BR112013004818B1 - Derivados de amina, agente de controle de peste e método para controlar pestes agrícolas e horticulturais - Google Patents

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Description

(54) Título: DERIVADOS DE AMINA, AGENTE DE CONTROLE DE PESTE E MÉTODO PARA CONTROLAR PESTES AGRÍCOLAS E HORTICULTURAIS (51) lnt.CI.: A01N 47/40; A01N 37/18; A01N 43/40; A01N 43/54; A01N 43/78; A01N 47/04; A01N 47/12; A01N 47/28; A01N 51/00; A01N 57/32; A01P 7/02; A01P 7/04; A61K 31/341; A61K 31/381; A61K 31/426; A61K 31/44; A61K 31/4427; A61K 31/443; A61K 31/4436; A61K 31/4439; A61K 31/50; C07C 233/05; C07C 233/12; C07C 261/04; C07C 271/12; C07C 311/09; C07D 213/36; C07D 213/42; C07D 237/12; C07D 277/20; C07D 277/32; C07D 307/14; C07D 333/20; C07D 401/12; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 417/12; C07F 9/24 (30) Prioridade Unionista: 31/08/2010 JP 2010-194584 (73) Titular(es): MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD.
(72) Inventor(es): SHINZO KAGABU; MASAAKI MITOMI; SHIGEKI KITSUDA; RYO HORIKOSHI; MASAHIRO NOMURA; YASUMICHI ONOZAKI (85) Data do Início da Fase Nacional: 28/02/2013
1/146
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
DERIVADOS DE AMINA, AGENTE DE CONTROLE DE PESTE E MÉTODO PARA CONTROLAR PESTES AGRÍCOLAS E HORTICULTURAIS.
[Campo Técnico] [001] A presente invenção refere-se a novos derivados de amina e agentes de controle de peste que usam os mesmos.
[Técnica Antecedente] [002] Muitos agentes de controle de peste foram descobertos até hoje. Entretanto, todavia novos pesticidas são desejados hoje devido a, por exemplo, o problema resistente aos pesticidas e a questões tais como a persistência dos efeitos de pesticida e proteção no momento de uso.
[003] Em cultivo de arroz de alagado na Ásia Oriental e Ásia do Sul em particular, como indicado no Documento de Não Patente 1, dano por saltadores das plantas que têm resistência química desenvolvida aos maiores inseticidas, incluindo neonicotinoides tais como pesticidas de imidacloprid e fenilpirazol tal como fipronil surgiram. Como um resultado, agentes específicos para saltadores das plantas que desenvolveram resistência são esperados.
[004] Com respeito a derivados de amina contendo heterociclo, o Documento de Patente 1 descreve compostos de monoalquilamina tendo um grupo ciano no átomo de nitrogênio, e a atividade inseticida de tais compostos sobre afídeos. Entretanto, nenhuma descrição específica é feita com respeito a compostos de dialquilamina, nem é algo mencionado sobre a atividade de controle sobre pestes que não afídeos.
[005] O Documento de Patente 2 menciona derivados de amina que contêm um grupo 2,6-dicloro-4-piridila e têm um grupo carboxila no átomo de nitrogênio, bem como as atividades fungicidas e atividades
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2/146 inseticidas dos mesmos, porém não descreve nenhum outro heterociclo. [006] Em Documentos de Não Patente 2 e 3, derivados de amina que contêm um grupo 6-cloro-3-piridila e têm um grupo acetila no átomo de nitrogênio são descritos como metabólitos ou intermediários de reação, porém nenhuma menção é feita de suas atividades de controle de peste. O Documento de Não Patente 4 descreve derivados de amina que contêm um grupo 6-cloro-3-piridila e têm no átomo de nitrogênio um grupo N-metilcarbamoíla ou um grupo de N-formilcarbamoíla, porém não faz nenhuma menção das atividades de controle de peste dos mesmos.
[007] O Documento de Patente 3 descreve uma pluralidade de compostos tendo estruturas de anel similares àquelas de compostos de fórmula (le), porém estes destinam-se ao uso como herbicidas; nenhuma menção é feita de controle de peste.
[008] Documento de Patente 4 descreve a fórmula estrutural de N[1 -((6-cloropi ridi η-3-i I )meti I )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]-2,2,2trifluoroacetamida (Tabela 1, Composto No. 3 em Documento de Patente 4), porém não descreve nada que seja com respeito ao método de preparação. Nem é este composto incluído nas listas de compostos para os quais atividades de controle de peste foram observadas (Tabelas 2 e 3 em Documento de Patente 4).
[009] Documento de Patente 5 descreve a fórmula estrutural de N[1 -((6-cloropi ridi η-3-i I )meti I )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]-2,2,2trifluoroacetamida (Tabela 7, Exemplo No. 12 em Documento de Patente 5), porém não descreve nada que seja com respeito ao método de preparação. Nem é este composto mencionado nos exemplos de compostos tendo atividades de controle de peste que são descritos nos exemplos de trabalho.
[0010] Documento de Não Patente 5 descreve uma pluralidade de compostos tendo estruturas de anel similares aos compostos de fórmula
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3/146 (le) subsequentemente mencionados, porém estes são meramente descritos como intermediários de síntese.
[0011] Documento de Patente 6 descreve uma pluralidade de compostos tendo estruturas de anel similares aos compostos de fórmula (le), porém nenhuma menção ou sugestão é feita com respeito a compostos que têm uma estrutura de imino de ácido trifluoroacético.
[Lista de Citação] [Literaturas de Patente] [0012] [PL 1] Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês No. 2003-26661 (JP 2003-26661 A) [0013] [PL 2] Publicação Internacional No. WO 2002/050035 (WO 2002-050035) [0014] [PL 3] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Europeu No. 432600 [0015] [PL 4] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Japonês No. Hei 5-78323 (JP 5-78323 A) [0016] [PL 5] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Europeu No. 268915 [0017] [PL 6] Publicação de Pedido de Patente Não Examinado Europeu No. 259738 [Literaturas de Não Patente] [0018] [NPL 1] Ciência de Controle de Peste, 64(11), 1115-1121 (2008) [0019] [NPL 2] Jornal de Química Agrícola e Alimentar, 58(4), 2419 (2010) [0020] [NPL 3] Ciência de Controle de Peste, 61 (8), 742 (2005) [0021] [NPL 4] Jornal de Fotoquímica e Fotobiologia B: Biologia, 98(1), 57 (2010) [0022] [NPL 5] Chemische Berichte, 88, 1103-8 (1955) [Sumário da Invenção]
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4/146 [Problema Técnico] [0023] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer novos agentes de controle de peste e desse modo, no campo de controle de peste, para solucionar os problemas de pesticidas existentes, tais como resistência a pesticidas, persistência dos efeitos pesticidas, e proteção no momento do uso.
[0024] Um principal objetivo da invenção é fornecer pesticidas que têm excelentes efeitos de controle contra o saltador de planta de arroz marrom, o saltador de planta de arroz das costas brancas e o saltador de planta marrom pequeno, todas as principais pestes de inseto atualmente no campo de cultivo de arroz de alagado, que têm uma alta atividade mesmo contra saltadores das plantas resistentes a pesticida, e que reduzem as chances de exposição dos trabalhadores ao pesticida durante o uso, por exemplo, em tratamento do solo, tratamento de semente e tratamento da caixa de muda e pode desse modo ser seguramente empregados.
[Solução para o Problema] [0025] Os inventores têm investigações extensivas conduzidas a fim de solucionar os problemas acima, como um resultado de que eles descobriram que os derivados de amina de fórmula química (I) têm excelentes atividades como agentes de controle de peste.
[0026] Consequentemente, a invenção fornece:
[0027] Um agente de controle de peste compreendendo pelo menos um composto da seguinte fórmula (I) ou um sal do mesmo [0028] [Química 1]
1’ «2 (I) [0029] (em que Ar é um grupo fenila que pode ser substituído ou um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode ser substituído;
[0030] Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
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5/146 [0031] R2 é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, CONR6R7, um grupo C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro;
[0032] R3 é um grupo C1-8 alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquenileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquinileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo fenileno que pode ser substituído, ou um grupo divalente heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser substituído; e [0033] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo fenila que pode ser substituído, um grupo alquila cíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um heterocíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um átomo de halogênio, OR5, OCOR5, OCOORs, CORs, COORs, SRs, SOR5, SO2R5, N-CO-ORe, N-CO-SRe, N-CS-ORe, N-CS-SRe, N-O-CO-Re, O-CO-Re, O-CO-ORe, O-CO-SRe, O-CS-ORe, O-CS-SRe, S-CS-ORe, S-CS-SRe, S-CO-ORe, S-CO-SRe, SCS-Re, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 ou S-CSNR9R10;
[0034] em que Rs é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo arila que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo aralquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
[0035] R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
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6/146 [0036] Rs é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído, o substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquiloxicarbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonila, um grupo benzoíla que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquilóxi ou um grupo C1-4 alquiltio;
[0037] Rg e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo formila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo fenila que pode ser substituído (0 substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio), ou um grupo benzila que pode ser substituído (0 substituinte sendo um halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um halogênio ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio), Rg e R10 juntos formam um anel e denotam um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou N, R9 e R10 juntos formam um anel e denotam um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e [0038] N, R2, R3 θ R4 podem juntos formar um grupo de fórmula (E) [0039] [Química 2]
Figure BR112013004818B1_D0001
[0040] em que Y é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por
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7/146 um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro, e R4e é um grupo C1-6 alquila substituído por um halogênio ou um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio; [0041] com a condição de que se Ar for um grupo 2,6-dicloro-4piridila, então R2 não seja um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio).
[0042] O agente de controle de peste de acordo com (1), em que Ar na fórmula (I) é um grupo 6-cloro-3-piridila ou um grupo 5-cloro-3tiazolila.
[0043] O agente de controle de peste de acordo com (1) ou (2), em que R2 na fórmula (I) é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, ou um grupo ciano.
[0044] O agente de controle de peste de acordo com (1), em que 0 composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (le) abaixo.
[0045] [Química 3]
Figure BR112013004818B1_D0002
[0046] O agente de controle de peste de acordo com (4), em que R4e na fórmula (le) é um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio.
[0047] O agente de controle de peste de acordo com (4), em que Y na fórmula (le) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. [0048] O agente de controle de peste de acordo com (4), em que R4e na fórmula (le) é um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio, e Y é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. [0049] O agente de controle de peste de acordo com (4), em que o
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8/146 composto de fórmula (le) é um composto selecionado do grupo que consiste em N-[1 -((6-cloropiridiη-3-iI)metil)piridin-2( 1 H )-i I ideno]-2,2,2trifluoroacetamida, N-[1 -((6-cloro-5-fluoropiridiη-3-iI)metiI)piridin-2( 1H)ilidina]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-[1 -((6-bromopiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1-(1-(6cloropiridin-3-il)etil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, 2cloro-N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2difluoroacetamida, N-[1 -((2-cloropi ri midi η-5-il )meti I )pi ridi n-2( 1H)ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida e N-[1 -((6-cloropiridiη-3-iI)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2)2,3,3,3-pentafluoropropanamida.
[0050] O agente de controle de peste de acordo com qualquer um de (1) a (8), que tem uma atividade de controle de peste sobre pelo menos um tipo de peste selecionado do grupo que consiste em pestes lepidopterous, pestes hemipterous, pestes thysanopterous, pestes dipterous, pestes coleopterous, pulgas e carrapatos parasíticos de animal, e minhocas caninas.
[0051] O agente de controle de peste de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a peste é uma peste agrícola/horticultural ou uma peste parasítica animal.
[0052] O agente de controle de peste de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a peste é uma peste resistente ao pesticida.
[0053] Um derivado de amina da seguinte fórmula (I) ou um sal do mesmo [0054] [Química 4]
Figure BR112013004818B1_D0003
[0055] (em que Ar é um grupo fenila que pode ser substituído ou um
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9/146 heterociclo de 5 ou 6 membros que pode ser substituído;
[0056] Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
[0057] R2 é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, CONR6R7, um grupo C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro;
[0058] R3 é um grupo C1-8 alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquenileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquinileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo fenileno que pode ser substituído, ou um grupo divalente heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser substituído; e [0059] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo fenila que pode ser substituído, um grupo alquila cíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um heterocíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um átomo de halogênio, OR5, OCOR5, OCOORs, CORs, COORs, SRs, SOR5, SO2R5, N-CO-ORe, N-CO-SRe, N-CS-ORe, N-CS-SRe, N-O-CO-Re, O-CO-Re, O-CO-ORe, O-CO-SRe, O-CS-ORe, O-CS-SRe, S-CS-ORe, S-CS-SRe, S-CO-ORe, S-CO-SRe, SCS-Re, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 ou S-CSNR9R10;
[0060] em que Rs é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo arila que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo aralquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
[0061] R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de
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10/146 hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
[0062] Re é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído, o substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquiloxicarbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonila, um grupo benzoíla que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquilóxi ou um grupo C1-4 alquiltio;
[0063] Rg e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo formila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo fenila que pode ser substituído (o substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio), ou um grupo benzila que pode ser substituído (o substituinte sendo um halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um halogênio ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio), R9 e R10 juntos formam um anel e denotam um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou N, Rg e R10 juntos formam um anel e denotam um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e [0064] se Ar é um grupo piridila que pode ser substituído ou um grupo pirimidila que pode ser substituído, N, R2, R3 e R4 podem juntos formar um grupo de fórmula (E) [0065] [Química 5]
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Figure BR112013004818B1_D0004
[0066] em que Y é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro, e FUs é um grupo C1-6 alquila substituído por um halogênio ou um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio; [0067] com a condição de que se Ar for um grupo 2,6-dicloro-4piridila, então R2 não seja um grupo Ci-e alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, e se Ar é um grupo 6-cloro-3-piridila, então Ri não é um átomo de hidrogênio, Y não é um grupo 5-metila e R4e não é um grupo CF3).
[0068] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (12), em que Ar na fórmula (I) é um grupo 6-cloro-3-piridila ou um grupo
5-cloro-3-tiazolila.
[0069] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (12) ou (13), em que R2 na fórmula (I) é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, ou um grupo ciano.
[0070] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (12), em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (le’) abaixo.
[0071] [Química 6]
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Figure BR112013004818B1_D0005
o (le’) [0072] (em que Ar’ é um grupo piridila que pode ser substituído ou um grupo pirimidila que pode ser substituído; Y é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro; e R4e é um grupo 0-6 alquila substituído por um halogênio ou um grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio;
[0073] com a condição de que se Ar’ é um grupo 6-cloro-3-piridila, então Ri não é um átomo de hidrogênio, Y não é um grupo 5-metila e R4e não é um grupo trifluorometila).
[0074] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (15), em que R4e na fórmula (le’) é um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio.
[0075] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (15), em que Y na fórmula (le’) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[0076] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (15), em que R4e na fórmula (le’) é um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio e Y é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[0077] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com (15), em que o composto de fórmula (le’) é um composto selecionado do grupo que consiste em N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1-((6-cloro-5-fluoropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilidina]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1-((6Pctição 870180052182, de 18/06/2018, pág. 19/164
13/146 fluoropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N[1 -((6-bromopiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2trifluoroacetamida, N-[1 -(1 -(6-cloropi ridi η-3-i I )eti I )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1 -((6-cloropi ridi η-3-i I )meti I )pi rid i n-2( 1H)ilideno]-2,2-difluoroacetamida, 2-cloro-N-[1-((6-cloropi ridi n-3i I )meti I )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, N-[1 -((2cloropirimidin-5-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida e N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,3,3,3pentafluoropropanamida.
[0078] O derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (12) a (19), que tem uma atividade de controle de peste sobre pelo menos um tipo de peste selecionado do grupo que consiste em pestes lepidopterous, pestes hemipterous, pestes thysanopterous, pestes dipterous, pestes coleopterous, pulgas e carrapatos parasíticos de animal, e minhocas caninas.
[0079] Um método para controlar pestes, compreendendo a etapa de usar o agente de controle de peste de acordo com qualquer um de (1) a (9) ou o derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (12) a (20).
[0080] Um método para controlar pestes agrícolas/horticulturais, compreendendo a etapa de tratar sementes de planta, raízes, tubérculos, bulbos, rizomas, solo, uma solução nutriente em hidropônicos, um meio de cultura sólido em hidropônicos, ou um veículo para cultivo de plantas, com o agente de controle de peste de acordo com qualquer um de (1) a (9) ou o derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (12) a (20), desse modo induzindo o composto a penetrar e deslocar-se para dentro das plantas. [0081] O método de acordo com (21), em que a peste é uma peste agrícola/horticultural ou uma peste parasítica animal.
[0082] O método de acordo com (21), em que a peste é uma peste
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14/146 resistente ao pesticida.
[Efeitos Vantajosos da Invenção] [0083] Usando os derivados de amina da invenção, é possível para eficazmente realizar o controle da traça das costas de diamante, a lagarta comum, afídeos, saltadores das plantas delfacídeo, tripés e muitas outras pestes.
[Breve Descrição dos Desenhos] [0084] [Fig. 1] FIG. 1 é um gráfico mostrando os resultados de análise de difração de raio-x de pó sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado por um primeiro método de preparação.
[0085] [Fig. 2] FIG. 2 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparados pelo primeiro método de preparação.
[0086] [Fig. 3] FIG. 3 é um gráfico mostrando os resultados de análise de difração de raio-x de pó sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado por um segundo método de preparação.
[0087] [Fig. 4] FIG. 4 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado pelo segundo método de preparação.
[0088] [Fig. 5] FIG. 5 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado por um terceiro método de preparação.
[0089] [Fig. 6] FIG. 6 é um gráfico mostrando os resultados de análise de difração de raio-x de pó sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
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15/146 preparado por um quarto método de preparação.
[0090] [Fig. 7] FIG. 7 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado pelo quarto método de preparação.
[0091] [Fig. 8] FIG. 8 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial sobre os cristais de N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida preparado por um quinto método de preparação.
[Descrição de Modalidades] [0092] Nos derivados de amina de fórmula química (I) que servem como os ingredientes ativos dos agentes de controle de peste fornecidos pela invenção, Ar é um grupo fenila que pode ser substituído ou um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode ser substituído, e é preferivelmente um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode ser substituído.
[0093] Substituentes exemplares incluem átomos de halogênio, grupos C1-4 alquila que podem ser substituídos por átomos de halogênio, grupos alquilóxi que podem ser substituído por átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano e grupos nitro. Átomos de halogênio e grupos C1-4 alquila que podem ser substituídos por átomos de halogênio são preferidos.
[0094] Exemplos ilustrativos de grupos fenila que pode ser substituído incluem um grupo fenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo
4-clorofenila, um grupo 3-cianofenila, um grupo 4-cianofenila, um grupo
3-nitrofenila, um grupo 4-nitrofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 4-metoxifenila, um grupo 3,5dibromofenila, um grupo 2,4-dibromofenila, a grupo 4-fluorofenila, um grupo 4-bromofenila, a grupo 3-nitro-5-bromofenila e um grupo 3,5bistrifluorometilfenila. Um grupo 4-nitrofenila, um grupo 4-cianofenila ou
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16/146 um grupo 3,5-dibromofenila é preferido.
[0095] Exemplos ilustrativos de heterociclos de 5 ou 6 membros que pode ser substituído incluem piridina, tiazol, tetra-hidrofurano e furano. Grupos 3-piridila e 3-tiazolila são preferidos. Um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6-cloro-5-fluoro-3-piridila, um grupo 6-bromo-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 5,6dicloro-3-piridila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila é mais preferido. Um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 6cloro-5-fluoro-3-piridila ou um grupo 6-bromo-3-piridila é especialmente preferido.
[0096] Na fórmula química (I), o “grupo C1-6 alquila” representado por Ri é um grupo alquila tendo de 1 a 6 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3. Exemplos específicos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila e um grupo ciclopropila. Um grupo metila ou um grupo etila é preferido.
[0097] R2 é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, CONR6R7, um grupo C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro. Um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, ou um grupo ciano é preferido.
[0098] R3 é um grupo C1-8 alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquenileno que pode ser
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17/146 substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-8 alquinileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo fenileno que pode ser substituído, ou um grupo divalente heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser substituído. Um grupo C1-8 alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio é preferido.
[0099] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo fenila que pode ser substituído, um grupo alquila cíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um heterocíclico de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um átomo de halogênio, OR5, OCOR5, OCOORs, CORs, COORs, SRs, SOR5, SO2R5, N-CO-ORe, N-CO-SRe, N-CS-ORe, N-CS-SRe, N-O-CO-Re, O-CO-Re, O-CO-ORe, O-CO-SRe, O-CS-ORe, O-CS-SRe, S-CS-ORe, S-CS-SRe, S-CO-ORe, S-CO-SRe, SCS-Re, NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CS-NR9R10, S-CO-NR9R10 ou S-CSNR9R10.
[00100] Aqui, Rs é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo arila que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo aralquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio.
[00101] R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio.
[00102] Re é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído, o substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquiloxicarbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonila, um grupo benzoíla que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquilóxi ou um grupo C1-4 alquiltio.
[00103] Rg e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo formila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonila
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18/146 em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo Ci-θ alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo fenila que pode ser substituído (o substituinte sendo um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um átomo de halogênio), ou um grupo benzila que pode ser substituído (o substituinte sendo um halogênio, um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um halogênio ou um grupo C1-4 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio), R9 e R10 juntos formam um anel e denotam um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou N, Rg e R10 juntos formam um anel e denotam um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
[00104] O “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por R5, R6, R7, Re, R9 e R10 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3. [00105] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por R5 incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorometila e um grupo
2-trifluoroetila.
[00106] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por R6 e R7 incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorometila e um grupo
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2-trifluoroetila.
[00107] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por Re incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo n-pentila, um grupo 2trifluoroetila e um grupo 2-cloroetila. Um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo n-pentila é preferido.
[00108] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por Rg e Rio incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo n-pentila, um grupo 2trifluoroetila e um grupo 2-cloroetila. Um grupo metila ou um grupo etila é preferido.
[00109] A porção alquila no “Grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R2, R9 e R10, o grupo “C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio,” o grupo “C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” e o grupo “C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que são representados por R2, e o grupo “C1-6 alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por Rg e R10 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3.
[00110] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquilcarbonila em que
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20/146 a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R2 incluem um grupo acetila, um grupo etilcarbonila, um grupo n-propilcarbonila, um grupo difluoroacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo pentafluoroacetila, um grupo cloroacetila e um grupo tricloroacetila. Um grupo trifluoroacetila é preferido.
[00111] Exemplos ilustrativos do grupo “C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R2 incluem um grupo metiloxicarbonila, um grupo etiloxicarbonila, um grupo n-propiloxicarbonila, um grupo clorometiloxicarbonila e um grupo 2-trifluoroetiloxicarbonila.
[00112] Exemplos ilustrativos do grupo “C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R2 incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo difluorometilsulfonila, um grupo trifluorometilsulfonila, um grupo triclorometilsulfonila e um grupo 2-trifluorometilsulfonila. Um grupo trifluorometilsulfonila é preferido.
[00113] Exemplos ilustrativos do grupo “C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R2 incluem um grupo Ο,Ο’-dimetilfosforila e um grupo fosforila e um grupo O,O’-dietilfosforila.
[00114] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por R5 incluem um grupo acetila, um grupo etilcarbonila, um grupo n-propilcarbonila, um grupo isopropilcarbonila e um grupo 2cloroetilcarbonila.
[00115] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por Rg e R10, incluem um grupo metiloxicarbonila, um grupo etiloxicarbonila, um grupo n-propiloxicarbonila, um grupo
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21/146 isopropiloxicarbonila e um grupo 2-cloroetiloxicarbonila.
[00116] Exemplos ilustrativos do grupo “C1-6 alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio” que é representado por Rg e Rio incluem um grupo metilcarbonilóxi, um grupo etilcarbonilóxi, um grupo n-propilcarbonilóxi, um grupo isopropilcarbonilóxi e um grupo 2-cloroetilcarbonilóxi.
[00117] O “grupo Cí-β alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por R3 é um grupo alquileno tendo de 1 a 8 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3. Exemplos ilustrativos incluem um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo propileno, um grupo butileno, um grupo fluorometileno, um grupo
1-cloroetileno, um grupo 2-metiletileno, um grupo ciclopropileno, um grupo 2-ciclopropiletileno e um grupo 1,3-ciclopentileno. Um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propileno é preferido. Um grupo etileno é mais preferido.
[00118] O “grupo C2-8 alquenileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio” que é representado por R3 é um grupo alquenileno que tem de 2 a 8 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3. Exemplos ilustrativos incluem um grupo vinileno, um grupo 1propenileno, um grupo 2-fluoro-1-propenileno, um grupo 2-metil-1propenileno e um grupo 2-ciclo-hexen-1,4-ileno.
[00119] O “grupo C2-8 alquinileno que pode ser substituído por um
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22/146 átomo de halogênio” que é representado por R3 é um grupo alquinileno que tem de 2 a 8 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3. Exemplos ilustrativos incluem um grupo propinileno e um grupo butinileno. 1-Propinileno é preferido.
[00120] O “fenileno que pode ser substituído” que é representado por R3 é um grupo divalente do qual dois dos átomos de hidrogênio sobre benzeno foram removidos, e em que os substituintes são exemplificados por átomos de halogênio, grupos C1-4 alquila que podem ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos alquilóxi que podem ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano e grupos nitro. Exemplos ilustrativos incluem um grupo fenileno, um grupo 4-fluorofenileno e um grupo 2-metilfenileno.
[00121] O “grupo divalente heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser substituído” que é representado por R3 é um grupo divalente do qual dois dos átomos de hidrogênio no heterociclo de 5 ou 6 membros foram removidos, e em que os substituintes são exemplificados por átomos de halogênio, grupos C1-4 alquila que podem ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos alquilóxi que podem ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano e grupos nitro. Exemplos ilustrativos incluem um grupo 2piridinileno.
[00122] Substituintes que podem ser substituídos no “grupo piridila group que pode ser substituído” ou no “grupo pirimidila que pode ser substituído” que é representado por Ar’ no composto da fórmula (le’) são exemplificados por átomos de halogênio, grupos C1-4 alquila que podem ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos alquilóxi que podem
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23/146 ser substituídos por um átomo de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano e grupos nitro. Os átomos de halogênio são os preferidos.
[00123] Exemplos preferidos de Ar no composto da fórmula (le) e de Ar’ no composto da fórmula (le’) incluem um grupo 3-piridila, um grupo
6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6-cloro-5-fluoro3-piridila, um grupo 6-bromo-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 5,6-dicloro-3-piridila, um grupo 6-trifluorometil-3-piridila e um grupo 2-cloro-5-pirimidila. Um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 6fluoro-3-piridila, um grupo 6-cloro-5-fluoro-3-piridila, um grupo 6-bromo3-piridila ou um grupo 2-cloro-5-pirimidila é mais preferido.
[00124] Y nos compostos de fórmulas (le) e (le’) representa de 1 a 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes.
[00125] O “grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio” representado por Y nos compostos de fórmulas (le) e (le’) é um grupo alquila tendo de 1 a 6 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que pode ser substituído é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3.
[00126] Exemplos ilustrativos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo t-butila, um grupo trifluorometila e um grupo 2-cloroetila. Um grupo metila é preferido.
[00127] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquilóxi que podem ser substituídos por um halogênio” representado por Y incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluometila e um grupo difluorometila. [00128] Exemplos preferidos de Y são um átomo de hidrogênio e halogênios. Um átomo de hidrogênio é mais preferido.
[00129] O “grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio”
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24/146 representado por FUe nos compostos de fórmulas (le) e (le’) é um grupo alquila tendo de 1 a 6 carbonos que é linear, ramificado, cíclico ou uma combinação dos mesmos. O limite superior no número de átomos de halogênio que são substituídos é o número de átomos de hidrogênio no grupo alquila. Quando um grupo alquila ramificado ou cíclico é incluído, é evidente que o número de carbonos é de pelo menos 3.
[00130] Exemplos ilustrativos incluem um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo difluorometila, um grupo diclorometila, um grupo dibromometila, um grupo clorometila, um grupo difluoroetila, um grupo dicloroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo pentafluoroetila e um grupo difluorociclopropila. Um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo diclorometila, um grupo difluorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo clorometila ou um grupo pentafluoroetila é preferido. Um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo clorometila ou um grupo pentafluoroetila é o mais preferido.
[00131] Exemplos ilustrativos do “grupo C1-6 alquilóxi que pode ser substituído por um halogênio” representado por R4e incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi e um grupo trifluorometóxi.
[00132] Exemplos preferidos de R4e são grupos C1-6 alquila que podem ser substituídos por um halogênio. Um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo clorometila ou um grupo pentafluoroetila é mais preferido.
[00133] Sais dos derivados de amina de fórmula química (I) que agem como o ingrediente ativo no agente de controle de peste fornecido pela invenção são sais de adição de ácido aprováveis em produtos químicos agrícolas e de criação de gado. Exemplos ilustrativos incluem cloridratos, nitratos, sulfatos, fosfatos e acetatos.
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25/146 [00134] Em uma forma preferida do composto de fórmula (I), [00135] Ar é um grupo 4-nitrofenila, um grupo 4-cianofenila, um grupo 3,5-dibromofenila, um grupo 2,4-dibromofenila, um grupo 6-cloro3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6-cloro-5-fluoro-3piridila, um grupo 6-bromo-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 5,6-dicloro-3-piridila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila; [00136] Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[00137] R2 é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, ou um grupo ciano;
[00138] R3 é um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo propileno ou um grupo 1-propinileno; e [00139] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, SR5 (Rs sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio), S-CSORe ou S-CS-SRe (Re sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio).
[00140] Os compostos preferidos são exemplificados pelos compostos de (i) a (iii) abaixo.
[00141] Compostos em que:
[00142] Ar é um grupo 4-cianofenila, um grupo 4-nitrofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 3,5-dibromofenila, um grupo 2,4dibromofenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 3-nitro-5-bromofenila, um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6cloro-5-fluoro-3-piridila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila;
[00143] R1 é um átomo de hidrogênio;
[00144] R2 é um grupo trifluorometilsulfonila;
[00145] R3 é um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo 1propinileno; e [00146] R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo ciano.
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26/146 [00147] (ii) Compostos em que:
[00148] Ar é um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila;
[00149] Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[00150] R2 é um grupo ciano ou um grupo trifluorometilcarbonila; [00151] R3 é um grupo etileno; e [00152] R4 é um átomo de hidrogênio, SR5 (Rs sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio), S-CS-ORe ou S-CSSRe (Re sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio).
[00153] (iii) Compostos da fórmula (le).
[00154] Os compostos especialmente preferidos são exemplificados pelos compostos de (i) a (iii) abaixo.
[00155] Compostos em que:
[00156] Ar é um grupo 4-cianofenila, um grupo 4-nitrofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 3,5-dibromofenila, um grupo 2,4dibromofenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 3-nitro-5-bromofenila, um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6cloro-5-fluoro-3-piridila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila;
[00157] R1 é um átomo de hidrogênio;
[00158] R2 é um grupo trifluorometilsulfonila;
[00159] R3 é um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo 1propinileno; e [00160] R4 é um átomo de hidrogênio.
[00161] (ii) Compostos em que:
[00162] Ar é um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila ou um grupo 6-trifluorometil-3-piridila;
[00163] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[00164] R2 é um grupo ciano ou um grupo trifluorometilcarbonila; [00165] R3 é um grupo etileno; e
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27/146 [00166] R4 é SRs (Rs sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio), S-CS-ORe ou S-CS-SRe (Re sendo um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio).
[00167] (iii) Compostos da fórmula (le).
[00168] As formas preferidas do composto de fórmula (le) são compostos em que:
[00169] Ar é um grupo 3-piridila, um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-tiazolila, um grupo 6-cloro-5-fluoro-3-piridila, um grupo 6-bromo-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 5,6-dicloro-3piridila, um grupo 6-trifluorometil-3-piridila ou um grupo 2-cloro-5pirimidila;
[00170] Ri é um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila;
[00171] Y é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo metila; e [00172] R4e é um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo diclorometila, um grupo difluorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo clorometila ou um grupo pentafluoroetila. [00173] Compostos em que:
[00174] Ar é um grupo 6-cloro-3-piridila, um grupo 6-fluoro-3-piridila, um grupo 6-cloro-5-fluoro-3-piridila, um grupo 6-bromo-3-piridila ou um grupo 2-cloro-5-pirimidila;
[00175] Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[00176] Y é um átomo de hidrogênio; e [00177] R4e é um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo difluoroclorometila, um grupo clorometila ou um grupo pentafluoroetila são os mais preferidos.
[00178] O composto de fórmula química (I) que serve como o ingrediente ativo do agente de controle de peste da invenção é preferivelmente um composto que tem uma atividade de controle (por
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28/146 exemplo, uma mortalidade de inseto ou taxa de abatimento de pelo menos 30%, pelo menos 50%, pelo menos 80%, ou 100%) em aplicação foliar a 500 ppm, tratamento de alagamento de solo a 0,1 mg/muda, ou aplicação local a 2 pg/inseto (veja os exemplos teste para a invenção). Alternativamente, o composto é um que tem uma atividade de controle (efeito inseticida), como determinado pela avaliação de mobilidade de inseto, sob o tratamento de imersão de raiz a 20 pg/muda descrito no exemplo teste 15 ou sob as condições de cultura a cerca de 3 ppm descrito no exemplo teste 21.
[00179] Em aplicação foliar, o composto é mais preferivelmente um que tem uma atividade de controle em uma concentração de abaixo 500 ppm (por exemplo, 400 ppm, 300 ppm, 200 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 30 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 3 ppm, 1,5 ppm, 1,25 ppm, 1 ppm, ou 0,5 ppm). [00180] Em tratamento de alagamento de solo, o composto é mais preferivelmente um que tem uma atividade de controle em uma concentração abaixo 0,1 mg/muda (por exemplo, 0,05 mg/muda, 0,01 mg/muda, 0,005 mg/muda, ou 0,002 mg/muda).
[00181] Em aplicação local, o composto é mais preferivelmente um que tem uma atividade de controle em uma concentração abaixo 2 pg/inseto (por exemplo, 1 pg/inseto, 0,5 pg/inseto, ou 0,2 pg/inseto). [00182] Em aplicação de película seca, o composto é mais preferivelmente um que tem uma atividade de controle em uma concentração abaixo 200 ppm (por exemplo, 100 ppm, 50 ppm, 30 ppm, ou 10 ppm).
[00183] Em tratamento de imersão de raiz, o composto é mais preferivelmente um que tem uma atividade de controle em uma concentração abaixo 20 pg/muda (por exemplo, 10 pg/muda, 5 pg/muda, 2 pg/muda, 1 pg/muda, 0,5 pg/muda, 0,1 pg/muda, 0,05 pg/muda, 0,03 pg/muda, ou 0,01 pg/muda).
[00184] Exemplos ilustrativos dos compostos da invenção são
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29/146 listados nas tabelas 1 a 5.
Tabela 1
Legenda da tabela abaixo:
Fenila
Piridila
Clorofenila
Tienila
Cianofenila
Trifluorometil-3-piridila
Fenila
COO-fenila
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30/146
composto n* mu. 1 Ar Ri r2 Rs R,
- (I) H CN ch2ch2 SCHj
2 (I) H CN ch2ch2 £CH2CH3
3 (I) H CN ch2ch2 sch2ch2ch3
4 (I) H CN ch2ch2ch2 H
5 (I) H CN ch2ch2ch2 SCHj
6 (I) H CN ch2ch2 scssch3
“Γ (I) H CN ch2ch2 scssch2ch3
e (I) H CN ch2ch2 scssch2ch2ch3
9 (II) H CN ch2ch2 scssch2ch3
10 (II) H CN ch2ch2 scssch2ch2ch3
11 (I) H CN ch2ch2 OCHj
12 (I) H CN ch2ch2ch2ch2 H
13 (I) H CN CH- H
14 (I) H CN ch2ch2 H
15 (I) H CN CH (CH3) CHz H
ie (I) H CN ch2ch2 H [CHj)z
17 (I) H CN ch2 (I)
íe (I) Me CN ch2ch2 H
19 (II) H CN ch2ch2 H
20 (I) H COK.e ch2ch2 H
21 (I) H cocf3 ch2ch2 H
2 2 (I) H COOKe ch2ch2 H
23 (II) H CN ch2ch2 SCHj
24 (I) H COKe ch2ch2 SCHj
2 5 (I) H COOPh ch2ch2 SCHj
2 t (I) H SOOPh ch2ch2 SCHj
27 (I) H COOKe ch2ch2 SCHj
26 (I) H SOOEe ch2ch2 SCHj
29 (I) H CHO ch2ch2 SCHj
30 (I) H COPh ch2ch2 SCHj
31 (I) H cocf3 ch2ch2 SCHj
32 (II) H CN ch2ch2 5CH2CH3
33 (I) H PO (OC-Hj) 2 ch2ch2 SCHj
34 (I) H COCClj ch2ch2 SCHj
35 phenyl H CN ch2ch2 H
3Ê 3-pyridyl H CN ch2ch2 H
37 4-chlorophenyl H CN ch2ch2 H
Tabela 1 (continuação da página anterior) Legenda da tabela abaixo:
Fenila
3-tienila
Fenila
3- cianofenila
6-trifluorometil-3-piridila
4- clorofenila
Fenila
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31/146
S-Chb-fenila
SOO-fenila
S-fenila
O-fenila
4-clorofenila
Fenila
COO-fenila
36 phenyl H CN CH, phenyl
39 phenyl H COMe CH;CH; H
40 phenyl H COOKe ch2ch2 H
41 3-thienyl H CH CH;CH; H
42 [I) H CN CH;C=C H
43 [I) H CH CH;CH=CH H
44 [I) H CN CH; phenyl
45 3-cys.nophenyl H CH CH;CH; H
46 6-tri fluoromethyl3-pyridyl H CH CH;CH; H
47 6-tri fluoromethyl3-pyridyl H CH CH;CH; sch3
46 6-tri fluoromethyl3-pyridyl H CH CH;CH; SCH;CHj
49 (I) H CH CH;CH; S-CH;- (2furenyl)
50 (I) H CH CH;CH; S-CH;-phenyl
51 [I) H CH CH;CH; SOO-phenyl
52 [I) H CH CH;CH; S-phenyl
53 [I) H CH CH;CH; O-phenyl
54 [I) H CH CH;CH; HHCOCHj
55 4-chlorophenyl H CN CH; 4-chlorophenyl
56 [I) H CH CH; COOMe
57 (I) H CH CH;CH; phenyl
58 [I) H CH CH;CH; COO-phenyl
59 (I) H CH CH; CH
60 [I) H CH CH[Me) CH
Tabela 2
Composto No.
Ciclopropila
5,6-dicloro-3-piridila
Ciclopropila
2-Tiiranileno
2-oxiranileno
Tetra-hidrotiofenileno
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32/146
6-fluoro-3-piridila
6-cloro-5-fluoro-3-piridila.
Tetra-hidrotiofenila
Compound No . Ar Rl r3 r4
61 (I) H CN CH2CH2 OCOMe
62 (I) H CN CH; sch3
63 (II) H CN CH2CH2 OCOMe
64 (II) H CN CHZ sch3
6 5 (II) H CN CHjCH; COOMe
66 (II) H CN CH; cyclopropyl
67 (II) H CN CH (Me) CH sch3
68 (I) H CN 2 — t hi i r 5. n y 1 e ne H
69 (I) H CN 2—oxyranylen H
7 6 (I) H CN ch2ch2 COOMe
7 1 (I) H CN ch2 cyclopropyl
72 5, 6-dichloro3—pyridyl H CN CH2CH2 sch3
73 (I) tíe CN CH2CH2 SCHj
7 4 (II) H CN ch2ch2 sch3
7 5 (II) H CN CH2CH2 sch£ch3
7 6 (I) H CN 3- tetrahydrothiophenyl ene H
7 7 (I) H CN CH (Me) CH sch3
7 6 6— fluoro — 3 — pyridyl H CN CHjCH; sch3
7 9 6—chloro-5 — fluoro-3- pyridyl H CN CH2CH2 sch3
6 0 6—chloro— 5 — f1uoro —3 — pyridyl H CN CHjCH; H
6 1 (I) H COCFg CHSCHF H
62 (I) H CN ch2chf H
63 (I) H CN CHi (II)
5 4 (I) H CN CH2CH2 OT s
6 5 (I) H CN CH2CH2 SCSN (Et) CH2Ph
6 6 (I) H CN CH2CH2 SCSOEt
6 7 (II) H CN CH2CH2 SCSOEt
6 8 (I) H CN CH2CH2 SCSN (Me) CH-Ph
5 9 (I) Ke COCF3 CHjCHF H
Tabela 2(continuação da página anterior)
Legenda da tabela abaixo:
SCSO-n-pentila
6-trifluorometil-3-piridila imidazolila
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33/146
90 [I) H CN CH2CH2 SCSOiPr
91 [I) H CN ch2ch2 SCSO-n- pentyl
92 [I) He CN ch2chf H
93 [I) H CN ch2ch2 SCSO-n-Pr
94 [I) H CN ch2ch2 SCSO-n-Eu
95 [II) H CN ch2cf2 H
96 [I) He cocf3 ch2cf2 H
97 [I) H cocf3 ch2cf2 H
93 [I) H cocf2ci ch2cf2 H
99 [I) H COCC13 ch2cf2 H
100 [I) H CN ch2ch2ch2 OTS
101 [I) H CN ch2ch2ch2 SCSOEt
102 [I) H CN ch2ch2ch2 SCSO-n-Pr
103 [I) H CN ch2ch2ch2 SCSN[Et)CH2Ph
104 [I) H SO2CF3 ch2cf2 H
105 [I) He cocf3 ch2ch2 H
106 [I) He cocf3 ch2ch2cf2 H
107 [I) He so2cf3 ch2ch2 H
103 [I) He so2cf3 ch2cf2 H
109 [I) Et cocf3 ch2cf2 H
110 [I) Et so2cf3 ch2cf2 H
111 [I) Et cocf3 ch2ch2 H
112 [I) Et so2cf3 ch2ch2 H
113 [I) H CN ch2ch2 S-CH2- [2imida.zolyl)
114 6- t r i flucr eme t hy 1-3-pyridyl Ke SO2CF3 ch2ch2 H
115 6- tri fluoromethy 1-3-pyridyl He cocf3 ch2ch2 H
116 [II) Ke so2cf3 ch2ch2 H
117 [II) He so2cf3 ch2cf2 H
113 [II) Et cocf3 ch2cf2 H
119 [II) H CN ch2ch=ch H
120 [II) H CN CH2CsC H
Tabela 3
Legenda da tabela abaixo:
2- piridila
4-trifluorometil-3-piridila
6-trifluorometil-3-piridila
3- piridila
4- fluoro-3-piridila
4-bromo-3-piridila
3-cloro-4-piridila
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34/146
Compound No . Rl R2 R,
121 [II) H CN CH; H
122 [II) H CN CH2CH2CH2 H
123 [II) Et SC2CFj CH;CFZ H
124 2—pyridyl Y.e sozcf3 CH2CH2 H
125 [II) Et SO2CFj CH2CF2 H
126 [II) Et COCFg CH2CH2 H
127 [II) Et so-cf5 ch2ch2 H
12B [I) H EO2CFj ch2c=c H
129 [I) H so2cf3 CH; CN
130 4 — tri f líioroinethyl — 3-pyridyl H cocf3 ch2ch2 H
131 6- tri f luorc-methyl3—pyridyl H SO2CF3 ch2ch2 H
132 4-pyridyl Ke cocf3 ch2ch2 H
133 3—pyridyl Y.e cocf3 ch2ch2 H
134 2—pyridyl Ke GOGF3 ch2ch2 H
135 [I) H SO;CFj CH; H
136 [II) H GN ch2ch2 OT Ξ
137 [II) H CN ch2ch2 SCSOEt
13Ξ [II) H CN ch2ch2 SCSN [CH2Ph) Et
139 [I) H GN ch2ch2 S (=O) Ph
140 [I) H SC2CFj ch2ch2ch2 H
141 [I) H sozcf3 ch2ch2ch2ch2 H
142 [I) H SC2CFj ch2ch2 SOOPh
143 [I) H SO-CFj ch2ch2 OPh
144 [I) H so-cf3 ch2ch2 H
145 [I) H SO2CFj ch2ch2ch2 H
146 [I) H SO;CFj ch2ch=ch H
147 [I) H SO-CF3 CH; Ph
14S 4-fluoro-3-pyridyl H CN ch2ch2 H
149 4-bromo-3-pyri dyl H CN ch2ch2 H
150 [I) H SC2CFj ch2ch2 Nt<e2
151 [I) Ke SO-CFj ch2ch2 NEe»
152 [I) H so-cf3 ch2ch2c=c H
153 3—chloro-4-pyridyl H CN ch2ch2 H
Tabela 3(continuação da página anterior) Legenda da tabela abaixo:
3- cloro-2-piridila
6-cloro-3-piridazila
3,5-diclorofenila
4- fluorofenila
4-metilfenila
6-trifluorometil-3-piridila
2- piridila-6-cloro-5-fluoro-3-piridila
3- piridila
6-cloro-5-fluoro-3-piridila
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3- piridila
4- piridila 6-fluoro
6-fluoro-3-piridila
3-clorofenila
154 3-chloro-2-pyridyl H CN ch2ch2 H
155 (I) H SO2CF3 ch2ch2 och3
156 (II) H so2cf3 ch2ch2 och3
157 6-chloro-3- pyridasyl H cocf3 ch2ch2 H
15 8 3Z j-dichlorophenyl H CN gh2ch2 H
159 (I) H so-cf3 ch2ch2 CN
160 (I) H SOjCF3 ch2 cooye
161 (I) H SOjCF3 cn2 COOH
162 4 — fluorophenyl H so2cf3 ch2ch2 och3
163 (II) H so2cf3 ch2 CN
164 4-methylphenyl H so2cf3 ch2ch2 och3
165 6 — t ri fluoromethyl — 3-pyri dyl H so2cf3 ch2 CN
166 2 — pyr i dy1 H so2cf3 ch2ch2 och3
167 6-chloro-5— f Luoro- 3 — pyr i dy1 H so2cf3 ch2 CN
168 3 — p y r i dy T H so-cf3 gh2ch2 och3
169 4 — p y r i dy T H so-cf3 gh2ch2 och3
170 (I) y.e SOjCF3 ch2 CN
171 (I) y.e SOjCF3 CH2CsC H
172 (II) H so2cf3 ch2c=c H
173 6— fluoro—3—pyridyl H so2cf3 ch2ch2 och3
174 6 —bromo-3 —pyri dyl H so2cf3 ch2ch2 och3
175 3,5-dichlorophenyl y.e cocf3 ch2ch2 H
176 3,5-dichlorophenyl H cocf3 ch2ch2 H
177 phenyl H so2cf3 ch2ch2 H
178 (I) H so2ch2gf3 ch2ch2 H
179 (I) H so2ch2gf3 CH2C=C H
180 3 — c hl o rop he n yl H so2cf3 ch2ch2 H
Tabela 4
Legenda da tabela abaixo:
Composto No.
4-clorofenila
3- cianofenila
4- nitrofenila
3.5- dibromofenila
4-bromofenila
3.5- dimetilfenila
3- nitrofenila
2,4-dibromofenila
4- fluorofenila
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3.5- dibromofenila
4- bromofenila
3.5- dimetilfenila 3-nitrofenila 3-nitro-55-bromofenila bistrifluorometilfenila 6-cloro—piridila
5- cloro-3-tiazolila 3-tetra-hidrofuranila Metilfenila fenileno
Compound No . ür Rl R; r3 R,
íei 4-o hlo rop heny1 H sozcf3 ch£ch£ H
162 3-cyanophenyl H SO2GFj ch2gh2 H
163 4-nitrophenyl H SO2GFj ch2gh2 H
164 3,5-diohlorophenyl H SO2GFj CHnC^C H
165 4-methylphenyl H SO2GFj ch2gh2 H
166 4-cyanophenyl H SO2GFj ch2gh2 H
167 4-methoxyphenyl H SO2GFj ch2gh2 H
166 4-fluorophenyl H SO2GFj ch2gh2 H
169 3,5-dibromophenyl H SO2GFj ch2gh2 H
190 4-bromophenyl H sozcf3 ch-ch- H
191 3,5-dimethylphenyl H so2gf3 ch2gh2 H
192 3-nitrophenyl H so2gf3 ch2gh2 H
193 2,4-dibromophenyl H so2gf3 ch2gh2 H
194 3-nitrc— 5-Ioromophenyl H so2gf3 ch2gh2 H
195 3,5- bistrifluoromethylphenyl H so2gf3 ch2gh2 H
196 [I) H CN ch2gh2 SCSSCH2COOCH3
197 (Π) tíe GN ch2gh2 SCSSCH2CH2GH3
196 (I) H GN chsgh2 SCSSCHsOMe
199 (I) H GN ch2gh2 SCSSC^SEe
200 (I) H GN ch2gh2 SCSSCH2CO- (4methylphenyl)
201 3-tetrahydrofuranyl H GN ch2gh2 H
2 0 2 3-tetrahydrofuranyl H CN CH2CH2 SKe
203 (I) H GOPh CH2GH2 H
204 (I) H GOCH2CH3 CF; H
205 (I) H conh2 CH2GH2 H
206 (I) H CONHEe CH2GH2 H
207 (I) H CONMe; CH2GH2 H
206 (I) H no2 CH2GH2 H
209 (I) H GOCC1F- CH2GH2 H
210 (I) H GN phenylene H
211 (I) C<e so2cf3 CH; H
245 (I) H GOKe CH; CN
246 (I) H cocf3 CH; CN
(I) : 6-chloro-3-pyridyl (II) : 5-chloro-3-thiàzolyl
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Tabela 5
Legenda da tabela abaixo: Fenila
4-clorofenila
3-piridila
6-cloro-5-fluoro-3-piridila
6-trifluorometil-3-piridila
6-fluoro-3-piridila
5,6-dicloro-3-piridila
6-bromo-3-piridila
2-cloro-5-pirimidinila
Compound No. Ar Kl R4e Y
212 [I) H CFj H
213 [II) H CFj H
214 [I) H och3 H
215 [I) H CF, 5-C1
216 [I) H CF, 5-F
217 [I) H CF, 4-C1
218 [II) H CF, 5-C1
219 [II) H CF, 5-F
2 2 0 [II) H CF, 4-C1
2 21 [I) H CF, 3-Me
2 2 2 [I) H CF, 4-Ke
2 2 3 [I) H CF, 5-Ke
224 phenyl H CF, H
2 2 5 4—chlorophenyl H CF, H
226 3—pyridyl H CF, H
227 6—chloro-5— fluoto-3-pyridyl H CF, H
2 2 8 6—trifluoromethyl-3—pyridyl H CF, H
2 2 9 6— fluoro-3-pyrídyl H CF, H
230 5/6—dichioro-3-pyridyl H CF, H
231 6—brc-mo- 3 -pyri dyl H CF, H
2 3 2 [I) H CF, 4-F
233 [I) H CF, 3-F
234 [I) H CHC12 H
235 [I) H CCl, H
236 [I) H CH2C1 H
237 [I) Me CF, H
238 [I) H CHFz H
239 [I) H CFZC1 H
240 [I) H CHClBr H
241 [I) H CHBrz H
2 4 2 [I) H cf£cf3 H
243 2 —chloro — 5—pyrimídinyl H CF, H
244 [I) H CHsBr H
[00185] Os compostos mais preferidos são os seguintes que aparecem na tabela 5:
[00186] Composto No. 212: N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida,
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38/146 [00187] Composto No. 227: N-[1-((6-cloro-5-fluoropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, [00188] Composto No. 229: N-[1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, [00189] Composto No. 231: N-[1-((6-bromopiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, [00190] Composto No. 237: N-[1-(1-(6-cloropiridin-3-il)etil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, [00191] Composto No. 238: N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, [00192] Composto No. 239: 2-cloro-N-[1-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, [00193] Composto No. 242: N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin2(1 H)-ilideno]-2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida, e [00194] Composto No. 243: N-[1-((2-cloropirimidin-5-il)metil)piridin2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida.
[00195] Composto No. 212 na tabela 5, N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, tem as seguintes propriedades físicas. Estas propriedades físicas não foram mencionadas em qualquer dos documentos da técnica anterior.
[00196] Em análise de difração de raio-x de pó, o composto tem picos de ângulo de difração pelo menos aos seguintes ângulos de difração (2Θ): 8,6±0,2°, 14,2±0,2°, 17,5±0,2°, 18,3±0,2°, 19,7±0,2°, 22,3±0,2°, 30,9±0,2°, 35,3±0,2° [00197] Em calorimetria de varredura diferencial (DSC), o composto exibe um ponto de fusão de 155 a 158°C.
[00198] Exemplos dos tipos de pestes sobre os quais os agentes de controle de peste contendo pelo menos um dos compostos inventivos de fórmula química (I) exibem efeitos de controle são mencionados abaixo.
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39/146 [00199] Exemplos de pestes agrícolas / horticulturais incluem pestes lepidopterous (por exemplo, lagarta comum, lagarta do repolho, lagarta do cereal, lagarta borboleta do repolho, traça das costas de diamante, lagarta do cereal beterraba, broca do pé de arroz, enrolador da folha de grama, lagarta verde do arroz, traça enroladora de folha, traça pequena, traça mineradora de folha, traça de moita oriental, pestes que pertencem ao gênero Agrotis (Agrotis spp.), pestes que pertencem ao gênero Helicoverpa (Helicoverpa spp.), e pestes que pertencem ao gênero Heliothis (Heliothis spp.)), hemipterous pestes (por exemplo, afídeos (Aphididae, Adelgidae, Phylloxeridae) tais como o afídeo do pêssego verde, afídeo do algodão, Aphis fabae, afídeo da folha do milho, afídeo de pena, afídeo da dedaleira, Aphis craccivora, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum avenae, Methopolophium dirhodum, grain aphid, Schizaphis graminum, cabbage aphid, turnip aphid, spiraea aphid, afídeo da maçã cor-de-rosa, afídeo da maçã lanosa, Toxoptera aurantii e afídeo dos cítricos marrom; saltadores de folha tais como o saltador da folha de arroz verde e o saltador de folha verde de chá; saltadores das plantas tais como o saltador de planta marrom pequeno e o saltador de planta de arroz das costas brancas; percevejos fedorentos tais como percevejo com manchas brancas, o percevejo fedorento verde meridional, o percevejo verde de asas marrom e o percevejo da folha do arroz; moscas brancas (Aleyrodidae) tais como a borboleta branca da folha prata, a mosca branca da batata doce e a mosca branca de estufa; e insetos de escama tais como Pseudococcus comstocki, percevejo farinácio dos cítricos, a escama de pêssego branca e a escama vermelha da Califórnia (por exemplo, Diaspididae, Margarodidae, Ortheziidae, Aclerdiae, Dactylopiidae, Kerridae, Pseudococcidae, Coccidae, Eriococcidae, Asterolecaniidae, Beesonidae, Lecanodiaspididae, Cerococcidae)), coleopterous pestes (por exemplo, gorgulho da água de arroz, broca do feijão azuki, bicho
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40/146 da farinha amarelo, lombriga da raiz do milho ocidental, Lombriga da raiz do milho meridional, esfolidor cuproso, besouro do feijão soja, besouro pulga listrado, besoura da folha da cucúrbita, besoura da batata do Colorado, besouro da folha do arroz, traça pequena larvas e longicorn beetles), pestes que pertencem à ordem Acarina (por exemplo, o ácaro aranha de duas manchas, o ácaro aranha Kanzawa e Panonychus citri), pestes hymenopterous (por exemplo, vespões), pestes ortopterous (por exemplo, saltadores de grama e locustes), pestes dipterous (por exemplo, a mosca doméstica e moscas mineradoras da folha), pestes thysanopterous (por exemplo, tripés do melão e trimes da flor ocidental), e nematódeos parasíticos de planta (o nematódeo do nó da raiz, o nematódeo da lesão da raiz, o nematódeo da ponta branca do arroz e ó nematódeo de madeira de pinheiro). [00200] Exemplos de Pestes Parasíticas de Animal incluem carrapatos de corpo duro (por exemplo, carrapato estrela solitário, carrapato da Costa do Golfo, carrapato de maneira de Monhanha Rochosa, carrapato da Costa Ocidental, carrapato de cão americano, Haemaphysalis campanulata, Haemaphysalis fiava, Haemaphysalis longicorn is, Haemaphysalis megaspinosa, Ixodes nipponensis, Ixodes ovatus, carrapato de pernas bretas ocidental, Ixodes persulcatus, carrapato de feijão castor, carrapato de pernas pretas, Ornithodoros moubata e carrapato de cão marrom), Cheyletidae spp. (por exemplo, Cheyletiella blackei e Cheyletiella yasguri), ácaros demodex (por exemplo, Demodex canis e Demodex catí), Psoroptidae spp. (por exemplo, Psoroptes communis), carrapatos de sarna (por exemplo, Chorioptes bovis e Otodectes cynotis), Dermanyssidae spp. (por exemplo, Ornithonyssus sylviarum), ácaros parasitoides, ácaros de pena (por exemplo, Menacanthus cornutus e Pterolichus obtusis), Trombiculidae spp. (por exemplo, Helenicula miyagawai e Leptotrombidium akamusi), pulgas, (por exemplo, a pulga de gato, pulga
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41/146 de cão, pulga aderente, pulga humana e pulga de rato oriental), piolhos mastigadores (por exemplo, piolho de cão, piolho de galinha), piolhos sugadores (por exemplo, piolho de porco, piolho sugador de cão, piolho corporal, Pediculus humanus, piolho púbico, percevejo comum), moscas muscid, moscas de gorjeio, moscas estáveis, moscas de cavalo, moscas de areia (por exemplo, mosca de areia mordente), mosca tsé-tsé, moscas tabanid, mosquitos aedine (por exemplo, o mosquito e mosquito da febre amarela), mosquitos culicina (por exemplo, Culex pipiens pallens), mosquitos anofelina, mosquito pólvora mordedor, mosquitos de búfalo, percevejos assassinos, a formiga do faraó, nematódeos (por exemplo, Strongyloididae, Ancylostomatoidea, Strongylida (por exemplo, Haemonchus contortus, Nippostrongylus brasiliensis), Trichostrongyloidea, Metastrongyloidea (por exemplo, Metastrongylus apr, Anriostrongylus cantonesis, Aelurostrongylus abstrusus), Oxiuroidea, Haterakoidea (por exemplo, Ascaridiidae galli), Ascaridoidea (por exemplo, Anisakis simplex, Ascaris lumbricoides suum, Parascaris equorum, Toxocara canis, Toxocara cati), Spirurida (por exemplo, Subuluroidea, Gnathostoma spinigerum, Physaloptea praeputialis, Ascarops strongylina, Draschia megastoma, Ascaria hamulosa, Dracunculus medinensis), Filaroidea (por exemplo, Dirofilaria immitis, Wuchereria bancrofti, Onchocerca volvulus, Loa loa), Dioctophymatoidea, Trichinelloidea (por exemplo, Trichuris vulpis, Trichinella spiralis)), Trematoda (por exemplo, Schistosoma japonicum, Fasciola spp.), Acanthocephala, Cestoda (por exemplo, Pseudophyllidea (por exemplo, Spirometra erinaceieuropaei), Ciclophyllidea (por exemplo, Dipylidium caninum)), e Protozoa.
[00201] Pestes de saúde, pestes de flagelo, pestes degrão armazenado, pestes de alimento armazenado e pestes domésticas incluem mosquitos (por exemplo, o mosquito tigre e Culex pipiens pallens), baratas (por exemplo, a barata marrom esfumaçado,
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Periplaneta fuliginosa, e a barata alemã), ácaros de grão (por exemplo, o ácaro de grão comum), moscas (por exemplo, a mosca doméstica, Sarcophagidae spp., moscas de areia, moscas de fruto pequeno e Chironomidae spp.), mosquitos de búfato, mosquito pólvora mordedor, insetos hymenopterous (por exemplo, formigas tais como Camponotus japonicas e formigas do fogo, e marimbondos caçadores tais como the marimbondo caçador gigante japonês), artrópodos da ordem Isopoda (por exemplo, o piolho da madeira tosca, wharf roach, percevejo), hemipterous insetos (por exemplo, percevejo de leito comum), artrópodos do subphylum Myriapoda (por exemplo, centipedes, Chilopoda spp., millipedes), artrópodos da ordem Araneae (por exemplo, a aranha caçadora), insetos coleopterous (por exemplo, besouro da terra), artrópodos da ordem Collembola (por exemplo, Onychiurus folsomi), insetos da ordem Dermaptera (por exemplo, o lacrainha gitante), insetos da ordem Orthoptera (por exemplo, Stenopelmatidae spp.), insetos da ordem Coleoptera (por exemplo, broca do feijão azuki, forgulho do arroz, cadelle, besouro da farinha vermelho-ferrugem, besouro aranha marcado de branco, deathwatch, besouros de casca, besouros dermestid, Clorophorus diadema), insetos da ordem Lepidoptera (por exemplo, traças pyralid, traças de panos), Hemipeplidae spp., insetos da ordem Isoptera (por exemplo, o cupim doméstico, cupim de madeira seca do oeste, Odontotermes formosanus), e a orden Thysanura (por exemplo, peixe prata oriental). [00202] Destes, exemplos preferidos de pestes sobre as quais uso adequado pode ser deito do agente inventive agente de controle de peste incluem pestes lepidopterous, pestes hemipterous, pestes thysanopterous, pestes dipterous, pestes coleopterous, pulgas e carrapatos parasíticos de animal, e minhocas caninas (por exemplo, pelo menos uma peste selecionada do grupo que consiste em traça das costas de diamante, lagarta comum, afídeo do algodão, afídeo do
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43/146 pêssego verde, saltador da planta marrom pequeno, saltador da planta de arroz marrom, saltador de planta de arroz das costas brancas, saltador da folha de arroz verde, percevejo da folha de arroz, percevejo verde de asas marrons, western flower thrips, besouro da folha do arroz, gorgulho da água de arroz, mosca doméstica, Haemaphysalis longicornis e lagarta canina). Pestes hemipterous, pestes coleopteouse carrapatos de corpo duro são os mais preferidos. Saltadores das plantas e o saltador da folha de arroz verde são especialmente preferidos. [00203] Portanto, os agentes de controle de peste fornecidos pela presente invenção são exemplificados por inseticidas para uso agrícola e horticultural, agentes de controle para parasitas de animal interno, agentes de controle para parasitas de animal externo, agentes de controle para pestes sanitários, agentes de controle para pestes de flagelo, agentes de controle para pestes de grão armazenado/alimento armazenado, e agentes de controle para pestes domésticas. Inseticidas para uso agrícola e horticultural, agentes de controle para parasitas de animal interno e agentes de controle para parasitas de animal externo são preferidos.
[00204] Os agentes de controle de peste da invenção podem ser preparados usando, com exceção de um composto de fórmula química (I), um veículo adequado para o método pretendido de uso.
[00205] Quando o agente de controle de peste da invenção é um agente agrícola de controle de peste, o ingrediente ativo é geralmente misturado com um veículo sólido adequado, veículo líquido, veículo gasoso, tensoativo, dispersante e outros adjuvantes, e o agente é fornecido em qualquer forma desejada, tal como um concentrado emulsificável, formulação líquida, concentrado de suspensão, pó umectável, concentrado fluível, pó, grânulos, comprimidos, solução oleosa, agente aerossol ou de fumo.
[00206] Exemplos ilustrativos de veículos sólidos incluem talco,
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44/146 bentonita, argila, caulim, terra diatomácea, vermiculita, carbono branco e carbonato de cálcio.
[00207] Exemplos ilustrativos de veículos líquidos incluem álcoois tais como metanol, n-hexanol e etileno glicol, cetonas tais como acetona, metil etil cetona e cicloexanona, hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano e querosene, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e metil naftaleno, éteres tais como dietil éter, dioxano e tetra-hidrofurano, ésters tais como acetato de etila, nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila, amidas ácidas tais como dimetilformamida e dimetilacetamida, óleos vegetais tais como óleo de soja e óleo de semente de algodão, dimetilsulfóxido, e água.
[00208] Exemplos ilustrativos de veículo gasosos incluem gás propano líquido, ar, nitrogênio, dióxido de carbono e dimetil éter. [00209] Tensoativos e dispersantes que podem ser usados para o propósito de emulsificação, dispersão, espalhamento, afixação e os similares, incluem ésteres de ácido alquilsulfúrico, sais de ácido alquil(aril)sulfônico, alquilaril éteres de polioxialquileno, ésteres de poliol, sais de ácido ligninsulfônico.
[00210] Adjuvantes que podem ser usados para melhorar as propriedades da formulação,incluem carboximetilcelulose, goma arábica, polietileno glicol e estearato de cálcio.
[00211] Os acima mencionados veículos, tensoativos, dispersantes e adjuvantes podem cada qual ser usado individualmente ou em combinação, quando necessário.
[00212] O teor de ingrediente ativo dentro da formulação acima mencionada, embora não particularmente limitado, é tipicamente estabelecido de 1 a 75 % em peso em concentrados emulsificáveis, de 0,3 a 25 % em peso em pós, de 1 a 90 % em peso em pós umectáveis, e de 0,5 a 10 % em peso em grânulos.
[00213] Os compostos de fórmula química (I), formulações contendo
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45/146 estes compostos, e misturas destes com outros agentes de controle de peste podem ser adequadamente aplicados a, por exemplo, pestes de inseto, plantas, materiais de propagação de planta (por exemplo, sementes, folhagem de planta, raízes, plantas germinadas, e mudas), solos, soluções nutrientes em hidropônicos, meios sólidos em hidropônicos, ou salas necessárias para prevenir infestação por pestes. Plantas submetidas a tal aplicação incluem colheitas geneticamente modificadas.
[00214] Tal aplicação pode ser realizada antes e após infestação de peste.
[00215] Em particular, os compostos de fórmula química (le), formulações contendo os mesmos, e combinações destes com outros agentes de controle de peste, sendo aplicadas em uma dose eficaz a um alvo selecionado do grupo que consiste em sementes, raízes, tubérculos, bulbos, rizomas, plantas germinadas, mudas, solos, soluções nutrientes em hidropônicos e meios sólidos em hidropônicos, e desse modo sendo deixadas penetrar e deslocar dentro da planta, são capazes de controlar pestes.
[00216] Em casos onde os alvos acima de aplicação são as sementes, raízes, tubérculos, bulbos ou rizomas de plantas, exemplos preferidos do método de aplicação não são particularmente limitados contanto que a penetração e deslocamento sejam não impedidos e incluem, por exemplo, métodos de imersão, métodos de revestimento de pó, métodos de manchamento, métodos de vaporização, métodos de pélete e métodos de revestimento de película.
[00217] No caso de sementes, exemplos do método de aplicação incluem imersão, revestimento de pó, manchamento, vaporização, aplicação de pélete, revestimento de película e fumigação. Imersão é um método para imersão das sementes em uma solução de líquido do agente de controle de peste. Métodos de revestimento de pó incluem
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46/146 revestimento de pó seco que envolve revestir o agente de controle de peste em forma de pó sobre sementes secas, e revestimento de pó úmido que envolve revestir o agente de controle de peste em forma de pó sobre sementes ligeiramente umedecidas com água. Outros métodos são um método de manchamento para aplicar o agente de controle de peste em uma forma suspensa sobre a superfície de sementes dentro de um misturador, e um método de vaporização para vaporizar o mesmo sobre a superfície das sementes. Métodos adicionais de aplicação incluem um método de pélete em que, quando as sementes são formadas juntamente com uma carga em péletes de um determinado tamanho e forma, tratamento é realizado misturandose o agente de controle de peste com a carga; um método de revestimento de película que vincula revestir as sementes com uma película contendo o agente de controle de peste; e um método de fumigação que vincula desinfecção das sementes com o agente de controle de peste que foi gasificado dentro de um vaso fechado.
[00218] No caso de aplicação a plantas e mudas germinadas, estas plantas podem ser protegidas por aplicação, por meio de tratamento sistêmico ou parcial por imersão, seguindo germinação e seguindo emergência a partir do solo, porém antes da transplantação.
[00219] No caso de aplicação a sementes, raízes, tubérculos, bulbos ou rizomas, uma consideração adicional é plantar ou imergir as sementes, raízes, tubérculos, bulbos ou rizomas durante um tempo suficiente para permitir a penetração e deslocamento do agente de controle de peste. Em tal caso, o tempo e temperature na qual a imersão é realizada podem ser adequadamente determinados por uma pessoa versada na técnica de acordo com o alvo de aplicação e o tipo e dose do produto químico. Além disso, a penetração e tempo de deslocamento não são submetidos a qualquer limitação particular, e pode ser, por exemplo, 1 hora ou mais. A temperatura durante a penetração e
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47/146 deslocamento é, por exemplo, de 5 a 45°C.
[00220] Métodos de aplicação ao solo são exemplificados pela aplicação do composto inventivo, formulações contendo o mesmo, ou grânulos de misturas dos mesmos com outros agentes de controle de peste, ou no solo ou sobre o solo. Métodos de aplicação ao solo preferidos são vaporização, aplicação de faixa, aplicação a sulco e tratamento de orifício de plantio. Aqui, tratamento de vaporização é tratamento de superfície sobre toda a área de superfície a ser tratada, e abrange subsequente introdução mecânica no solo.
[00221] Outro método útil de tratamento de solo envolve a aplicação por alagamento do solo com uma solução dos compostos inventivos, uma formulação contendo os mesmos, ou uma mistura dos mesmos com outro agente de controle de peste que foi emulsificado ou dissolvido em água.
[00222] No caso de aplicação a soluções nutrients em sistemas nutriculturais para a produção de vegetais e plantas de floração, tais como cultivo em meio sólido, incluindo hidropônicos, cultura em areia, a técnica de película nutriente (NFT) e a técnica de lã mineral, é óbvio que os compostos inventivos ou formulações contendo os mesmos, ou misturas destes com outros agentes de controle de peste, podem ser diretamente aplicados a um meio de crescimento de planta artificial contendo vermiculita ou um meio sólido contendo uma esteira artificial para cultivar mudas.
[00223] Na etapa de aplicação acima, a dose eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, ou de um composto de fórmula (le) ou um sal do mesmo, é preferivelmente uma quantidade suficiente para o composto de fórmula (1) ou fórmula (le) penetrar e deslocar-se na subsequente etapa de penetração e deslocamento.
[00224] Esta dose eficaz pode ser adequadamente decidida enquanto que levando em consideração tais fatores como as
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48/146 propriedades do compost, o tipo e quantidade do alvo de aplicação, a extensão da subsequente etapa de penetração e deslocamento, e a temperatura. Por exemplo, no caso de aplicação a sementes, a dose do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, ou do composto de fórmula (le) ou um sal do mesmo, é preferivelmente de 1 g a 10 kg, e mais preferivelmente de 10 g a 1 kg, por 10 kg de semente. No caso de aplicação ao solo, a dose do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, ou do composto de fórmula (le) ou um sal do mesmo, é preferivelmente de 0,1 g a 10 kg, e mais preferivelmente de 1 g a 10 kg, por 1.000 m2 (10 ares) de terra cultivada. No caso de aplicação foliar a plantas, a dose do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, ou do composto de fórmula (le) ou um sal do mesmo, é preferivelmente de 0,1 g a 10 kg, e mais preferivelmente de 1 g a 1 kg, por 10 áreas de terra cultivada.
[00225] Em casos onde o agente de controle de peste da invenção é um agente para controlar pestes parasíticas de animal, ele pode ser fornecido como, por exemplo, uma formulação líquida, um concentrado emulsificável, formulação de gota liquefeita, um spray, uma formulação de espuma, comprimidos, grânulos, grânulos finos, um pó, cápsulas, comprimidos, uma preparação mastigável, uma injeção, um supositório, um creme, um xampu, um enxágue, uma formulação de resina, um agente de fumo ou como isca venenosa. Suprimento como uma formulação líquida ou uma formulação líquida para gota é especialmente preferida.
[00226] Em formulações líquidas, adjuvantes tais como agents de emulsificação comuns, dispersantes, espalhadores, agents umectantes, preservatives de agents de suspensão e propelentes podem também ser incluídos, além dos quais agentes formadores de película habituais podem ser incluídos também. Tensoativos que podem ser usados para emulsificação, dispersão, espalhamento, afixação e os similares,
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49/146 incluem sopas, alquilaril éteres de polioxialquileno, alquilalil éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno, álcoois superiores e sulfonatos de alquil arila. Exemplos de dispersantes incluem caseína, gelatina, polissacarídeos, derivados de lignina, açúcares e polímeros solúveis em água sintéticos. Exemplos de agentes de espalhamento e umectantes incluem glicerol e polietileno glicol. Exemplos de agentes de suspensão incluem caseína, gelatina, hidroxipropil celulose e goma arábica. Exemplos de estabilizantes incluem antioxidantes com base em fenol (por exemplo, BHT, BHA), antioxidantes com base em amina (por exemplo, difenilamina), e antioxidantes com base em organosulfur. Exemplos de preservativos incluem p-oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de etila, p-oxibenzoato de propila e p-oxibenzoato de butila. Os veículos acima, tensoativos, dispersantes e adjuvantes podem cada qual ser usado, quando necessário, ou individualmente ou como combinações dos mesmos. Além disso, fragrâncias e sinérgicos podem também ser incluídos. Em uma formulação líquida, é adequado para o teor de ingrediente ativo nos agentes de controle de peste da invenção ser geralmente de 1 a 75 % peso.
[00227] Veículos usados para preparar uma formulação de creme são exemplificados por hidrocarbonetos não voláteis (por exemplo, parafina líquida), gorduras de lanolina adicionadas com água e óleos, ácidos graxos maiores, ésteres de ácido graxo, óleos vegetais, óleos de silicone, e água. Além disso, agents emulsificantes, umectantes, antioxidantes, fragrâncias, bórax e absorventes de ultravioleta podem cada qual ser usado, ou singularmente ou em combinação dos mesmos,quando necessário. Exemplos de emulsificação incluem sorbitantes de ácido graxo, alquil éteres de polioxietileno alquil éteres e polioxietilenos de ácido graxo. Um teor de ingrediente ativo dentro do agente inventivo de controle de peste generalmente de 0,5 a 70% em
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50/146 peso é apropriado em formulações de creme.
[00228] No caso de cápsulas, pílulas ou comprimidos, o ingrediente ativo na composição inventiva é adequadamente dividido e misturado com um líquido de diluição ou um veículo tal como amido, lactose ou talco, em adição ao qual um desintegrante tal como estearato de magnésio e/ou um aglutinante são adicionados. Se necessário, a formulação pode ser formada em comprimidos antes do uso.
[00229] No caso de injeções, a preparação deve ser realizada como uma solução estéril. A injeção pode incluir sal suficiente ou glicose para tornar a solução isotônica com o sangue. Exemplos de veículos que podem ser usados para preparar a injeção incluem solventes orgânicos tais como glicerídeos, benzoato de benzila, miristato de isopropila, os derivados de ácido graxo de propileno glicol e outros ésteres, e Nmetilpirrolidona e formal de glicerol. Um teor de ingrediente ativo dentro do agente inventive de controle de peste geralmente de 0,01 a 10 % em peso é apropriado em injeções.
[00230] Exemplos de veículos para preparer uma formula de resina incluem polímeros com base em cloreto de vinila e poliuretano. Se necessário, um plastificante tal como um éster de ácido ftálico, um éster de ácido adípico ou ácido esteárico pode ser adicionado como a base para tais formulações. Após amassamento do ingrediente ativo nesta base, a formulação de resina é modelada tal como por moldagem por injeção, extrusão ou moldagem sob pressão aplicada. Além disso, adequadamente passando por tais etapas como moldagem e incisão, a formulação pode ser convertida em rótulos de orelha para animais e colares de controle de peste para animais.
[00231] Exemplos de veículos para isca envenenada incluem substâncias alimentares e atraentes (por exemplo, farinhas de cereal tais como farinha de trigo e fubá, amidos tais como amido de milho e amido de batata, açúcares tais como açúcar granular, malte de cevada
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51/146 e mel, sabores inundáveis tais como glicerol, sabor de cebola e sabor de leite, pós com base em animal tais como pó de bicho-da-seda e pó de peixe, e vários feromonas). Um teor de ingredient ativo no agente inventive de controle de peste geralmente de 0,0001 a 90 % em peso é apropriado em isca envenenada.
[00232] O controle de peste pode ser realizado administrando-se o agente inventivo de controle de peste no corpo do animal alvo, ou oralmente ou por injeção, ou aplicando-se o agente inventivo de controle de peste a toda ou parte da superfície corporal do animal alvo. Alternativamente, o controle de peste pode também ser realizado revestindo locais onde espera-se que as pestes invadirão, parasitizarão ou atravessarão com o agente de controle de peste da invenção. [00233] O agente de controle de peste da invenção pode ser usado diretamente no estado em que se encontra, ou pode, dependendo do caso particular, ser aplicado após diluição com, por exemplo, água, um veículo líquido, ou um xampu comercial, enxágue ou palha de leito de animal.
[00234] Além disso, os agentes de controle de peste de acordo com a invenção podem ser usados em mistura com outros produtos químicos, tais como fungicidas, inseticidas, acaricidas, herbicidas, reguladores de crescimento de planta e fertilizantes. Produtos químicos que podem ser usados em mistura incluem compostos citados no Pesticida Manual (13a edição, publicado pelo The British Crop Protection Council) e o Shibuya Index (13a edição, 2008, publicada pelo Shibuya Index Research Group). Exemplos específicos de inseticidas, acaricidas e nematicidas incluem compostos de organofosfato tais como acefato, diclorvos, EPN, fenitotion, fenamifos, protiofos, profenofos, piraclofos, clorpirifos-metila, diazinon, fostiazato e imiciafos; compostos de carbamato tais como metomila, tiodicarb, aldicarb, oxamila, propoxur, carbarila, fenobucarb, etiofencarb, fenotiocarb, pirimicarb, carbofurano
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52/146 e benfuracarb; derivados de nereistoxina tais como cartap e tiociclam; compostos de organocloro tais como dicofol e tetradifon; compostos de piretroide tais como permetrina, teflutrina, cipermetrina, deltametrina, cihalotrina, fenvalerato, fluvalinato, etofenprox e silafluofeno; compostos de benzoil ureia tais como diflubenzuron, teflubenzuron, flufenoxuron e clorfluazuron; compostos semelhantaes a hormônio juvenil tais como metopreno; e compostos semelhantes a hormônio muda tais como cromafenozida. Exemplos de outros compostos incluem buprofezina, hexitiazox, amitraz, clordimeforme, piridabeno, fenpiroximato, pirimidifeno, tebufenpirade, tolfenpirade, fluacripirim, acequinocila, ciflumetofeno, flubendizmida, etiprol, fipronila, etoxazle, imidacloprid, clotianidina, tiametoxam, acetamiprida, nitenpiram, tiazcloprida, dinotefurano, pimetrozina, bifenazato, espirodiclofeno, espiromesifeno, flonicamide, clorfenapir, piriproxifeno, indoxacarbe, piridalila, espinosade, avermectina, milbemicina, cineopirafeno, espinetoram, pirifluquinazona, clorantraniliprol, ciantraniliprol, espirotetramate, lepimectina, metafluminzona, pirafluprol, piriprol, hidrametilnon, triazamato, sulfoxaflor, flupiradifurona, flometoquina, compostos organometálico, compostos dinitro, compostos de organoenxofre, compostos de ureia, compostos de triazina e compostos de hidrazina. [00235] Os agentes de controle de peste da invenção podem também ser usados em mistura ou concomitantemente com pesticidas microbianos tais como formulações BT e formulações de vírus entomopatogênico.
[00236] Exemplos de fungicidas que podem ser usados em mistura ou concomitantemente incluem compostos de estrobilurina, tais como azoxistrobina, cresoxim-metila, trifloxistrobina, metominostrobina e orisastrobina; compostos de anilinopirimidina tais como mepanipirim, pirimetanila e ciprodinila; compostos de azol tais como triadimefon, bitertanol, triflumizol, metoconazol, propiconazol, penconazol, flusilazol,
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53/146 miclobutanila, ciproconazol, tebuconazol, hexaconazol, procloraz e simeconazol; compostos de quinoxalina, tais como quinometionato; compostos de ditiocarbamato tais como manebe, zinebe, mancozebe, policarbamato e propinebe; compostos de fenilcarbamato, tais como dietofencarbe; organocloro compostos tais como clorotalonila e quintozeno; compostos de benzimidazol como benomila, tiofanatometila e carbendazol; compostos de fenilamida, tais como metalaxila, oxadixila, ofurase, benalaxila, furalaxila e ciprofuram; compostos de ácido sulfênico tais como diclofluanide; compostos de cobre tais como hidróxido de cobre e cobre de oxina; compostos e isoxazol tais como hidroxiisoxazol; compostos de organofósforo tais como fosetil-alumínio e tolclofos-metila; compostos de N-halogenotioalquila tais como captano, captafol e folpet; compostos de dicarboxiimida tais como procimidona, iprodiona e vinclozolina; compostos de carboxianilida tais como flutolanila, mepronil, furamepir, thifluzamida, boscalid e pentiopirad; compostos de morfolina tais como fenpropimorfe e dimetomorfe; compostos de organoestanho tais como hidróxido de fentina e acetato de fentina; compostos de cianopirrol tais como fludioxonil e fenpiclonila; e também triciclazol, piroquilon, carpropamida, diclocimet, fenoxanil, ftalida, fluazinam, cimoxanil, triforina, pirifenox, fenarimol, fenpropidina, pencicuron, ferinzona, ciazofamida, iprovalicarb, bentiavalicarb-isopropila, iminoctadina-albesilato, ciflufenamida, casugamicina, validamicina, estreptomicina, ácido oxolínico, tebufloquina, probenazol, tiadinila e isotianila.
Métodos para Sintetizar os Compostos da Invenção [00237] Compostos de fórmula química (Ia) abaixo [00238] [Química 7]
Ar^NR3R4 *2 (|a) [00239] (em que Ar é um grupo fenila que pode ser substituído, ou um heterociclo de 5 ou 6 membros que pode ser substituído;
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54/146 [00240] R2 é um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, CONR6R7 (em que R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio), um grupo C1-6 Ο,Ο’-alquilfosforila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro;
[00241] R3 é um grupo C1-8 alquileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-e alquenileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-e alquinileno que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo fenileno que pode ser substituído, ou um grupo divalente heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser substituído; e [00242] R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo fenila que pode ser substituído, um heterociclo ou carbociclo de 3 a 8 membros que pode ser substituído, um átomo de halogênio, OR5, OCOR5, OCOOR5, COR5, COOR5, SR5, SOR5, SO2Rõ (em que R5 é um grupo C1-6 alquila, um grupo arila ou um grupo aralquila, qualquer dos quais pode ser substituído por um halogênio), N-CO-ORe, N-CO-SRe, N-CS-ORe, NCS-SRe, N-O-CO-Re, O-CO-Re, O-CO-ORe, O-CO-SRe, O-CS-ORe, OCS-SRe, S-CS-ORe, S-CS-SRe, S-CO-ORe, S-CO-SRe (em que Re é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído, o substituinte sendo um halogênio, um grupo C1-4 alquiloxicarbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonila, um grupo benzoíla que pode ser substituído por um halogênio ou um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por um halogênio, um grupo C1-4 alquilóxi ou um grupo C1-4 alquiltio), ou NR9R10 (em que Rg e R10 são cada qual independentemente um átomo de
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55/146 hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um halogênio, um grupo C1-6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, ou um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio);
[00243] com a condição de que quando Ar for um grupo 2,6-dicloro4-piridila, R2 não seja um grupo C1-6 alquiloxicarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, [00244] possa ser obtido reagindo, por exemplo, um haleto, anidrido ou éster de R2 (R2 tendo o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I)) com um composto da seguinte fórmula química (II) [00245] [Química 8]
Ar/xNHR3R40Q [00246] (em que Ar, R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I)), na presença ou ausência da base.
[00247] Haletos de ácido carboxílico, haletos de carboalquilóxi, haletos de sulfonila, haletos de Ο,Ο’-alquilfosforila, anidridos carboxílicos, dialquildicarbonatos, ésteres de ácido carboxílico e ésteres de ácido carbônico podem ser usados como o haleto, anidrido ou éster de R2. Por exemplo, o use de cloreto de acetila, cloroformiato de etila, cloreto de metanossulfonila, clorofosfato de dietila, anidrido trifluoroacético ou formiato de etila é preferido.
[00248] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
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56/146 [00249] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, éteres, diclorometano, clorofórmio ou similares é preferido.
[00250] A reação pode geralmente ser realizada de -80 a 100 °C, e é preferivelmente realizada na faixa de 20 a 50 °C.
[00251] Quando R2 no composto químico acima (Ia) for um grupo Ci6 alquilcarbonila em que a porção alquila pode ser substituída por um átomo de halogênio, o composto de fórmula (Ia) pode ser obtido reagindo o composto de fórmula química (II) com um ácido carboxílico da fórmula Rz-COOH (em que R2é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio) na presença de um agente de desidratação-condensação.
[00252] Um composto de carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida pode ser usado como o agente de desidratação-condensação.
[00253] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente. Por exemplo, amidas tais como dimetilformamida e dimetilacetamida, nitrilas tal como acetonitrila, sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, éteres
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57/146 tais como dietil éter e tetra-hidrofurano, ésteres tais como acetato de etila e acetato de butila, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, xileno e tolueno, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano e octano, e hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno e diclorobenzeno podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00254] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, e é preferivelmente realizada na faixa de 20 a 50 °C.
[00255] Quando R2 na fórmula química acima (Ia) for um grupo ciano, o composto de fórmula (Ia) pode ser obtido reagindo o composto de fórmula (II) com um reagente de cianação conhecido, na presença ou ausência da base.
[00256] Reagentes de cianação que podem ser usados para este propósito incluem brometo de cianogênio, iodeto de cianogênio, 1cianoimidazol, 1-cianobenzotriazol, e cianeto de benzenossulfonila substituído ou não substituído.
[00257] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um acetato de metal de álcali tal como acetato de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4dimetilaminopiridina.
[00258] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil
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58/146 éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de um éter tal como dietil éter ou tetrahidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou clorofórmio é preferido. A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 100 °C, apesar de ser preferível adicionar o reagente de cianação a 0 °C e gradual mente elevar a temperatura para cerca de 20 a 50 °C. [00259] O composto de fórmula química (II) pode ser sintetizado de um composto de fórmula química (Ilia) ou fórmula química (IIIb) abaixo: [00260] [Química 9]
Ar^X(|||a) [00261] (em que X é um halogênio, OTs ou Oms) [Química 10]
Ar^NH2(|||b) [00262] (em que Ar tem o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I)).
[00263] Quando a síntese for realizada do composto de fórmula (11Ia), o composto de fórmula (II) pode ser obtido reagindo o composto de fórmula (IIIa) com um composto da fórmula química (IVa) abaixo [00264] [Química 11] H2N R3Rl(lva) [00265] (em que R3 e R4 têm os mesmos significados como definido acima na fórmula química (I)), na presença ou ausência da base. [00266] Quando a reação for realizada na presença da base, a base usada para este propósito pode ser, por exemplo, um hidreto de metal
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59/146 de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00267] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, um éter, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00268] A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 200 °C, apesar de ser preferível adicionar o reagente a 0 °C, gradualmente elevar a temperatura para cerca de 20 a 50 °C, então deixar a temperatura elevar-se para uma temperatura mais elevada enquanto a reação prossegue.
[00269] A quantidade do composto de fórmula (IIIa) adicionada é preferivelmente não mais do que um mole por mole do composto de fórmula (IVa).
[00270] No caso de síntese do composto de fórmula (lllb), o composto de fórmula (II) pode ser obtido reagindo um composto da seguinte fórmula química (IVb) com o composto de fórmula (lllb)
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60/146 [00271] [Química 12] x'RsR4(IVb) [00272] (em que R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I), e X é um átomo de halogênio, OTs ou OMs), na presença ou ausência da base.
[00273] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00274] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, um éter, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00275] A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 200 °C, apesar de ser preferível adicionar o reagente a 0 °C, gradualmente elevar a temperatura para cerca de 20 a 50 °C, então deixar a temperatura elevar-se para uma temperatura mais elevada enquanto a
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61/146 reação prossegue.
[00276] A quantidade do composto de fórmula (IVb) adicionada é preferivelmente não mais do que um mole por mole do composto de fórmula (lllb).
[00277] Alternativamente, o composto de fórmula (II) pode ser obtido adicionando um composto da fórmula (IVc) abaixo, na presença ou ausência de um ácido, ao composto de fórmula (lllb) a fim de formar uma imina, então realizando uma reação de redução.
[00278] [Química 13]
R3'-R4 R3 (IVC) [00279] (Nas fórmulas, R3· e R3”, que podem ser os mesmos ou diferentes, são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-7, e R3· e R3- podem juntos formar um anel, com a condição de que R3· e R3 não sejam ambos átomos de hidrogênio e que a soma dos números de átomos de carbono em R3· e R3- seja menor do que 7; e R4 tem 0 mesmo significado como definido na fórmula química acima (I).) [00280] É preferível usar um solvente na reação. Exemplos ilustrativos de solventes que podem ser usados incluem álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol), acetonitrila, diclorometano e dicloroetano, com o uso de metanol ou etanol sendo preferido.
[00281] Em casos onde um ácido é usado, o ácido pode ser, por exemplo, ácido clorídrico, um ácido benzenossulfônico substituído ou não substituído, ou ácido acético.
[00282] A reação de indução pode ser realizada usando um reagente de redução de hidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
[00283] Alternativamente, a reação de redução pode ser realizada por uma reação de hidrogenação catalítica usando um catalisador de
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62/146 metal. Catalisadores de metal que podem ser usados incluem paládio, ródio de platina, níquel e ferro.
[00284] A reação pode ser realizada em geralmente de 20 a 100 °C. [00285] Compostos da fórmula (Ia) podem ser sintetizados de compostos da seguinte fórmula química (Va) [00286] [Química 14]
Ar^NH *2 (Va) [00287] (em que Ar e R2 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (Ia).) [00288] Um composto de fórmula (Ia) pode ser obtido reagindo um composto de fórmula (Va) com um composto da fórmula X-R3R4 (em que R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I), e X é um átomo de halogênio), na presença ou ausência da base.
[00289] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina. O uso de um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio é preferido.
[00290] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por
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63/146 exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, um éter, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00291] Um composto de fórmula (Va) pode ser obtido reagindo um haleto, anidrido, éster ou similares de fórmula R2 (em que R2 tem o mesmo significado como definido no composto químico acima (I)) com um composto de fórmula (IIIb), na presença ou ausência da base. [00292] O haleto, anidrido, éster ou similares de fórmula R2 que é usado pode ser, por exemplo, um haleto de ácido carboxílico, um haleto de carboalquilóxi, um haleto de sulfonila, um haleto de 0,0’alquilfosforila, um anidrido carboxílico, um dicarbonato de dialquila, um éster de ácido carboxílico, um éster de ácido carbônico ou um cianoaleto.
[00293] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente, em cujo caso solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de um éter tal como dietil éter ou tetrahidrofurano é preferido.
[00294] Quando a reação for realizada na presença da base, a base
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64/146 pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00295] Um composto de fórmula (Va) pode ser obtido reagindo um composto de fórmula R2-NH2 (em que R2 tem o mesmo significado como definido no composto químico acima (I)) com um composto de fórmula (II Ia), na presença ou ausência da base.
[00296] O uso de um solvente na reação é preferido, em cujo caso solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetrahidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de acetonitrila ou similares é preferido. [00297] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00298] Compostos da fórmula (Ia) podem também ser sintetizados
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65/146 de compostos da seguinte fórmula química (Vb) [00299] [Química 15] hn-r’r’ *2 (Vb) [00300] (em que R2, R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I)).
[00301] Compostos da fórmula (Ia) podem ser obtidos reagindo um composto da fórmula (Vb) com um composto da fórmula Ar-CH2-X (em que Ar tem 0 mesmo significado como definido na fórmula química acima (I), e X é um átomo de halogênio, OTs ou OMs), na presença ou ausência da base.
[00302] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina. O uso de um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio é preferido.
[00303] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno),
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66/146 ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, um éter, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00304] O composto de fórmula (Vb) pode ser obtido reagindo um haleto, anidrido, éster ou similares da fórmula R2 (em que R2 tem o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I)) com um composto da fórmula (IVa), na presença ou ausência da base.
[00305] Exemplos de haletos, anidridos e ésteres da fórmula R2 que podem ser usados incluem haletos de ácido carboxílico, haletos de carboalquilóxi, haletos de sulfonila, haletos de O,O’-alquilfosforila, anidridos carboxílicos, dicarbonatos de dialquilóxi, ésteres de ácido carboxílico, ésteres de ácido carbônico e haletos de cianogênio.
[00306] O uso de um solvente na reação é preferido. Solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de um éter tal como dietil éter ou tetrahidrofurano é preferido.
[00307] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um
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67/146 composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00308] Alternativamente, o composto de fórmula (Vb) pode ser obtido reagindo um composto da fórmula R2-NH2 (em que R2 tem o mesmo significado como definido no composto químico acima (I)) com um composto da fórmula X-R3R4 (em que R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I), e X é um átomo de halogênio), na presença ou ausência da base.
[00309] O uso de um solvente na reação é preferido. Solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de acetonitrila ou tetra-hidrofurano é preferido. [00310] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00311] (4) Compostos da fórmula química (lb) abaixo podem ser obtidos reagindo um composto da fórmula ArChkX (em que X é um átomo de halogênio) com um composto da fórmula R2NH2 (em que R2
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68/146 tem o mesmo significado como definido no composto químico acima (I)), na presença ou ausência da base.
[00312] [Química 16]
Ar^N^Ar *2 (|b) [00313] (Na fórmula, Ar e R2 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I).) [00314] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00315] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de acetonitrila é preferido.
[00316] A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 200°C, apesar de ser preferível adicionar o reagente a 20 a 40°C, e realizar a
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69/146 reação a 60 a 80°C.
[00317] (5) Compostos da seguinte fórmula química (Ic) [00318] [Química 17]
Ar nr3r4 (Ic) [00319] (em que R1 é um grupo C1-6 alquila, e Ar, R2, R3 e R4 tendo os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I)) podem ser obtidos reagindo um haleto, anidrido, éster ou similares da fórmula R2 (R2 tendo o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I)) com um composto da fórmula (Via) abaixo, na presença ou ausência da base.
[00320] [Química 18]
Ar N H (Via) [00321] (Na fórmula, R1 é um grupo C1-6 alquila, e Ar, R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I).) [00322] Exemplos de haletos, anidridos e ésteres da fórmula R2 que podem ser usados incluem haletos de ácido carboxílico, haletos de carboalquilóxi, haletos de sulfonila, haletos de Ο,Ο’-alquilfosforila, anidridos carboxílicos, dicarbonatos de dialquila, ésteres de ácido carboxílico e ésteres de ácido carbônico. O uso de, por exemplo, cloreto de acetila, cloroformiato de etila, cloreto de metanossulfonila, clorofosfato de dietila, anidrido trifluoroacético ou formiato de etila é preferido.
[00323] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um
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70/146 composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00324] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, éteres, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00325] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50 °C. [00326] Quando a porção alquila de R2 no composto de fórmula (Ic) for um grupo C1-6 alquil carbonila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, o composto de fórmula (Ic) pode ser obtido reagindo um ácido carboxílico da fórmula R2-COOH (em que Rz é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um átomo de halogênio) com um composto da fórmula (Via) na presença de um agente de desidrataçãocondensação.
[00327] Um composto de carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida pode ser usado como o agente de desidratação-condensação.
[00328] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente.
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Solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetrahidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00329] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50 °C. [00330] Quando R2 no composto de fórmula (Ic) for um grupo ciano, o composto de fórmula (Ic) pode ser obtido reagindo um reagente de cianação conhecido com o composto de fórmula (IVa), na presença ou ausência da base.
[00331] Reagentes de cianação que podem ser usados para este propósito incluem brometo de cianogênio, iodeto de cianogênio, 1cianoimidazol, 1-cianobenzotriazol, e cianeto de benzenossulfonila substituído ou não substituído.
[00332] Quando a reação for realizada na presença da base, a base usada para este propósito pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um acetato de metal de álcali tal como acetato de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00333] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um
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72/146 solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de um éter tal como dietil éter ou tetrahidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano e clorofórmio é preferido.
[00334] A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 100 °C, apesar de ser preferível adicionar o reagente de cianação a 0 °C e gradualmente elevar a temperatura para cerca de 20 a 50 °C.
[00335] O composto de fórmula (Via) pode ser obtido adicionando um composto da fórmula H2N-R3R4 (em que R3 e R4 têm os mesmos significados como definido na fórmula química (I)) a um composto da seguinte fórmula química (VII) [00336] [Química 19]
Ar o
Ri (VII) [00337] (em que R1 é o mesmo como acima) na presença ou ausência de um ácido a fim de formar uma imina, então realizando uma reação de redução.
[00338] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente. É preferível usar um álcool inferior tal como metanol ou etanol, ou diclorometano ou clorofórmio como o solvente, apesar do uso de acetonitrila ser também possível.
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73/146 [00339] Quando um ácido for usado, o ácido pode ser, por exemplo, ácido de cloridrato, um ácido benzenossulfônico substituído ou não substituído, ou ácido acético.
[00340] A reação de indução pode ser realizada usando um reagente de redução de hidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
[00341] A reação de indução pode ser realizada por uma reação de hidrogenação de catalisador usando um catalisador de metal. Catalisadores de metal que podem ser usados incluem paládio, platina, ródio, níquel e ferro.
[00342] A reação pode ser realizada em uma temperatura na faixa de geralmente de 20 a 100°C.
[00343] (6) Compostos da seguinte fórmula química (Id) [00344] [Química 20]
Ar
Figure BR112013004818B1_D0006
s (Id) [00345] (em que Ar, R2 e R« têm os mesmos significados como definido na fórmula química acima (I)) podem ser obtidos reagindo dissulfeto de carbono e um composto da fórmula Re-X (em que Re tem o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I), e X é um átomo de halogênio), na presença da base, com um composto da fórmula química (VIII) abaixo que pode ser sintetizado por um método descrito na literatura (Journal of Medicinal Chemistry 42(12), 2227-2234 (1999)).
[00346] [Química 21]
ΓΛ
Figure BR112013004818B1_D0007
NH (VIII) [00347] (Na fórmula, Ar tem o mesmo significado como definido na fórmula química acima (I).)
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74/146 [00348] A base usada para este propósito pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de cobre, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, um óxido de metal tal como óxido de cobre ou óxido de magnésio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4dimetilaminopiridina. O uso de uma base forte tal como t-butilato de potássio é preferido.
[00349] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de um éter tal como tetra-hidrofurano é preferido.
[00350] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100°C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50°C.
[00351] Um composto da fórmula química (le) [00352] [Química 22]
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Ar
Figure BR112013004818B1_D0008
ο (|θ) [00353] (em que Ar, Ri, Y e R4e são os mesmos como definido acima) pode ser obtido reagindo um composto da fórmula (IX) abaixo com um composto da fórmula ArCH(Ri)X (em que Ar e Ri são os mesmos como definido acima, e X é um halogênio, OTs ou OMs), na presença ou ausência de uma base.
[00354] [Química 23]
HN
Figure BR112013004818B1_D0009
N o
(IX) [00355] (Na reação, Y e R4e são os mesmos como definido acima.) [00356] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00357] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por
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76/146 exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de acetonitrila é preferido.
[00358] A reação pode ser realizada em geralmente de 0 a 200°C, apesar de ser preferível adicionar o reagente a 20 a 40°C, e realizar a reação a 60 a 80°C.
[00359] Compostos da fórmula química acima (IX) podem ser obtidos reagindo um composto da fórmula R4e-C(=O)X, R4e-C(=O)OC(=O)R4e ou R4eC(=O)OR’ (em que X é um átomo de halogênio, OTS ou OMs; R’ é um grupo Ci-e alquila; e R4e é como definido acima) com um composto da fórmula (IXa) abaixo, na presença ou ausência da base.
[00360] [Química 24]
Figure BR112013004818B1_D0010
NH2 (ixa) [00361] (Na fórmula, Y é como definido acima.) [00362] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00363] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil
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77/146 éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, éteres, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00364] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50°C.
[00365] O composto da fórmula (IX) acima pode também ser obtido reagindo um composto da fórmula (IXa) acima com um ácido carboxílico da fórmula R4e-COOH (em que FUe é o mesmo como definido acima) usando um agente de desidratação-condensação, na presença ou ausência da base.
[00366] Um composto de carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida pode ser usado como o agente de desidratação-condensação.
[00367] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00368] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente. Por exemplo, amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetrahidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila),
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78/146 hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00369] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50 °C. [00370] Compostos da fórmula (le) acima podem ser obtidos reagindo um composto da fórmula R4e-C(=O)X, R4e-C(=O)OC(=O)R4e ou R4e-C(=O)OR’ (em que X é um átomo de halogênio, R’ é um grupo C1-6 alquila, e R4e é como definido acima) com um composto da fórmula (IXb) abaixo ou um sal do mesmo, na presença ou ausência da base. [00371] [Química 25]
Ar γ
NH (|Xb) [00372] (Na fórmula, Ar, Ri e Y são como definidos acima).
[00373] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00374] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil
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79/146 éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, éteres, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00375] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50 °C. [00376] Compostos da fórmula (le) acima podem também ser obtidos reagindo um composto da fórmula (IXb) acima ou um sal do mesmo com um ácido carboxílico da fórmula R4e-COOH (em que R4e é como definido acima) usando um agente de desidratação-condensação, na presença ou ausência da base.
[00377] Um composto de carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida pode ser usado como o agente de desidratação-condensação.
[00378] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00379] A reação é preferivelmente realizada usando um solvente. Por exemplo, amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetrahidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila),
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80/146 hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno) podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00380] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100°C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50°C.
[00381] Compostos da fórmula (IXb) acima podem ser obtidos reagindo um composto da fórmula (IXa) acima com um composto da fórmula ArCH(Ri)X (em que Ar, Ri e X são como definidos acima), na presença ou ausência da base.
[00382] Quando a reação for realizada na presença da base, a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio, um carbonato tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou um composto de piridina substituído ou não substituído tal como piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
[00383] A reação pode ser realizada na ausência de um solvente ou usando um solvente que não afete a reação. Em casos onde um solvente é usado, os solventes tais como amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano, heptano, octano), hidrocarbonetos halogenados (por
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81/146 exemplo, diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno, diclorobenzeno), ou água podem ser usados individualmente ou como combinações de dois ou mais dos mesmos. O uso de dimetilformamida, acetonitrila, éteres, diclorometano ou clorofórmio é preferido.
[00384] A reação pode ser realizada em geralmente de -80 a 100 °C, apesar de ser preferível realizar a reação na faixa de 20 a 50 °C. [00385] Em casos onde (le) é sintetizado por meio de (IX) de um composto de fórmula química (IXa), ou em casos onde (le) é sintetizado por meio de (IXb) de um composto de fórmula química (IXa), as reações podem ser realizadas consecutivamente sem remover a (IX) ou (IXb), ou as reações de (IXa) a (le) podem ser deixadas prosseguir simultaneamente no mesmo vaso reacional.
[Exemplos] [00386] Em seguida, a invenção é descrita mais plenamente abaixo por meio de exemplos de trabalho, apesar da invenção não ser limitada pelos exemplos de trabalho.
Exemplo de Referência 1: 2-cloro-5-rN-(2-metiltioetil)1aminometilpiridina (Composto 23) [00387] 2-Metiltioetilamina (3,0 g, 33 mmol) foi dissolvida em 25 mL de dimetilformamida anidroso, seguindo que 5,3 g (33 mmol) de 2-cloro5-clorometilpiridina, 1,6 g de 60 % de hidreto de sódio (peso líquido, 950 mg; 40 mmol) foram adicionados nesta ordem, e agitação a 70 °C foi realizada durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a reação foi trazida à conclusão adicionando cerca de 30 mL de água um pouco de cada vez, após o que a mistura reacional foi extraída duas vezes com cerca de 50 mL de diclorometano. A fase de diclorometano foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, concentrada, e subsequentemente purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1 acetato de etila diclorometano/metanol = 1:19 -> diclorometano/metanol = 1:10),
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82/146 fornecendo 4,6 g do composto alvo (produção, 64 %).
Exemplo_de_Síntese_1:_2-cloro-5-rN-ciano-N-(2metiltioetiDIaminometilpiridina (Composto 1) [00388] Dietil éter anidroso, 4 mL, foi adicionado a 123 mg (1,16 mmol) de brometo de cianogênio, e a mistura foi resfriada para 0 °C. A isto foram adicionados, na ordem, 250 mg (1,16 mmol) de 2-cloro-5-[N(2-metiltioetil)]aminometilpiridina (Exemplo de Referência 1) dissolvidos em 3 mL de dietil éter anidroso, e 95 mg (1,16 mmol) de acetato de sódio, seguindo que o sistema foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, cerca de 10 mL de uma solução aquosa a 1 % de hidróxido de sódio foram adicionados à mistura reacional e a mistura foi agitada durante 1 hora, seguindo que cerca de 20 mL de dietil éter foram adicionados e extração líquido-líquido foi realizada. A fase de dietil éter foi lavada com, na ordem, cerca de 10 mL de água e cerca de 10 mL de 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo 209 mg do composto alvo (produção, 75 %). Exemplo_de_Síntese_2:_2-cloro-5-rN-formil-N-(2metiltioetiDIaminometilpiridina (Composto 29) [00389] Formiato de etila (10 mL) foi adicionado a 132 mg (0,61 mmol) de 2-cloro-5-[N-(2-metiltio)etil]aminometilpiridina (Exemplo de Referência 1), e o sistema foi refluxado durante 3 horas. Uma vez que a mistura reacional retornou para temperatura ambiente, o solvente foi destinado sob pressão reduzida, e a purificação foi realizada com cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 7:3 1:1), fornecendo 159 mg do composto alvo (produção, 81 %).
Exemplo de Síntese 3: 2-cloro-5-rN-trifluoroacetil-Netillaminometilpiridina (Composto 21) [00390] Uma solução de 140 mg (0,67 mmol) de anidrido trifluoroacético dissolvido em 5 mL de diclorometano anidroso foi
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83/146 adicionada gota a gota sob resfriamento para uma solução de 120 mg (0,70 mmol) de etil-(2-cloro-5-piridilmetil)amina sintetizados pelo método descrito na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2009306041 e 101 mg (1 mmol) de trietilamina dissolvidos em 5 ml_ de diclorometano anidroso. Seguindo adição gota a gota, o sistema foi agitado durante a noite em temperatura ambiente, em seguida a mistura reacional foi lavada com, na ordem, hidróxido de sódio aquoso a 1 % resfriado, água, 1 % de ácido clorídrico, então água, e subsequentemente secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destinado sob pressão reduzida, fornecendo 107 mg do composto alvo (produção, 78 %).
Exemplo_de_Síntese_4:_2-cloro-5-(N-ciano-N-2isopropiDaminometilpiridina (Composto 15) [00391] Acetona (2 ml_) e 1 ml_ de metanol foram adicionados a 50 mg (0,26 mmol) de 2-cloro-5-aminoetilpiridina, 43 mg (0,52 mmol) de acetato de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, 30 mg (0,78 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e então concentrada, após o que acetato de etila e água foram adicionados e extração líquido-líquido foi realizada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrada e subsequentemente purificada sobre uma placa de TLC preparativa, fornecendo 17 mg de 2-cloro-5-[N-(2-isopropilaminometil)]piridina (produção, 36%).
[00392] Usando 57 mg do 2-cloro-5-[N-(2-isopropilaminometil)]piridina resultante, 54 mg do composto alvo (produção, 47 %) foram obtidos pelo método descrito no Exemplo de Síntese 1.
Exemplo_de_Síntese_5;_2-cloro-5-rN-ciano-N-(2proparqiDIaminometilpiridina (Composto 42)
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84/146 [00393] 2-Cloro-5-aminoetilpiridina (1,50 g, 10,6 mmol) foi dissolvido em 10 mL de dimetilformamida anidroso, então 486 mg (peso líquido, 292 mg; 12,7 mmol) de 60 % de hidreto de sódio e 1,25 g (10,6 mmol) de brometo de propargila foram adicionados nesta ordem, e a agitação foi realizada a 70 °C durante 3,5 horas. A mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente e a reação foi paralisada lentamente adicionando água, após o que a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A fase de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e subsequentemente concentrada, então purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1), fornecendo 892 mg de 2-cloro-5-[N-(2-propargil)]aminometilpiridina (produção, 47%).
[00394] Usando 60 mg do 2-cloro-5-[N-(2-propargil)]aminometilpiridina resultante, 20 mg do composto alvo (produção, 30 %) foram obtidos pelo método descrito no Exemplo de Síntese 1.
Exemplo de Síntese 6: 2-cloro-5-ÍN-ciano-N-(6-cloro-3piridilmetiDIaminometilpiridina (Composto 17) [00395] 6-Cloro-3-clorometilpiridina (648 mg, 4 mmol), 50 % de solução de cianeto de amônio aquosa (100 mg), e carbonato de potássio (590 mg, 5 mmol) foram suspensos em acetonitrila (20 mL), e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 40 horas. O condensado foi filtrado enquanto quente, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi lavado com éter e água. A mistura viscosa foi recristalizada de uma pequena quantidade de metanol, fornecendo 28 mg do composto alvo. [00396] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 4,17 (4H, s), 7,40 (2H, d), 7,68 (2H, dd), 8,31 (2H, d) [00397] IR: 2207 (CN) [00398] MS: m/z = 293 (M+H)
Exemplo_de_Síntese_1\_4-cloro-ÍN-ciano-N-(4clorobenziDIaminometilbenzeno (Composto 55)
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85/146 [00399] O composto alvo foi obtido em uma quantidade de 450 mg (produção, 15 %) de 1,61 g de cloreto de 4-clorobenzila pelo mesmo método como no Exemplo de Síntese 6.
[00400] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 4,10 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,36 (2H,
d) [00401] MS: m/z = 291 (M+H)
Exemplo de Síntese 8: N-ri-(6-cloro-3-piridil)etin-N-cianoetilamino (Composto 18) [00402] 6-Cloro-3-acetilpiridina (1,03 g, 0,3 mmol) e uma solução de etilamina-metanol a 30 % (1,0 mL) foram misturados com 8 mL de clorofórmio, e a mistura foi submetida a refluxo. Após 8 horas, 1 mL de solução de etilamina-metanol a 30 % foi adicionado e a agitação foi continuada durante 12 horas na mesma temperatura. O clorofórmio foi destinado e o resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol, então resfriado. Boroidreto de sódio (1 g) foi adicionado um pouco de cada vez, e o sistema foi agitado durante a noite. O metanol foi destinado, e o resíduo foi extraído com acetonitrila. O extrato foi então concentrado sob pressão reduzida. Concentração e extração de acetonitrila sob pressão reduzida foram cada repetidas outras duas vezes, seguindo que o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com 1 % de NaOH aquoso, e a fase de clorofórmio foi secada sobre KOH sólido. O clorofórmio foi destinado sob pressão reduzida, fornecendo 790 mg de produto de N-[1-(6-cloro-3-piridil)etil]-N-etilamina cru (pureza, 80 %). [00403] Usando 100 mg do N-[1-(6-cloro-3-piridil)etil]-N-etilamina cru desse modo obtido, 55 mg (produção, 60 %) do produto alvo foram obtidos pelo método descrito no Exemplo de Síntese 1.
[00404] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 1,25 (3H, t), 1,66 (3H, d), 2,91 (2H, m), 4,14 (1H, q), 7,37 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 8,30 (1H, d) [00405] IR: 2211 (CN), 2206 (CN)
Exemplo de Síntese 9: metilcarbonotritioato de etila de 2-rN-(6-cloro-3Petição 870180052182, de 18/06/2018, pág. 92/164
86/146 piridilmetiDcianamidal (Composto 6) [00406] T-butilato de potássio (112 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de (6-cloro-3-piridilmetil)-2-imino-1,3-tiazolidina (228 mg, 1 mmol), sintetizado por um método descrito na literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 42(12), 2227 (1999)), em 15 mL de tetrahidrofurano, e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, seguindo que 228 mg (3 mmol) de dissulfeto de carbono foram adicionados um pouco de cada vez e a agitação foi continuada durante 1 hora, lodeto de metila (142 mg, 1 mmol) foi adicionado gota a gota e o sistema foi agitado durante 2 horas. O sólido insolúvel foi removido por filtração através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto alvo foi isolado como um óleo amarelo do resíduo viscoso por cromatografia de coluna de sílica-gel usando acetato de etila/hexano (1:1 de relação volumétrica) como o solvente de desenvolvimento. A produção foi 130 mg (41 %).
[00407] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 2,76 (3H, s), 3,31 (2H, t), 3,63 (2H, t), 4,28 (2H, s), 7,38 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 8,35 (1H, d) [00408] IR: 2211 (CN)
Exemplo de Síntese 10:2-cloro-5-rN-trifluorossulfonil-N-(2-propinil)1aminometilpiridina (Composto 152) [00409] Uma quantidade de 104 mg (0,58 mmol) de 2-cloro-5-[N-(2propinil)]aminometilpiridina obtido pelo método descrito no Exemplo de Síntese 5 foi dissolvida em 10 mL de diclorometano anidroso, 191 pL (1,16 mmol, 326 mg) de anidrido trifluorossulfônico foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída adicionando diclorometano, então lavada com, na ordem, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 % e uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1 %, e subsequentemente secada sobre sulfato de magnésio anidroso, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de
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87/146 coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2:8), fornecendo 55 mg do composto alvo (produção, 30 %).
Exemplo de Síntese 11: 2-cloro-5-rN-ciano-N-(ciclopropilmetil)1aminometilpiridina (Composto 71) [00410] O N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]cianamida (30 mg, 0,18 mL) sintetizado pelo método em um exemplo comparativo foi dissolvido em 3 mL de dimetilformamida anidroso, 10 mg de hidreto de sódio a 60 % (peso líquido, 6 mg; 0,26 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, 52 pg (0,57 mmol) de (clorometil)ciclopropano e 5 mg de iodeto de potássio foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Seguindo a conclusão da reação, a reação foi paralisada adicionando uma pequena quantidade de água à mistura reacional, e extração líquido-líquido foi realizada com 1 % de ácido clorídrico e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, concentrada sob pressão reduzida, e purificada sobre uma placa de TLC preparativa (uma placa de 0,5 mm; desenvolvida com hexano/acetato de etila = 1:1, fornecendo 18 mg do composto alvo (produção, 45 %). Exemplo de Síntese 12: O-etilcarbonoditioato de 2-ΓΝ-(6-οΙογο-3piridilmetiDcianamidaletila (Composto 86) [00411] 1,2-Bis(tosilóxi)etano (8,86 g; 24,0 mmol) foi dissolvido em 100 mLde dimetilformamida anidroso, seguindo que 2,00 g (12,0 mmol) de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]cianamida sintetizado pelo método em um exemplo comparativo, 500 mg de NaH a 60 % (peso líquido, 300 mg;
13,2 mmol) e 44 mg de Kl foram adicionados nesta ordem sob resfriamento, e o sistema foi agitado em temperatura ambiente durante 80 minutos. Seguindo a conclusão da reação, metanol foi adicionado um pouco de cada vez a 0°C, então a reação foi paralisada adicionando água. Em seguida, acetato de etila e ácido clorídrico a 1% foram
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88/146 adicionados a o sistema e extração líquido-líquido foi realizado. A fase orgânica foi lavada com 1 % de ácido clorídrico, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2:8 6:4). Quando as frações contendo o composto alvo foram coletadas e concentradas, dimetilformamida permaneceu no concentrado. Portanto, uma pequena quantidade de acetato de etila foi adicionada e o concentrado foi lavado duas vezes com 1 % de ácido clorídrico, em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrado sob pressão reduzida para remover o dimetilformamida, fornecendo 1,43 g de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[N-(6-cloro-3piridilmetil)cianamida]etila (Composto 84). A produção foi 33%.
[00412] Acetonitrila anidroso (3 mL) foi adicionado a 45 mg (0,28 mmol) de xantato de etila de potássio, uma solução de 50 mg (0,14 mmol) de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[N-(6-cloro-3-piridilmetil)cianamida]etila sintetizados pelo método acima descrito dissolvida em 2 mL de acetonitrila foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 50 minutos. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e ácido clorídrico a 1% foram adicionados, e extração líquido-líquido foi realizada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrada sob pressão reduzida, purificada sobre uma placa de TLC preparativa (uma placa de 0,5 mm, extração líquidolíquido com hexano/acetato de etila = 2:3), fornecendo 23 mg do composto alvo (produção, 18 %).
Exemplo de Síntese 13: benzilfetiDcarbamoditioato de 2-rN-(6-cloro-3piridilmetiDcianamidaletila (Composto 85) [00413] Benzil etil amina (55 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano anidroso, 46 mg (0,41 mmol) de t-butilato de potássio foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura
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89/146 ambiente durante 20 minutos. Em seguida, 49 pg (62 mg, 0,41 mmol) de dissulfeto de carbono, 50 mg (0,14 mmol) de 4metilbenzenossulfonato de 2-[N-(6-cloro-3-piridilmetil)cianamida]etila (Composto 84) sintetizados pelo método de Exemplo de Síntese 12 dissolvidos em 3 mL de tetra-hidrofurano anidroso, e 5 mg de iodeto de potássio foram adicionados nesta ordem, e o sistema foi agitado a 40°C durante 1 hora. Seguindo a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para paralisar a reação, a mistura reacional foi filtrada usando celita, e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 7:3), fornecendo 41 mg do composto alvo (produção, 72 %).
[00414] As tabelas 6 a 9 abaixo apresentam os dados espectrais nos compostos obtidos nos Exemplos de Síntese 1 a 13 e em outros compostos obtidos por métodos similares.
[00415] Nas tabelas, os métodos de síntese são referidos como segue.
[00416] A: Métodos similares àqueles usados nos Exemplos de Síntese 1 a 5 e 10 [00417] B: Métodos similares àqueles usados nos Exemplos de Síntese 6 e 7 [00418] C: Métodos similares àquele usado no Exemplo de Síntese 8 [00419] D: Métodos similares àquele usado no Exemplo de Síntese 9 [00420] E: Métodos similares àquele usado no Exemplo de Síntese 11 [00421] F: Métodos similares àqueles usados nos Exemplos de Síntese 12 e 13 [00422] Tabela 6
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1K-NMR (CDCl3, £, ppm) IR (KBt, V, era1) K MS
1 A 2.40 UK, *), 2.B9 (ZH, a), 3.33 (ZH, a], 4.27 (2H, a), 7.40 {LH. d). 7.75 (1K, dd) , a,3« UK, d) 2211 (CN)
2 A 1.32 <3Kr t), Jf.ÉB (SH, q), 2-B7 (2H, t) , 3-34 (ÍH, t) . «41 (ÍH, ), 7.41 (1K, d), 7.14 UK, dd), 9.37 (1M, d) 2211 (CN)
3 A 0,»9 (3K, t), 1.99 (2Hr a), 2.93 (SH, t) , 2-99 (ÍH, t) , 3.34 {ÍH, t), 4.21 UK, «t, 7.40 (1K, d), 7.14 (ÍH, dd], 0.36 (ÍH, d) 2211 (CN)
4 A 0.91 (3K, t), 1.69 (ZH, a], 2.92 (ZX, t) , 4.L9 [ZH, a), 1.39 {1H, d). ?.7l (1K, dd), a.33 UK, d) 2209 (CN)
5 A l.»9 UK, a), 2-11 UH, a), 2 58 (2H, t) , 3-11 (2H, t) . 4-21 <2H, a>, 7.3» UK, d), 7.11 UK, dd)r 9.33 (1H, d) 2210 (CN)
6 E 2.19 (3K, a), 3.31 <2H, t), 3.93 (2H, t), 4.28 (ÍH, »), 1.36 {LH d), 7.73 (1K, dd), 9.35 UK, d) 2211 (CN), m/z 310 (M+H)
7 E 1.36 (3H, t) , 3.30 (ZH, t) , 3,36 (ZX, q) , 3.61 [2H, t) , 4.27 {2H, ), 7.39 (1K, d), 7.13 ,LHr dd), S.36 (ÍH, d) n/x = 332 (M+H)
8 E 1.02 UH, t), 1.73 (ZH, m), 3.30 (2X, t), 3.34 (2H, t), 3.61 {2H, t), 4.27 (2K, a), 7.39 UH, a), 7,73 (ÍH, dd) , 9.3« {1H, d) at/2 = 34 6 (M+H)
9 E 1.37 (3Hr t), 2,33 (2H, t), 3-38 (2H, q), 4-42 (ÍH, a), 7,31 (LH, «) 2213 (CN), m/z = 33Θ (M+H)
10 E 1.03 (3K, t), 1.75 (ZH, q), 3.32 [2H , t), 3.36 [2H, t), 3.62 {2H, 6). 4.42 (2K, lk , 7.51 UK, ») 2214 (CN), m/z 352 (W+H)
11 A 3.19 UH, t) , 3.3B (3H, a), 3-61 (ZH, t) , 4.30 (2H, a), 7.36 {ÍH, d), 7.72 (1K, dd) , 8.35 UH, d) 2212 (CN)
12 A 0.93 UK, t), 1.39 UH, a), 1.93 (SH, a), 2-99 (ÍH, t) , 4.19 {ÍH. a), 7,39 UH, d), 7.11 (1K, dd), 6.33 (IX, d) 2210 (CN)
13 A 2.63 (3K, a), 4.1? (ZMr a), 7.41 (1H, d], 1.71 (ÍH, dd), B.34 (1K, d) 2208 (CN)
14 A 1.30 <3K, t). 3.03 (ZH, q>, 4.20 (ZH, a), 7.39 (ÍH, d), 7.71 (ÍH, dd). 9.34 (ÍH, d) 2210 (CN)
15 A 1.29 («K, d), 3.15 (lHr a«pt), 4.20 <2K, a), 7.39 (IX, d), 7.70 (lx, dd), 9.34 {lH, d) 2210 (CN)
16 A 2.23 (6K, a), 2.54 (ZH, t), 3.06 (ZH, t), 4.25 [2H, a), 1.37 {LH. d), ?.73 (1K, dd), a.34 (LH, d) 2211 (CN)
17 B 1.66 UH, m), 1-B2 (ZH, m), 2.20 (IX, ] , 3.03 (ÍH, ), 3.11 (ÍH, n), 4.13 (1K, t), 7.22 UH, a), 7,99 UH, d), 8-45 (ÍH, d), 9-57 (XH, «) 2207 (CN)
ie C 1.24 (3K, t), 1.95 (3Hr d), 2-91 (ÍH, a), 4-13 (ÍH, q) , 7,39 {LH, d). 7,12 UH, dd), 8,30 UH, d) 2206 (CN)
19 A 1,29 (3K, t), 3,03 (ZX, q} , 4,32 (ZH, a), 1.47 (1H, a) 2213 (CN)
20 A 1.12, 1.17 (3H, t), 2.12, 2.17 UK, a). 3.29, 3.41 (2H, q), 4.53. 4.55 {2K, a), 7.29, 7.35 UH, d), 7.41, 1.93 (ÍH, dd), 9.21 (1K, d) 1635 (C=O>
21 A 1.13, 1-26 (3H, t), 3,3«. 3.44 UK, q). 4.90, 4-91 (2H, a), 1-31, 7.39 UH, d), 7.54, 7,61 UH, dd] , 6.28, 9,30 (LH, d) 1691 (C=O)
22 A 1,10 UK, a), 3.2S <2H, a), 3,74 [3x, a], 4.44 [ÍH. a), 7.29 {ÍH, a). 7,56 (1K, a), aza (LK, m) 1702 (C-O)
24 A 2.12, 2.13 (3H, a], 2.14, 2,21 (3K, a). 2,62, 2.67 [ZH, t), 3.46. 3.54 {2K, t), 4.6D, 493 UH, *), 7.30, 1.36 <1H, d). 7.51, 7.93 UM, dd), B-Í7 (ÍH, d) w/z = 259 (M+H)
25 A 2.12, 2-13 (3H, a), 2-72 OH, t), 3-51, 3.5B UK, , 4-5B, 4-69 (2H, a), 7.07-7.43 l«K, a), 7.99 UH, dd) , 9.37 (1H, d) m/z = 337 (M+H)
26 A 1.98 (3K, a), 2,44 (2H, t), 3.29 [ZX, t], 4.37 [ZH. ), 1.33 {LH, d), ?,S6 (ÍK, dd), 7.93 (1K, td), 1.74 (IX, dd), 7.84 (2K, dd), 8.23 <1*, d) »/z « 357 (M+H)
27 A 2.10 (3Mr a), 2.63 (2M, B), 3.43 (2X, a), 3.76 (3H. ] , 4.52 (2H, a) , 7.30 (1K, Bk , 7.90 UH, a), 8-30 (ÍH, a) m/z = 275 (M+H)
2Θ A 2,07 UH, «), 2-5B (2H, t), 3-OL (3H, a), 3-38 (ÍH, t). 4-43 <ÍH, «), 7,39 (1K, d), 7.90 UK, dd) , 9.34 (IX, d) m/z = 295 (M+H)
29 A 2.09, 2.10 (3H, a], 2.57, í.«l UK, t), 3.37, 3.42 (SH, t), 4.52, 4.55 UK, a), 7.32, 7,37 (LK, d), 7,56, 7.64 {ÍH, dd), B.31, 8.32 (IX, d) m/z « 245 (M+H)
30 A 1.00 (3X, a), 2.60 (ZH, B), 3.50 (2H, a), 4.74 (2H. ), 7.32 {LH, d), 7.42 (SH, B), 7.53, 7.68 (IX, dd)j B.16 (1H, d) m/z = 321 (M+H)
31 A 2.11, 2-13 (3H, a), 2-97 (ÍH, t). 3-50, 3.59 UH, t), 4-97, 4-74 (ÍH, a), 7.34, 7.39 UK, d), 7.5S, 1.92 (IX, dd) , 9.30, 8.32 (1M, d) m/z = 313 (M+H)
33 A 1,33 1«K, t), 2,09 (3M, a), 2,59 (2H, t), 3.09 (2H, a), 4,08 {4H, a), 4,26 {2K, a), 7.32 UM, d), 7.72 (IX, dd) , B. 33 (ÍH, d) m/z - 353 (M+H)
34 A 2.13 |3K, a), 2.9D (2M, t), 3.14 (2X, t), 4.19 (2H, a), 7.44 {ÍH, d), B.11 {1K, dd), 8.47 UK, d) m/z 361 (M+H)
35 A 1.26 (3K, t), 2-»8 UH, q) . 4.19 (2X, a), 1.35 (5H, ) m/z = 161 (M+H)
36 A 1.29 UK, t) , 3.02 (2H, q] , 4.22 (2H, a), 1.39 (lH, dd) , 7.13{lH, dd) , B. 99 UK, d), 8.62 UKP dd) m/z = 162 (M+H)
37 A 1.27 <3K, t), 3.0D (ZH, q), 4.16 (2X, a], 1.27 [2H, d), 7.35 {2H, d) m/z = 195 (M+H)
39 A 1.12 |3K, t*2), 2,11, 2,18 {3H, a), 3.29, 3.43 (2X, t), 4,51, 4.5» {2H, a), 7.2» {5K, a)
40 A 1.0? UK, a), 3.25 (2H, a), 3.74 (3H, a), 4.47 (ÍH, a), 1.28 (ÍH a)
41 A 1,25 UK, t), 2,99 (2H, q), 4.20 (ZH, a], 1.11 (ÍH, a) , 7.25 (LH a), 7,36 UK, a) m/z « 167 (M+H)
42 A 2.54 UK, t) , 3.BI (2M, d), 4.30 (2M, a], 1.40 (ÍH, d), 7.73 {ÍH. dd) . B. 39 UH, d) m/z = 206 (M+H)
43 A 3,62 <ZK, dd], 4.19 [ZH, a), S.37(2X, ddx2), 5.85 (1K, tdd], 1.39 [ÍH, d), 7.71 (LH, dd), 8.33 (1K, d) m/z « 206 (M+H)
44 A 4.10 UK, a), 4.17 (2M, a), 1.33 (9X, a], 1.95 (ÍH, dd), 9.23 UK, d) m/z » 256 (M+H)
45 A 1,32 |3K, t), 3,03 (2H, q>, 4,23 (2x, a), 1.53 (1H. a], 7.94 (3H, a) m/z « 186 (M+H)
46 A 1.32 UH, t), 3.06 (2H, q), 4.31 (2X, a), 1.75 (LH. d), 7.93 <1H, dd). 9.6B (1K, d) m/z = 230 (M+H)
47 A 2.14 UK, a), 2.19 (2H, t), 3.25 (2x, t), 4,38 (ÍH, a), 1,7« {LH, d), 7,»1 (1K, dd), 8,12 UK, d) m/z = 276 (M+H)
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Tabela 7
‘tl-KMR (CDCl,, S, pp«l) IR (KRr, v, om’1) or WS
,26 UK, tj , 2.S6 (2K, a), 2,91 (2K, 4), 3.24 (2H, 81, 4.38 (2H, i), 7.7S (1H, d), 7,96 m/z = 290 ÍM+H)
(1K, d) , 8,71 (1H, )
49 A 2 75 UK, t) , 3.05 UKr t). 3.73 UKr ·), 4-2« U«r a), «-L8 UH, d), 631 UH, dd) , 7,33 UK, d), 7,33 UKr 4), 7.71 (lHr dd), 0,31 (1H, d> m/z = 30β (M+H)
50 A 2.65 <2Hr t), 2.99 (2R, t) , 3.72 (2Mr ) . 4.11 UH, a), 7.30 <6H, mi, 7.54 (IM, dd) , B.£6 UKr d) m/z a 318 (M+H)
51 A 3.44 (2K, a), 3.4B (2K, a), 4.23 UK, ±) , 7-37 UH, d) , 7.61 U». ) , 7-70 <2H, Λ) Γ 7-31 UKr a), S.33 (1K, d) m/z a 336 (M+H)
52 A 3.12 UK, td). 3-17 UH, td), 4.13 (2K, a), 7,31 (SK, a). 7.68 flH, ddl·, 8-25 (1H, m> m/z = 304 (Í4+H)
53 A 3,43 {2K, t] , 4,19 UK, t) , 1,35 (2H, a), 6.98 (2M, d>, 7.02 UH, b) , 7.31 (3H, sl), 7,72 (1K, dd), 8.36 Uh, d) m/z = 2ββ
54 A 2.01 (3K, a) , 3.17 í2Kr t>, 3.50 (2K, q). 4-24 UH, il· 3-92 UH, bra), 7.30 UH, d), 7,49 UH, dd), 4-34 UH, d) m/z = 253 (M+H)
55 B 4.08 UH. a), 7.23 (4K, dl, 7.36 (4H, d) m/z a 291 (M+H)
57 E 2.SS [2Hr t) , 3.20 (2Hr t) , 4.07 (2H, ·), 7.17 (2H, Β) , 7-2« UH, a), 7.4B <1H, dd) , 8.18 <LK, d) m/z 272 (M+H)
58 E 3.43 [2K, t], 4.98 (2K, ), 4.53 (2Hr t), 7.33 (1H, d». 7.47 UH, al, 7.60 (1H, U), 7.71 (1K, dd), 8.03 (ZH, tt), B . 35 £1H, d} m/z a 316 (M+H)
59 É 3.99 (2Kr ], 4.36 (2Kr ), 7.43 (1H. d), 7.74 (1H, dd}, B.42 [1H, d] m/z = 207 <M+H)
ei ε 2,11 UK, »], 3,29 (2K, t) , 4,27 (4K, B) , 7.40 UH, d), 7.7l (1H, dd] , 9,36 UH, d] m/z = 254 (M+H)
62 E 8,25 UK, a), 4,17 UK, ), 4.33 (3K, a), 7.34 11W, d), 7,72 (1H, dd) , 8,37 UK, d] m/z a 228 (M+H)
6B E 2.£1 UK, dd) , 2-5B UH, dd) , 3.0B (2«, ) . 3.32 (1K, dd) , 4.33, UH, dd) , 7.39 (IK, d). 7,72 UK, dd), 8-34 UH, d)
69 E 2 6D UK, dd) . 2.98 |ZH, b) , 3.21 (1H. b) , 3.49 (1H. dd) , 4.31 (2M, a). 7.38 UH, d), 7.74 [lKr dd) , 8.39 UH, d)
70 E 2,70 [ZK, tj , 3,30 UK, tj, 3.73 (3K, a), 4.2S (2H, a), 7.38 (1H, d), 7.72 (1H, dd], 8,36 UK, d]
71 ε 0.37 (2K, a), 0/46 <2Hr a), 1,06 (IK, η), 2.88 UH, d), 4-24 UH, a), 7,40 UH, d}, 7,75 UKr dd), 8,34 (1H, d) m/z = 222 (M+H)
72 A 2.14 UK, a), 2,77 UK, t), 3,23 (2K, t)4,28 UH, >, 7.97 UH, d), 8,28 (1H, d} m/z B 276 (M+H)
73 c 1.49 UK, d), 2.90 (3Kr a), 2.77 (2Hr a), 3.08 UH, a), 4.23 UH. q) , 7.36 (IM. d} , 7.74 UKr dd), 8-33 UH, d) m/z a 256 (M+H)
74 A 2.15 (3H, a), 2.75 UKr t) , 3,23 UH, t). 4-24 UH, a), 7-51 UH. a) m/z a 248 (M+H)
75 A 1.27 [3K, t], 2.59 (2R, q). 2.78 (2K, t). 3.21 UH, t) , 4.42 (2H, a), 7.31 (1H. a) m/z = 262 (M+H)
76 A 2 22 UKr a), 2 92 {4Kr a). 3-63 UHr a). 4-24 (2Hr a), 7.39 UH, d), 7,73 (1H, dd) , 8.36 UK, d) , m/z = 254 (M+H)
77 A 1.36 (3Kr d), 2.11 (SK, d), 2.62 (IH, dd} r £-79 (1H, dd), 3.13 (IK, ), 4.29 (1U, d), 4.32 UKr d), 7.39 UKr d), 7.76 UHr dd) , 8.37 (1H, d) m/z a 256 (M+H)
7B A 2.11 (3K, B), 2-75 <2Rr t), 3-21 UH, t>, 4.27 UH, a), 7.00 UH, dd) , 7.89 UK, td), 8.19 UK, d) m/z a 226 (M+H)
79 A 2.14 (3K, a), 2.78 UH, t), 3-23 UH, t). 4-30 UH, a), 7.59 UH, dd) , 8.21 UK, a) m/z a 260 (M+H)
eo A 1.30 (3Kr t], a.01 (2Kr q), 4.21 (2H, a), 7.54 UH, d), 8.19 (1H, a) m/z = 214 (M+H)
91 A 3.40, 3.68, 3.70 UH, dt*2), 4.60, 4-64 UH, tx2), 4.77, 4,7® UK, '?), 7,33, 7,39 (1K, d*2}, 7,55, 7,63 (1K, dd«?} , 9,30, 9,33 (1K, d*2) m/z = 265 (M+H)
B2 A a.30 [2H, dt), 4.31 (SM, a)r 4.31-4.73 (SH, a», 7.39 (IM, d), 7.73 (IM, dd), 9.36 (1K, d| m/z a 214 (M+H)
93 E 4.18 UK, *) , 4.32 {2K, ), 7,40 UK, d), 7,48 UH, a) 7.69 UK, dd), 6.33 (1H, d) m/z 299 (M+H)
B4 E 2.47 UK, a), 3.31 (2K, t), 4.21 (2H, t) , 4.23 (2H, a). 7.37 (3H, a), 7.68 (1H, dd), 7,79 [2Kr d), 9.30 (1K, d) m/z a 366 (M+H)
95 F 1,22 {3K, t*2), 3.34 (ZH, t*2}, 3,60 (2K, t*2), 3.71 (ZH, q) , 4,02 (ZH, q}, 4,28, 4,32 (2K, ax2), 4.94, 5.31 UH. »X2), 7.32 f4H, a). 7.74 (111, a), 8.3B (1H. tt} m/2 = 405 (M+H)
96 F 1.42 UK, t) , 3.31 UK, t)3.38 UK, t), 4.28 (2H, a), 4-63 UH, q), 7,38 (1H, d), 7,72 UK, dd), 8,37 (1H, d) m/z = 516 (M+H)
BB F 3.25, 3.67 {3Kr 0*2), 3.34 (ZH, tx2), 3.60 (2tt, tx2), 4.29, 4.32 [2K, aX2). 4.96, 5.33 (ZK, a*2), 7.18-7.37 |6H, a), 7.73 (2H, a), 8.41 (1H, a} m/z a 391 (M+H)
99 C 1,74 UK, a], 3,19 UK, a), 3,37-3,02 {1K, a), 4,31-4.66 {2K, a], 5,33 {1K, a), 7.37 UKr d*2J r 7.57r 7.70 (1H, ddx2), 8.35, 8 38 UK, d*2) m/z a 299 (M+H)
90 F 1.39 (6K, d). 3-30-3,40 (4K, n) . 5.73 <1K, a). 7-38 UH, d), 7,73 UH. dd). 8.37 (1κ, d) m/z b 330 (M+H)
91 F 0,92 UK, t), 1,37 (4K, a)J 1.79 (2H, B), 3.31 (2H, t), 3.38 (ZH, t), 4,29 (ZHj *), 4,47 (2K, t)j 7.38 UH, d), 7.73 (1H, dd}r 8,37 [1H, d} m/z = 358 (M+H)
92 C 1.70 (3K, d), 3.22 UKr a), 4.29 (1K, q), 4-64 (2H, b) , 7,3» UH, d), 7,74 UH, dd) , 8.33 UK, d) m/z = 228 (M+H)
93 F 1.00 <3Hr t) , 1.39 UK, ) , 3.31 (2H, t) , 3.38 UH, t) , 4.29 (2H, a), 4.53 (2H, t) , 7.38 UK, d), 7,73 UH, dd) , 6.37 <1H, d> m/z a 330 (M+H)
94 F 0,96 [3K, t], 1,41 {2K, a), 1.90 (2K, k), 3.31 (ZH, tj, 3.38 (2H, t), 4.28 (2H, *), 4.5B (2K, t) j 7,38 (IM, d), 7.73 UH, dd), 6,36 UK, d) m/z = 344 (M+H)
95 A 3.68. 3.76 UKr td»2l , 4-78. 4-88 (2Kr aU) r 5 85-615 (1H, a) r 7.»2r 7.56 (LKr *·2) m/z = 309 (M+H)
96 C 1.73 [3K, d], 3.16, 3.49 (2K, aX2), 5,27, 5,37 UK, qX2), 7.33, 7,40 (1H, d>2). 7.56, 7.70 UK, dx2), 8.38 UH, d) m/z = 317 (M+H)
97 A 3.6D, 3,71 (2K, td>2], 4.79 (2K, a), 5.B5-6.19 (1K, a], 7.36, 7.40 (1H, d>2), 7,53, 7.60 (1K, ddx2], 9,30, 8.36 (1H, di2) m/z = 303 (M+H)
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Tabela 8
Η. 1 H J 1H-HMR (Cl)Cl.3, δ, ppm) IR (fSr, v, cm'1) or MS
1.5B, 5.87 (2K, Ldx2) , 4.76, 4.85 (ZH, 1*2), i.BÍ-6,17 (IH, a), 7,37. 7 41 (IH, dsr2(, 7.55, 7 62 (1K, d-2>, B.31, 8.32 Í1H, n/a = 319 ÍM+H)
99 A a.55 (ZH, a), 5.11 (ZH, )J S. 10 {LK, a}, 7.37 (IH, d). 7.60 (IH, d), B , 32 [LK, *) »/z 351 ÍM+H)
100 F 2.03 (ZH, B) , 2.47 (3K, *), 3.0» (ZH, tj, 4.12 (ZH, %}, 4 . L8 [2K, i) , 7.30 (3H, Β) , 7.70 (1K, dd) , 7.70 (IH, d), 8.33 (VK, d} m/z 380 (M+H)
101 F 1.43 (3H, t], 2.10 (ZH, a], 3.10 (ZH, t) , 3.20 (ZH, t), 4.Z1 (ZH, a), 4.66 £2H, q), 7.39 (LH.. d}, 7.71 (IH, dd}f B.14 (1H, d) »/z » 330 ÍM*H)
102 F 1.00 (ZH, t], 1.83 (ZH, q] , 2.11 (ZH, q), 3,09 (ZH, t) , 3,19 (ZH, fc) , 4.21 [2H, a), 4.55 (2H, t), 7.35 (IH, d), 7.71 (IH, dd)r 8.34 (1H, d) m/z 384 (M+E)
103 F 1.25 (3H, ta), 2,12 (2H, B)3.06, 3.12 (2K, 3.3=6, J.40 (2H, t*Z), 3,71, 4.05 (2H, q«2}, 4.19, 4.23 (ZH, 8X2}, 4.94, 5.33 (ZH, 8ΧΪ} , 7.33 (7H, B), 7.72 (1H, ] , 3.33 [1H, a) m/z = 419 (M+H)
104 A 3.50 (ZH, tu), 4.67 (2H, ) , 5.77-6.07 (1H, b). 7.41 (1H, d), 7.72 [1K. dd) , B.37 [1H, d)
105 C 1.01, 1.17 (3M, t«2J , 1.72 (3H, d*2), 3.02-3.54 {2Kr a), 5.28, 5.33 (LH, q*?)r 7.34, 7.33 (1H, d* 2), 7.57, 7.66 (1K, ddx2), 8.37 (1H, B) m/z = 281 ÍM+H)
107 C 1.02 £3H, t), 1.72 (1H, d), 3.28 (2K„ n}, 5.26 (1H, q). 7.37 (1M, d), 7.77 (LH. d), 0-44 (1H, d) m/z = 3Π ÍH+H)
103 c 1.70, 1.75 (JH, d»2), 0.16-5-58 (2H. =l· , 5.30 (IH, q), 5.61-5.96 (1H. a>, 7.35, 7.41 (1H, <4x2} , 7 73 (IH, dd}, 6.(1, a.44 (IH, dx2) m/z 353 (Μ+Ή)
109 c 1,01 (3H, a], 2,03, 2,24 (2H, bxZ} , 3,32, 3.72 (2H, axí), 9.03 (LK, q), S.«0-4.20 (LH, a], 7,37, 7.41 (IH, dx£} , 7.«D, 7.76 (IH, ddx2), 9.59 (1H, d} ts/i = 331 (M+K)
110 c D.97 (3H, t) , 2.04-2.32 (ZH, ), 3.20-3.60 {2K, a), 5.72-6.00 (IH, a), 7.41 (LH, dl·, 7.72 (IH, >) , 8.44 {1K, ·) m/z = 367 ÍW+H)
111 c 1,02 (3H, B|, 2.00-2.30 (2K, a), 3-14-3-38 (2Hr ), 4.94-6-13 (1H. a), 7.2Í-7.34 (LH, al·, 7.«Q7.7« (1H, a), 8-38 (1K, n) m/a = 295 (M+H)
112 c 0.99, 1.05 (3H, t), 2.06, 2.24 (2K, »<2), 3.32 <2H, ). 4.90 <1H, q), 7.39 (LH, d), 7,75 (LH, w}, 9.45 (1H, ») m/z = 331 ÍM+H)
114 c 1.03 (3Hr tj, 1-76 OH, d), 3.20-3-45 (2H, B), 5-32 (LK, ¢), 7-73 (LH, d), 7.9B (1K, d), ΘΘ2 ílK, 8) m/z = 351 ÍM+H)
115 c 1.03, 1.22 (3K, t'J), 1.79 (3H, d*í), 3.00-3.«0 (2H, b), 5.34 (1K, q}, 7.«3. 7.72 (LH, dx£), 7.80. 7.BB (1H, dx2> , B.7D, B.71 (IH, dx2) m/z = 315 (M+H)
119 E Jta (2H, d), 4.35 (2H, a), 5.38 (2H, m>, 5.83 (1H, m), 7.47 (IH, a) m/z = 214 ÍM+K)
120 E 2.86 (1H, t), 3-83 (2H, d). 4.46 (ÍK, ·>, 7.36 (1H, «) m/z = 212 (M+H)
121 E 2.SÉ (3H, 8), 4.51 (2H. ). 7.50 (LH, >} m/z = 188 (M+H)
122 E 0.99 (3H, t), 1.99 (2H, b) , 2.95 {2K, 8), 4.33 (2H, », 7.49 (1K, ] m/z = 216 (M+H)
124 C 0.96 (3H, m), 1-73 (3Kr d). 3.47 <2K, a), 6.22 (LH, b), 7.29 (2K, β), 7.71 (LH, td) , 9.69 (LH, d) m/z = 283 (M+H)
128 A 2.30 (IH, t), 4.23 (2H, b). 4.71 {2K, a), 7.41 (LH, d), 7.73 (1K, dd), 8.41 (1K, d] m/z a 313 (M+H)
129 A 3.96 (2H, a), 4,53 (2H, β), 7.44 <1K, d), 7,74 (1H, dd}, 9.44 (1H, d) m/z <= 314 (M+H)
130 A 1.23 (3H, tx2), 3.49 [(ZH, qx2j , 4.86 (2H, 8x2}, 7.36 (1H, dx}}, 6.5Θ (1H. 5x2), Β.74 (1H, dxí) m/z 301 (M+H)
131 A 1,20 (3H, t), 3.42 (ZH, Β), 4.64 {2K, Β}, 7.74 (1H, d), 7.5« (IX, dd), 8.70 (1K, d) m/z 337 (M+H)
132 Ç 1.04, L,1S, 1.31 (3H, t>3), 1,70 [3K, dxZ), Z.90-3.59 (ZH. Bi, 5.25. 5.40 (1H. qx2i, 7.22. 7.34 (2K, d-2), 8,60, 8.65 (£H, d»2) m/z 247 (M+H)
133 c D.97, 1.10 (3K, tx2). 1.73 (2H, d), 3.07-5.52 (ZH, ) , 5.52. 5.52 (lHr qx2J, 7.34 (LH. ) , 7.«2, 7.70 (1H, d*2), 9,36, 0,60 (1H, dx2) m/z 247 (M+H)
134 c D.92, 1.08 (3H, tx2), 1.71 (3K, d), 3.L8-3.58 (ZH, Β), 5.2B, 5.53 (1H, q*Z), 7.20-7.36 (2H, a}, 7.69 (1H, a), 9.57, 9.62 (IH, dx2) m/z = 247 (M+H)
135 A 2.94 (3H, 8), 4.52 (ZH, Β), 7.39 (LK, d}, 7.71 (1H, dd}, 0.34 (1H, d) m/z « 289 (M+H)
13« E 2.47 OH, 8), 3.33 (ZH, t), 4.22 {2K, t}, 4.39 (2H, »), 7.38 (ZH, d), 7.49 [LK, 8}, 7.81 (ZH, d) m/z m 372 (M+H)
137 F 1.43 (3Η, t), 3.37 (4H, Η), 4.43 (2K, 8}, 4.67 (2H, q). 7.51 (1H, a) m/z = 322 (M+H)
133 F 1.26 (3K, t), 3.40 (2H, tx2J, 5.60 {2Kr tx2)r 5.74, 4.OC (2H, q*2), 4.43, 4.4B (2M, **2). 4.95, 5.30 (2H, 8X2), 7,20-7.40 (SH, b), 7.53, 7.59 (LH, *>2) n/z - 411.023« (M+H)
139 A 2.70 (3H, x), 2.97 (1H, ), 5.10 (LH, a}, 3.61 (2H, ), 4.31 (2H, dd), 7.40 (LH, dl·, 7.76 Í1H, dd), e.40 (1H, d) m/z = 258 (M+H)
140 A 1.53 (6H, d), 4.24 (1H, ), 4.54 (2K, a], 7.35 (1H, d). 7.81 (1H, dd), 8.37 (1H, d) m/z = 317 (M+H)
141 A 0.63 (3H, tj , 1.22 (2Kr a), 1.55 (ZH, ), 3.2Θ (SHr a). 4.61 (2H, ), 7.40 [1H, d). 7.74 (lHr dd), 9-54 (lHr d) m/z = 331 (M+K)
142 A 5.23 (2H, m), 3.70 (2H, ), 4.60 (2Hr a), 7.24 (ZH, η). 7.24-7.B5 (7K, a}, B.3Z (1H, d) m/z = 443 (M+K)
143 A 3.70 (ZH, B], 4.11 (ZH, a], 4.74 (ZH, Β), 6.81 (2H, Β), 7.26 (1H, d), 7.34 (3H, b), 7.75 (LH, d}, 9.41 (1H, «) m/z 395 (M+H)
144 A 116 (3Η, t)r 3.59 (2Hr B). 4.74 <2Kr a) r 7.39 (1H, d), 7.73 (lKr dd), 8.55 (1H, d) m/z = 303 (M+K)
145 A 0.6« (3H, t), 1.53 (2H, ), 5.25 [2Kr t), 4.55 (ZH, η), 7.57 (IH, d), 7.76 (1H, dd), B.32 (LH. d) m/z = 317 (M+K)
146 A 5.99 (2Hr ) , 4.72 (2H, a), 5.22 <LH, dd) , 5.5« (14, dd) , 5.71 (LK, a) r 7.59 (LM, d). 7,72 (IH, dd) r e.29 (Ui, d) m/z = 315 (M+K)
147 A 4.44 (4H, Β) , 7.L8 (ZH, fe). 7.25 (LK, d}, 7.33 (ZH, Β), 7.53 (1M, dd), 8.D3 (1H, d) m/z 365 (M+H)
148 A 1.30 (3H, t), 3.05 (2H, q). 4.21 (ZH, *l·, 7,00 (LH, dd), 7.86 (1H, Cd), Θ.1Θ (LH, d) m/z ~ 180 (M+K)
149 A 1.29 (5M, t), 3-02 (2H, q). 4.18 <2K, »}r 7.S5 (1H, d), 7.61 (IH, dd), 8.52 (Utr d) m/z = 240 (M+K)
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Tabela 9
(CDC13, ô ppm) IR {KBr, v, cm1) or US
.15 (6H , al , 3.36 (28, t) , 4.60 (4H, «) , 7.33 (1H, d) , 7.76 (1H, dd) , 3.36 Í1H, dl
ISO A m/z = 346 (M+H)
151 A 1.04 (3H , t) , 3.37 (28, q) , 4.52 (ZH, Si . 7.37 (ÍH, d) , 7.00 (1H, dd), 0.32 (18, d| κι/z = 401 (M+H)
152 A 2.07 (1H, t), 2.43 (28, mi , 3.43 Í2H, ti , , 4.59 (28, Dl, 7.40 (ÍH, d) , 7.7S (18, dd , B.3S UH, d) m/z = 327 (M+H)
153 A 1.32 <3H , tj , 3.06 <28 q), 4.71 ÍÍH, 9) . 7.22 UH, dd), 7.31 UH, d) , S.42 (1H, d) m/z = 196 (M+Hi
154 A 1.30 (3H , t) . 3.14 ¢28, q>, 4,31 (2H, 9> . 7.30 (ÍH, d) , 7.38 (ÍH, d) , 7,72 (ÍH, dd) m/z = 196 (M+H)
155 A 3.2 9 (3H , a) . 3.45 (4H , mi , 4 -sa (ÍH, m) , 7.36 (1H, d) , 7.74 (1H, dd), 0.37 (18, d) m/z = 333 (M+H)
157 A 1.17 1.31 (3H, tx2), 3 43, 3.63 (28, cjx2>, 7.52 (18, d), 7.60 (1H, d) m/z = 268 (M+H)
158 A 1.30 I3H tj , 3.01 (28, qi, 4.13 (ZH, a) . 7.23 (2H, s) , 7.35 UH, s) m/z - 229 (M+H)
159 A 2.5S UH. ml , 3.61 (28, t>, 4.52 (ÍH, nl . 7.43 (1H, d) , 7.78 ÍÍH. dd), 3.41 (1H, dl m/z = 323 (M+H)
160 A 3.75 (3H , al - 3.94 f28, m) , 4.71 (ÍH, n) . 7.39 (1H, d) , 7.72 <1H, dd) , 3.29 (1H, d) m/z ® 347 (M+H)
161 A 4.03 (2H, H) . 4.74 (28, mi , 7.40 (18, di , 7.73 (ÍH, dd), a 31 (18, d) m/z = 333 (M+H)
163 A 4.26 (28 , ») , 4.62 (28, mi , 7.63 <1H, SJ m/z = 320 (M+H)
165 A 4.02 I2H a) , 4.B4 (28, ml , 7.79 ÍÍH, d> . 0.00 (18. dd), B.76 UH, d) m/z = 348 (M+H)
167 A 4.20 <2H , »1 , 4.64 (28, ml , 7.58 UH, ddl 8.27 (18 d) m/z = 332 (M+H)
170 C 1.90 (3H , d) , 3.B3 (18, d) , 4.27 (18, d) , 5.42 <1H, ql , 7.43 (1H, d) , 7.76 I1H, dd). 8.47 (ÍH, d) m/z * 328 (M+H)
171 c 1.96 d> (38, d) , S . 28 (1H( t) , 9.79 (18, d) , 4.17 (18 d) , 5.34 (18, q) , 7.37 (18, d) , 7.7Θ (18, dl, B . 47 (18, m/z = 327 (M+H)
172 A 2.BI (1H, tj , 4.25 (28, ml , 4.Í1 (ÍH, ml , 7 . BÈ <18, S) m/z i= 319 (M+H)
176 A 1.62 (3H, t) , 3.40 (28, m) , 4.03 (ÍH, rs) , 7.24 (28, dl , 7.36 UH, d) m/z = 335 (M>
177 A 1.12 (3H , tl , 3.36 (28, ml , 4.57 (28, ra» . 7.38 (58, Btl
178 A 1.10 (3H , Hl , 3.31 (28, mi , 3.81 (28, Jl> , 4.43 (28, al , 7.38 (1K, d) , 7.78 (1H, dd,, 9.33 (18, dj m/z = 317 (M+H)
179 A 2.51 (1H, t) , 3.97 (48, m) , 4.52 (28, S) , 7.37 (18. dl , 7.75 (18, dd), a.37 (18, dj m/z = 327 (M+H)
180 A 1.14 (3H , tj . 3 39 <2H, mi , 4.50 (ÍH, mj , 7.25 (28, m) , 7 34 (38, m) m/z = 301 (M>
181 A 1.12 (3H , tl. 3.36 (28, mi , 4.60 (ÍH, m» , 7.30 (2H, d) , 7.36 (2H, d) m/z =» 301 (H>
162 A 1.15 (3H , tl , 3.39 (28, m) , 4.50 (ÍH, mi , 7.54 (18, m) , 7,67 (3H, m) m/z a 292 (M)
183 A 1.16 (28, t), 3.42 (28, mi , 4.50 (28, mi , 7.54 (28, d) , 8.27 <28, d) m/z = 312 {MJ
184 A 2.50 (1H , tj. 4.00 (28, n> , 4.65 (28, m> , 7.27 (2H, m) , 7.38 (18, m) m/z = 345 <M>
185 A 1.11 (3H , t), 2 .36 (38, ti , 3.54 (28, ml , 4.49 (28, 1 , 1 -20 (2H, d) , 7.24 I2H, d) m/z = 231 (M>
186 A 1.14 (3H, tl . 3.39 (28, ml , 4 .62 (28, m> , 7.4B (28, d) , 7 69 <28, d) m/z = 292
187 A 1.11 (38, t), 3.34 (28, mi , 3.82 (38, s» , 4.40 (28, m) , € . 98 (28, d) , 7.26 (28, d) ra/z = 297
188 A 1.12 (3H , tj ; 3.36 (28, mi , 4.51 (28. ml , 7.07 (28, m) , 7.33 (2H, m) m/z - 285 <M)
189 A .16 (3H tj , 3.40 (28, ml . 4.50 (28. ml . 7.43 (28, d) , 7.65 (18, d)
190 A 1.12 (38, t) . 3.36 (28, ml , 4.56 (28, m> r 7.24 (28, dl , 7.52 (2H, d) m/z = 345
191 A 1.12 (3H, t) , 2.32 (68, «), 3 36 (28, mi , 4.51 (28, m) , 6.94 (28, s) , 6.97 (ÍH, s) m/z = 295
192 A 1.17 (38, tj , 3.42 (2H, ml , 4,63 (28. m) , 7.62 (18, jb) , 7.75 (1H, d) , Θ .20 (18, s), .22 (LH, d) m/z = 312
193 A 1-17 (98, tj , 3.43 (28, ml , 4.62 (ÍH, »i. 7.37 (18, d) , 7.32 <1H, dd), 7.74 (18, d) m/z - 423 (M>
194 A 1.92 (38, tJ . 3.45 (28, ml , 4.60 (78, ml , 7.01 (18, a} , 8.14 'ÍH, s), 8.38 |1H, s) m/z = 390 (M>
195 A 1.19 (3H , tl . 3.43 (28, ml , 4.68 (28, m) . 7.81 (28, a) , 7.39 <1H, s) m/z = 403 (M>
196 Ê 3.32 dl (2H , t), 3.63 (28, t) , 3.76 [3H, al , 4.19 (2H, s), 4.27 (28, s) , 7.39 (18, d), 7.73 (18, dd), 3.35 (18, 1740 (C=0), 2212 (CN)
198 E 3.32 d) (28, t), 3.40 (3H, ») , 3.63 (ÍH, t) , 4.2Θ (2H s) 5.46 (5n, s) , 7.39 (ÍH, d). 73 (ÍH, dd) , e. 36 (18, 2212 (CN)
199 E 2.22 d) OH, sj , 3.31 (28, tl , 3.63 (ZH, tj . ♦ .27 (2K, a) , 4.46 (28, ») , 7.39 (1H, dl, 7.73 UH, dd) , 8-36 (18, 2212 {CN>
200 E 2.44 dd), (38, 7 . 90 ÍÍH 3.31 dl , I2H, 9-34 tl , UH 3.62 dl (28, t), 4.26 (28 a) , 4.89 !2H, a). 7,30 (2H, d) , 7.39 (18, d), 7.72 (18, 1684 (C=0), 2211 (CN)
201 A 1.29 ¢- - (3H, .07 t> , U8, 1.63 31) (1H, m) , 2.13 (18, Hl , 2.63 (ÍH m) , 2.99 (28, sj) , 3 08 (28, »1, 3.57 (18, m), 3.75 (1K, 2209 (CN)
202 A 1.64 (18, H) , 2.15 (48, m) , 2,75 (ÍH, tl , 5.04 (2H, n) , 3 24 (28, t) , 3.69 (18, dd), 9.76 (ÍH, q), 3.B6 (28, 2207 (CN)
203 A 1.12 OH, m) , 3.25 (28, mi , 4.56 (ÍH, m) . 7 32 (18, d) , 7-75 (18, m) , 8-37 (X8, mi 1632, 1458 1388
204 A 1.16 7.61 1.24 {3H, tx2), 3.31, 3.45 (1H, ddxí) , Θ . 30 (ÍH, d) (28, qx2), 4.58, 4 66 (ÍH, c x2) , 6.16 (2H, td), 7.31, 7.36 (ÍH, d 2) , .56,
205 A 1.14 (3H, t) . 3.23 (28, q>, 4.48 (28, s> . 5.03 (28m bra), 7.2S (18, d) , 7.62 (ÍH, dd), 3.27 (18, a)
206 A 1.13 (1H, (3H, ) t) , 2 93 (38 a) 3.20 (28, q) , 4.44 (18, bra), 4 .49 (28, a) , .27 (18, d) , 7 . 54 (18, dd) , B.27
207 A 1.14 (38 , tj , ; .64 (68, *> . 3.14 (ÍH, mi , 4 29 (28. s) , 7.25 (1H, d) , 7.63 (18, d> , .30 (IR, a)
208 A 1.19 OH. tl , 3.05 (28, qi 5.06 (28, a> . 7.35 (18. d) , 7.73 l-H, dd), Θ.27 UH, d) m/z = 216 (M;H>
211 C .70 (3H , dl , 2.BI (38, »), 5.33 (18, q». 7.38 (18. d) , 7.71 (1K, dd), 3.41 UH, dl 1463, 1380 1237
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Exemplo de Síntese 14: Ν-Γ1 -((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)ilideno1-2,2,2-trifluoroacetamida (Composto 212) [00423] (1) 2-aminopiridina em uma quantidade de 25 g (270 mmol) foi dissolvido em 200 mL de diclorometano anidroso, 41 mL (30 g, 300 mmol) de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi resfriada para 0°C. Em seguida, 38 mL (57 g, 270 mmol) de anidrido trifluoroacético foram adicionados gota a gota durante 15 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em cerca de 100 mL de água resfriada e agitada durante 10 minutos. A mistura foi então transferida para um funil separatório e extração líquido-líquido foi realizada. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 150 mL de água, lavada duas vezes com 150 mL de uma solução de HCI aquosa a 1 %, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo 36 g de 2,2,2-trifluoro-N-(piridin2(1H)-ilideno)acetamida (produção, 71 %).
[00424] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 7,20 (1H, ddd), 7,83 (1H, td), 8,20 (1H, d), 8,35 (1H, d), 10,07 (1H, brs) [00425] 13C-RMN (CDCI3, δ, ppm): 115,3, 115,5 (q), 121,6, 139,1, 147,9, 149,5, 155,3 (q) [00426] MS: m/z = 191 (M+H) [00427] (2) 2-cloro-5-clorometilpiridina em uma quantidade de 20 g (126 mmol) foi dissolvido em 200 mL de acetonitrila anidroso, então 24 g (126 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtidos pelo método acima e 21 g (151 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados e refluxo sob aquecimento foi realizado durante 6 horas, seguido por 10 horas de agitação em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao concentrado para efetuar a cristalização, e os cristais resultantes
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95/146 foram coletados por filtração, então totalmente lavados com dietil éter e água. Os cristais desse modo obtidos foram secados a 60 °C e pressão reduzida durante 1 hora, fornecendo 26 g do composto alvo (produção, 66%).
[00428] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,57 (2H, s), 6,92 (1H, td), 7,31 (1H, d), 7,80 (1H, td), 7,87 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,48 (2H, m) [00429] 13C-RMN (CDCb, δ, ppm): 53,8, 115,5, 117,2 (q), 122,1, 124,7, 130,0, 139,2, 140,0, 142,5, 149,7, 151,8, 158,9, 163,5 (q) [00430] MS: m/z = 316 (M+H) [00431] (3) Análise de difração de raio-x de pó de cristais [00432] Na análise de difração de raio-x de pó, a medição foi realizada sob as seguintes condições.
[00433] Aparato: RINT-2200 (Rigaku Corporation) [00434] Raios X: Cu-Kcc (40 kV, 20 mA) [00435] Faixa de varredura: 4 a 40° [00436] Largura de amostragem: 0,02° [00437] Taxa de varredura: 1°/min [00438] Os resultados são fornecidos abaixo (FIG. 1).
[00439] Ângulos de difração (2Θ): 8,7°, 14,2°, 17,5°, 18,3°, 19,8°, 22,4°, 30,9°, 35,3° [00440] (4) Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) [00441] Na calorimetria de varredura diferencial, a medição foi realizada sob as seguintes condições.
[00442] Aparato: DSC-60 [00443] Célula de amostra: alumínio [00444] Faixa de temperatura: 50 a 250 °C (taxa de elevação de temperatura, 10°C/min) [00445] Os resultados são mostrados na FIG. 2.
[00446] (5) Além disso, cristais similares foram obtidos usando os métodos descritos em (i) a (iv) abaixo (segundo ao quinto métodos de
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96/146 preparação) para realizar a recristalização. Os cristais resultantes foram submetidos à análise de difração de raio-x de pó e calorimetria de varredura diferencial sob as mesmas condições de medição como indicado acima.
[00447] Segundo Método de Preparação [00448] Cerca de 25 mL de hexano e cerca de 25 mL de acetato de etila foram adicionados ao Composto 212 (700 mg) e a mistura foi aquecida para 65°C em um banho de água quente, efetuando a dissolução completa. A solução foi lentamente retornada para temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. Os cristais que se precipitaram foram coletados por filtração e lavados com uma pequena quantidade de uma solução 95:5 de hexano e acetato de etila. Os cristais lavados foram colocados em um dessecador e secados durante 2 horas sob pressão reduzida, fornecendo 349 mg de cristais brancos.
[00449] Os resultados de análise de difração de raio-x de pó foram como segue (FIG. 3).
[00450] Ângulo de difração (2Θ): 8,5°, 14,0°, 17,3°, 18,1°, 19,6°, 22,2°, 30,8°, 35,2° [00451] Os resultados de análise de varredura diferencial são mostrados na FIG. 4.
[00452] (ii) Terceiro Método de Preparação [00453] Uma quantidade de 28 mL de 2-propanol foi adicionada ao Composto 212 (1,0 g) e a mistura foi aquecida para 65 °C em um banho de água quente, efetuando a dissolução completa. A solução foi lentamente retornada para temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. Os cristais que se precipitaram foram coletados por filtração e lavados com uma pequena quantidade de 2-propanol. Os cristais lavados foram então colocados em um dessecador e secados durante 2 horas sob pressão reduzida, fornecendo 695 mg de cristais
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97/146 brancos.
[00454] Os resultados de análise de varredura diferencial são mostrados na FIG. 5.
[00455] (iii) Quarto Método de Preparação [00456] Cerca de 30 mL de tolueno foram adicionados ao Composto 212 (700 mg) e a mistura foi aquecida para 65 °C em um banho de água quente, efetuando a dissolução completa. A solução foi lentamente retornada para temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. Os cristais que se precipitaram foram coletados por filtração e lavados com uma pequena quantidade de tolueno. Os cristais lavados foram então colocados em um dessecador e secados durante 2 horas sob pressão reduzida, fornecendo 440 mg de cristais brancos.
[00457] Os resultados de análise de difração de raio-x de pó foram como segue (FIG. 6).
[00458] Ângulo de difração (2Θ): 8,6°, 14,2°, 17,5°, 18,3°, 19,7°, 22,3°, 30,9°, 35,3° [00459] Os resultados de análise de varredura diferencial são mostrados na FIG. 7.
[00460] (iv) Quinto Método de Preparação [00461] Cerca de 2 mL de metanol e cerca de 2 mL de água foram adicionados ao Composto 212 (50 mg) e a mistura foi aquecida para 65 °C em um banho de água quente, efetuando a dissolução. A solução foi retornada para temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. Os cristais que se precipitaram foram coletados por filtração, fornecendo 16 mg de cristais brancos.
[00462] Os resultados de análise de varredura diferencial são mostrados na FIG. 8.
[00463] Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo para Etapa (1) [00464] 2-Aminopiridina em uma quantidade de 1,0 g (10,6 mmol) foi dissolvida em 10 mL de acetato de etila, seguindo que 1,78 mL (1,2 eq)
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98/146 de trietilamina foram adicionados, então 1,62 mL (1,1 eq) de anidrido trifluoroacético foram adicionados sob resfriamento. A agitação foi subsequentemente realizada durante 2 horas em temperatura ambiente, então 10 mL de acetato de etila e 10 mL de água foram adicionados, após o que a mistura foi novamente agitada e extração líquido-líquido foi realizada. A fase de acetato de etila foi lavada duas vezes com 10 mL de água, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo 1,56 g de 2,2,2-trifluoro-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida (produção,
77,2 %).
[00465] Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo 2 para Etapa (1) [00466] 2-Aminopiridina em uma quantidade de 0,94 g (10 mmol) foi dissolvida em 20 mL de tetra-hidrofurano (THF), seguindo que 2,84 g (20 mmol) de trifluoroacetato de etila e 1,22 g (10 mmol) de dimetilaminopiridina foram adicionados, e o refluxo foi realizado durante 22 horas. O THF foi removido por destilação, seguindo que purificação foi realizada com uma coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: solução 4:1 de hexano e acetato de etila), fornecendo 0,26 g de 2,2,2-trifluoro-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida (produção, 13,7%).
[00467] Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo [00468] 2-Cloro-5-clorometilpiridina em uma quantidade de 3,00 g (18,6 mmol) foi dissolvida em 20 mL de dimetilformamida anidroso (DMF), 1,75 g (18,6 mmol) de 2-aminopiridina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 8 horas e em temperatura ambiente durante 5 horas. Seguindo a conclusão da reação, DMF foi destinado sob pressão reduzida e acetonitrila foi adicionado, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração, totalmente lavado com acetonitrila, então secado, fornecendo 2,07 g de cloridrato de 1-[(6cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-imina (produção, 44 %).
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99/146 [00469] 1H-RMN (DMSO-de, δ, ppm): 5,65 (2H, s), 6,96 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,49 (1H,
d), 9,13 (2H, brs) [00470] Uma quantidade de 50 mg (0,20 mmol) de cloridrato de 1[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-imina obtidos pelo método acima foi dissolvida em 5 mL de diclorometano anidroso, 122 mg (1,00 mmol) de DMAP e 50 mg (0,24 mmol) de anidrido trifluoroacético foram adicionados nesta ordem sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Diclorometano foi removido por destilação sob pressão reduzida, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 42 mg (produção, 67%). O espectro RMN de acordo com aquele do produto obtido pelo método descrito acima.
[00471 ] Exemplo de Síntese 15: 2,2-dibromo-N-ri-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno1-acetamida (Composto 241) [00472] Uma quantidade de 200 mg (0,78 mmol) de cloridrato de 1[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-imina obtidos no método descrito sob “Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo,” 238 mg (1,95 mmol) de DMAP e 224 mg (1,17 mmol) de EDC-HCI foi dissolvida em 10 mL de diclorometano anidroso, seguindo que 101 pL (202 mg, 1,17 mmol) de ácido dibromoacético foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada uma vez com água e duas vezes com 1 % de HCI aquoso, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 50 mg (produção, 15 %).
[00473] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 5,99 (1H, s), 6,78 (1H,
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100/146 td), 7,33 (1H, d), 7,69 (1H, td), 7,76 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 8,39 (1H, d), 8,50 (1H, d) [00474] 13C-RMN (CDCb, δ, ppm): 44,6, 53,1, 113,7, 121,9, 124,8, 130,1, 138,2, 139,7, 141,2, 149,5, 152,0, 159,4, 172,2 [00475] Exemplo de Síntese 16: N-ri-((6-cloro-5-fluoropiridin-3il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno1-2.2.2-trifluoroacetamida (Composto 227) [00476] 2-Cloro-3-fluoro-5-metilpiridina em uma quantidade de 4,00 g (27,6 mmol) foi dissolvida em 80 mL de tetracloreto de carbono, seguindo que 7,37 g (41,4 mmol) de N-bromosuccinimida e 20 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados e a mistura foi refluxada durante a noite sob aquecimento. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano/acetato de etila = 19:1), fornecendo 3,06 g de 5(bromometil)-2-cloro-3-fluoropiridina (produção, 51 %).
[00477] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 4,45 (2H, s), 7,54 (1H, dd), 8,23 (1H,s) [00478] Uma quantidade de 50 mg (0,22 mmol) de 5-(bromometil)-2cloro-3-fluoropiridina obtidos pelo método acima foi dissolvida em 5 mL de acetonitrila anidroso, seguindo que 42 mg (0,22 mmol) de 2,2,2trifluoro-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtidos pelo método no “Exemplo de Síntese 14, etapa (1)” e 36 mg (0,26 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados nesta ordem e o refluxo sob aquecimento foi realizado durante 7 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao concentrado resultante, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração e lavado com dietil éter, então secado sob pressão reduzida em um dessecador, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 29 mg (produção, 40 %).
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101/146 [00479] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,54 (2H, s), 6,89 (1H, td), 7,76 (1H, dd), 7,80 (1H, td), 7,85 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,57 (1H, d) [00480] MS: m/z = 334 (M+H) [00481] Exemplo de Síntese 17: N-Π-((6-fluoropiridin-3il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida (Composto 229) [00482] 2-Fluoro-5-metilpiridina em uma quantidade de 500 mg (4,50 mmol) foi dissolvida em 50 mL de tetracloreto de carbono, seguindo que 1,20 g (6,76 mmol) de N-bromosuccinimida e 20 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados e o refluxo sob aquecimento foi realizado durante 2,5 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 19:1), fornecendo 300 mg de 5-bromometil-2-fluoropiridina (produção, 35 %). [00483] Uma quantidade de 57 mg (0,30 mmol) de 5-bromometil-2fluoropiridina obtidos do método acima foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila anidroso, seguindo que 57 mg (0,30 mmol) de 2,2,2-trifluoroN-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida sintetizados pelo método no “Exemplo de Síntese 14, etapa (1)” e 69 mg (0,50 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados nesta ordem e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 6 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1—» 3:1), fornecendo 21 mg do composto alvo (produção, 23 %).
[00484] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 6,89 (1H, td), 6,94 (1H, d), 7,79 (1H, td), 7,87 (1H, d), 8,03 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,54 (1H, d) [00485] MS: m/z = 300 (M+H)
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102/146 [00486] Exemplo de Síntese 18: N-n-((6-bromopiridin-3il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (Composto 231) [00487] Uma quantidade de 500 mg (2,92 mmol) de 2-bromo-5metilpiridina foi dissolvida em 15 mL de tetracloreto de carbono, seguindo que 623 mg (3,50 mmol) de N-bromossuccinimida e 10 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 19 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 19:1), fornecendo 143 mg de 2-bromo-5-bromometilpiridina (produção, 20 %).
[00488] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 4,42 (2H, s), 7,47 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 8,38 (1H, d) [00489] Uma quantidade de 70 mg (0,28 mmol) de 2-bromo-5bromometilpiridina obtidos pelo método acima foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila anidroso, seguindo que 54 mg (0,28 mmol) de 2,2,2trifluoro-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida sintetizados pelo método descrito no “Exemplo de Síntese 14, Etapa (1)” e 46 mg (0,34 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados nesta ordem e o refluxo foi realizado sob aquecimento durante 6 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dietil éter foi então adicionado a isto, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter, então secado sob pressão reduzida em um dessecador, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 81 mg (produção, 82 %).
[00490] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,52 (2H, s), 6,88 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,78 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,53 (1H, d) [00491] MS: m/z = 360 (M+H)
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103/146 [00492] Exemplo de Síntese 19: 2-cloro-N-H-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno1acetamida (Composto 236) [00493] Uma quantidade de 70 mg (0,27 mmol) de cloridrato de 1[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-imina obtidos pelo método descrito no “Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo” foi dissolvida em 4 ml_ de diclorometano anidroso, seguindo que 82 mg (0,67 mmol) de DMAP, 25 mg (0,27 mmol) de ácido cloroacético e 62 mg (0,32 mmol) de EDC-HCI foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída adicionando diclorometano, lavada com água e 1 % de HCI aquoso, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 4 mg (produção, 5 %).
[00494] 1H-RMN (CDCh, δ, ppm): 4,17 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,64 (1H, td), 7,31 (1H, d), 7,60 (1H, td), 7,64 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 8,45 (1H, d) [00495] MS: m/z = 296 (M+H) [00496] Exemplo de Síntese 20: N-H-(1-(6-cloropiridin-3il)etil)piridin-2(1 H)-ilideno1-2,2,2-trifluoroacetamida (Composto 237) [00497] Uma quantidade de 44 mg (0,23 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtidos pelo método no “Exemplo de Síntese 14, Etapa (1)” foi dissolvida em 8 ml_ de acetonitrila anidroso, seguindo que 72 mg (0,23 mmol) de 4-metilbenzenossulfonato de 1-(6cloropiridin-3-il)etila sintetizados pelo método descrito em Biosci. Biotechnol. Biochem., 67(5), 980-988 (2003) e 38 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e o refluxo sob aquecimento foi realizado durante 100 minutos. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão
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104/146 reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 3:1), fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 24 mg (produção, 32 %).
[00498] 1H-RMN (CDCh, δ, ppm): 1,89 (3H, d), 6,89 (1H, td), 7,08 (1H, q), 7,32 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,76 (2H, m), 8,44 (1H, d), 8,50 (1H, d) [00499] 13C-RMN (CDCh, δ, ppm): 19,2, 55,1,115,1,117,4 (q), 122,0, 124,8, 133,7, 135,2, 138,4, 141,4, 148,6, 151,9, 159,1, 163,9 (q) [00500] MS: m/z = 330 (M+H) [00501] Exemplo de Síntese 21: N-Π -((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin2(1H)-ilideno1-2,2-difluoroacetamida (Composto 238) [00502] 2-Aminopiridina em uma quantidade de 400 mg (4,26 mmol) foi dissolvida em 10 mL de diclorometano anidroso, seguindo que 322 pL (490 mg, 5,11 mmol) de ácido difluoroacético, 982 mg (5,10 mmol) de EDC-HCI e 622 mg (5,11 mmol) de DMAP foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 61 horas. Seguindo a conclusão da solução, a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada uma vez com água e duas vezes com 1 % de HCI aquoso, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo 102 mg de 2,2-difluoroN-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida (produção, 14 %).
[00503] 1H-RMN (CDCh, δ, ppm): 6,03 (1H, t), 7,15 (1H, m), 7,78 (1H, td), 8,20 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 8,72 (1H, brs) [00504] Uma quantidade de 100 mg (0,58 mmol) de 2,2-difluoro-N(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtidos pelo método acima foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila anidroso, então 94 mg (0,58 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina dissolvidos em 5 mL de acetonitrila anidroso foram adicionados, seguindo que 84 mg (0,63 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados, e o refluxo sob aquecimento foi realizado durante 140 minutos. Seguindo a conclusão da reação, a
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105/146 mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter foi adicionado ao concentrado, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração e totalmente secado, fornecendo 63 mg do composto alvo (produção, 37 %).
[00505] 1H-RMN (CDCh, δ, ppm): 5,52 (2H, s), 5,90 (1H, t), 6,79 (1H, td), 7,33 (1H, d), 7,71 (1H, m), 7,77 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 8,45 (1H, d), 8,50 (1H, d) [00506] 13C-RMN (DMSO-de, δ, ppm): 53,0, 111,0 (t), 115,2, 120,7, 124,7, 131,7, 140,6, 141,6, 143,2, 150,4, 150,9, 158,3, 169,4 (t) [00507] MS: m/z = 298 (M+H) [00508] Exemplo de Síntese 22: 2-cloro-N-í1-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida (Composto 239) [00509] 2-Aminopiridina em uma quantidade de 200 mg (2,13 mmol) foi dissolvida em 5 mL de diclorometano, seguindo que 491 mg (2,55 mmol) de EDC-HCI, 311 mg (2,55 mmol) de DMAP e 187 pL (2,23 mmol, 290 mg) de ácido clorodifluoroacético foram adicionados nesta ordem e a mistura foi agitada durante a noite. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com água e 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, fornecendo 105 mg de 2-cloro-2,2-difluoro-N-(piridin-2(1H)ilideno)acetamida (produção, 24 %).
[00510] 1H-RMN (CDCh, δ, ppm): 7,19 (1H, dd), 7,82 (1H, m), 8,18 (1H, d), 8,36 (1H, d), 9,35 (1H, brs) [00511] Uma quantidade de 53 mg (0,33 mmol) de 2-cloro-5clorometilpiridina dissolvidos em 6 mL de acetonitrila anidroso foi adicionada a 68 mg (0,33 mmol) de 2-cloro-2,2-difluoro-N-(piridin-2(1 H)ilideno)acetamida sintetizados pelo método acima, seguindo que 50 mg (0,36 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados e o refluxo sob aquecimento foi realizado durante 1 hora. Seguindo a conclusão da
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106/146 reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente então concentrada sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao concentrado, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração e secado, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 49 mg (produção, 45 %).
[00512] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 6,92 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,91 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,48 (1H, d) [00513] 13C-RMN (CDCb, δ, ppm): 53,8, 115,2, 120,1 (t), 122,1, 124.
8. 139,0. 140,0. 142,3, 150,0, 151,9, 159,1, 159,1, 165,8 (t) [00514] MS: m/z = 332 (M+H) [00515] Exemplo de Síntese 23: 2,2,2-tricloro-N-ri-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(1H)-ilideno1acetamida (Composto 235) [00516] Uma quantidade de 70 mg (0,27 mmol) de cloridrato de 1[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-imina obtidos pelo método no “Exemplo de Síntese 14, Método Alternativo” foi dissolvida em 4 mL de diclorometano anidroso, seguindo que 94 pL (0,68 mmol, 68 mg) de trietilamina e 33 pg (0,27 mmol, 49 mg) de cloreto de tricloroacetila foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Seguindo a conclusão da reação, água foi adicionada, paralisando a reação, e extração líquido-líquido foi realizada com diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada uma vez com água e duas vezes com 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao concentrado, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração e secado, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 61 mg (produção, 62 %).
[00517] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,59 (2H, s), 6,86 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, td), 7,91 (2H, m), 8,43 (1H, d), 8,50 (1H, d) [00518] MS: m/z = 364 (M+H) [00519] Exemplo de Síntese 24: Ν-Γ1 -((6-cloropiridin-3-il)metil)piridinPetição 870180052182, de 18/06/2018, pág. 113/164
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2(1H)-ilideno]-2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida (Composto 242) [00520] 2-Aminopiridina (300 mg, 3,19 mmol) foi dissolvida em 15 mL de diclorometano anidroso, seguindo que 919 mg (4,78 mmol) de EDCHCI, 583 mg (4,78 mmol) de DMAP e 397 pL (628 mg, 3,83 mmol) de ácido pentafluoropropiônico foram adicionados nesta ordem e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada uma vez com água e duas vezes com 1 % de ácido clorídrico, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo 85 mg de 2,2,3,3,3-pentafluoro-N(piridin-2(1H)-ilideno)propanamida (produção, 11 %).
[00521] A 77 mg (0,32 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(piridin2(1H)-ilideno)propanamida obtidos pelo método acima foram adicionados 52 mg (0,32 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina dissolvidos em 8 mL de acetonitrila anidroso e 49 mg (0,35 mmol) de carbonato de potássio, após o que a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 11 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:3), fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 12 mg (produção, 10 %).
[00522] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 6,90 (1H, td), 7,32 (1H, d), 7,79 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,56 (1H, d) [00523] MS: m/z = 366 (M+H) [00524] Exemplo de Síntese 25: N-í1-((2-cloropirimidin-5il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno1-2,2,2-trifluoroacetamida (Composto 243) [00525] 2-Cloro-5-metilpirimidina (1,04 g, 8,13 mmol) foi dissolvida em 30 mL de tetracloreto de carbono, 1,73 g (9,75 mmol) de Nbromosuccinimida e 20 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados,
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108/146 e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 6 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 3:1), fornecendo 641 mg de 5-bromometil-2-cloropiridina (produção, 38 %). [00526] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 4,42 (2H, s), 8,66 (2H, s) [00527] Uma quantidade de 104 mg (0,50 mmol) de 5-bromometil-2cloropiridina obtidos pelo método acima foi dissolvida em 6 mL de acetonitrila anidroso, após o que 96 mg (0,50 mmol) de 2,2,2-trifluoroN-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtidos pelo método no “Exemplo de Síntese 14, Etapa (1)” e 76 mg (0,55 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 1 hora. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao concentrado, no qual um sólido separou-se. O sólido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter, então colocado em um dessecador e secado sob pressão reduzida, fornecendo o composto alvo em uma quantidade de 92 mg (produção, 58 %).
[00528] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 5,54 (2H, s), 6,98 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,48 (1H, m), 8,83 (2H, m) [00529] 13C-RMN (CDCb, δ, ppm): 60,0, 115,6, 117,1 (q), 122,1, 127,5, 139,2, 142,9, 158,8, 160,3 (2C), 161,4, 163,8 (q) [00530] MS: m/z = 317 (M+H) [00531] Dados espetrais para compostos obtidos por métodos similares àqueles nos Exemplos de Síntese 14 a 25 são mostrados nas Tabelas 10 e 11.
Tabela 10
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109/146
No. htMR (CDC1,, 8, pjKii) IR(KBrr \ r, era 1) or MS
212 5.57 (1H, (2H, dd) , s), 6,92 (1H, td) , 7.31 (1H, d), 7.99 £1H, dd) , 8.48 £2H, πι) 7.80 Í1H, td), 7,87 m/z - 316 (M+H)
213 5.61 (1H, Í2H, d) , 8 ¢), 6.93 £1H, dd) , 7.68 (1H, ¢) , .53 (1H, d) 7.83 (1H, td), 7.97 m/z - 322 (M+fí)
214 3.74 (2H, E3H, ra) , 7 s) t 5.40 (2H, s), 6*45 (1H, td) , .73 (1H, dd) r 8.12 (1H, dd), 8.40 7.29 (1H, (1H, d) d), 7,46 m/z - 278 (M+H)
215 5.53 (1H, Í2H, s) , 8 ¢), 7,34 tlH, d), 7,71 (1H, dd) , .49 (1H, d), 8.55 <1H, s) 7.87 Í1H, dd), 7,94 m/z = 350 (M+H)
216 5.54 (1H, <2H, dd) , ¢), 7.34 £1H, d), 7,70 (1H, m) , 3.48 (1H, d), 8.64 (1H, ra) 7*80 (1H, m) , 7,88 m/z - 334 (M+H)
217 5.49 (1H, (2H, dd) , ¢), 6.85 {1H, dd), 7.35 (1H, d), 3.44 Í1H, d), 8.62 (1H, ¢) 7.76 (1H, dd), 7,85 m/z = 350 (M+H)
218 5.56 <1H, £2E, d) a), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, dd) , 7.84 (1H, d) , 8.58 m/z - 356 (M+H)
219 5,60 (1H, £2H, m) ¢), 7,69 (1H, s), 7*72 (1H, td) , 7,86 (1H, m), 8,67 m/z - 340 (M+H)
220 5.58 (1H, £2H, s) s), 6.90 £1H, d), 7,67 (1H, s) , 7*90 (1H, d) , 8.61 m/z = 356 (M+H)
221 2.31 (1H, (3H, dd) , s) , 5,50 £2H, s) , 6.98 Í1H, ra) , 7.77 (2H, πι) , 8.42 (1H, d) 7*34 (IHj d) , 7,73 m/z = 330 (M+H)
222 2.40 (1H, (3B, d) , 7 S) , 5.49 (2H, s), 6.70 (1H, dd) , 7.32 .86 (1H, dd) , 8.37 (1H, e), 8.43 (lHr d) (1H, d) , 7.70 m/z - 330 (M+H)
223 2.29 (1H, (3H, dd) , e) t 5,52 £2H, s) , 7,32 £1H, d), 7.88 (1H, dd) , 8,46 (1H, d), 8.50 7*62 Í1H, (1H, d) S) , 7,65 m/z - 330 (M+H)
224 5.58 (1H, <2H, d) ¢) , 6.31 £1H, m) , 7,37 (4H, π) , 7*77 (2H, m) , 8.50 m/z = 281 (M+H)
225 5.52 (1H, <2H, td) , s) , 6.85 £1H, m) , 7.30 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.47 (1H, d) 7.36 (2H, d) , 7.75 m/z - 315 (M+H)
226 5.57 Ί . B5 (2H, (1H, s) r 6.86 (1H, ra) , 7.26-7.35 £2R, mi, 8,63 {2H, ra) , 8,67 £1H, d) m) , 7.78 flH, td) , ro/z - 282 (M+H)
227 5.54 (1H, (2Hr d) t 8 s), 6.89 (1H, td) , 7.76 £1E, dd), -29 (1H, d), 8,57 (1H, d) 7*80 (1H, td) , 7.85 m/z - 334 (M+H)
228 5.62 (1H, <2H, d) , 8 ¢), 6,90 £1H, t) , 7,69 Í1H, d), 7*81 .06 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8*78 £1H, s) (IHj t), 7.88 m/z = 350 (M+H)
229 5.56 (1H, (2H, d) , 8 s) , 6.89 (1H, td) , 6.94 (1H, d), 7.79 .03 (1H, ra), 8.31 (1H, s), 8*54 £1H, d) (1H, td) , 7.87 ra/z - 300 (M+H)
230 5.49 Θ .37 (2H, (1H, s) , 6.89 (1H, t) , 7.79-7.90 (2H d) , 8.56 (1H, ra) , ni) r 8.04 (1H d) , ro/z - 350 (M+H)
231 5.52 <1R, (2H, d) , 8 s), 6.88 £1H, t) , 7.48 (1H, d), .44 (Itt, d) , 8.53 (1H, d) 7,78 (2H, m) , 7.84 ro/z - 360 (M+H)
232 5.52 (1H, (2H, m) t 8 s), 6,71 (1H, m), 7*35 (1H, d), .33 (1H, dd), 8.44 (1H, d) 7*86 (1H, dd) , 7,94 m/z = 334 (M+H)
233 5.53 (1H, E2H, m) r E s) , 6,74 (1H, m), 7*33 (1H, d), .29 (1H, dd), 8.45 (1H, d) 7*87 (1H, dd) , 8.07 m/z - 334 (M+H)
234 5.54 (1H, <2Er s), 6.02 £1H, s) , 6.77 (1H, t) , 7.32 m), 7,77 (1H, d), 7.89 (1H, ra) , 8*42 £1H, m), (1H, 8,49 m) , (1H, 7.69 s) ro/z 330 (M+H)
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110/146
Tabela 11
No. ’KMR (CDCl,, 8, ppm) IR(KBr, v, cmL) or MS
235 5,59 (2H, a}, 6*86 (IH, t}, 7*32 (IH, d}, 7*78 (IH, td), 7,91 (2H, m), 8.43 ílHj d), 8*50 (IH, d} m/z =364 (M+H)
236 4,17 (2H, e}t 5*46 (2H, a}, 6*64 (IH, td) , 7.31 (1H, d), 7.60 (IH, td) , 7,64 (IH, dd) , 7,80 (1H, dd}, 8*32 (IH, d), 8,45 (IH, d) m/z = 296 ÍM+H)
237 1.89 (3H, d}t 6.89 (IH, td), 7.08 (1H, q), 7.32 (1H, d), 7.66 (IH, dd) , 7,76 (2H, m> , 8.44 (IH, d), 8.50 (IH, d} m/z = 330 ÍM+H)
238 5.52 (2H, s}, 5.90 (IH, t) , 6*79 (IH, td), 7.33 (lHr d), 7.71 (lfír m), 7.77 (IH, dd) , 7.85 (lHr dd) , 8,45 (IH, d), 8.50 (IH, d.) m/ι = 298 (M+H)
239 5.56 (2H, e) , 6,92 (IH, t> , 7*33 (IH, d), 7*82 (IH, m) , 7,91 (IH, dd) , 8.02 (IH, d}, 8.45 (IH, d}, 8.48 (IH, d) m/z =332 ÍM+H)
240 5.53 (IH, d}, 5,58 (IH, d}, 6.06 (IH, s) , 6.76 (IH, td), 7.32 Í1H, d), 7,69 (IH, m), 7,70 (IH, m) , 7*90 (IH, dd), 8.40 (IH, d), 8.50 (lHr d) m/z = 3T4 (M+H)
241 5,56 (2H, a}, 5*99 (IH, a}, 6*78 (IH, td), 7.33 <1H, d), 7,69 (IH, td), 7.76 (IH, dd), 7.93 (IH, dd), 8*39 (IH, d) , 8*50 (IH, d) m/z = 418 ÍM+H)
242 5,56 (2H, a}, 6*90 (IH, td) , 7,32 (IH, d), 7.79 (2H, m), 7,84 (IH, d), 8,43 (IH, d} , 8,56 (IH, d} m/z = 366 (M+H)
243 5,54 (2Hj s>, 6,98 (!Hf m), 7*87 (IH, m), 8*18 (IH, m), 8,48 (IH, m), 8,83 (2H, m) m/z = 317 ÍM+H)
244 4,17 (2H, a}, 5*46 (2H, a}, 6*63 (IH, td), 7.31 (IH, d), 7,60 (IH, td), 7,65 (IH, dd), 7,80 (IH, dd), 8*32 (IH, d), 8,47 (IH, d)
[00532] Exemplo comparativo 1:_N-r(6-cloropiridin-3iDmetilIcianamida (JP 2003-26661 A, Composto 1) [00533] Brometo de cianogênio (220 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em 10 mL de clorofórmio anidroso, e a solução foi resfriada para 0 °C. A isto foi gota a gota adicionada uma solução de 500 mg (3,49 mmol) de 2-cloro-5-aminometilpiridina dissolvida em 10 mL de clorofórmio anidroso, e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, então água foi adicionada e a extração líquido-líquido foi realizada, seguindo que a fase de clorofórmio foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1), fornecendo 122 mg (produção, 35 %) do composto alvo.
[00534] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 4,21 (2H, s), 5,74 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 8,30 (1H, d) [00535] 13C-RMN (CDCb, δ, ppm): 46,5, 116,1, 124,8, 131,5, 138,9, 148,9, 151,4 [00536] MS: m/z = 166 (M-H) [00537] Exemplo comparativo 2: N-n-((6-cloropiridin-3Petição 870180052182, de 18/06/2018, pág. 117/164
111/146 il)metil)piridin-2(1H)-ilideno1cianamida (Documento de Patente 6,
Composto 20)
Figure BR112013004818B1_D0011
[00539] Uma quantidade de 128 mg (0,58 mmol) de 1 -[(6-cloropiridin3-il)metil]piridina-2(1 H)-imina obtidos pelo método alternativo descrito no Exemplo de Síntese 14 foi dissolvida em 5 mL de dimetilformamida anidroso, NaH (como uma dispersão a 60 % em óleo) foi adicionado em uma quantidade de 40 mg (peso líquido, 24 mg; 1,04 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 60 mg (0,57 mmol) de brometo de cianogênio foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Seguindo a conclusão da reação, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional e a extração líquido-líquido foi realizada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado sobre uma pica de TLC (uma placa de 0,5 mm, desenvolvida com 100% acetato de etila), fornecendo 14 mg do composto alvo (produção, 10%).
[00540] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,28 (2H, s), 6,55 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,75 (1H, dd), 8,40 (1H, d) [00541] Exemplo comparativo 3: N-[1-((6-cloropiridin-3il)metil)piridin-2(2H)-ilideno]acetamida (Documento de Patente 4,
Composto 2)
Figure BR112013004818B1_D0012
[00543] Diclorometano anidroso (20 mL) foi adicionado a 118 mg
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112/146 (0,46 mmol) de cloridrato de 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridina-2(1 H)imina obtidos pelo método alternativo descrito no Exemplo de Síntese 14, seguindo que 159 μΐ_ (1,16 mmol, 116 mg) de trietilamina e 33 μι de cloreto de acetila foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação foi paralisada adicionando água à mistura reacional, e a extração líquido-líquido foi realizada com clorofórmio e água. Afase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, então concentrada. Com a adição de hexano a isto, um sólido resultou. O sólido foi coletado por filtração e lavado, então totalmente secado, fornecendo 21 mg do composto alvo (produção, 17%).
[00544] 1H-RMN (CDCIs, δ, ppm): 2,21 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,46 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,45 (1H, dd) [00545] MS: m/z = 262 (M+H) [00546] Exemplo comparativo 4: 3-[1-((6-cloropiridin-3il)metil)imidazolidin-2-ilideno]-1,1 .l-trifluoropropan-2-ona (Documento de Patente 5, Exemplo 4) [00547] [Química 28]
ΓΛ
Figure BR112013004818B1_D0013
[00548] Dimetilformamida anidrosa (15 mL) foi adicionada a 1,30 g (33,9 mmol, 780 mg) de NaH (como uma dispersão a 60 % em óleo), e a mistura foi resfriada para 0°C. A isto foram gota a gota adicionados 1,52 mL (1,90 g, 17,0 mmol) de 1,1,1-trifluoroacetona, e a agitação foi realizada a 0°C durante 10 minutos. A isto foram adicionados 7,0 mL (110 mmol, 8,35 g) de dissulfeto de carbono, e a agitação foi realizada a 50°C durante 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para 0°C, 2,1 mL (34,0 mmol, 4,81 g) de iodeto de metila foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura
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113/146 ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água resfriada e a agitação foi realizada até o gelo derreter completamente. A mistura reacional foi transferida para um funil separatório e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salina saturada, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 95:5), e as frações contendo o composto alvo foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado a isto, no qual um sólido resultou. O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano, então totalmente secado, fornecendo 460 mg (produção, 13 %) de 1,1,1-trifluoro-4,4-bis(metiltio)-3-buten-2-ona.
[00549] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 2,56 (3H, s), 2,58 (2H, s), 6,25 (1H, s) [00550] Em seguida, 20 mL de etilenodiamina foram adicionados a 2,0 g (12,4 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, e a mistura foi agitada durante a noite. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, após o que acetonitrila foi adicionado e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, fornecendo 2,45 g (produção, 100 %) de N-((6-cloropiridin-3-il)metil)etano-1,2-diamina.
[00551] Uma solução de 77 mg (0,42 mmol) do N-((6-cloropiridin-3il)metil)etano-1,2-diamina obtidos pelo método acima mencionado em 8 mL de acetonitrila anidroso foi adicionada a 60 mg (0,28 mmol) de 1,1,1trifluoro-4,4-bis(metiltio)-3-buten-2-ona obtidos pelo método acima mencionado, e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 40 minutos. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, após o que acetato de etila e água foram adicionados, e extração líquido-líquido foi realizada. A fase orgânica foi lavada com
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114/146 sulfato de magnésio anidroso, então concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 3:1), fornecendo 59 mg do composto alvo (produção, 69%).
[00552] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 3,49 (2H, t), 3,78 (2H, t), 4,40 (2H, s), 5,13 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 8,31 (1H, d), 9,34 (1H, brs) [00553] m/z = 306 (M+H) [00554] Exemplo comparativo 5: 3-[3-((6-cloropiridin-3il)metil)tiazolidin-2-ilideno]-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (Documento de
Patente 5, Exemplo 3) [00555] [Química 29]
Cl^hT ^COCF3 [00556] Uma solução de 36 mg (0,46 mmol) de 2-aminoetanotiol dissolvidos em 10 mL de etanol foi adicionada a 100 mg (0,46 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4,4-bis(metiltio)-3-buten-2-ona obtidos pelo método descrito no Exemplo comparativo 4, e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 6 horas, então agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. Seguindo a conclusão da reação, o etanol foi destinado sob pressão reduzida, após o que o condensado foi dissolvido em acetato de etila e lavado uma vez com água. O produto lavado foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrado sob pressão reduzida, fornecendo 73 mg (produção, 81 %) de 1,1,1 -trifluoro3-(tiazolidin-2-ilideno)propan-2-ona.
[00557] 1N-RMN (CDCb, δ, ppm): 3,35 (2H, m), 4,02 (2H, m), 5,61 (1H, s), 10,40 (1H, brs), [00558] 2-Cloro-5-clorometilpiridina (80 mg, 0,50 mmol) dissolvida em 8 mL de acetonitrila anidroso, e carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol) foram adicionados a 65 mg (0,33 mmol) de 1,1,1-trifluoro-3(tiaolidin-2-ilideno)propano-2-ona obtidos pelo método acima
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115/146 mencionado, e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 2 horas. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1 -> 1:3), fornecendo 53 mg do composto alvo (produção, 50 %).
[00559] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 3,20 (2H, t), 3,73 (2H, t), 4,61 (2H, s), 5,80 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 8,31 (1H, d) [00560] MS: m/z = 323 (M+H) [00561 ] Exemplo comparativo 6: 3-[1-((6-cloropiridin-3il)metil)imidazolidin-2-ilideno]-1,1,1,5,5,5-hexafluoropentan-2,4-diona (Documento de Patente 5, Exemplo 5) [00562] [Química 30]
N NH cr n f3coc COCF3 [00563] Uma quantidade de 31 mg (0,10 mmol) do 3-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)imidazolidin-2-ilideno]-1,1,1-trifluoropropan-2-ona obtidos pelo método descrito no Exemplo comparativo 4 foi dissolvida em 2 mL de diclorometano anidroso, então 20 pL (0,25 mmol, 20 mg) de piridina e 28 pL (0,20 mmol, 42 mg) de anidrido trifluoroacético foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O progresso da reação foi checado por cromatografia de camada fina, na qual foi constatado haver algum material de partida restando no sistema. Como resultado, mais 84 pL (0,60 mmol, 62 mg) de anidrido trifluoroacético foram adicionados, e a agitação foi realizada durante 1 hora em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, então purificada sobre uma pica de TLC (uma
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116/146 placa de 0,5 mm, desenvolvida com hexano/etila = 2:8), fornecendo 30 mg do composto alvo (produção, 75 %).
[00564] 1H-RMN (CD3OD, δ, ppm): 3,87 (4H, m), 4,51 (2H, s), 7,50 (1H,d), 7,82 (1H, dd), 8,35 (1H, d) [00565] MS: m/z = 402 (M+H) [00566] Exemplo comparativo 7: N-[1-((6-cloropiridin-3il)metil)imidazolidin-2-ilideno]-2,212-trifluoroacetamida (Documento de
Patente 5, Exemplo 7)
Figure BR112013004818B1_D0014
[00568] Cloreto de ácido metanossulfônico de dimetilcarbonimidoditioato (4,25 g, 18,2 mmol) foi dissolvido em 30 mL de piridina, 3,80 mL (5,73 g, 27,3 mmol) de anidrido trifluoroacético foram adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida à extração líquido-líquido usando diclorometano e água. A fase orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, então concentrada, fornecendo 5,36 g de dimetil(2,2,2-trifluoroacetil)carbonimidoditioato (produção, 100 %). [00569] N-((6-cloropiridin-3-il)metil)etano-1,2-diamina (4,61 g, 24,9 mmol) foi sintetizado pelo método descrito no Exemplo comparativo 4. Isto foi dissolvido em 40 mL de acetonitrila anidroso, 4,60 g (21,3 mmol) do dimetil(2,2,2-tricloroacetil)carbonimidoditioato obtidos pelo método acima foram adicionados, e a mistura resultante foi refluxada sob aquecimento durante 90 minutos. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, após o que o solvente foi destinado sob pressão reduzida. O sólido que resultou foi coletado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de
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117/146 acetonitrila, fornecendo 2,17 g do composto alvo (produção, 33 %). [00570] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 3,50 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,60 (2H, s), 7,34 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,33 (1H, d) [00571] Ponto de fusão: 168 a 170 °C [00572] Exemplo comparativo 8: N-[3-((6-cloropiridin-3iDmetiDtiazolidin^-ilidenol^^^-trifluoroacetamida (Documento de
Patente 5, Exemplo 6) [00573] [Química 32] π
Figure BR112013004818B1_D0015
O [00574] Etanol (20 mL) foi adicionado a 77 mg (1,0 mmol) de 2aminoetanotiol, 216 mmol (1,0 mmol) do dimetil(2,2,2-trifluoroacetil)carbonimidoditioato sintetizados pelo método descrito no Exemplo comparativo 7 foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Seguindo a conclusão da reação, o solvente foi destinado sob pressão reduzida, e purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1:1), fornecendo 100 mg de 2,2,2-trifluoro-N-(tiazolidin-2-ilideno)acetamida (produção, 51 %). Esta reação foi realizada mais uma vez pelo mesmo método de síntese, fornecendo uma quantidade combinada de 350 mg de 2,2,2-trifluoro-N-(tiazolidin-2-ilideno)acetamida.
[00575] Dimetilformamida (2 mL) e tetra-hidrofurano (18 mL) foram adicionados a 162 mg (0,82 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-(tiazolidin-2ilideno)acetamida obtidos pelo método acima descrito, seguindo que 198 mg de 2-cloro-5-clorometilpiridina e 150 mg (1,09 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura foi refluxada sob aquecimento durante 20 horas. Seguindo a conclusão da reação, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente, matéria insolúvel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
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O concentrado foi purificado sobre uma pica de TLC (duas placas de 0,5 mm, desenvolvidas com 100% de acetato de etila), fornecendo 230 mg do composto alvo (produção, 87%).
[00576] 1H-RMN (CDCb, δ, ppm): 3,27 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,86 (2H, s), 7,36 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 8,36 (1H, d) [00577] Ponto de fusão: 96°C [FORMULAÇÕES DE EXEMPLO]
Exemplo de formulação 1: Grânulos
Composto 1 5 % em peso
Bentonita 40 % em peso
Talco 10% em peso
Argila 43 % em peso [00578] [00579] [00580] [00581] [00582] [00583] [00584] [00585]
Ligninsulfonato de cálcio % em peso
Os ingredientes acima foram uniformemente desenvolvidos e misturados, seguindo que água foi adicionada e a mistura foi totalmente amassada. O material amassado foi granulado e secado, fornecendo grânulos.
[00586] Exemplo de formulação 2: Grânulos [00587] Composto 212 2 % em peso [00588] Sanx P-252 5 % em peso [00589] Aglutinante 1,5% em peso [00590] Realçador de granulação 0,5 % em peso [00591] Argila 91 % em peso [00592] Os ingredientes acima foram uniformemente desenvolvidos e misturados, seguindo que água foi adicionada e a mistura foi totalmente amassada. O material amassado foi granulado e secado, fornecendo grânulos.
[00593] Exemplo de formulação 3: Pó molhável [00594] Composto 3 30 % em peso [00595] Argila 50 % em peso
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119/146 % em peso 13 % em peso 4 % em peso % em peso [00596] Carbono branco [00597] Terra diatomácea [00598] Ligninsulfonato de cálcio [00599] Sulfato de laurila de sódio [00600] Os ingredientes acima foram uniformemente misturados e desenvolvidos, fornecendo um pó molhável.
[00601] Exemplo de formulação 4: Grânulos dispersíveis em água Composto 212 30 % em peso
Argila 60 % em peso [00602] [00603] [00604] [00605] peso [00606] peso [00607]
Dextrina
Copolímero de ácido alquil-maleico
Sulfato de laurila de sódio % em peso 4 % em % em
Os ingredientes acima foram uniformemente desenvolvidos e misturados, seguindo que água foi adicionada e a mistura foi totalmente amassada. O material amassado foi granulado e secado, fornecendo grânulos dispersíveis em água.
[00608] Exemplo de formulação 5: Concentrado fluível [00609] Composto 8 25 % em peso [00610] Sulfato de poliestiril fenil éter POE 5 % em peso [00611] Propileno glicol 6 % em peso [00612] Bentonita 1 % em peso [00613] Goma Xanthan, 1 % de solução aquosa 3 % em peso [00614] PRONAL EX-300 (Toho Chemical Industry Co., Ltd.) 0,05 % em peso [00615] ADDAC 827 (Kl Chemical Industry Co., Ltd.) 0,02 % em peso [00616] Água adicionada a 100 peso % [00617] As quantidades inteiras dos ingredientes acima, excluindo o
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120/146 % de solução aquosa de goma xanthan e uma quantidade adequada de água, foram pré-misturadas, então desenvolvidas em um moinho de moagem úmida. O 1 % de solução aquosa de goma xanthan e a água restante foram então adicionados à quantidade total de 100 % em peso, fornecendo uma concentração fluível.
[00618] Exemplo de formulação 6: Concentrado Emulsificante [00619] Composto 1 15% em peso [00620] N,N-dimetilformamida 20 % em peso [00621] Solvesso 150 (Exxon Mobil Yugen Kaisha) 55 % em peso [00622] Alquil aril éter de polioxietileno 10 % em peso [00623] Os ingredientes acima foram uniformemente misturados e dissolvidos, fornecendo um concentrado emulsificante.
[00624] Exemplo de formulação 7: Formulação em pó [00625] Composto 14 2 % em peso [00626] Argila 60 % em peso [00627] Talco 37 % em peso [00628] Estearato de cálcio 1 % em peso [00629] Os ingredientes acima foram uniformemente misturados, fornecendo uma formulação em pó.
[00630] Exemplo de formulação 8: Formulação de pó de baixo impulso [00631] [00632] [00633] [00634] [00635] [00636]
Composto 1
Argila de baixo impulso Carbono branco Estearato de cálcio Parafina líquida clara Os ingredientes acima foram % em peso 94,5 % em peso 2 % em peso 1 % em peso 0,5 % em peso uniformemente misturados, fornecendo uma formulação em pó.
[00637] Exemplo de formulação 9: Grânulos finos F [00638] Composto 3 2 % em peso
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121/146 [00639] Veículo [00640] Carbono branco [00641] Hisol SAS-296 [00642] Os ingredientes acima foram fornecendo uma formulação em pó.
% em peso 2 % em peso 2 % em peso uniformemente misturados, [00643] Exemplo de formulação 10: Formulação líquida em gota [00644] Composto 1 10% em peso [00645] Álcool de Benzila 74,9 % em peso [00646] Carbonato de Propileno 15 % em peso [00647] BHT 0,1 % em peso [00648] Os ingredientes acima foram uniformemente misturados, fornecendo uma formulação em gota líquida.
[00649] Exemplo de formulação 11: Formulação líquida em gota [00650] Composto 212 48 % em peso [00651] Etanol 52 % em peso [00652] Os ingredientes acima foram uniformemente misturados, fornecendo uma formulação em gota líquida.
[00653] Além disso, um exemplo de uma formulação misturada contendo tanto um composto da presente invenção quanto outro agente de controle de peste é fornecido abaixo.
[00654] Exemplo de formulação 12: Grânulos [00655] Composto 212 2 % em peso [00656] Propenazol 24 % em peso [00657] Aglutinante 3,0 % em peso [00658] Realçador de granulação 0,5 % em peso [00659] Argila 70,5 % em peso [00660] Os ingredientes acima foram uniformemente desenvolvidos e misturados, seguindo que água foi adicionada e a mistura foi totalmente amassada. O material amassado foi granulado e secado, fornecendo grânulos.
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122/146 [00661] [EXEMPLOS TESTES] [00662] Testes de Aplicação Foliar [00663] Exemplo Teste 1-1: Teste de controle da traça das costas de diamante [00664] Discos de folha de 5,0 cm de diâmetro foram cortados de plantas de repolho cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00665] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00666] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 500 ppm, os compostos 9, 10, 49, 196, 211, 81, 82, 89, 92, 104, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 128, 131, 140, 141, 144, 145, 146, 152, 165, 167, 170, 171, 172, 176, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 193, 194, 212, 219, 226, 227, 229, 230, 234, 235, 237, 239, 240, 241, 242 e 243 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00667] Exemplo Teste 1-2: Teste de controle da traça das costas de diamante [00668] Discos de folha de 5,0 cm de diâmetro foram cortados de plantas de repolho cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05%
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123/146 de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00669] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00670] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 81, 89, 92, 107, 111, 112, 114, 128, 152, 171, 183, 184, 186, 189, 190, 193, 194, 211, 212, 213, 215, 216, 218, 219, 227, 229, 230, 231, 234, 235, 237, 238, 239, 242 e 243 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00671] Exemplo Teste 2: Teste de Controle de Lagarta Comum [00672] Discos de folha de 5,0 cm de diâmetro foram cortados de plantas de repolho cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de terceiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00673] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00674] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 500 ppm, os compostos 46, 202, 68, 82, 89, 92, 96, 104, 108, 128, 140, 176, 184,
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189, 190, 193, 212, 219, 227, 229, 230 e 239 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00675] Exemplo Teste 3-1: Teste de Controle de Afídeo de Algodão [00676] Discos de folha de 2,0 cm de diâmetro foram cortados de cucumber plants cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de primeiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00677] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00678] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 500 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 49, 50, 52, 58, 61, 68, 69, 71, 72, 73, 76, 77, 79, 81, 82, 83, 85, 88, 89, 92, 96, 100, 101,
102, 103, 104, 119, 122, 131, 132, 135, 139, 165, 167, 170, 179, 182,
183, 184, 186, 189, 192, 193, 194, 196, 199, 200, 202, 208, 210, 211,
212, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 233, 234, 235,
237, 239 e 243 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00679] Ao contrário, quando o composto 1 (N-[(6-cloropiridin-3il)metil]cianamida) em Documento de Patente 1 (Publicação de Pedido de Patente Japonesa No. 2003-26661) foi testado pelo mesmo método, uma mortalidade de afídeo de algodão a partir da aplicação foliar a 500 ppm foi de 65%.
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125/146 [00680] Exemplo Teste 3-2: Teste de Controle de Afídeo de Algodão [00681] Discos de folha de 2,0 cm de diâmetro foram cortados de cucumber plants cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de primeiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00682] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00683] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 245, 18, 21, 34, 43, 49, 50, 71, 76, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 102, 105, 113, 128,
131, 137, 138, 139, 140, 141, 145, 149, 152, 157, 163, 183, 186, 196,
199, 200, 204, 208, 212, 213, 214, 215, 216, 219, 222, 223, 225, 226,
227, 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241,
242, 243 e 244 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00684] Exemplo Teste 3-3: Teste de Controle de Afídeo de Algodão [00685] Discos de folha de 2,0 cm de diâmetro foram cortados de cucumber plants cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de primeiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a
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25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00686] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00687] A partir destes resultados, com 20 ppm aplicação foliar, Compostos 1,2, 3, 6, 7, 8,14,18, 21,82, 86, 88, 89, 90, 91,94, 95,128, 137, 138, 157, 199, 200, 212, 213, 214, 219, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243 e 244 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00688] Exemplo Teste 4: Teste de Controle de Afídeo de Pêssego Verde [00689] Discos de folha de 2,8 cm de diâmetro foram cortados de plantas de repolho cultivadas em potes, e quatro afídeos adultos foram liberados sobre cada disco. Um dia depois, os adultos foram removidos, e o número de larvas de primeiro instar que foram depositadas sobre cada disco de folha foi ajustado para 10. Em seguida, os discos de folha parasitizados por estas larvas de primeiro instar foram vaporizadas com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que coberturas foram colocadas sobre as placas de Petri e os discos de folha e larvas foram mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00690] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100
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127/146 [00691] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 212 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00692] Exemplo Teste 5: Teste de Controle de Saltador de Planta Marrom Pequeno [00693] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas à aplicação foliar de soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). As mudas tratadas foram secadas ao ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre as mudas. As mudas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00694] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00695] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 212, 213, 215, 216, 227, 229 e 230 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00696] Exemplo Teste 6: Teste de Controle de Saltador de Planta de Arroz Marrom [00697] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas à aplicação foliar de soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). As mudas tratadas foram secadas ao ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre as mudas. As mudas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Seis dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram
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128/146 contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00698] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00699] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7 e 8 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00700] Exemplo Teste 7: Teste de Controle de Saltador de Planta de Arroz das Costas Brancas [00701] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas à aplicação foliar de soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). As mudas tratadas foram secadas ao ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre as mudas. As mudas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Quatro dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00702] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00703] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, o composto 1 exibiu uma atividade inseticida tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00704] Exemplo Teste 8: Teste de Controle de Saltador de Folha de Arroz Verde [00705] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas à aplicação foliar de soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). As mudas tratadas foram secadas ao
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129/146 ar, após o que larvas de segundo instar foram liberadas sobre as mudas. As mudas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Quatro dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00706] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00707] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 1 e 212 exibiram atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00708] Exemplo Teste 9: Teste de Controle de Mosca Branca de Estufa [00709] Moscas brancas de estufa adultas foram liberadas sobre plantas de pepino cultivadas em potes, e deixadas por ovos durante a noite. Um dia após o início de oviposição, os adultos foram removidos, e as plantas e ovos foram mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após o término de oviposição, discos de folha 2,0 cm de diâmetro foram cortados das plantas de pepino e, after confirming oviposição thereon, os discos de folha foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Após vaporização, os discos de folha tratados foram mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Catorze dias após vaporização, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla. [00710] Mortalidade (%) = [(número de ovos postos - número de insetos vivos)/número de ovos postos] x 100
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130/146 [00711] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 212, 229 e 230 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00712] Com aplicação foliar a 20 ppm, o composto 213 exibiu uma alta atividade inseticida tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00713] Exemplo Teste 10-1: Teste de Controle de Tripés de Flor do Oeste [00714] Discos de folha de 2,8 cm de diâmetro foram cortados de plantas de feijão cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de primeiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00715] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00716] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 500 ppm, os compostos 49, 50, 85, 86, 90, 91, 93, 94, 104, 107, 108, 114, 128,
131, 135, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 152, 167, 170, 171, 172,
176, 181, 182, 183, 184, 186, 189, 190, 193, 196, 199, 200, 208, 211,
212, 222, 226, 227, 229, 230, 231, 237, 240, 242 e 243 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade. Com 200 ppm de aplicação foliar, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 e 10 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00717] Exemplo Teste 10-2: Teste de Controle de Tripés de Flor do Oeste
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131/146 [00718] Discos de folha de 2,8 cm de diâmetro foram cortados de plantas de feijão cultivadas em potes, e estes foram vaporizados com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os discos de folha tratados foram secados ao ar, após o que larvas de primeiro instar foram liberadas sobre os discos. Os discos de folha e larvas foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. Este foi um teste de replicação dupla.
[00719] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00720] A partir destes resultados, com aplicação foliar de 100 ppm, os compostos 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 90, 91, 104, 128, 137, 186, 193, 212, 213, 216 e 238 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00721 ] Exemplo Teste 11: Teste de Controle de Percevejo de Folha de Arroz [00722] Brotos de muda de trigo quatro dias após a semeadura foram imersos durante 30 segundos em soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). As mudas tratadas foram secadas ao ar, em seguida cada uma foi colocada em um cilindro de vidro e duas larvas de percevejo de folha de arroz de segundo instar foram liberadas dentro do mesmo cilindro de vidro. Após a liberação dos insetos, o tube foi tampado e mantido em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Afim de suprir água para a planta de trigo during o teste, a planta foi deixada captar água de baixo do cilindro de vidro. Três dias após liberados, os
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132/146 números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula.
[00723] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00724] A partir destes resultados, com 50 ppm aplicação foliar, os compostos 132, 141, 144, 183, 184, 189, 190, 192, 193, 194, 212, 227, 229, 230, 231, 233, 236, 239, 242 e 243 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00725] Exemplo Teste 12: Teste de Controle de Percevejo Verde de Asa Marrom [00726] Maçãs jovens que foram colhidas no campo foram vaporizadas com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 50% de acetona/água (contendo 0,05% de Tween 20). Os frutos tratados foram secados ao ar, colocados em xícaras de plástico e dois percevejos verdes de asas marrons adultos foram liberados em cada xícara. Após a liberação dos insetos, os frutos e insetos foram mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Seis dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula.
[00727] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00728] A partir destes resultados, com 50 ppm de aplicação foliar, o composto 212 exibiu uma alta atividade inseticida tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00729] Exemplo Teste 13: Teste de Controle de Besouro de Folha de Arroz [00730] Os compostos inventivos preparados para a concentração predeterminada em acetona foram localmente aplicados em uma
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133/146 quantidade de 1 μΙ_ (por inseto) às costas de bezouros adultos coletados no campo usando uma microsseringa. Seguindo tratamento químico, os bezouros foram transferidos para mudas de arroz, com cinco bezouros sendo colocados sobre cada planta, e as mudas e besouros foram mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Quarenta e oito horas após o tratamento, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula.
[00731] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100.
[00732] A partir destes resultados, em uma dosagem de 0,5 pg/inseto, os compostos 1, 8 e 212 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00733] Exemplo Teste 14: Teste de Controle de Mosca Doméstica [00734] Os compostos inventivos preparados para a concentração predeterminada em acetona foram aplicados em uma quantidade de 1 μΙ_ (por inseto) às costas de moscas fêmeas adultas criadas dentro de casa. Seguindo tratamento químico, as moscas foram transferidas para xícaras plásticas, com cinco moscas sendo colocadas em cada xícara, e mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Vinte e quarto horas após o tratamento, o estado de abatimento entre as moscas foi observado, e a taxa de abatimento foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
[00735] Taxa de abatimento (%) = [número de insetos nocauteados/(número de insetos vivos + número de insetos nocauteados)] x 100 [00736] A partir destes resultados, em uma dosagem de 2 pg/inseto, os compostos 33, 212, 213, 214 e 216 exibiram altos efeitos inseticidas tendo a taxa de abatimento de pelo menos 80%.
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134/146 [00737] Teste de Tratamento de Imersão de Raiz [00738] Exemplo Teste 15: Teste de Controle de Saltador de Planta Marrom Pequeno [00739] Raízes de muda de trigo 48 horas após semeadura foram tratadas com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Após permitiras raízes absorverem o produto químico durante 72 horas, dez larvas de saltador de folha marrom pequeno de segundo instar foram liberadas sobre cada muda. As mudas tratyadas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Quatro dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
[00740] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00741 ] A partir destes resultados, em uma dosagem de 20 pg/muda, os compostos 212, 213, 215, 216, 222, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 212, 213, 214, 215, 216, 222, 223, 227, 228, 229, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240 e 241 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00742] Testes de Tratamento de Alagamento de Solo [00743] Exemplo Teste 16: Teste de Controle de Saltador de Planta
Marrom Pequeno [00744] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas a tratamento de alagamento de solo com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Três dias após o tratamento, dez larvas de saltador de planta marrom pequeno de segundo instar foram liberadas sobre cada muda. As mudas tratadas e larvas foram então mantidas em uma
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135/146 câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
[00745] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00746] A partir destes resultados, em uma dosagem de 0,05 mg/muda, os compostos 212, 227, 229, 231, 233, 237, 238, 239, 242 e 243 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade, e em uma dosagem de 0,005 mg/muda, Composto 212 exibiram uma alta atividade inseticida tendo 95% de mortalidade. [00747] Exemplo Teste 17: Teste de Controle de Saltador de Planta de Arroz das Costas Brancas [00748] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas a tratamento de alagamento de solo com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Três dias após o tratamento, dez larvas de saltador de planta de arroz das costas brancas de segundo instar foram liberadas sobre cada muda. As mudas tratadas e larvas foram então mantidas em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
[00749] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00750] A partir destes resultados, em uma dosagem de 0,05 mg/muda, os compostos 212, 227, 229 e 231 exibiram altas atividades inseticidas tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00751] Exemplo Teste 18: Teste de Controle de Gorqulho de Água de Arroz
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136/146 [00752] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas a tratamento de alagamento de solo com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Dois dias após o tratamento, cinco gorgulhos de água de arroz adultos foram liberadas sobre cada muda. As mudas e insetos foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
[00753] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00754] A partir destes resultados, em uma dosagem de 0,1 mg/muda, o composto 212 exibiram uma alta atividade inseticida tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00755] Efeitos sobre pestes tendo uma baixa suscetibilidade a inseticidas [00756] Exemplo Teste 19: Teste de Controle de Saltador de Planta de Arroz Marrom [00757] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas a tratamento de alagamento de solo com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Três dias após o tratamento, dez larvas de saltador de planta de arroz marrom de segundo instar tendo uma baixa suscetibilidade a inseticidas foram liberadas sobre cada muda. As mudas e insetos foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O teste foi realizado como duas replicações.
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137/146 [00758] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00759] As pestes usadas neste teste foram insetos que foram criados dentro de casa para sucessivas gerações durante um longo período de tempo (linhagem suscetível), e insetos que foram criados dentro de casa para sucessivas gerações após serem coletados (I) em 2007 na Kumamoto Prefecture e (II) em 2005 na Fukuoka Prefecture (linhagens coletadas em campo).
[00760] Como um resultado, o composto 212 exibiu uma mortalidade de 100% sobre todas as linhagens em tratamento em uma dosagem de 0,05 mg/muda, e exibiu uma mortalidade de pelo menos 90% sobre todas as linhagens em uma dosagem de 0,005 mg/muda. Ao contrário, quando aplicado em uma dosagem de 0,05 mg/muda, imidacloprid exibiu uma mortalidade de 100% na linhagem suscetível e mortalidades de 40% sobre (I) e 60% sobre (II).
[00761] A partir destes resultados, o composto 212 exibiu uma alta atividade inseticida contra saltadores das plantas de arroz marrom tendo uma baixa suscetibilidade a imidacloprid.
[00762] Exemplo Teste 20: Teste de Controle de Saltador de Planta Marrom Pequeno [00763] Mudas de arroz cultivadas em potes foram submetidas a tratamento de alagamento de solo com soluções dos compostos inventivos em uma concentração predeterminada preparada para 10% de acetona/água. Três dias após o tratamento, dez larvas de saltador de planta marrom pequeno de segundo instar tendo uma baixa suscetibilidade a inseticidas foram liberadas sobre cada muda. As mudas e insetos foram então mantidos em uma câmara de incubação a 25°C (período de luz de 16 horas, período de escuro de 8 horas). Três dias após liberados, os números de insetos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da seguinte fórmula. O
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138/146 teste foi realizado como duas replicações.
[00764] Mortalidade (%) = [número de insetos mortos/(número de insetos vivos + número de insetos mortos)] x 100 [00765] As pestes usadas neste teste foram insetos que foram criados dentro de casa para sucessivas gerações durante um longo período de tempo (linhagem suscetível), e insetos que foram criados dentro de casa para sucessivas gerações após serem coletados em 2006 na Kumamoto Prefecture (linhagem coletada em campo).
[00766] Como um resultado, o composto 212 exibiu uma mortalidade de 100% sobre ambas as linhagens em uma dosagem de 0,01 mg/muda, e exibiu uma mortalidade de pelo menos 90% sobre ambas as linhagens em uma dosagem de 0,005 mg/muda. Ao contrário, quando aplicado em uma dosagem de 0,01 mg/muda, imidacloprid exibiu uma mortalidade de 100% na linhagem suscetível e uma mortalidade de 50% na linhagem coletada em campo. Quando aplicado em uma dosagem de 0,01 mg/muda, fipronil exibiu uma mortalidade de 100% na linhagem suscetível e uma mortalidade de 70% na linhagem coletada em campo.
[00767] A partir destes resultados, o composto 212 exibiu uma alta atividade inseticida contra saltadores das plantas marrons pequenos tendo uma baixa suscetibilidade a imidacloprid e fipronil.
[00768] Exemplo Teste 21: Testes Metabólicos In Vitro de Composto 212 e Imidacloprid Usando Extrato de Enzima Crua de Mosca
Doméstica [00769] Como mencionado em Pest Management Science, 59(3), 347-352 (2003) e the Journal of Pesticide Science, 29(2), 110-116 (2004), imidacloprid é conhecido ser inativado por incorrência do metabolismo oxidativo, que é pensado ser um mecanismo de adquirir resistência a este agente. O seguinte experimento foi realizado para confirmar os efeitos em pestes que adquiriram tal resistência.
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139/146 [00770] Uma quantidade de 10 mL de uma solução de tampão ade fosfato de potássio (pH 7,4, contendo 1 mM de EDTA) foi adicionada a moscas domésticas adultas (0,645 g), e as moscas foram cuidadosamente homogeneizadas em um Physcotron (Niti-On Medicai and Physical Instruments Manufacturing Co.). O homogeneizado foi então centrifugado a 10,000 g durante 15 minutos. O sobrenadante resultante foi adicionalmente centrifugado a 100,000 g durante 60 minutos, fornecendo um precipitado. O precipitado foi dissolvido em 1 mL de um tampão de fosfato de potássio, e a solução resultante foi usada como o extrato de enzima cru. As operações de extração de enzima foram todas realizadas sobre gelo ou a 4°C.
[00771] Os reagentes foram misturados nas seguintes proporções dentro de um tubo de 1,5 mL, e a reação foi realizada a 25°C durante 40 horas. Após a reação, 1 mL de acetona foi adicionado e a mistura foi agitada, após o que o precipitado que se formou foi centrifugado a 12,000 rpm durante 5 minutos. A acetona sobrenadante foi destilada, e o precipitado foi injetado em um espectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC/MS) e a análise foi realizada.
[00772] Extrato de enzima bruto acima: 300 pL [00773] Solução de DMSO de composto: 5 pL [00774] Solução de ácido fosfórico de glicose 6: 5 pL [00775] Solução de NADP+: 5 pL [00776] Solução de ácido fosfórico de glicose 6 desidrogenase: 5 pL [00777] Tampão de fosfato de potássio (pH 7,4, contendo 1 mM EDTA): 180 pL [00778] <Condições de Análise>
[00779] Coluna: Capcell Pak C18MG [00780] Composição de fase móvel:
[00781] 0 a 3 minutos: 85% água, 5% acetonitrila, 10% solução de ácido fórmico aquosa (0,1% v/v)
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140/146 [00782] 3 a 30 minutos: 85 25% de água, 5 65% de acetonitrila,
10% de solução de ácido fórmico aquosa (0,1% v/v) [00783] 30,1 a 36 minutos: 90% de acetonitrila, 10% de solução de ácido fórmico aquosa (0,1% v/v) [00784] Temperatura de coluna: 40°C [00785] Taxa de fluxo: 0,35 mL/min [00786] Quantidade injetada: 100 μΙ_ [00787] Comprimento de onda UV: Composto 212: 325 nm [00788] Imidacloprid: 300 nm [00789] Como um resultado, a soma das percentagens de area de superfície para os metabólitos foi de 0,08% no caso de composto No. 212 e 2,55% no caso de imidacloprid, indicando que a quantidade de metabólitos de composto No. 212 foi menor do que a quantidade de metabólitos de imidacloprid. Os resultados acima sugerem que o composto 212 pode eficazmente controlar ainda pestes resistentes que metabolicamente desativam a imidacloprid.
[00790] Efeitos de Controle sobre Pestes Parasíticas de Animal [00791 ] Exemplo Teste 21: Teste de Controle de Carrapato (Haemaphysalis longicornis) [00792] Frasconetes de vidro tendo uma capacidade de 4 mL foram cada um carregado com 30 μί de uma solução de acetona contendo 200 ppm ou 10 ppm dos respectivos compostos. Estes frasconetes carregados foram colocados sobre um agitador e secados ao ar, ao mesmo tempo em que sendo girados, desse modo formando películas secas dos compostos sobre as paredes internas dos frasconetes. Após os frasconetes terem sido secados durante pelo menos 24 horas, dez carrapatos larvais (Haemaphysalis longicornis) foram liberados dentro de cada frasconete, após o que os frasconetes foram tampados. Os frasconetes foram então deixados em repouso em uma câmara de incubação a 25°C, 85% de umidade e completa escuridão. Um dia após
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141/146 liberados, os números de carrapatos vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da fórmula a seguir. Este teste foi realizado como duas replicações.
[00793] Mortalidade (%) = [número de carrapatos mortos /(número de carrapatos vivos + número de carrapatos mortos)] x 100 [00794] Como um resultado, em uma dosagem de 200 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 18, 19, 20, 21, 39, 41, 42, 43, 45, 49, 50, 53, 58, 61, 72, 86, 88, 89, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 101, 102, 105, 107, 108, 109, 111, 112, 114, 115, 119, 120, 130, 131, 132, 135, 137, 138, 165, 196, 199, 200, 204, 212, 213 e 214 exibiram efeitos de carrapato tendo pelo menos 80% de mortalidade.
[00795] Em uma dosagem de 10 ppm, os compostos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 18, 19, 42, 43, 58, 88, 91, 93, 94, 165, 196, 208, 212, 213 e 214 exibiram efeitos de carrapato tendo pelo menos 80% de mortalidade. [00796] Em testes similares, a mortalidade de tratamento com 10 ppm de imidacloprid foi de 4%.
[00797] Exemplo Teste 22: Teste de Controle de Carrapato (Haemaphysalis longicornis) sobre Superfície Corporal de Camundongo [00798] Pele animal ventral foi barbeada de uma area tendo um diâmetro de cerca de 2 cm em camundongos (ICR, machos com 5 semanas de idade), e um corte de tubo cônico de poliestireno de 15 mL em um comprimento de cerca de 1,5 cm foi ligado à área barbeada usando cola instantânea.
[00799] Uma quantidade de 20 pL de uma diluição de 1.000 vezes do agente de controle de peste preparada da mesma maneira do Exemplo de Formulação 11 foi adicionada gota a gota sobre a superfície corporal dos camundongos dentro do tubo ligado. Após a solução ser deixada secar totalmente, dez ou mais carrapatos larvais (Haemaphysalis longicornis) foram liberados dentro do tubo, que foi em seguida tampado. Três dias após liberados, os números de carrapatos
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142/146 vivos e mortos foram contados, e a mortalidade foi calculada a partir da fórmula a seguir.
[00800] Inibição de alimentação com sangue (%) = 100 - [número de carrapatos em alimentação /(número de carrapatos vivos + número de carrapatos mortos)] x 100 [00801] Como um resultado, o composto 212 abaixo exibiu uma inibição de 91% de alimentação com sangue.
[00802] Exemplo Teste 23: Efeitos sobre Lagarta Canina [00803] As atividades dos compostos foram avaliadas com base nas mudanças na motilidade de microfilariae em lagarta canina. Os respectivos compostos foram dissolvidos em um meio de cultura líquido RPM 11640 para uma concentração de 3,13 ppm, seguindo que cerca de 20 Lagartas Caninas microfilariae foram colocadas em cada fluido de cultura e cultivadas a 37°C. A motilidade das Lagartas Caninas microfilariae foi observada durante 48 horas após o início de cultura, e as atividades dos compostos foram classificadas de acordo com os seguintes critérios.
[00804] Critérios A: Pelo menos dois terços das lagartas mortas [00805] B: Substancialmente todas as lagartas foram afetadas de algum modo, ou pelo menos um terço mortas [00806] C: Nenhuma influência, ou menos de um terço das lagartas mortas [00807] Como um resultado, em uma dosagem de 3,13 ppm, Compostos 1, 2, 6, 7, 8, 9 e 10 tiveram um efeito microfilaricida em ou maior do que o nível B.
[00808] Os efeitos microfilaricidas dos compostos Nos. 212, 227, 229, 231, 237, 238, 239, 242 e 243, que são compostos especialmente preferidos de acordo com a invenção, são sumariados na Tabela 12. Tabela 12
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Legendas da tabela acima:
Efeitos inseticidas (mortalidade) em várias pestes; Composto n°; Larvas de segundo instar de traça das costas de diamante; Larvas de terceiro
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144/146 instar de lagarta comum; Larvas de primeiro instar de afídeo de algodão; Largas de primeiro instar de tripés de flor do Oeste; Larvas de segundo instar de saltador de planta marrom pequeno; Larvas de segundo instar de saltador de planta de arroz marrom; Larvas de 3 ou 4 DAA de segungo instar de percevejo de folha de arroz; Moscas domésticas adultas.
Aplicação foliar (PPM); Tratamento por alagamento de solo (mg/pote); Tratamento por imersão de raiz de trigo (mg/muda); Tratamento por alagamento de solo (mg/pote); Dosagem (mg/mosca).
[00809] Além disso, os efeitos contra pestes tendo uma baixa suscetibilidade a inseticidas pelos compostos Nos. 212, 227, 229, 231, 237, 238, 239, 242 e 243, que são compostos especialmente preferidos de acordo com a invenção, são sumariados na Tabela 13.
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Tabela 13
Saltador de planta marrom pequeno ' (alagamento do solo de arroz) Saltador de planta de arroz marrom, baixa suscetibilidade Kumamoto (alagamento de solo de arroz)
0.05 mg/pct 0.01 mg/pot 0.005 mg/pot 0.002 mg/pot 0.05 mg/pot 0.005 mg/pot
212 100 100 95 65 100 90
22 7 90 100 75
22 9 100 100 30
231 100 100 70
237 100 75
238 100 100 33
239 100 eo 30
2 42 100
243 100
Exemplo Comparativo 2 (Documento de Patente 6, Composto 20) 20
Exemplo Comparativo 3 (Documento de Patente 4, Composto 2) 10
Exemplo Comparativo 4(Documento de Patente 5, Composto 4) 100 20 45
Exemplo Comparativo 5 (Documento de Patente 5, Composto 3) 95 15 25
Exemplo Comparativo 6 (Documento de Patente 5, Composto 5) 100 20 25
Exemplo Comparativo 7 (Documento de Patente 5, Composto 7) 63 5 20
Exemplo Comparativo 8 (Documento de Patente 5, Composto 6) 20
[Aplicabilidade Industrial] [00810] Os derivados de amina da presente invenção têm excelentes efeitos inseticidas contra a traça das costas de diamante, a lagarta comum, o afídeo de algodão, o saltador de planta marrom pequeno, o saltador de planta de arroz marrom, o saltador da folha de arroz verde, o carrapato do corpo duro Haemaphysalis longicornis, e muitas outras pestes. Além disso, eles são capazes de exibir fortes efeitos mesmo contra insetos tendo uma baixa suscetibilidade inseticida, particularmente saltadores das plantas delfacid. Além disso, eles são eficazes também no tratamento do solo e meios de cultivo de planta e,
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146/146 por que eles são capazes de mitigar as mudanças de exposição do trabalhador a produtos químidos, podem ser cuidadosamente usados para controlar pestes. Portanto, a presente invenção é capaz de ser altamente benéfica no campo de controle de peste.
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Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de amina, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (le’) ou um sal do mesmo o (le’) (em que Ar’ é um grupo piridila que pode ser substituído por átomos de halogênio, grupos alquila C1-4, que podem ser substituídos com átomos de halogênio, grupos alquilóxi que podem ser substituídos com átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano ou grupos nitro, ou
    Um grupo pirimidila que pode ser substituída por átomos de halogênio, grupos alquila C1-4, que podem ser substituídos com átomos de halogênio, grupos alquilóxi que podem ser substituídos com átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos ciano ou grupos nitro;
    R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6;
    Y é um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquilóxi C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo formila ou um grupo nitro; e
    R4e é um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio;
    com a condição de que se Ar’ é um grupo 6-cloro-3-piridila, então R1 é diferente de um átomo de hidrogênio, Y é diferente de um grupo 5-metila e R4e é diferente de um grupo trifluorometila).
  2. 2. Derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y na fórmula (le’) é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
  3. 3. Derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com a
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    2/3 reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (le’) é um composto selecionado do grupo que consiste em N-[1-((6cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N[1-((6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilidina]-2,2,2trifluoroacetamida, N-[1 -((6-fIuoropiridiη-3-iI)metiI)piridin-2( 1 H)-ilideno]2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1 -((6-bromopiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1 -(1 -(6-cloropi ridi η-3-i I )eti I )pi ridi n2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, N-[1 -((6-cloropi ridi n-3i I )meti I )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, 2-cloro-N-[1 -((6cloropiridiη-3-iI)metiI)piridin-2( 1 H)-ilideno]-2,2-difluoroacetamida, N-[1 ((2-cloropirimidin-5-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2trifluoroacetamida e N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida.
  4. 4. Derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade de controle de peste sobre pelo menos um tipo de peste selecionado do grupo que consiste em pestes lepidopterous, pestes hemipterous, pestes thysanopterous, pestes dipterous, pestes coleopterous, pulgas e carrapatos parasíticos de animal, e minhocas caninas.
  5. 5. Agente de controle de peste, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de amina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  6. 6. Método para controle de peste em um indivíduo não animal, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de usar o derivado de amina ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o agente de controle de peste como definido na reivindicação 5.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de tratar sementes de planta,
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    3/3 raízes, tubérculos, bulbos, rizomas, solo, uma solução nutriente em nutricultura, um meio de cultura sólido em nutricultura, ou um veículo para cultivo de plantas, com o derivado de amina ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o agente de controle de peste como definido na reivindicação 5 , desse modo induzindo o composto a penetrar e translocar para dentro das plantas.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a peste é uma peste agrícola/horticultural ou uma peste parasítica animal.
  9. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a peste é uma peste resistente ao pesticida.
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