노피리딘(300 mg, 3.19 mmol)을 무수 디클로로메탄 15 mL에 용해시키고, 이후 EDC-HCl 919 mg(4.78 mmol), DMAP 583 mg(4.78 mmol) 및 펜타플루오로프로피온산 397 ㎕(628 mg, 3.83 mmol)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 1회, 1% 염산으로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)프로판아미드 85 mg(수율, 11%)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻은 2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)프로판아미드 77 mg(0.32 mmol)에, 무수 아세토니트릴 8 mL에 용해된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 52 mg(0.32 mmol)과 탄산칼륨 49 mg(0.35 mmol)을 첨가하고, 이후 상기 혼합물을 11시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 되돌아오면, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:3)으로 정제하여, 목표 화합물 12 mg(수율, 10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.56 (2H, s), 6.90 (1H, td), 7.32 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.56 (1H, d)
MS: m/z = 366 (M+H)
합성예 25: N-[1-((2- 클로로피리미딘 -5-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 243)
2-클로로-5-메틸피리미딘(1.04 g, 8.13 mmol)을 사염화탄소 30 mL에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 1.73 g(9.75 mmol)과 벤조일 퍼옥사이드 20 mg를 첨가하여, 상기 혼합물을 6시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 감압 하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, 5-브로모메틸-2-클로로피리딘 641 mg(수율, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.42 (2H, s), 8.66 (2H, s)
상기 방법에 의해 얻은 5-브로모메틸-2-클로로피리딘 104 mg(0.50 mmol)을 무수 아세토니트릴 6 mL에 용해시키고, 이후 "합성예 14, 단계(1)"의 방법으로 얻은 2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2(1H)-일리덴)아세트아미드 96 mg(0.50 mmol)과 탄산칼륨 76 mg(0.55 mmol)을 첨가하여, 상기 혼합물을 1시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 농축액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 여기서 고체가 분리되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조기에 넣고 감압 하에 건조하여, 목표 화합물 92 mg(수율, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.54 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7.87 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.83 (2H, m)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 60.0, 115.6, 117.1 (q), 122.1, 127.5, 139.2, 142.9, 158.8, 160.3 (2C), 161.4, 163.8 (q)
MS: m/z = 317 (M+H)
합성예 14~25의 방법들과 유사한 방법들에 의해 얻은 화합물들의 스펙트럼 데이터는 표 10과 11에 나타내었다.
Figure 112013042320931-pat00038
Figure 112013042320931-pat00039
비교예 1: N-[(6- 클로로피리딘 -3-일)메틸]시안아미드 ( JP 2003-26661 A, 화합물 1)
브롬화시아노겐(220 mg, 2.09 mmol)을 무수 클로로포름 10 mL에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 무수 클로로포름 10 mL에 용해된 2-클로로-5-아미노메틸피리딘 500 mg (3.49 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후, 물을 첨가하여 액체-액체 추출을 수행하고, 이후 클로로포름 상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 목표 화합물 122 mg(수율, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4.21 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 7.36 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.30 (1H, d)
13C-NMR (CDCl3, δ, ppm): 46.5, 116.1, 124.8, 131.5, 138.9, 148.9, 151.4
MS: m/z = 166 (M-H)
비교예 2: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(1H)- 일리덴 ]시안아미드 (특허문헌 6, 화합물 20)
[화학식 26]
Figure 112013042320931-pat00040
합성예 14에 기술된 대체 방법에 의해 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 128 mg(0.58 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5 mL에 용해시키고, NaH(오일에 60% 분산) 40 mg(순 중량, 24 mg; 1.04 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 브롬화시아노겐 60 mg(0.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여, 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 TLC 플레이트에서 정제하여(0.5 mm 플레이트 1개, 100% 에틸 아세테이트로 전개), 목표 화합물 14 mg(수율, 10%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 5.28 (2H, s), 6.55 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.75 (1H, dd), 8.40 (1H, d)
비교예 3: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸)피리딘-2(2H)- 일리덴 ] 아세트아미드 (특허문헌 4, 화합물 2)
[화학식 27]
Figure 112013042320931-pat00041
무수 디클로로메탄(20 mL)을 합성예 14에 기술된 대체 방법으로 얻은 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-이민 히드로클로라이드 118 mg(0.46 mmol)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 159 ㎕(1.16 mmol, 116 mg)와 염화아세틸 33 ㎕를 첨가하여, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 클로로포름과 물로 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 포화된 수성 염화암모늄용액으로 세척한 후, 농축하였다. 여기에 헥산을 첨가하여, 고체를 침착시켰다. 여과에 의해 상기 고체를 수집하고 세척한 후, 철저히 건조하여, 목표 화합물 21 mg(수율, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 2.21 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.46 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.75 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.45 (1H, dd)
MS: m/z = 262 (M+H)
비교예 4: 3-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸) 이미다졸리딘 -2- 일리덴 ]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(특허문헌 5, 실시예 4)
[화학식 28]
Figure 112013042320931-pat00042
무수 디메틸포름아미드(15 mL)을 NaH(오일에 60% 분산) 1.30 g(33.9 mmol, 780 mg)에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 1,1,1-트리플루오로아세톤 1.52 mL(1.90 g, 17.0 mmol)를 적가하고, 0℃에서 10분 동안 교반을 수행하였다. 여기에 이황화탄소 7.0 mL(110 mmol, 8.35 g)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 2.1 mL(34.0 mmol, 4.81 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 얼음이 완전히 녹을 때까지 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 분별깔대기에 옮겨 담고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 95:5)로 정제하고, 목표 화합물을 함유하는 분획들을 수집하여 감압 하에 농축하였다. 거기에 헥산을 첨가하고, 거기서 고체를 침착시켰다. 여과에 의해 상기 고체를 수집하고 헥산으로 세척한 후, 철저히 건조하여 1,1,1-트리플루오로-4,4-비스(메틸티오)-3-부텐-2-온 460 mg(수율, 13%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 2.56 (3H, s), 2.58 (2H, s), 6.25 (1H, s)
그런 다음, 에틸렌디아민 20 mL를 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 2.0 g(12.4 mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이후 아세토니트릴을 첨가하고 여과에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)에탄-1,2-디아민 2.45 g(수율, 100%)을 얻었다.
무수 아세토니트릴 8 mL에 용해된 앞서의 방법에 의해 얻은 N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)에탄-1,2-디아민 77 mg(0.42 mmol)의 용액을, 앞서의 방법에 의해 얻은 1,1,1-트리플루오로-4,4-비스(메틸티오)-3-부텐-2-온 60 mg(0.28 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 40분 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 ㅎ호혼합물이 실온으로 되돌아가면, 감압 하에 농축하였고, 이후 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여, 액체-액체 추출을 수행하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 세척한 후, 감압 하에 농축하고, 상기 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)으로 정제하여, 목표 화합물 59 mg(수율, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.49 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.40 (2H, s), 5.13 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 9.34 (1H, brs)
m/z = 306 (M+H)
비교예 5: 3-[3-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸) 티아졸리딘 -2- 일리덴 ]-1,1,1- 트리플루오로프로판-2-온 (특허문헌 5, 실시예 3)
[화학식 29]
Figure 112013042320931-pat00043
에탄올 10 mL에 용해된 2-아미노에탄에티올 36 mg(0.46 mmol)의 용액을 비교예 4에 기술된 방법으로 얻은 1,1,1-트리플루오로-4,4-비스(메틸티오)-3-부텐-2-온 100 mg(0.46 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 가열 하에 환류시킨 후, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에탄올을 감압 하에 증류시키고, 이후 응축액을 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 1회 세척하였다. 세척된 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 1,1,1-트리플루오로-3-(티아졸리딘-2-일리덴)프로판-2-온 73 mg(수율, 81%)을 얻었다.
1N-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.35 (2H, m), 4.02 (2H, m), 5.61 (1H, s), 10.40 (1H, brs)
무수 아세토니트릴 8 mL에 용해된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(80 mg, 0.50 mmol)과 탄산칼륨(69 mg, 0.50 mmol)을 앞서의 방법에 의해 얻은 1,1,1-트리플루오로-3-(티아올리딘-2-일리덴)프로판-2-온 65 mg(0.33 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1 →1:3)로 정제하여, 목표 화합물 53 mg(수율, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.20 (2H, t), 3.73 (2H, t), 4.61 (2H, s), 5.80 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 8.31 (1H, d)
MS: m/z = 323 (M+H)
비교예 6: 3-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸) 이미다졸리딘 -2- 일리덴 ]-1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2,4-디온 (특허문헌 5, 실시예 5)
[화학식 30]
Figure 112013042320931-pat00044
비교예 4에 기술된 방법으로 얻은 3-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 31 mg(0.10 mmol)을 무수 디클로로메탄 2 mL에 용해시킨 후, 피리딘 20 ㎕(0.25 mmol, 20 mg)와 트리플루오로아세트산 무수물 28 ㎕(0.20 mmol, 42 mg)을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피로 반응의 진행을 점검하였고, 여기서 시스템에 남아 있는 출발 물질 일부가 발견되었다. 그 결과로, 트리플루오로아세트산 무수물 84 ㎕(0.60 mmol, 62 mg)을 추가로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, TLC 플레이트(0.5 mm 플레이트 1개, 헥산/에틸 = 2:8로 전개)에서 정제하여, 목표 화합물 30 mg(수율, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, δ, ppm): 3.87 (4H, m), 4.51 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 8.35 (1H, d)
MS: m/z = 402 (M+H)
비교예 7: N-[1-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸) 이미다졸리딘 -2- 일리덴 ]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (특허문헌 5, 실시예 7)
[화학식 31]
Figure 112013042320931-pat00045
디메틸카본이미도디티오에이트 메탄술폰산 클로라이드(4.25 g, 18.2 mmol)를 피리딘 30 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 3.80 mL(5.73 g, 27.3 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 액체-액체 추출을 실행하였다. 생성된 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여, 디메틸(2,2,2-트리플루오로아세틸)카본이미도디티오에이트 5.36 g(수율, 100%)을 얻었다.
비교예 4에 기술된 방법으로 N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)에탄-1,2-디아민(4.61 g, 24.9 mmol)을 합성하였다. 이것을 무수 아세토니트릴 40 mL에 용해시키고, 상기 방법에 의해 얻은 디메틸(2,2,2-트리클로로아세틸)카본이미도디티오에이트 4.60 g(21.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90분 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 이후 감압 하에 용매를 증류하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 적은 양의 아세토니트릴로 세척하여, 목표 화합물 2.17 g(수율, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.50 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.34 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.33 (1H, d)
녹는점: 168~170℃
비교예 8: N-[3-((6- 클로로피리딘 -3-일)메틸) 티아졸리딘 -2- 일리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 (특허문헌 5, 실시예 6)
[화학식 32]
Figure 112013042320931-pat00046
에탄올(20 mL)을 2-아미노에탄티올 77 mg(1.0 mmol)에 첨가하고, 비교예 7에 기술된 방법으로 합성된 디메틸(2,2,2-트리플루오로아세틸)카본이미도디티오에이트 216 mmol(1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 용매를 증류시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제를 수행하여, 2,2,2-트리플루오로-N-(티아졸리딘-2-일리덴)아세트아미드 100 mg(수율, 51%)을 얻었다. 동일한 합성 방법으로 상기 반응을 다시 한 번 수행하여, 2,2,2-트리플루오로-N-(티아졸리딘-2-일리덴)아세트아미드를 총 350 mg 얻었다.
디메틸포름아미드(2 mL)와 테트라히드로퓨란(18 mL)을 상기 방법에 의해 얻은 2,2,2-트리플루오로-N-(티아졸리딘-2-일리덴)아세트아미드 162 mg(0.82 mmol)에첨가하고, 이후 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 198 mg과 탄산칼륨 150 mg(1.09 mmol)을 첨가하여, 상기 혼합물을 가열 하에 20시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면, 불용성 물질은 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 TLC 플레이트(0.5 mm 플레이트 2개, 100% 에틸 아세테이트로 전개)에서 정제하여, 목표 화합물 230 mg(수율, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 3.27 (2H, m), 3.73 (2H, m), 4.86 (2H, s), 7.36 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 8.36 (1H, d)
녹는점 : 96℃
[예시적 제제]
제제예 1: 과립
화합물 1 5 중량%
벤토나이트 40 중량%
활석 10 중량%
점토 43 중량%
칼슘 리그닌설포네이트 2 중량%
상기 성분들을 균일하게 분쇄 및 혼합한 후, 물을 첨가하여 상기 혼합물을 충분히 반죽하였다. 반죽된 재료를 과립하하고 건조하여 과립을 얻었다.
제제예 2: 과립
화합물 212 2 중량%
Sanx P-252 5 중량%
결합제 1.5 중량%
과립화 촉진제(Granulation enhancer) 0.5 중량%
점토 91 중량%
상기 성분들을 균일하게 분쇄 및 혼합한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 충분히 반죽하였다. 반죽된 재료를 과립화하고 건조하여, 과립을 얻었다.
제제예 3: 수화제
화합물 3 30 중량%
점토 50 중량%
화이트카본 2 중량%
규조토 13 중량%
칼슘 리그닌설포네이트 4 중량%
라우릴 황산나트륨 1 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합 및 분쇄하여, 수화제를 얻었다.
제제예 4: 과립수화제( Water Dispersible Granules )
화합물 212 30 중량%
점토 60 중량%
덱스트린 5 중량%
알킬-말레산 공중합체 4 중량%
라우릴 황산나트륨 1 중량%
상기 성분들을 균일하게 분쇄 및 혼합한 후, 물을 첨가하여 혼합물을 충분히 반죽하였다. 반죽된 재료를 과립화하고 건조하여, 과립수화제를 얻었다.
제제예 5: 액상수화제( Flowable Concentrate )
화합물 8 25 중량%
POE 폴리스티릴 페닐 에테르 설페이트 5 중량%
프로필렌 글리콜 6 중량%
벤토나이트 1 중량%
잔탄검, 1% 수용액 3 중량%
PRONAL EX-300(Toho Chemical Industry Co., Ltd.)0.05 중량%
ADDAC 827(KI Chemical Industry Co., Ltd.) 0.02 중량%
물 총 100 중량%가 되도록 첨가
1% 잔탄검 수용액과 적절한 양의 물을 제외하고, 상기 성분들의 총량을 사전에 혼합한 후, 습식 분쇄기에서 분쇄하였다. 그런 다음, 혼합물이 총 100 중량%가 되도록 1% 잔탄검 용액과 여분의 물을 첨가하여, 액상수화제를 얻었다.
제제예 6: 유제( Emulsifiable Concentrate )
화합물 1 15 중량%
N,N-디메틸포름아미드 20 중량%
Solvesso 150 (Exxon Mobil Yugen Kaisha) 55 중량%
폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르 10 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합 및 용해시켜, 유제를 얻었다.
제제예 7: 분말 제제
화합물 14 2 중량%
점토 60 중량%
활석 37 중량%
스테아린산 칼슘 1 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 분말 제제를 얻었다.
제제예 8: 로- 드리프트 ( Low - Drift ) 분말 제제
화합물 1 2 중량%
로-드리프트 점토 94.5 중량%
화이트카본 2 중량%
스테아린산 칼슘 1 중량%
경질 유동 파라핀 0.5 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 분말 제제를 얻었다.
제제예 9: 미세 과립 F
화합물 3 2 중량%
담체 94 중량%
화이트카본 2 중량%
Hisol SAS-296 2 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 분말 제제를 얻었다.
제제예 10: 액체 제제( 적가용 )
화합물 1 10 중량%
벤질 알코올 74.9 중량%
프로필렌 카보네이트 15 중량%
BHT 0.1 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 액화된 적가 제제를 얻었다.
제제예 11: 액체 제제( 적가용 )
화합물 212 48 중량%
에탄올 52 중량%
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 액화된 적가 제제를 얻었다.
이와 더불어, 본 발명의 화합물과 그밖의 유해 생물 방제제를 둘 다 포함하는 혼합된 제제의 예가 하기에 제공된다.
제제예 12: 과립
화합물 212 2 중량%
프로페나졸 24 중량%
결합제 3.0 중량%
과립화 촉진제 0.5 중량%
점토 70.5 중량%
상기 성분들을 균일하게 분쇄 및 혼합한 후, 물을 첨가하여 혼합물을 충분히 반죽하였다. 반죽된 재료를 과립화하고 건조하여, 과립을 얻었다.
[시험예]
엽면 적용 시험(Foliar Application Tests)
시험예 1-1: 배추좀나방 방제 시험
화분에서 키운 양배추에서 직경 5.0 cm의 생엽원판(leaf disc)을 여러 장 잘라내고, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조한 후, 2령 유충을 생엽원판에 방사하였다. 상기 생엽원판 및 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률(%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
500 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과로부터, 화합물 9, 10, 49, 196, 211, 81, 82, 89, 92, 104, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 128, 131, 140, 141, 144, 145, 146, 152, 165, 167, 170, 171, 172, 176, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 193, 194, 212, 219, 226, 227, 229, 230, 234, 235, 237, 239, 240, 241, 242 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타냈다.
시험예 1-2: 배추좀나방 방제 시험
화분에서 키운 양배추 잎에서 직경 5.0 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내고, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 2령 유충을 상기 생엽원판에 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률(%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과로부터, 화합물 81, 89, 92, 107, 111, 112, 114, 128, 152, 171, 183, 184, 186, 189, 190, 193, 194, 211, 212, 213, 215, 216, 218, 219, 227, 229, 230, 231, 234, 235, 237, 238, 239, 242 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 2: 담배거세미나방 방제 시험
화분에서 키운 양배추로부터 직경 5.0 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내서, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 생엽원판에 3령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
500 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 46, 202, 68, 82, 89, 92, 96, 104, 108, 128, 140, 176, 184, 189, 190, 193, 212, 219, 227, 229, 230 및 239가 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
*시험예 3-1: 목화진딧물 방제 시험
화분에서 키운 오이 식물로부터 직경 2.0 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내서, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 생엽원판에 1령 유충을 방사하였다. 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
500 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 49, 50, 52, 58, 61, 68, 69, 71, 72, 73, 76, 77, 79, 81, 82, 83, 85, 88, 89, 92, 96, 100, 101, 102, 103, 104, 119, 122, 131, 132, 135, 139, 165, 167, 170, 179, 182, 183, 184, 186, 189, 192, 193, 194, 196, 199, 200, 202, 208, 210, 211, 212, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 233, 234, 235, 237, 239 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
반면에, 특허문헌 1 (일본 특허출원 공보 제2003-26661호)의 화합물 1 (N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]시안아미드)를 동일한 방법으로 시험한 결과, 500 ppm 엽면 적용 시 목화진딧물의 살충률은 65%였다.
시험예 3-2: 목화진딧물 방제 시험
화분에서 키운 오이 식물로부터 직경 2.0 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내서, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 1령 유충을 생엽원판에 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 245, 18, 21, 34, 43, 49, 50, 71, 76, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 102, 105, 113, 128, 131, 137, 138, 139, 140, 141, 145, 149, 152, 157, 163, 183, 186, 196, 199, 200, 204, 208, 212, 213, 214, 215, 216, 219, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243 및 244가 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 3-3: 목화진딧물 방제 시험
화분에서 키운 오이 식물로부터 직경 2.0 cm의 생엽원판 여러 장을 잘라내서, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 1령 유충을 생엽원판에 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
20 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 14, 18, 21, 82, 86, 88, 89, 90, 91, 94, 95, 128, 137, 138, 157, 199, 200, 212, 213, 214, 219, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243 및 244가 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 4: 복숭아혹진딧물 방제 시험
화분에서 키운 양배추에서 직경 2.8 cm의 생엽원판 여러 장을 잘라내서, 각 생엽원판에 성체 진딧물을 4마리씩 방사하였다. 1일 후, 성충을 제거하고, 각 생엽원판에 놓인 1령 유충의 개체수를 10마리로 조절하였다. 그런 다음, 이와 같은 1령 유충이 기생하는 생엽원판에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 페트리 접시 위에 뚜껑을 덮고, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 212가 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 5: 애멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액의 엽면 적용을 실시하였다. 처리된 묘목을 공기 중에 건조하고, 이후 묘목에 2령 유충을 방사하였다. 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212, 213, 215, 216, 227, 229 및 230이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 6: 갈색 벼멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액의 엽면 적용을 실시하였다. 처리된 묘목을 공기 중에 건조하고, 이후 묘목에 2령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 6일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 2, 3, 6, 7 및 8이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 7: 흰등멸구 방제 시험
화분에 키운 벼 묘목에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액의 엽면 적용을 실시하였다. 처리된 묘목을 공기 중에 건조하고, 이후 묘목에 2령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 4일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1이 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 8: 끝동매미충 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액의 엽면 적용을 실시하였다. 처리된 묘목을 공기 중에 건조하고, 이후 묘목에 2령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 4일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1 및 212가 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
시험예 9: 온실가루이 방제 시험
성체 온실가루이를 화분에서 키운 오이 식물에 방사하고, 밤새 알을 낳도록 방치하였다. 산란 시작 1일 후, 성체를 제거하고, 식물과 알을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 산란 종료 3일 후, 오이 식물로부터 직경 2.0 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내서, 그 위에 산란 여부를 확인한 후, 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물의 용액을 생엽원판에 분사하였다. 분사 후, 처리된 생엽원판을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 분사하고 14일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [(산란된 알의 개수 - 산 곤충의 개체수)/산란된 알의 개수] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212, 229 및 230은 최소한 80%의 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
20 ppm 엽면 적용의 경우, 화합물 213이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 10-1: 꽃노랑총채벌레 방제 시험
화분에서 키운 콩 식물에서 직경 2.8 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내서, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 생업원판에 1령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 이것을 2회 반복 시험하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
500 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 49, 50, 85, 86, 90, 91, 93, 94, 104, 107, 108, 114, 128, 131, 135, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 152, 167, 170, 171, 172, 176, 181, 182, 183, 184, 186, 189, 190, 193, 196, 199, 200, 208, 211, 212, 222, 226, 227, 229, 230, 231, 237, 240, 242 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다. 200 ppm 엽면 적용의 경우, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 및 10이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 10-2: 꽃노랑총채벌레 방제 시험
화분에 키운 콩 식물로부터 직경 2.8 cm의 생엽원판을 여러 장 잘라내어, 여기에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 생엽원판을 공기 중에 건조하고, 이후 생엽원판에 1령 유충을 방사하였다. 그런 다음, 생엽원판과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
100 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 90, 91, 104, 128, 137, 186, 193, 212, 213, 216 및 238이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 11: 빨간촉각장님노린재 ( Rice leaf bug ) 방제 시험
파종 4일 후, 밀 묘목 싹들을 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액에 30초 동안 침지하였다. 처리된 묘목을 공기 중에 건조하고, 이후 각각을 유리 실린더에 넣고, 동일한 유리 실린더 내에 2령 빨간촉각장님노린재 유충 두 마리를 방사하였다. 곤충의 방사 후, 실린더의 뚜껑을 막고, 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 시험 중에 밀 식물에 물을 공급하기 위해, 식물이 유리 실린더 아래로부터 물을 빨아들일 수 있게 하였다. 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
50 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 132, 141, 144, 183, 184, 189, 190, 192, 193, 194, 212, 227, 229, 230, 231, 233, 236, 239, 242 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 12: 갈색날개노린재 방제 시험
과수밭에서 수집한 설익은 사과에 50% 아세톤/물(0.05% Tween 20 함유)이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액을 분사하였다. 처리된 과일을 공기 중에 건조한 후, 플라스틱 컵에 넣고 각각의 컵에 성체 갈색날개노린재를 두 마리 넣었다. 곤충의 방사 후, 과일과 곤충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 6일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
50 ppm 엽면 적용의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212가 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 13: 벼잎벌레 방제 시험
아세톤 중의 일정 농도가 되도록 제조된 본 화합물을 마이크로주사기를 사용하여 밭에서 수집한 성체 벌레의 등에 1 ㎕(곤충 1마리 당)씩 국소 적용하였다. 화학 처리 후, 벼잎벌레를 벼 묘목에 옮겼는데, 묘목 당 벼잎벌레 5마리를 방사하고, 묘목과 벼잎벌레를 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 처리 48시간 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X100
곤충 1마리 당 0.5 ㎍의 용량인 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 1, 8 및 212가 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 14: 집파리 방제 시험
*아세톤 중의 일정 농도가 되도록 제조된 본 화합물을 집에서 키운 성체 암컷 파리의 등에 1마리당 1 ㎕씩 적용하였다. 화학 처리 후, 파리를 플라스틱 컵에 옮겨 담았는데, 각각의 컵에 파리 5마리를 넣었다. 이것을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 처리 24시간 후, 파리들에게서 녹다운(knockdown) 상태가 관측되었고, 하기 식으로부터 녹다운 율을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
녹다운 율(%) = [녹다운된 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 녹다운된 곤충의 개체수)] X 100
곤충 1마리 당 2 ㎍의 용량일 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 33, 212, 213, 214 및 216이 최소한 80%의 녹다운 율(knockdown rate)을 갖는 높은 살충 효과를 나타내었다.
뿌리 담금 처리 시험
시험예 15: 애멸구 방제 시험
파종 48시간 후 밀 묘목 뿌리를 10% 아세톤/물이 되도록 제조한 일정 농도의 본 화합물 용액으로 처리하였다. 72시간 동안 뿌리가 상기 화학물질을 흡수하게 방치한 후, 각 묘목에 2령 애멸구 유충 10마리씩을 방사하였다. 처리된 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 4일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
묘목 1개 당 20 mg의 용량의 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212, 213, 215, 216, 222, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 212, 213, 214, 215, 216, 222, 223, 227, 228, 229, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240 및 241이 최소한 80% 살충률을 갖는 살충 활성을 나타내었다.
토양 관주 처리 시험
시험예 16: 애멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 10% 아세톤/물이 되도록 제조된 일정 농도의 본 화합물의 용액으로 토양 관주 처리를 실시하였다. 처리 3일 후, 각 묘목에 2령 애멸구 유충 10마리씩 방사하였다. 처리된 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
묘목 1개당 0.05 mg의 용량인 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212, 227, 229, 231, 233, 237, 238, 239, 242 및 243이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었고, 묘목 1개당 0.005 mg의 용량인 경우, 화합물 212가 95%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 17: 흰등멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 10% 아세톤/물이 되도록 제조된 일정 농도의 화합물 용액으로 토양 관주 처리를 실시하였다. 처리 3일 후, 각 묘목에 2령 흰등멸구 유충을 10 마리씩 방사하였다. 처리된 묘목과 유충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식에서 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
묘목 1개당 0.05 mg의 용량인 경우, 이와 같은 결과들로부터, 화합물 212, 227, 229 및 231이 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 18: 바구미 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 10% 아세톤/물이 되도록 제조된 일정 농도의 본 화합물 용액으로 토양 관주 처리를 실시하였다. 처리 2일 후, 각 묘목에 성체 바구미 5마리를 방사하였다. 묘목과 곤충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
묘목 1개당 0.1 mg의 용량인 경우, 이와 같은 결과로부터, 화합물 212가 최소한 80%의 살충률을 갖는 높은 살충 활성을 나타내었다.
살충제에 대해 낮은 민감성을 갖는 해충에 대한 효과
시험예 19: 갈색 벼멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 10% 아세톤/물이 되도록 제조된 일정 농도의 본 화합물 용액으로 토양 관주 처리를 실시하였다. 처리 3일 후, 각 묘목에 살충제에 낮은 민감성을 갖는 2령 갈색 벼멸구 유충을 10마리씩 방사하였다. 그런 다음, 묘목과 곤충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
상기 시험에서 사용한 해충은 장기간에 걸쳐 연속 세대(successive generations)동안 실내에서 기른 곤충(민감성 계통)과, 2007년 쿠마모토현에서 채집(I), 2005년 후쿠오카현(II)에서 채집한 후, 연속 세대 동안 실내에서 기른 곤충(채집 계통)이었다.
결과적으로, 화합물 212가 묘목 1개당 0.05 mg의 용량으로 처리한 경우 모든 계통에서 100%의 살충률을 나타냈고, 묘목 1개당 0.005 mg의 용량으로 처리한 경우 모든 계통에서 최소한 90%의 살충률을 나타냈다. 그에 반해, 이미다클로프리드는 묘목 1개당 0.05 mg의 용량으로 적용된 경우, 민감성 계통에서 100%의 살충률을, 그리고 (I)에서 40%, (II)에서 60%의 살충률을 나타내었다.
이와 같은 결과들로부터, 화합물 212가 이미다클로프리드에 낮은 민감성을 갖는 갈색 벼멸구에 대한 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 20: 애멸구 방제 시험
화분에서 키운 벼 묘목에 10% 아세톤/물이 되도록 제조된 일정 농도의 본 화합물 용액으로 토양 관주 처리를 실시하였다. 처리 3일 후, 각 묘목에 살충제에 낮은 민감성을 갖는 2령 애멸구 유충을 10마리씩 방사하였다. 그런 다음, 묘목과 곤충을 25℃의 배양실에 넣어 두었다(밝게 16시간, 어둡게 8시간). 방사 3일 후, 산 곤충과 죽은 곤충의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 곤충의 개체수/(산 곤충의 개체수 + 죽은 곤충의 개체수)] X 100
상기 시험에 사용된 해충들은 장기간에 걸쳐 연속 세대로 실내에서 사육한 곤충(민감성 계통)과 2006년 쿠마모토현 내에서 채집한 후 연속 세대 동안 실내에서 키운 곤충(채집 계통)이었다.
결과적으로, 화합물 212가 묘목 1개당 0.01 mg의 용량일 때, 양쪽 계통 모두에서 100%의 살충률을 나타냈고, 묘목 1개당 0.005 mg의 용량일 때 양쪽 계통 모두에서 최소한 90%의 살충률을 나타내었다. 대조적으로, 이미다클로프리드는 묘목 1개당 0.01 mg의 용량일 때 민감성 계통에서 100%의 살충률을 나타냈고, 채집 계통에서 50%의 살충률을 나타냈다. 피프로닐은 묘목 1개당 0.01 mg의 용량일 때, 민감성 계통에서 100%의 살충률을, 채집 계통에서 70%의 살충률을 나타내었다.
이와 같은 결과들로부터, 화합물 212가 이미다클로프리드 및 피프로닐에 낮은 민감성을 갖는 애멸구에 대해 높은 살충 활성을 나타내었다.
시험예 21: 집파리 조효소( Crude Enzyme ) 추출물을 사용한, 화합물 212와 이미다클로프리드의 체외 대사 시험
Pest Management Science, 59(3), 347-352 (2003) 및 the Journal of Pesticide Science, 29(2), 110-116 (2004)에 언급된 바와 같이, 이미다클로프리드는 제제에 대한 내성을 획득하는 한 가지 메커니즘으로 여겨지는 산화 대사의 야기로 불활성되는 것으로 알려져 있다. 하기 실험은 그와 같은 내성을 획득한 해충에서의 효과를 확인하기 위해 수행하였다.
인산칼륨 완충 용액(pH 7.4, 1 mM EDTA 함유) 10 mL를 성체 집파리(0.645 g)에 첨가하고, 이들 집파리들을 Physcotron(Niti-On Medical and Physical Instruments Manufacturing Co.)에서 완전히 균질화하였다. 그런 다음, 상기 균질액을 15분 동안 10,000 g으로 원심 분리하였다. 생성된 상등액을 추가로 60분 동안 100,000 g에서 원심 분리하여 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 인산칼륨 완충 용액 1 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 조효소 추출물로 사용하였다. 효소 추출 작업은 얼음 온도 또는 4℃에서 수행하였다.
시약들은 하기의 비율로 1.5 mL짜리 시험관에 혼합하고, 25℃에서 40시간 동안 반응이 발생하였다. 반응 후, 아세톤 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 형성된 침전물을 5분 동안 12,000 rpm으로 원심분리하였다. 상등액 아세톤을 증류시켜 제거하고, 침전물을 액체 크로마토그래프-질량분광계(LC/MS)에 주입하여 분석을 수행하였다.
상기 조효소 추출물: 300 ㎕
화합물의 DMSO 용액: 5 ㎕
글루코오스 6 인산 용액: 5 ㎕
NADP+ 용액: 5 ㎕
글루코오스 6 인산 탈수소효소 용액: 5 ㎕
인산칼륨 완충 용액 (pH 7.4, 1 mM EDTA 함유): 180 ㎕
<분석 조건>
칼럼: Capcell Pak C18MG
이동상 조성:
0~3분: 물 85%, 아세토니트릴 5%, 포름산 수용액 10% (0.1% v/v)
3~30분:물 85 → 25%, 아세토니트릴 5 → 65%, 포름산 수용액 10% (0.1% v/v)
30.1~36분: 아세토니트릴 90%, 포름산 수용액 10% (0.1% v/v)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.35 mL/분
주입량: 100 ㎕
UV 파장: 화합물 212: 325 nm
이미다클로프리드: 300 nm
결과적으로, 대사물질에 대한 표면적 백분율의 합계는 화합물 No. 212의 경우 0.08%이고, 이미다클로프리드의 경우 2.55%였고, 이것은 화합물 No. 212의 대사 물질의 양이 이미다클로프리드의 대사물질의 양보다 적었음을 나타낸다. 상기 결과들은 화합물 212가 대사적으로 이미다클로프리드를 비활성화시키는 내성을 갖춘 해충들도 효과적으로 방제할 수 있음을 시사한다.
동물 기생성 해충에 대한 방제 효과
시험예 21: 진드기( 해마피살리스 론기코르니스 ( Haemaphysalis longicornis ) ) 방제 시험
4 mL 용량의 유리병들에 각 화합물 200 ppm 또는 10 ppm을 함유하는 아세톤 용액 30 ㎕를 채웠다. 이와 같이 채운 유리병들을 셰이커에 놓고 회전하는 동안 공기 중에 건조시킴으로써, 유리병 내벽에 각 화합물의 건조 막을 형성하였다. 유리병들을 최소한 24시간 동안 건조한 후, 진드기 유충(해마피살리스 론기코르니스)을 10마리씩 각 유리병에 방사한 후, 유리병 마개를 닫았다. 그런 다음, 유리병들을 25℃, 습도 85%의 완전히 어두운 배양실에 방치하였다. 방사 1일 후, 산 진드기와 죽은 진드기의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다. 상기 시험을 2회 반복하였다.
살충률 (%) = [죽은 진드기의 개체수/(산 진드기의 개체수 + 죽은 진드기의 개체수)] X 100
결과적으로, 200 ppm의 용량에서, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 18, 19, 20, 21, 39, 41, 42, 43, 45, 49, 50, 53, 58, 61, 72, 86, 88, 89, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 101, 102, 105, 107, 108, 109, 111, 112, 114, 115, 119, 120, 130, 131, 132, 135, 137, 138, 165, 196, 199, 200, 204, 212, 213 및 214가 최소한 80%의 살충률을 갖는 진드기 살충 효과를 나타내었다.
10 ppm의 용량에서, 화합물 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 18, 19, 42, 43, 58, 88, 91, 93, 94, 165, 196, 208, 212, 213 및 214가 최소한 80%의 살충률을 갖는 진드기 살충 효과를 나타내었다.
유사한 시험에서, 이미다클로프리드 10 ppm의 처리로 인한 살충률은 4%였다.
시험예 22: 마우스의 체표면에서의 진드기( 해마피살리스 론기코르니스 ) 방제 시험
마이스(ICR, 5주령 수컷)에게서 직경 약 2 cm의 면적으로부터 배털을 면도하고, 15 mL짜리 폴리스티렌 원추형 시험관을 약 1.5 cm 길이로 잘라, 순간 접착제를 사용하여 면도된 부분에 부착하였다.
제제예 11에서와 동일한 방식으로 준비한 유해 생물 방제제의 1000배 희석액 20 ㎕를 부착한 시험관 내에서 마이스의 체표면에 적가하였다. 용액이 완전히 건조되도록 방치한 후, 진드기 유충(해마피살리스 론기코르니스) 10마리 이상을 시험관 안에 방사한 후, 덮개를 막았다. 방사 3일 후, 산 진드기와 죽은 진드기의 개체수를 세어, 하기 식으로부터 살충률을 계산하였다.
흡혈 억제율(Blood-feeding inhibition)(%) = 100 - [흡혈 진드기의 개체수/산 진드기의 개체수 + 죽은 진드기의 개체수)] X 100
결과적으로, 하기 화합물 212가 91%의 흡혈 억제율을 나타내었다.
시험예 23: 개 심장사상충에 대한 효과
개 심장사사충에서 사상충유충의 운동성의 변화를 기반으로, 화합물들의 활성을 평가하였다. 각 화합물들을 농도가 3.13 ppm이 되도록 RPMI1640 액체 배지에 용해시킨 후, 각 배지액에 개 심장사상충 유충 약 20 마리를 넣고, 37℃에서 배양하였다. 배양 시작 후 48시간 동안 개 심장사상충 유충의 운동성을 관찰하고, 하기 기준에 따라 화합물들의 활성의 등급을 매겼다.
기준
A: 최소한 심장사사충의 2/3 사망
B: 실질적으로 심장사상충 전부가 어느 정도 영향을 받았거나 또는 최소한 1/3 사망
C: 영향 없음, 또는 심장사상충의 1/3 미만 사망
결과적으로 3.13 ppm의 용량에서, 화합물 1, 2, 6, 7, 8, 9 및 10이 B 수준 이상의 심장사상충 유충 살충 효과를 나타냈다.
특히 본 발명에 있어서 바람직한 화합물인, 화합물 212, 227, 229, 231, 237, 238, 239, 242 및 243의 유충 살충 효과를 표 12에 요약하였다.
Figure 112013042320931-pat00047
뿐만 아니라, 본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물들인, 화합물 212, 227, 229, 231, 237, 238, 239, 242 및 243의, 살충제에 대한 민감성이 낮은 해충들에 대한 효과를 표 13에 요약하였다.
Figure 112013042320931-pat00048
본 발명의 아민 유도체는 배추좀나방, 담배거세미나방, 목화진딧물, 애멸구, 갈색 벼멸구, 끝동매미충, 작은소참진드기(해마피살리스 론기코르니스) 및 기타 여러 해충들에 대해 뛰어난 살충 효과를 보인다. 또한, 이들은 살충제에 대한 저민감성을 갖는 곤충들, 특히 멸구과 멸구류에 대해서도 강력한 효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 화합물들은 토양 및 식물경작지의 처리에도 효과적인데, 화학물질에 대한 농부의 노출 기회를 완화할 수 있어서 안전하게 해충 방제에 사용될 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명은 해충 방제 분야에서 상당히 유익할 수 있다.

Claims (9)

  1. N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리딘]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, 2-클로로-N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2-디플루오로아세트아미드, N-[1-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 N-[1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드로 이루어진 군에서 선택되는 아민 유도체 또는 그의 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 인시목류 해충, 반시류 해충, 총채벌레목 해충, 쌍시류 해충, 초시류 해충, 동물 기생성 벼룩 및 진드기 및 개 심장사상충으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 해충에 대해 방제 활성을 갖는 아민 유도체 또는 그의 염.
  5. 제1항에 따른 아민 유도체 또는 그의 염을 적어도 1종 이상 함유하는 유해 생물 방제제.
  6. 제1항에 따른 아민 유도체 또는 그의 염 또는 제5항에 따른 유해 생물 방제제를 사용하는 사람 이외를 대상으로 하는 유해 생물을 방제하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아민 유도체 또는 상기 유해 생물 방제제를, 식물 종자, 뿌리, 덩이줄기, 구근, 뿌리줄기, 토양, 수경 재배에서 양분 용액, 양분 용액 수경 재배에서의 고체 배지, 또는 식물 성장을 위한 담체로 처리하여 상기 화합물을 식물내에 침투 및 이행시키는 것을 포함하는 유해 생물을 방제하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 유해생물이 농업/원예 해충 또는 동물 기생성 해충인 유해 생물을 방제하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 유해 생물은 약제 저항성 유해 생물인 유해 생물을 방제하는 방법.

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