ES2953467T3 - Derivados de pirazolopirimidina - Google Patents

Derivados de pirazolopirimidina Download PDF

Info

Publication number
ES2953467T3
ES2953467T3 ES17715204T ES17715204T ES2953467T3 ES 2953467 T3 ES2953467 T3 ES 2953467T3 ES 17715204 T ES17715204 T ES 17715204T ES 17715204 T ES17715204 T ES 17715204T ES 2953467 T3 ES2953467 T3 ES 2953467T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
methyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17715204T
Other languages
English (en)
Inventor
Adeline Köhler
Claudia Welz
Kirsten Börngen
Daniel Kulke
Thomas Ilg
Johannes Köbberling
Walter Hübsch
Hans-Georg Schwarz
Ulrich Görgens
Ulrich Ebbinghaus-Kintscher
Maike Hink
Dirk Nennstiel
Klaus Raming
Martin Adamczewski
Claudia Böhm
Nils Griebenow
Zhuang Wei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elanco Animal Health GmbH
Original Assignee
Elanco Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elanco Animal Health GmbH filed Critical Elanco Animal Health GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2953467T3 publication Critical patent/ES2953467T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención cubre compuestos de pirazolopirimidina de fórmula general (I), en la que n, o, X, Y, R, Q, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento, métodos para preparar dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento, control y/o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, como agente único o en combinación con otros ingredientes activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolopirimidina
La presente invención abarca nuevos derivados de pirazolopirimidina de fórmula general (I) como se describe y define en la presente, métodos para preparar los mencionados compuestos, compuestos intermediarios útiles para preparar los mencionados compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden los mencionados compuestos, y el uso de los mencionados compuestos para elaborar composiciones farmacéuticas para el control, tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extraintestinales, en animales y humanos, formulaciones que contienen los mencionados compuestos. La invención también abarca nuevos derivados de pirazolopirimidina de fórmula general (I) para su uso en métodos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extraintestinales, en animales y humanos como agente único o en combinación con otros ingrediente activos.
Antecedentes
La aparición de resistencia en contra de todos los antihelmínticos comerciales parece ser un problema en aumento en el área de la medicina veterinaria. La extensa utilización de antihelmínticos para manejar el control de nematodos generó una selección significativa de poblaciones de gusanos muy resistentes. Por lo tanto, el esparcimiento de la resistencia contra todas las clases de fármacos antihelmínticos amenaza al control de gusanos en vacas, cabras, ovejas y caballos. Además, la exitosa prevención de la enfermedad dirofilariasis en perros, que actualmente solo se basa en la utilización de lactonas macrocíclicas, se encuentra en peligro debido a la evidencia inequívoca sobre la resistencia a lactonas macrocíclicas en dirofilaria en algunas regiones de los Estados Unidos de América y Brasil.
A pesar de que la resistencia de los helmintos humanos contra los antihelmínticos parece ser rara actualmente, el esparcimiento de la resistencia contra antihelmínticos en el campo de la veterinaria como se mencionó precedentemente requiere ser considerada en el tratamiento de helmintiasis humana también. Los tratamientos con dosis bajas persistentes contra la filariosis pueden llevar a genotipos altamente resistentes y ya se han descrito resistencias para determinados antihelmínticos (por ejemplo praziquantel, benzimidazol y niclosamida).
Por lo tanto, de modo urgente se requieren antihelmínticos que superen la resistencia con nuevos modos moleculares de acción.
Es un objeto de la presente invención proveer compuestos que puedan usarse como antihelmínticos en el campo de la medicina, especialmente veterinaria, con una actividad antihelmíntica satisfactoria o mejorada contra un amplio rango de helmintos, particularmente con dosificaciones relativamente bajas, para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos en animales y humanos, preferiblemente sin ningún efecto adverso para el organismo tratado.
Determinadas carboxamidas de pirazolopirimidina están relacionadas con su actividad aumentando la eficacia del ligando 3-hidroxibutirato como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Otras carboxamidas de pirazolopirimidina se describen como agonistas alostéricos para el receptor de ácido nicotínico de alta afinidad GPR109A como en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. Además, se sabe que las carboxamidas de pirazolopirimidina son moduladores de quinasas de proteínas (EP1918291), como ingredientes activos para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel (WO 2009041663) o como inhibidores de la NAD(P)H oxidasa (WO 2003091256). Un método determinado para el proceso de síntesis de biblioteca de los mencionados compuestos se describe en Journal of Combinatorial Chemistry, 9, (3), 507-512.
El documento WO 2016/012485 A1 se refiere a ciertos derivados de piridil carboxamida, al uso de estos compuestos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos en animales y humanos, a formulaciones que contienen los mencionados compuestos y a métodos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos en animales y humanos.
Sin embargo, el estado del arte no describe los nuevos derivados de pirazolopirimidina de fórmula general (I) de la presente invención como se describe y se define en la presente.
Actualmente se ha encontrado, y esto constituye la base de la presente invención, que los compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención interactúan eficazmente con Slo-1 de los nematodos. Esta interacción se caracteriza por lograr la parálisis/inhibición en particular de nematodos gastrointestinales, de nematodos de vida libre, y de filarias, para los cuales se brindan los datos en la sección de experimentos biológicos. Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden usarse como antihelmínticos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, en particular infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, incluyendo filarias.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
o es 0, 1, 2, 3 o 4,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
o es 0 o 1,
X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CHO, -OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halogenocicloalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquilo, ciano-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-(C1-C4-alquil)amino-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-halogenoalquilcarbonilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilcarbonilo, -SO2-C1-C4-alquilo, y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -CHO, C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -NH(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -NH(C1-C4-alcoxi), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, - SO2-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, y un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, y heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales en R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y donde cada C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, ciano, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(C1-C4-alquilo)2, -C(O)-NH(C3-C6-cicloalquilo), C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros o heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al C1-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-CrC4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y C3-C6-cicloalquilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, y -SO2-C1-C4-alquilo,
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y C1-C4-alquilo,
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y C1-C4-alquilo,
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. Definiciones
El término “sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas.
El término “opcionalmente sustituido” significa que la cantidad de sustituyentes puede ser igual o diferente a cero. Salvo que se indique lo contrario, es posible que los grupos opcionalmente estén sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como sea posible introducir reemplazando un átomo de hidrógeno por un sustituyente no hidrógeno sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Usualmente, es posible que la cantidad de sustituyentes opcionales, cuando están presentes, sea 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2 o 3.
Como se lo utiliza en la presente, el término “uno o más”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, significa “1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1, 2, 3 o 4, más particularmente 1, 2 o 3, aun más particularmente 1 o 2”.
Como se lo utiliza en la presente, un sustituyente oxo representa un átomo de oxígeno, que se une a un átomo de carbono o a un átomo de azufre por medio de un enlace doble.
El término “sustituyente del anillo” significa un sustituyente unido a un anillo aromático o no aromático que reemplaza un átomo de hidrógeno disponible en el anillo.
Cuando un sustituyente compuesto está formado por más de una parte, por ejemplo (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquilo)-, es posible que una parte dada se encuentre en cualquier posición adecuada de dicho sustituyente compuesto, por ejemplo la unidad C1-C4-alcoxi puede estar unida a cualquier átomo de carbono de la unidad C1-C4-alquilo de dicho grupo (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquil)-. Un guión al principio o al final de dichos sustituyentes compuestos indica el punto de unión de dicho sustituyente compuesto al resto de la molécula. En el caso de anillos que comprenden átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos, como por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre por ejemplo, sustituidos con un sustituyente, es posible que dicho sustituyente se encuentre unido en cualquier posición adecuada de dicho anillo, sea un átomo de carbono o un heteroátomo adecuado.
El término “que comprende” cuando se usa en la memoria descriptiva incluye “que consiste en”.
Si en el presente texto se hace referencia a cualquier elemento como “como se menciona en la presente”, significa que puede mencionarse en cualquier parte del presente texto.
Los términos según se utilizan en el presente texto tienen los siguientes significados:
El término “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo, particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.
El término “C1-C4-alquilo” significa un grupo hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tert- butilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono (“C1-C3-alquilo”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término “C1-C4-hidroxialquilo” significa un grupo hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado en donde el término “Ci-C4-alquilo” se define precedentemente, y en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.
El término “-NH(C1-C4-alquilo)” o “-N(C1-C4-alquilo)2” significa un grupo monovalente saturado lineal o ramificado en donde el término “C1-C4-alquilo” es como se define precedentemente, por ejemplo un grupo metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, W,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino o W,N-dietilamino.
El término “-S-C1-C4-alquilo”, “-S(O)-C1-C4-alquilo” o “-SO2-C1-C4-alquilo” significa un grupo saturado lineal o ramificado, en donde el término “C1-C4-alquilo” es como se define precedentemente, por ejemplo un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo o tert- butilsulfanilo, o un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo o tert-butilsulfinilo, o un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, nbutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo o tert-butilsulfonilo.
El término “C1-C4-halogenoalquilo” significa un grupo hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado en donde el término “C1-C4-alquilo” es como se define precedentemente, y en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, en forma idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Más particularmente, todos los átomos de halógeno son átomos de flúor (“C1-C4-fluoroalquilo”). Dicho grupo C1-C4-halogenoalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 1,3-difluoropropan-2-ilo.
El término “C1-C4-alcoxi” significa un grupo monovalente saturado lineal o ramificado de fórmula (C1-C4-alquil)-O-, en donde el término “C1-C4-alquilo” es como se define precedentemente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi o tert-butoxi, o un isómero de los mismos.
El término “C1-C4-halogenoalcoxi” significa un grupo C1-C4-alcoxi monovalente saturado lineal o ramificado, como se define precedentemente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, en forma idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo C1-C4-halogenoalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o pentafluoroetoxi.
El término “C2-C4-alquenilo” significa un grupo hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene un enlace doble, y que tiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo C2-C4-alquenilo es, por ejemplo, un grupo etenilo (o “vinilo”), prop-2-en-1-ilo (o “alilo”), prop-1-en-1-ilo, but-3-enilo, but-2-enilo, but-1-enilo, prop-1-en-2-ilo (o “isopropenilo”), 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo o 1-metilprop-1-enilo. Particularmente, dicho grupo es alilo.
El término “C2-C4-alquinilo” significa un grupo hidrocarbonado monovalente lineal que contiene un enlace triple, y que contiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo C2-C4-alquinilo es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo (o “propargilo”), but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo o 1 -metilprop-2-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es prop-1-inilo o prop-2-inilo.
El término “C3-C6-cicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado monocíclico monovalente saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“C3-C6-cicloalquilo”). Dicho grupo C3-C6-cicloalquilo es por ejemplo un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término “C3-C6-halogenocicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado monocíclico monovalente saturado en donde el término “C3-C6-cicloalquilo” es como se define precedentemente, y en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, en forma idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor o cloro. Dicho grupo C3-C6-halogenocicloalquilo es por ejemplo un anillo hidrocarbonado monocíclico sustituido con uno o dos átomos de flúor o cloro, por ejemplo un grupo 1 -fluoro-ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, 1-clorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, 2,3-diclorociclopropilo, 2-fluoro-2-clorociclopropilo y 2-fluoro-3-clorociclopropilo.
Los términos “heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros” y “heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros” significan un heterociclo saturado monocíclico con 4, 5, 6 o 7 o, respectivamente, 4, 5 o 6 átomos del anillo en total, que contiene uno o dos heteroátomos del anillo idénticos o diferentes del grupo de N, O y S, donde es posible que dicho grupo heterocicloalquilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si se encuentra presente, un átomo de nitrógeno.
Dicho grupo heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, como por ejemplo azetidinilo, oxetanilo o tietanilo, por ejemplo; o un anillo de 5 miembros, como por ejemplo tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,1-dioxidotiolanilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo o 1,3-tiazolidinilo, por ejemplo; o un anillo de 6 miembros, como por ejemplo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo o 1,2-oxazinanilo, por ejemplo, o un anillo de 7 miembros, como por ejemplo azepanilo, 1,4-diazepanilo o 1,4-oxazepanilo, por ejemplo.
Particularmente, “heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros” significa un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros como se define precedentemente que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional seleccionado del grupo: N, O, S. Más particularmente, “heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros” significa un heterociclo saturado monocíclico con 5 o 6 átomos del anillo en total, que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional seleccionado del grupo: N, O.
El término “arilo de 6 o 10 miembros” significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico monovalente que tiene 6 o
10 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo fenilo o naftilo.
El término “heteroarilo” significa un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que tiene 5, 6, 8, 9,
10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo “heteroarilo de entre 5 y 14 miembros”), particularmente 5, 6, 9 o 10 átomos del anillo (un grupo “heteroarilo de entre 5 y 10 miembros”), que contiene al menos un heteroátomo del anillo y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos del anillo adicionales seleccionados del grupo: N, O y/o S, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno del anillo (si lo permite la valencia).
Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, como por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, como por ejemplo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo; o un grupo heteroarilo tricíclico, como por ejemplo carbazolilo, acridinilo o fenazinilo; o un grupo heteroarilo de 9 miembros, como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo o purinilo; o un grupo heteroarilo de 10 miembros, como por ejemplo quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo o pteridinilo.
En general, y salvo que se especifique lo contrario, los grupos heteroarilo o heteroarileno incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, tautómeros e isómeros de posición con respecto al punto de unión al resto de la molécula. De este modo, como algunos ejemplos ilustrativos y no restrictivos, el término piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
El término “C1-C4”, como se lo utiliza en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “CrC4-alquilo”,
“C1-C4-halogenoalquilo”, “C1-C4-hidroxialquilo”, “CrC4-alcoxi” o “C1-C4-halogenoalcoxi” significa un grupo alquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 4, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Además, como se lo utiliza en la presente, el término “C3-C6”, según se ha definido, por ejemplo en el contexto de la definición de “C3-C6-cicloalquilo” o C3-C6-halogenocicloalquilo, significa un grupo cicloalquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 3 y 6, por ejemplo 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
Cuando se provee un rango de valores, dicho rango comprende cada valor y subrango dentro de dicho rango.
Por ejemplo:
"C1-C4" comprende C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, y C3-C4;
"C2-C6" comprende C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, "C3-C4" comprende C3, C4, y C3-C4;
"C3-C10" comprende C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10,
C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-Cs, C6-C7, C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 y C9-C10;
"C3-C8" comprende C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C5-C7, C5-C6, C6-Cs, C6-C7 y C7-C8;
"C3-C6" comprende C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, y C5-C6;
"C4-C8" comprende C4, C5, C6, C7, Cs, C4-Cs, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-CS, C5-C7, C5-C6, C6-Cs, C6-C7 y C7-Cs;
"C4-C7" comprende C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 y C6-C7;
"C4-C6" comprende C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;
"C5-C10" comprende C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-Cs, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, CS-C10, Cs-C9 y C9-C10;
"C6-C10" comprende C6, C7, Cs, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-Cs, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-CS, C10.
Como se lo utiliza en la presente, el término “grupo saliente” significa un átomo o un grupo de átomos que es desplazado en una reacción química como especia estable, llevándose consigo los electrones del enlace. En particular, dicho un grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: haluro, en particular fluoruro, cloruro, bromuro o ioduro, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-metilfenil)sulfonil]oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-tertbutilfenil)sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.
Un sustituyente oxo en el contexto de la invención significa un átomo de oxígeno que se une a un átomo de carbono por medio de un enlace doble.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir como variantes isotópicas. La invención por lo tanto incluye una o más variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I), particularmente compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I).
El término “Variante isotópica” de un compuesto o un reactivo se define como un compuesto que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.
El término “Variante isotópica del compuesto de fórmula general (I)” se define como un compuesto de fórmula general (I) que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.
La expresión “proporción no natural” significa una proporción de dicho isótopo que es mayor que su abundancia natural. Las abundancias naturales de los isótopos aplicados en este contexto se describen en “Isotopic Compositions ofthe Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Los ejemplos de dichos isótopos incluyen isótopos estables y radiactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y iodo, como por ejemplo 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131I, respectivamente.
Con respecto al tratamiento y/o la prevención del trastornos especificados en la presente las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) preferentemente contienen deuterio (“compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I)”). Las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) en donde se incorporan uno o más isótopos radiactivos, como por ejemplo 3H o 14C, son útiles por ejemplo en estudios de distribución de fármacos y/o sustrato en tejidos. Estos isótopos son particularmente preferidos por su facilidad de incorporación y detección. Pueden incorporarse isótopos emisores de positrones como por ejemplo 18F o 11C en un compuesto de fórmula general (I). Estas variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) son útiles para aplicaciones de estudios por imágenes in vivo. Los compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio o 13C pueden usarse en análisis por espectrometría de masa en el contexto de estudios clínicos o preclínicos.
Las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) generalmente pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la materia, como por ejemplo los descritos en los esquemas y/o ejemplos de la presente, utilizando una variante isotópica de un reactivo, preferentemente un reactivo que contiene deuterio. Dependiendo de los sitios de deuteración deseados, en algunos casos puede incorporarse deuterio de D2O directamente en los compuestos o en reactivo que son útiles para sintetizar dichos compuestos. El deuterio gaseoso también es un reactivo útil para incorporar deuterio en la moléculas. La deuteración catalítica de enlaces olefínicos y enlaces acetilénicos es una vía rápida para la incorporación de deuterio. Pueden usarse catalizadores metálicos (por ejemplo Pd, Pt, y Rh) en presencia de deuterio gaseoso para intercambiar directamente hidrógeno por deuterio en hidrocarburos que contienen grupos funcionales . Diversos reactivos y unidades de construcción deuterados están disponibles comercialmente de fabricantes como por ejemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EEUU; y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EEUU. Se provee más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio hidrógeno-deuterio por ejemplo en
El término “compuesto que contiene deuterio de fórmula general (I)” se define como un compuesto de fórmula general (I), en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de deuterio y en donde la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de fórmula general (I) es mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de aproximadamente 0,015%. Particularmente, en un compuesto que contiene deuterio de fórmula general (I) la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de fórmula general (I) es mayor que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o 80%, preferentemente mayor que 90%, 95%, 96% o 97%, aun más preferentemente mayor que 98% o 99% en dichas posiciones. Debe comprenderse que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otras posiciones deuteradas.
La incorporación selectiva de uno o más átomos de deuterio en un compuesto de fórmula general (I) puede alterar las propiedades fisicoquímicas (como por ejemplo acidez [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidad [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidad [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) y/o el perfil metabólico de la molécula y puede resultar en cambios en la relación entre el compuesto principal y sus metabolitos o en las cantidades de metabolitos formadas. Dichos cambios pueden resultar en ciertas ventajas terapéuticas, por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Se han informado tasas reducidas de metabolismo y cambio metabólico, donde la relación de metabolitos se encuentra alterada (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Estos cambios en la exposición al fármaco principal y sus metabolitos pueden tener importantes consecuencias con respecto a la farmacodinámica, tolerabilidad y eficacia de un compuesto que contiene deuterio de fórmula general (I). En algunos casos la sustitución con deuterio reduce o elimina la formación de un metabolito tóxico o no deseado y favorece la formación de un metabolito deseado (por ejemplo Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). En otros casos el efecto principal de la deuteración es la reducción de la tasa de eliminación sistémica. Como resultado, se extiende la vida media biológica del compuesto. Los beneficios clínicos potenciales incluirían la capacidad de mantener una exposición sistémica similar con niveles de pico reducidos y niveles de valle elevados. Esto podría resultar en menos efectos secundarios y una mejora en la eficacia, dependiendo de la relación farmacocinética/ farmacodinámica del compuesto particular. Como ejemplos de este efecto de deuteración puede mencionarse ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) y Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363). Se han informado otros casos en donde una tasa reducida de metabolism resulta en un aumento en la exposición al fármaco sin modificar la tasa de eliminación sistémica (por ejemplo Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Los fármacos deuterados que exhiben este efecto pueden requerir dosis reducidas (por ejemplo menor cantidad de dosis o menor dosificación para lograr el efecto deseado) y/o pueden producir menor carga de metabolitos.
Un compuesto de fórmula general (I) puede tener multiples sitios de ataque metabólico. Para optimizar los efectos descritos precedentemente en las propiedades fisicoquímicas y el perfil metabólico, pueden seleccionarse compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I) con un patrón de uno o más intercambios deuterio-hidrógeno determinado. Particularmente, los átomos de deuterio de los compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I) se unen a un átomo de carbono y/o se encuentran en las posiciones del compuesto de fórmula general (I) que son sitios de ataque de enzimas metabólicas, como por ejemplo citocromo P450.
Cuando en la presente se usa la forma plural de los compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, esto también puede significar un único compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similares.
"Compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para resistir la aislación a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formulación como agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención opcionalmente contienen uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Es posible que se encuentre presente uno o más átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo que puede resultar en mezclas racémicas en el caso de un único centro asimétrico, y en mezclas diasteroméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertas instancias, es posible que la asimetría se presente debido a la rotación restringida en torno a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas o diasteroméricas de los compuestos de la presente invención. La purificación y separación de dichos materiales puede realizarse por técnicas estándar conocidas en la especialidad.
Los isómeros preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de la presente invención. La purificación y separación de dichos materiales puede realizarse por técnicas estándar conocidas en la especialidad.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por medio de la formación de sales diasteroméricas usando un ácido o base ópticamente activo o formación de diasterómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diasteroisómeros pueden separarse en sus diasterómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las ácidos o bases ópticamente activos luego se liberan de las sales diasteroméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas HPLC usando una fase quiral), con o sin derivatización convencional, configurada en forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas HPLC con fase quiral adecuadas están disponibles comercialmente, como por ejemplo las fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel Od y Chiracel OJ, por ejemplo, entre muchos otros, que pueden seleccionarse en forma rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son de utilidad. Los compuestos de la presente invención ópticamente activos también pueden obtenerse por síntesis quiral usando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de diferenciar los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a las reglas de la IUPAC Sección E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros únicos, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo los isómeros (R) o (S), en cualquier proporción. La aislación de un único estereoisómero, por ejemplo un único enantiómero o un único diasterómero, de un compuesto de la presente invención, se realiza por cualquier método estándar adecuado, como por ejemplo cromatografía, especialmente cromatografía quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene una unidad pirazolopirimidina con R2 como un grupo NH(C1-C4-alquilo) puede existir como tautómero amino o como tautómero imino, o incluso una mezcla en cualquier proporción de los dos tautómeros, es decir:
Figure imgf000009_0001
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros únicos, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen en que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención todos los N-óxidos posibles.
La presente invención también abarca formas útiles de los compuestos de la presente invención, como por ejemplo metabolitos, hidratos, solvatos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y/o coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como hidratos o como solvatos, donde los compuestos de la presente invención contienen solventes polares, en particular por ejemplo agua, metanol o etanol, como elemento estructural de la matriz cristalina de los compuestos. La cantidad de solventes polares, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrico o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, pueden presentarse por ejemplo hidratos, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-solvatos o hidratos, respectivamente, y otros. La presente invención incluye todos los hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como base libre, o como ácido libre, o como zwitterion, o en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, que se utilice de manera estándar en farmacia, o que se use, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la presente invención.
El término “sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal de adición ácida or'ganica o inorgánica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.
1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención que tiene un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente básico, como por ejemplo un sal de adición ácida con un ácido inorgánico, o “ácido mineral”, como por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfámico, bisulfúrico, fosfórico, o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, como por ejemplo ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, piválico, 2-hidroxietansulfónico, itacónico, trifluorometansulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, metansulfónico, 2-naftalensulfónico, naftalindisulfónico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, o tiociánico.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención adecuada que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio, magnesio o estroncio, o una sal de aluminio o zinc, o una sal de amonio derivada de amoníaco o de una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono, como por ejemplo etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetilglucamina, N-etil-glucamina, 1,6-hexandiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol, o una sal con un ion amonio cuaternario que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono, como por ejemplo tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio, N-bencil-W, W,N-trimetilamonio, colina o benzalconio.
Los especialistas en la materia reconocerán que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados pueden prepararse por reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado por medio de cualquiera de diversos métodos conocidos. De manera alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de compuestos ácidos de la presente invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con la base apropiada por medio de diversos métodos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales únicas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de intermediarios y ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o el ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, según se obtiene por el proceso de preparación y/o purificación respectivo, es desconocida en la mayoría de los casos.
Salvo que se especifique lo contrario, los sufijos o prefijos de los nombres químicos o fórmulas estructurales relativos a sales, como por ejemplo "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio", o "xHCl", "XCF3COOH", "xNa+", por ejemplo, significan una forma de sal cuya estequiometría no se especifica.
Esto se aplica de manera análoga a los casos en donde se obtienen intermediarios de síntesis o compuestos de ejemplo o sales de los mismos, por medio de los procesos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, como por ejemplo hidratos, con composición estequiométrica desconocida.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos posibles de los compuestos de la presente invención, como polimorfos únicos, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
De acuerdo con una segunda forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde:
o es 0, 1, 2, 3 o 4
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4-alquilo y Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
n es 0 o 1,
X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, CrC4-alcoxi-Cr C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -NH(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros),-NH(C1-C4-alcoxi), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, - SO2-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, y un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, y heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales en R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, CrC4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, donde cada C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, ciano, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(C1-C4-alquilo)2, C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinas, pirrolidinas, morfolinas, piperidinas, piperazinas, pirrolidinonas, morfolinonas, piperidinonas, piperazinonas, pirazoles, triazoles, imidazoles y pirróles, donde un anillo heteroarilo se conecta al Ci-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquilo a través de uno de sus átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales como sustituyente de Ci-C4-alquilo, C3-C6-cidoalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo,
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o C1-C4-alquilo,
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o C1-C4-alquilo,
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o C1-C4-alquilo,
Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una tercera forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde:
o es 0, 1, 2, 3 o 4,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo,
n es 0 o 1,
X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de 6 miembros), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, y heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heterocicloalquilo se conecta al resto de la molécula donde un grupo heterocicloalquilo en R2 puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, oxo, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, -N(C1-C4-alquilo)2, y donde cada C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, ciano, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(C1-C4-alquilo)2, C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinas, pirrolidinas, morfolinas, piperidinas y piperazinas, cada uno de los cuales como sustituyente de C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, CrC4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo,
R5 es hidrógeno o metilo,
R6 es hidrógeno o metilo,
R7 es hidrógeno o metilo, y
Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000012_0001
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, -O-(C3-C6-cicloalquilo), ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH-SO2KCl-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo y ciano, o heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, -CH2-O-(C1-C4-alquilo), -CH2-NH(C1-C4-alquilo), -CH2-N(C1-C4-alquilo)2, metilo sustituido con C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, metilo sustituido con C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi o metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo y ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquilo), -CH2-SO2-(Cr C4-alquilo), -S-(C1-C4-alquilo), -S(O)-(C1-C4-alquilo), -SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-halogenoalquilo), -S(O)-(C1-C4-halogenoalquilo), -SO2-(C1-C4-halogenoalquilo), -S-(C1-C4-cicloalquilo), -S(O)-(C1-C4-cicloalquilo), -SO2-(C1-C4-cicloalquilo), -CONH(C1-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-alquilo), -NHCO(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-halogenoalquilo) que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, fluoro y oxo, y
Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquilo), -CH2-NH(C1-C4-alquilo), -CH2-N(C1-C4-alquilo)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquilo), -CH2-SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-alquilo), -S(O)-(C1-C4-alquilo), -SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-halogenoalquilo), -S(O)-(C1-C4-halogenoalquilo), -SO2-(C1-C4-halogenoalquilo), -CONH(C1-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-alquilo), -NHCO(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-halogenoalquilo) que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, fluoro y oxo, y
Z1, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquilo), -CH2-NH(C1-C4-alquilo), -CH2-N(C1-C4-alquilo)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquilo), -CH2-SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-alquilo), -S(O)-(C1-C4-alquilo), -SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-halogenoalquilo), -S(O)-(C1-C4-halogenoalquilo), -SO2-(C1-C4-halogenoalquilo), -CONH(C1-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-alquilo), -NHCO(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-halogenoalquilo) que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
Figure imgf000013_0001
en donde:
Z6, Z7, Z8y Z9 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, o
es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
Figure imgf000013_0002
en donde:
Z10, Z11 y Z12 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
Figure imgf000013_0003
en donde:
Z13, Z14, Z15y Z16 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH-CO-C1-C4-alquilo, y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al anillo piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
Figure imgf000014_0001
en donde:
Z17, Z18, Z19y Z20 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, o
Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
Figure imgf000014_0002
en donde:
Z21 y Z23 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y
Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, , morfolino-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, o
Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
Figure imgf000014_0003
en donde:
Z24, Z25y Z26 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una cuarta forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo,
n es 0 o 1,
X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CH2 y O, donde al menos uno de X y Y es CH2,
R1 es hidrógeno,
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, Ci-C4-fluoroalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de flúor, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de 6 miembros), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), morfolino opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(C1-C4-alquilo)2, donde cada C1-C4-alquilo en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, -N(C1-C4-alquilo)2, C1-C4-alcoxi que a su vez puede estar sustituido con C1-C2-alcoxi-sustituido C1-C2-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, que a su vez puede estar sustituido con metilo u oxo,
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, y
es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000015_0001
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000015_0002
Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y
Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000016_0001
Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y
Z1, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000016_0002
o
es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
Figure imgf000016_0003
en donde:
Z6, Z7, Z8y Z9 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o cloro, o es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
Figure imgf000017_0001
en donde:
Z10, Z11 y Z12 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
Figure imgf000017_0002
en donde:
Z13, Z14, Z15y Z16 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo, NH2, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -NH-CO-C1-C4-alquilo, y morfolino, pirazoles, triazoles, imidazoles y pirroles, donde un anillo heteroarilo se conecta al anillo piridina a través de uno de sus átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
Figure imgf000017_0003
en donde:
Z17, Z18, Z19y Z20 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
Figure imgf000017_0004
en donde:
Z21 y Z23 son hidrógeno, y
Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(C1-C4-alquilo)2, morfolino-C1-C4-alquilo, o
Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
Figure imgf000018_0001
en donde:
Z24, Z25y Z26 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, triflourometilo,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una quinta forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
n es 0 o 1,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
Y es CH2,
R1 es hidrógeno,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CH3)(ciclopropilo), -N(CH3)(CH2-N(CH3)2), -N(CH3)(CH2-CHF2), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3)2,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000018_0002
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000019_0001
donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
Figure imgf000019_0002
en donde:
Z6 es hidrógeno,
Z7, Z8se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, y Z9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
Figure imgf000019_0003
en donde:
Z10 y Z12 son hidrógeno, y
Z11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
Figure imgf000019_0004
en donde:
Z13, Z15, y Z16 son hidrógeno, y
Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, NH2, -NH-CO-C1-C4-alquilo, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, morfolino, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
Figure imgf000020_0001
en donde:
Z17 se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo,
Z18y Z20 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
Z19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, preferentemente Z19 es hidrógeno, o es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
Figure imgf000020_0002
en donde:
Z21 y Z23 son hidrógeno, y
Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxietilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2-morfolino, -CH2-CH2-N(CH3)2, y/o -CH2-CH2-morfolino, o
es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
Figure imgf000020_0003
en donde:
Z24 y Z26 son hidrógeno, y
Z25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000021_0001
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una sexta forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
n es 0 o 1,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
Y es CH2,
R1 es hidrógeno,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CH3)(ciclopropilo), -N(CH3)(CH2-N(CH3)2), -N(CH3)(CH2-CHF2), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3)2,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000021_0002
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000022_0001
donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
Q se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000022_0002
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
Se describe, pero no se reivindica una séptima forma de realización del primer aspecto, que abarca compuestos de fórmula general (I), supra, en donde se excluyen los siguientes compuestos
Figure imgf000023_0001
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una octava forma de realización del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (II):
Figure imgf000023_0002
en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
n es 0 o 1,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
Y es CH2,
R1 es hidrógeno,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CHa)(ciclopropilo), -N(CHa)(CH2-N(CHa)2), -N(CH3)(CH2-CHF2), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3)2,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000023_0003
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000024_0001
donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
Figure imgf000024_0002
en donde:
Z6 es hidrógeno,
Z7, Z8se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, y Z9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
Figure imgf000024_0003
en donde:
Z10y Z12 son hidrógeno, y
Z11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
Figure imgf000025_0001
en donde:
Z13, Z15, y Z16 son hidrógeno, y
Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, NH2, -NH-CO-C1-C4-alquilo, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, morfolino, o
es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
Figure imgf000025_0002
en donde:
Z17 se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo,
Z18y Z20 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
Z19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, preferentemente Z19 es hidrógeno, o es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
Figure imgf000025_0003
en donde:
Z21 y Z23 son hidrógeno, y
Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxietilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -cH2-morfolino, -CH2-CH2-N(CH3)2, y/o -CH2-CH2-morfolino, o es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
Figure imgf000025_0004
en donde:
Z24 y Z26 son hidrógeno, y
Z25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000026_0001
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. Se describe, pero no se reivindica, una novena forma de realización del primer aspecto, que abarca compuestos de fórmula general (II), supra, en donde se excluyen los siguientes compuestos:
Figure imgf000026_0002
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde: 15
n es 0 o 1,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O, y
Y es CH2,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
n es 0 o 1,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O, y
Y es CH2,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
n es 0,
o es 0 o 1,
R es hidrógeno,
X es CH2, y
Y es CH2,
o
n es 1,
o es 0 o 1,
R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O, y
Y es CH2,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
R1 es hidrógeno
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CHa)(ciclopropilo), -N(CHa)(CH2-N(CHa)2), -N(CH3)(CH2-CHF2), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3)2,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde:
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde:
Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
Figure imgf000028_0001
en donde:
Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo,-CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -CH2-SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2-SO2-CH3, -C(O)NH-ciclopropilo, y
Figure imgf000028_0002
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
Q es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
Figure imgf000029_0001
en donde:
Z6 es hidrógeno,
Z7, Z8se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, y Z9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde:
Q es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
Figure imgf000029_0002
en donde:
Z10y Z12 son hidrógeno, y
Z11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
Q es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
Figure imgf000029_0003
en donde:
Z13, Z15, y Z16 son hidrógeno, y
Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, NH2, -NH-CO-C1-C4-alquilo, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, morfolino,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
E n u n a fo rm a d e re a liz a c ió n a d ic io n a l d e l p r im e r a s p e c to , la p re s e n te in v e n c ió n a b a rc a c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), s u p ra , e n d o n d e :
Q es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
Figure imgf000030_0001
en donde:
Z17 se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo,
Z18y Z20 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
Z19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, preferentemente Z19 es hidrógeno, y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde:
Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
Figure imgf000030_0002
en donde:
Z21 y Z23 son hidrógeno, y
Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxietilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -cH2-morfolino, -CH2-CH2-N(CH3)2, y/o -CH2-CH2-morfolino,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. En una forma de realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I), supra , en donde:
Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
Figure imgf000030_0003
en donde:
Z24 y Z26 son hidrógeno, y
Z25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
E n u n a fo rm a d e re a liz a c ió n a d ic io n a l d e l p r im e r a s p e c to , la p re s e n te in v e n c ió n a b a rc a c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), s u p ra , e n d o n d e :
Q se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000031_0001
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. Se describe, pero no se reivindica, una forma de realización adicional del primer aspecto, que abarca compuestos de fórmula (I), supra, en donde se excluyen los siguientes compuestos:
Figure imgf000031_0002
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos. E n u n a fo rm a d e re a liz a c ió n a d ic io n a l d e l p r im e r a s p e c to , la p re s e n te in v e n c ió n a b a rc a c o m p u e s to s d e fó rm u la (I), supra , e n d o n d e la e s te re o q u ím ic a e s la re p re s e n ta d a p o r la fó rm u la (II):
Figure imgf000032_0001
y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
En una forma de realización adicional particular del primer aspecto, la presente invención abarca combinaciones de dos o más de las formas de realización mencionadas precedentemente bajo el encabezado “formas de realización adicionales del primer aspecto de la presente invención”.
En una forma de realización adicional particular del primer aspecto, la presente invención abarca cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula general (I), supra, y cualquier combinación de dos o más del las formas de realización mencionadas precedentemente bajo el encabezado “formas de realización adicionales del primer aspecto de la presente invención”, para los compuestos de fórmula general (II), supra.
La presente invención abarca cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización o aspecto de la presente invención de los compuestos de fórmula general (I), supra.
La presente invención abarca los compuestos de fórmula general (I) que se decriben en la Sección de Ejemplos de este texto, infra.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas 1 a 9 como se muestra en la Sección Experimental de la presente invención (Procedimientos Generales). Los esquemas y procedimientos descritos ilustran las rutas sintéticas para obtener los compuestos de fórmula general (I) de la invención. Será evidente para los especialistas en la materia que el orden de las transformaciones ejemplificado en los esquemas 1 a 9 puede modificarse de diversas maneras. Por lo tanto el orden de las transformaciones ejemplificado en estos esquemas no constituye limitación alguna. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, Q, R, R1, R2, R3, R4 o R5 puede realizarse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Algunas de estas modificaciones son la introducción de grupos protectores, separación de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución, u otras reacciones conocidas por los especialistas en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permita la interconversión subsiguiente de sustituyentes. Los grupos protectores adecuados y su introducción y separación son concidos por los especialistas en la materia (véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley 1999). Los ejemplos específicos se describen en los siguientes párrafos.
En los esquemas 1 a 9 se describen nueve rutas para la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se define precedentemente, donde dichos métodos comprenden el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 1F:
Figure imgf000032_0002
en donde R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente,
con un compuesto de fórmula general 1H:
G -B (O R )2 1H,
en donde Q es como se define para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente, y cada R puede ser individualmente H o Me o ambos R son pinacolato,
dando así un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000033_0001
en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen supra.
De acuerdo con una forma de realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se define precedentemente, donde dichos métodos comprenden el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 2E:
Figure imgf000033_0002
en donde Q, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente,
con un compuesto de fórmula general 1G:
Figure imgf000033_0003
en donde R, R1, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente,
dando así un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000033_0004
en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen supra.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se define precedentemente, donde dichos métodos comprenden el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 1F:
Figure imgf000034_0001
en donde R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente,
con un compuesto de fórmula general 1H:
G -B (O R )2 1H,
en donde Q es como se define para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente, y cada R puede ser individualmente H o Me o ambos R son pinacolato,
dando así un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000034_0002
en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen supra,
luego opcionalmente convertir dicho compuesto en solvatos, sales y/o solvatos de dichas sales usando los (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes.
De acuerdo con una forma de realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se define precedentemente, donde dichos métodos comprenden el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 2E:
Figure imgf000034_0003
en donde Q, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente,
con un compuesto de fórmula general 1G:
Figure imgf000035_0001
en donde R, R1, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) como se define precedentemente, dando así un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000035_0002
en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen supra,
luego opcionalmente convertir dicho compuesto en solvatos, sales y/o solvatos de dichas sales usando los (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes.
La presente invención abarca métodos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I), donde dichos métodos comprenden los pasos descritos en la Sección Experimental de la presente.
La presente invención abarca los compuestos intermediarios que se describen en la Sección de Ejemplos de este texto, infra.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden convertirse en cualquier sal, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente, por cualquier método conocido por los especialistas en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención puede convertirse en el compuesto libre, por cualquier método conocido por los especialistas en la materia.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención demuestran un espectro de acción farmacológicamente valioso, que no se había podido predecir. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención interactúan eficazmente con Slo-1 y por lo tanto es posible que los mencionados compuestos se usen para el tratamiento o prevención de enfermedades, preferiblemente infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos en humanos y animales.
Los compuestos de la presente invención se usan para el uso en el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos, en particular infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales. Este método comprende la administración a un mamífero que requiere del mismo, de una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; el cual es eficaz para tratar el trastorno.
En un aspecto alternativo, este método comprende la administración a aves, es decir aves de jaula o en particular aves de corral, que requieren del mismo, de una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; el cual es eficaz para tratar el trastorno.
Específicamente en el campo de la medicina veterinaria, los compuestos de la presente invención son adecuados, con toxicidad favorable en animales de sangre caliente, para el control de parásitos, en particular helmintos, que pueden aparecer en la reproducción de animales y cuidado de animales para ganado, para cruza, de zoológico, de laboratorio, animales experimentales y domésticos. Son activos contra todos o determinados estadios del desarrollo de los parásitos, en particular de los helmintos.
El ganado agrícola incluye, por ejemplo, mamíferos, tales como, ovejas, cabras, caballos, burros, camellos, búfalos, conejos, renos, gamo común, y en particular vacas y cerdos; o aves de corral, tales como pavos, patos, gansos, y en particular gallinas; o peces o crustáceos, por ejemplo en acuicultura o, tal como puede ser el caso, insectos tales como abejas.
Los animales domésticos incluyen, por ejemplo, mamíferos, tales como hámsteres, conejillos de indicas, ratas, ratones, chinchillas, hurones o en particular perros, gatos; aves de jaula; reptiles; anfibios o peces de acuario.
La presente descripción también provee los compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar infecciones por helmintos, particularmente infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.
El término “tratar” o “tratamiento” como se usa en el presente texto se usa convencionalmente, por ejemplo, para el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, atenuar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, tal como una infección por nematodos. en particular, y particularmente en la salud animal o campo veterinario, el término “tratar” o “tratamiento” incluye el tratamiento profiláctico, metafiláctico o terapéutico.
Los helmintos patógenos para humanos o animales incluyen, por ejemplo, acantocéfalos, nematodos, pentastomas y platihelmintos (por ejemplo monogeneos, cestodos y trematodos).
Los helmintos ejemplificativos incluyen:
Monogeneos: por ejemplo: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Cestodos: del orden de los Pseudophyllidea, por ejemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
del orden de los Ciclophyllida, por ejemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Trematodos: de la clase de los Digenea, por ejemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Nematodos: del orden de los Trichinellida, por ejemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
del orden de los Tylenchida, por ejemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
del orden de los Rhabditina, por ejemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
del orden de los Spirurida, por ejemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Acantocéfalos: del orden de los Oligacanthorhynchida, por ejemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; del orden de los Moniliformida, por ejemplo: Moniliformis spp.
del orden de los Polimorfoida, por ejemplo: Filicollis spp.; del orden de los Echinorhynchida, por ejemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Pentastomideos: del orden de los Porocephalida, por ejemplo: Linguatula spp.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular para el uso en terapia y prevención, es decir profilaxis, de infecciones por helmintos, particularmente infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.
El uso de los compuestos de la presente invención para su uso para controlar parásitos animales, en particular helmintos, tiene como intención reducir o prevenir la enfermedad, casos de muertes y reducciones en los rendimientos (en el caso de carne, leche, lana, cueros, huevos, miel), de manera que se haga posible un cuidado más económico y simple y se pueda obtener un mejor bienestar animal.
El término “control” o "controlar", como se usa en la presente respecto al campo de la salud animal, se refiere a que los compuestos de la presente invención son eficaces para el uso para reducir la incidencia del parásito respectivo en un animal infectado con los mencionados parásitos a niveles inocuos. Más específicamente, "controlar", como se usa en la presente, se refiere a que los compuestos de la presente invención son eficaces para el uso para matar el parásito respectivo, inhibiendo su crecimiento, o inhibiendo su proliferación.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.
La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse por su interacción con el canal iónico Slo-1.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, que usa una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para usar como un agente antiendoparasitario.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para usar como un agente antihelmíntico, en particular para usar como un agente nematicida, un agente platihelminticida, un agente acantocefalicida, o un agente pentastomicida.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca composiciones farmacéuticas, en particular una formulación veterinaria, que comprende un compuesto de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo, y uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Pueden usarse procedimientos convencionales para preparar las mencionadas composiciones farmacéuticas en formas de dosificación apropiadas.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca un método para preparar una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende el paso de mezclar un compuesto de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo, con uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, que usa una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I), o de fórmula general (II), como se describe precedentemente, o de una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, para su uso en un método para controlar infecciones por helmintos en humanos y/o animales, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, por administración de una cantidad eficaz antihelmíntica de por lo menos un compuesto de fórmula general (I), como se describe precedentemente, o de fórmula general (II), como se describe precedentemente, o de una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), o de fórmula general (II), ambos como se describe precedentemente.
La presente invención además abarca composiciones farmacéuticas, en particular formulaciones veterinarias, las cuales comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y su uso para los propósitos mencionados precedentemente.
Es posible que los compuestos de acuerdo con la invención tengan actividad sistémica y/o local. Para este propósito, pueden administrarse de una manera adecuada, tal como, por ejemplo, vía la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante o dispositivo intraluminal. La mencionada administración puede realizarse de manera profiláctica, metafiláctica o terapéutica.
Para estas rutas de administración, es posible que los compuestos de acuerdo con la invención se administren de formas adecuadas de administración.
Para la administración oral, es posible formular los compuestos de acuerdo con la invención en formas de dosificación conocidas en el arte que provean los compuestos de la invención rápidamente y/o de una manera modificada, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o de liberación controlada que se disuelven con un retraso o que son insolubles), comprimidos de desintegración oral, películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, pellets, masticables (por ejemplo masticables blandos), polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar los compuestos de acuerdo con la invención en una forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta en las mencionadas formas de dosificación.
La administración parenteral puede realizarse evitando un paso de absorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de absorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración que son adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Los ejemplos que son adecuados para otras rutas de administración son formas farmacéuticas para inhalación [entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores], gotas nasales, soluciones nasales, aspersores nasales; comprimidos/películas/obleas/cápsulas para la administración lingual, sublingual o bucal; supositorios; gotas para los ojos, ungüento para los ojos, baños oculares, insertos oculares, gotas para los αdos, aspersores para los αdos, polvos para los αdos, lavados para los αdos, tampones para los αdos; cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mixtura agitanda), suspensiones lipofílicas, emulsiones, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches), leches, pastas, espumas, pipetas, polvos para empolvar, implantes o dispositivos intraluminales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden incorporarse en las formas de administración descritas. Esto puede realizarse de una manera conocida per se por mezcla con excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros,
• rellenos y vehículos (por ejemplo celulosa, celulosa microcristalina (tal como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio (tal como, por ejemplo, Di-Cafos®)),
• bases de ungüento (por ejemplo jalea de petróleo, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de cera de lana, lanolina, ungüento hidrofílico, polietilenglicoles),
• bases para supositorios (por ejemplo polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),
• solventes (por ejemplo agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, aceites grasos de triglicéridos de longitud media de cadena, polietilenglicoles líquidos, parafinas),
• tensioactivos, emulsificantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (tales como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (tal como, por ejemplo, Span®), ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (tal como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (tal como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (tal como, por ejemplo, Pluronic®),
• soluciones amortiguadoras, ácidos y bases (por ejemplo fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),
• agentes de isotonicidad (por ejemplo glucosa, cloruro de sodio),
• adsorbentes (por ejemplo sílices muy dispersables),
• agentes de aumento de viscosidad, formadores de gel, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (tal como, por ejemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina), • desintegrantes (por ejemplo almidón modificado, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato de almidón sódico (tal como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona entrecruzada, croscarmelosa sódica (tal como, por ejemplo, AcDiSol®)),
• reguladores del flujo, lubricantes, fluidizantes y agentes liberadores de moldes (por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices muy dispersables (tal como, por ejemplo, Aerosil®)),
• materiales de recubrimiento (por ejemplo azúcar, laca) y formadores de película para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de una manera modificada (por ejemplo polivinilpirrolidonas (tal como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos (tal como, por ejemplo, Eudragit®)),
• materiales tipo cápsula (por ejemplo gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),
• polímeros sintéticos (por ejemplo polilactidas, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos (tal como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (tal como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes polivinílicos, acetatos polivinílicos, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros en bloque),
• plastificantes (por ejemplo polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),
• mejoradores de la penetración,
• estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),
• conservantes (por ejemplo parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato de sodio),
• colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), • saborizantes, edulcorante, agentes enmascaradores de sabor y/u olor.
La presente invención además se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y su uso de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención abarca combinaciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención y por lo menos uno o más ingredientes activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de una infección endo y/o ectoparasitaria.
El término “endoparásito” en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en el arte, y se refiere en particular a helmintos. El término “ectoparásito” en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en el arte, y se refiere en particular a artrópodos, particularmente insectos o ácaros.
Particularmente, la presente invención abarca una combinación farmacéutica, en particular una combinación veterinaria, la cual comprende:
• uno o más ingrediente activos principales, en particular compuestos de fórmula general (I) como se definió precedentemente, y
• uno o más ingredientes activos adicionales, en particular uno o más endo y/o ectoparasiticidas.
El término “combinación” en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en el arte, siendo posible para la mencionada combinación que sea una combinación fija, una combinación no fija o un conjunto de partes.
Una “combinación fija” en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en el arte y se define como una combinación en donde, por ejemplo, un primer ingrediente activo, tal como uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, y otro ingrediente activo están presentes juntos en una dosificación individual o en una entidad individual. Un ejemplo de una “combinación fija” es una composición farmacéutica en donde un primer ingrediente activo y otro ingrediente activo están presentes en una mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una “combinación fija” es una combinación farmacéutica en donde un primer ingrediente activo y otro ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en una mezcla.
Una combinación no fija o “conjunto de partes” en la presente invención se usa tal como es conocido para las personas con experiencia en el arte y se define como una combinación en donde un primer ingrediente activo y otro ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o conjunto de partes es una combinación en donde el primer ingrediente activo y el otro ingrediente activo están presentes por separado. Es posible que los componentes de la combinación no fija o conjunto de partes se administren por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o cronológicamente en etapas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como el agente farmacéutico solo o en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales en donde la combinación no provoca efectos adversos no aceptables. La presente invención también abarca dichas combinaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas conocidos.
Los otros ingredientes activos o adicionales especificados en la presente por sus nombres comunes son conocidos y se describen, por ejemplo, en el Manual de Pesticidas (“The Pesticide Manual” 16ta Ed., British Crop Protection Council 2012) o pueden buscarse en internet (por ejemplo http://www.alanwood.net/pesticides). La clasificación se basa en el actual Esquema de Clasificación del Modo de Acción de IRAC al momento de la presentación de esta solicitud de patente.
Los ejemplos de ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas son insecticidas, acaricidas y nematicidas, e incluyen en particular:
(1) inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), tales como, por ejemplo, carbamatos, por ejemplo alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarilo, carbofurano, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomilo, metolcarb, oxamilo, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimetacarb, XMC y xililcarb; u organofosfatos, por ejemplo acefato, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifosmetilo, coumafos, cianofos, demeton-S-metilo, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazato, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil O-(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metilo, paration-metilo, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metilo, profenofos, propetamfos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon y vamidotion.
(2) bloqueantes del canal de cloruro controlado por GABA, tales como, por ejemplo, ciclodieno-organoclorados, por ejemplo clordano y endosulfan o fenilpirazolos (fiproles), por ejemplo etiprol y fipronilo.
(3) moduladores del canal de sodio, tales como, por ejemplo, piretroides, por ejemplo acrinatrina, aletrina, dcis-trans aletrina, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, isómero s-ciclopentenilo de bioaletrina, bioresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, gamma-cihalotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, theta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina [(1R)-trans-isómero], deltametrina, empentrina [(EZ)-(1R)-isómero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, kadetrina, momfluorotrina, permetrina, fenotrina [(1R)-transisómero], praletrina, piretrinas (piretrum), resmetrina, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tetrametrina [(1R)-isómero)], tralometrina y transflutrina o DDT o metoxiclor.
(4) moduladores competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, neonicotinoides, por ejemplo acetamiprid, clotianidina, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam o nicotina o sulfoxaflor o flupiradifurona.
(5) moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, spinosinas, por ejemplo spinetoram y spinosad.
(6) moduladores alostéricos del canal de cloruro controlado por glutamato (GluCl), tales como, por ejemplo, avermectinas/milbemicinas, por ejemplo abamectina, benzoato de emamectina, lepimectina y milbemectina. (7) miméticos de la hormona juvenil, tales como, por ejemplo, análogos de la hormona juvenil, por ejemplo hidropreno, quinopreno y metopreno o fenoxicarb o piriproxifeno.
(9) Moduladores de órganos cordotonales, tales como, por ejemplo pimetrozina o flonicamid.
(10) inhibidores del crecimiento de ácaros, tales como, por ejemplo clofentezina, hexitiazox y diflovidazina o etoxazol.
(12) inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, tales como, alteradores de ATP tales como, por ejemplo, diafentiuron o compuestos de organotina, por ejemplo azociclotina, cihexatina y óxido de fenbutatina o propargita o tetradifon.
(13) desacoplantes de la fosforilación oxidativa mediante la alteración del gradiente de protones, tales como, por ejemplo, clorfenapir, DNOC y sulfluramid.
(14) bloqueantes del canal receptor nicotínico de acetilcolina, tales como, por ejemplo, bensultap, clorhidrato de cartap, tiocilam, y tiosultap-sodio.
(15) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 0, tales como, por ejemplo, bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron y triflumuron.
(16) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 1, por ejemplo buprofezina.
(17) alterador de muda (en particular para Diptera, es decir dípteros), tal como, por ejemplo, ciromazina. (18) Agonistas del receptor de ecdisoma, tales como, por ejemplo, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida.
(19) agonistas del receptor de octopamina, tal como, por ejemplo, amitraz.
(20) inhibidores del transporte de electrones del complejo III mitocondrial, tales como, por ejemplo, hidrametilnona o acequinocilo o fluacripirim.
(21) inhibidores del transporte de electrones del complejo I, tales como, por ejemplo del grupo de los acaricidas METI, por ejemplo fenazaquina, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad y tolfenpirad o rotenona (Derris).
(22) bloqueantes del canal de sodio dependiente de voltaje, tales como, por ejemplo indoxacarb o metaflumizona.
(23) Inhibidores de acetil CoA carboxilasa, tales como, por ejemplo, derivados de ácido tetrónico y tetrámico, por ejemplo spirodiclofeno, spiromesifeno y spirotetramat.
(25) inhibidores del transporte de electrones del complejo II mitocondrial, tales como, por ejemplo, derivados de óefa-cetonitrilo, por ejemplo cienopirafeno y ciflumetofeno y carboxanilidas, tales como, por ejemplo, piflubumida.
(28) moduladores del receptor de rianodina, tales como, por ejemplo, diamidas, por ejemplo clorantraniliprol, ciantraniliprol y flubendiamida.
Otros ingredientes activos tales como, por ejemplo, Afidopiropeno, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Chinometionat, Cloropraletrina, Criolita, Ciclaniliprol, Cicloxaprid, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, épsilon-Metoflutrina, épsilon-Momflutrina, Flometoquina, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxistrobina, Flufiprol, Fluhexafon, Fluopiram, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrina, Imidaclotiz, Iprodiona, kappa-Bifentrina, kappa-Teflutrina, Lotilaner, Meperflutrina, Paichongding, Piridalilo, Pirifluquinazon, Piriminostrobin, Spirobudiclofeno, Tetrametilflutrina, Tetraniliprol, Tetraclorantraniliprol, Tioxazafeno, Tiofluoximato, Triflumezopirim e iodometano; otras preparaciones basadas en Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), y también los siguientes compuestos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (conocido de WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5-fluorospiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2-cloropiridin-4-il)metanona (conocido de WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-cloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conocido de WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conocido de WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-il etil carbonato (conocido de EP2647626) (CAS 1440516-42-6), 4-(but-2-in-1-iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (conocido de WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conocido de JP2010/018586) (CAS 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (conocido de WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2-piridilideno]-1,1,1 -trifluoro-propan-2-ona (conocido de WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), , N-[3-(benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido de WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2-piridil)pirazol-3-carboxamida (conocido de CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3-tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-oxido-3-tietanil)-benzamida y 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3-tietanil)benzamida (conocido de Wo 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, (+)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida y (-)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida (conocido de WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (conocido de CN 101337937 A) (CAS 1105672­ 77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)tioxometil]fenil]-1-(3-doro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conocido de CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(fluorometoxi)-1 H -Pirazol-5-carboxamida (conocido de WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2- piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido de WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-dicloro-4-[(3,3-dicloro-2-propen-1-il)oxi]fenoxi]propoxi]-metoxi-6-(trifluorometil)-pirimidina (conocido de CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- y 2(Z)-2-[2-(4-cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-hidrazinacarboxamida (conocido de CN 101715774 A) (Ca s 1232543-85-9); éster del ácido 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-4-(1H-benzimidazol-2-il)fenil-ciclopropanecarboxílico (conocido de Cn 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); ácido (4aS)-7-cloro-2,5-dihidro-2-[[(metoxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino]carbonil]-indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-carboxílico metil éster (conocido de Cn 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deoxi-3-0-etil-2,4-di-0-metil-, 1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamato]-a-L-manopiranosa (conocido de US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3- (6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anfi)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (Ca s 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (conocido de WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) y N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conocido de WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) y N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido de CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7).
Ingredientes activos con modo de acción desconocido o no específico, por ejemplo, fentrifanilo, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanilo, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazobeno, tetrasul, oleato de potasio, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, bromopropilato, criolita;
Ingredientes activos de otras clases, por ejemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (-etil), metacrifos, o-salicilato de isopropilo, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoato, diclofention, demeton-S-metilsulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotion, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos;
organoclorados, por ejemplo camfeclor, lindano, heptaclor; o fenilpirazoles, por ejemplo acetoprol, pirafluprol, piriprol, vaniliprol, sisapronila; o isoxazolinas, por ejemplo sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
piretroides, por ejemplo (cis-, trans-), metoflutrina, proflutrina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbuto, piresmetrina, RU15525, teraletrina, cis-resmetrina, heptaflutrina, , bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cihalotrina (lambda-), clovaportrina, o compuestos hidrocarbonados halogenados (HCH);
neonicotinoides, por ejemplo nitiazina;
dicloromezotiaz, triflumezopirim;
lactonas macrocíclicas, por ejemplo nemadectina, ivermectina, latidectina, moxidectina, selamectina, eprinomectina, doramectina, benzoato de emamectina; oxima de milbemicina;
tripreno, epofenonano, diofenolan;
Compuestos biológicos, hormonas o feromonas, por ejemplo productos naturales, por ejemplo turingiensina, codlemona o componentes de neem;
dinitrofenoles, por ejemplo dinocap, dinobuton, binapacrilo;
benzoilureas, por ejemplo fluazuron, penfluron;
derivados de amidina, por ejemplo clormebuform, cimiazol, demiditraz;
acaricidas de varroa de colmena de abejas, por ejemplo ácidos orgánicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido oxálico.
Los ejemplos de insecticidas y acaricidas de interés particular para usar en la salud animal son e incluyen en particular [es decir Mehlhorn y col Encyclpaedic Reference of Parasitology 4ta edición (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Efectores sobre canales de cloruro operados por ligando de artrópodos: clordano, heptaclor, endoculfan. Dieldrina, bromocicleno, toxafeno, lindano, fipronil, piriprol, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, milbemicina, moxidectina, selamectina;
Moduladores de receptores octapaminérgicos de artrópodos: amitraz, BTS27271, cimiazol, demiditraz;
Efectores sobre canales de sodio operados por voltaje de artrópodos: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II, aletrina, alfacipermetrina, bioaletrina, betaciflutrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, etofenprox, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, halfenprox, permetrina, fenotrina, resmetrina, tau-fluvalinato, tetrametrina;
Efectores sobre sinapsis colinérgicas nicotínicas de artrópodos (acetilcolina esterasa, receptores de acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbarilo, metomilo, promacilo, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, coumafos, citioato, diazinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etion, famfur, fenitrotion, fention, heptenofos, malation, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos, triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;
Efectores sobre procesos de desarrollo de artrópodos: ciromazina, diciclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifeno, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifeno.
Los ingredientes activos ejemplificativos del grupo de endoparasiticidas, como un ingrediente activo adicional u otro en la presente invención, incluyen compuestos activos antihelmínticamente y compuestos activos antiprotozoarios.
Los compuestos activos antihelmínticamente, incluyen los siguientes compuestos activos nematicidamente, trematicidamente y/o cestocidamente:
de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; de la clase de benzimidazoles y probenzimidazoles, por ejemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanate, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, albendazol-sulfóxido, albendazol, flubendazol;
de la clase de depsipéptidos, preferiblemente depsipéptidos cíclicos, en particular depsipéptidos cíclicos de 24 miembros, por ejemplo: emodépsido, PF1022A;
de la clase de tetrahidropirimidinas, por ejemplo: morantel, pirantel, oxantel;
de la clase de imidazotiazoles, por ejemplo: butamisol, levamisol, tetramisol;
de la clase de aminofenilamidinas, por ejemplo: amidantel, amidantel desacetilado (dAMD), tribendimidina; de la clase de aminoacetonitrilos, por ejemplo: monepantel;
de la clase de paraherquamidas, por ejemplo: paraherquamida, derquantel;
de la clase de salicilanilidas, por ejemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida;
de la clase de fenoles sustituidos, por ejemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclofolano;
de la clase de organofosfatos, por ejemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomato, coumafos, haloxon;
de la clase de piperazinonas / quinolinas, por ejemplo: praziquantel, epsiprantel;
de la clase de piperazinas, por ejemplo: piperazina, hidroxizina;
de la clase de tetraciclinas, por ejemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina;
de otras clases diversas, por ejemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, omfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquina, mirasan, miracilo, lucantona, hicantona, hetolina, emetino, dietilcarbamazina, diclorofen, diamfenetida, clonazepam, befenio, amoscanato, clorsulon.
Los ingredientes activos antiprotozoarios en la presente invención incluyen los siguientes ingredientes activos: de la clase de triazinas, por ejemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;
de la clase de poliléter ionóforo, por ejemplo: monensina, salinomicina, maduramicina, narasina;
de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: milbemicina, eritromicina;
de la clase de quinolonas, por ejemplo: enrofloxacina, pradofloxacina;
de la clase de quininas, por ejemplo: cloroquina;
de la clase de pirimidinas, por ejemplo: pirimetamina;
de la clase de sulfonamidas, por ejemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozina;
de la clase de tiaminas, por ejemplo: amprolio;
de la clase de lincosamidas, por ejemplo: clindamicina;
de la clase de carbanilidas, por ejemplo: imidocarb;
de la clase de nitrofuranos, por ejemplo: nifurtimox;
de la clase de alcaloides de quinazolinona, por ejemplo: halofuginon;
de otras clases diversas, por ejemplo: oxamniquina, paromomicina;
de la clase de vacunas o antígenos de microorganismos, por ejemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
Todos los ingredientes activos adicionales u otros nombrados en la presente invención pueden, si su grupo funcional lo permite, formar opcionalmente sales con bases o ácidos adecuados.
En base a las técnicas de laboratorio estándares conocidas para evaluar la utilidad de los compuestos para el tratamiento de infecciones por helmintos, mediante ensayos de toxicidad estándares y mediante ensayos farmacológicos estándares para la determinación del tratamiento de las condiciones identificadas precedentemente en animales, y por comparación de estos resultados con los resultados de ingredientes activos o medicamentos conocidos que se usan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de la presente invención pueden determinarse fácilmente para el tratamiento de cada una de las indicaciones deseadas. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación que se emplean, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el género del sujeto tratado, y la naturaleza y extensión de la condición tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar en general variará en un rango entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los esquemas de dosificación clínicamente útiles variarán entre una a tres veces por día de dosificación y una vez cada cuatro semanas de dosificación. Adicionalmente, es posible que los “descansos del fármaco”, en los cuales un sujeto no recibe dosificación con un fármaco durante un determinado periodo de tiempo, sea beneficioso al balance general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Además, es posible tener tratamientos de acción prolongada, en donde el sujeto es tratado una vez durante más de cuatro semanas. Es posible que una dosificación unitaria contenga entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día o menos que una vez por día. La dosificación diaria promedio para la administración por inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión preferiblemente será entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario promedio preferiblemente será entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario promedio preferiblemente será entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario promedio preferiblemente será entre 0,1 y 200 mg administrado entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica preferiblemente será aquella para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario promedio preferiblemente será entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto que el régimen de dosificación inicial específico y de seguimiento para cada sujeto variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de la condición según lo determinado por el médico que lo atiende, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y la condición general del sujeto, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo puede ser determinado por aquella persona con experiencia en el arte usando ensayos de tratamiento convencionales.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Los siguientes ejemplos ilustran los distintos aspectos de la invención descritos en esta solicitud.
Los experimentos de ensayo ejemplificativos descritos en la presente sirven para ilustrar la presente invención.
SECCIÓN EXPERIMENTAL - PARTE GENERAL
Todos los reactivos, cuya síntesis no se encuentra descrita en la parte experimental, están disponibles en el comercio, o son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos por una persona con conocimientos del arte.
Los compuestos e intermediarios producidos de acuerdo a los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para los especialistas del arte y puede haber distintas maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, la purificación puede no ser necesaria. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden separarse usando un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía, particularmente cromatografía flash en columna, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice, por ejemplo Cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema autopurificante Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes como por ejemplo gradientes de hexano/acetato de etilo o diclorometano/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa usando por ejemplo un autopurificador Waters equipado con un detector de red de diodos y/o un espectrómetro de masa de ionización por electrospray en línea en combinación con una columna de fase reversa preempaquetada apropiada y eluyentes como por ejemplo gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos como por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoníaco acuoso.
En algunos casos, los métodos de purificación como se describen precedentemente pueden proveer aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, por ejemplo una sal trifluoroacetato o formiato, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de amonio. Una sal de este tipo puede ser transformada ya sea en su forma de base libre o de ácido libre, respectivamente, mediante diversos métodos conocidos para los expertos en el arte, o bien pueden utilizarse como sales en determinaciones biológicas subsiguientes. Debe entenderse que la forma específica (por ejemplo sal, base libre) de un compuesto de la presente invención como se aísla y como se describe aquí no es necesariamente la única forma en la que dicho compuesto se puede aplicar en una determinación biológica para cuantificar la actividad biológica específica.
MÉTODOS ANALÍTICOS Y DE CROMATOGRAFÍA
Cromatografía líquida preparativa y analítica
La (UP)LC-MS analítica se llevó a cabo por medio de diferentes equipos como se describe más adelante. Las masas (m/z) se informan a partir de la ionización por electrorspray en modo positivo a menos que se indique el modo negativo (ESI-).
Método L0:
La medición de los valores de logP se llevó a cabo de acuerdo a la Directiva EEC 79/831 Anexo V.A8 mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) sobre columnas de fase reversa con los siguientes métodos:
[a] el valor de logP se determina por medición de LC-UV, en un rango ácido, con ácido fórmico 0,1% en agua y acetonitrilo como eluyente (gradiente lineal desde 10% acetonitrilo hasta 95% acetonitrilo).
[b] el valor de logP se determina por medición de LC-UV, en un rango neutro, con solución de acetato de amonio 0,001 molar en agua y acetonitrilo como eluyente (gradiente lineal desde 10% acetonitrilo hasta 95% acetonitrilo).
La calibración se realizó con alcan-2-onas de cadena lineal (con 3 a 16 átomos de carbono) con valores conocidos de logP (medición de valores de logP usando tiempos de retención con interpolación lineal entre alcanonas sucesivas). Los valores de Lambda-max-values se determinaron usando Espectros u V desde 200 nm hasta 400 nm y los valores de los picos de las señales cromatográficas.
M+1 (o M+H) significan respectivamente el pico del ión molecular, más o menos 1 a.m.u. (unidad de masa atómica), como se observa en espectroscopía de masa por ionización por electrospray (ESI o -).
Método L1:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1mm, 3,5|j); caudal: 1 ml/min; temperatura de columna: 35°C; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 - 800; detección: ELSD (PL-ELS 2100): caudal de gas 1,2 ml/min, temp. gas: 70°C, neb: 50°C.
Método L2:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1mm, 3,5j); caudal: 0,8 ml/min; temp. columna: 35°C; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 -800; detección: ELSD (PL-ELS 2100): caudal de gas 1,2 ml/min, temp. gas: 70°C, neb: 50°C.
Método L3:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1mm, 3,5j); caudal: 1 ml/min; temp. columna: 25°C, eluyente A: 95% acetonitrilo 5% bicarbonato de amonio 10 mM en agua, eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: m Sd (ESI pos/neg) rango de masa: 100 - 800.
Método L4:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1mm, 3,5j; caudal: 0,8 ml/min; temp. columna: 25°C; eluyente A: 95% acetonitrilo 5% bicarbonato de amonio 10 mM en agua; eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: m Sd (ESI pos/neg) rango de masa: 100-800.
Método L5:
Tipo de instrumento: Sistema de Cromatografía Flash Reveleris™; columnas: Cartucho Flash Reveleris™ C18; 4 g, caudal 18 ml/min; 12 g, caudal 30 ml/min; 40 g, caudal 40 ml/min; 80 g, caudal 60 ml/min; 120 g, caudal 80 ml/min; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; gradiente: t=0 min 5% A, t=1 min 5% A, t=13 min 100% A, t=16 min 100% A; detección: UV (200-360 nm), ELSD.
Método L6:
Tipo de instrumento: Sistema de Cromatografía Flash Reveleris™; columnas: Cartucho de sílice GraceResolv™; 4 g, caudal 15 ml/min; 12 g, caudal 28 ml/min; 24 g, caudal 30 ml/min; 40 g, caudal 40 ml/min; 80 g, caudal 55 ml/min; 120 g, caudal 80 ml/min y Davisil™ Medio de sílice cromatográfica (LC60A 20-45 micrones); 300 g, caudal 70 ml/min; 500 g, caudal 70 ml/min; eluyentes: ver experimento; detección: UV (200-360 nm), ELSD.
Método L7:
Tipo de instrumento: Büchi Pump Manager C-615, Büchi Pump Module C-601; columnas: Cartucho de sílice GraceResolv™; 4 g, caudal 15 ml/min; 12 g, caudal 28 ml/min; 24 g, caudal 30 ml/min; 40 g, caudal 40 ml/min; 80 g, caudal 55 ml/min; 120 g, caudal 80 ml/min y Medio de sílice cromatográfico Davisil™ (LC60A 20-45 micrones); 300 g, caudal 70 ml/min; 500 g, caudal 70 ml/min; eluyentes: ver experimento; detección: Placas TLC; Gel de sílice TLC 60 F254 (Merck).
Método L8:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; columna: WatersXSelect(C18, 50x2,1mm, 3,5|j); caudal: 0,8 ml/min; temp. columna: 35°C; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=8 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 -800; detección: ELSD (PL-ELS 2100): caudal de gas 1,2 ml/min, temp. gas: 70°C, neb: 50°C.
Método L9:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento HPLC: LC preparativa Agilent Technologies 1200; columna: Waters Sunfire (C18, 150x19mm, 5|j); caudal: 25 ml/min; temp. columna: RT; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 - 800; recolección de fracciones en base a MS y DAD, o Tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; Tipo de instrumento HPLC: Sistema Modular de HPLC preparativa Waters; columna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10jm); caudal: bomba prep 24 ml/min, bomba de carga 1 ml/min; temp. columna: RT; eluyente A: ácido fórmico 0,1% en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico 0,1% en agua; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 - 800; recolección de fracciones en base a MS y DAD.
Método L10:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparativa; columna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 5 j); caudal: 25 ml/min; temp. columna: RT; eluyente A: 99% acetonitrilo 1% bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0, eluyente B: bicarbonato de amonio 10mM en agua pH=9,0; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 -800; recolección de fracciones en base a MS y DAD, o Tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; Tipo de instrumento HPLC: Waters Sistema Modular de HPLC preparativa; columna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10jm); caudal: bomba prep 24 ml/min, bomba de carga 1 ml/min; temp. columna: RT; eluyente A: 99% acetonitrilo 1% 10 mM bicarbonato de amonio en agua pH=9,5, eluyente B: bicarbonato de amonio 10mM en agua pH=9,5; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100 - 800; recolección de fracciones en base a MS y DAD.
Método L11:
Tipo de instrumento: Reveleris Prep; detección: UV (220-360 nm), ELSD; columna: XSelect™ CSH C18, 145x25mm, 10 j o GEMINI™ C18, 185x25mm, 10 j caudal: 40 ml/min; eluyente A: bicarbonato de amonio 10mM en agua (pH=9,0), eluyente B: 99% acetonitrilo 1% bicarbonato de amonio 10mM en agua en acetonitrilo o eluyente A: 250mM amoníaco en agua, eluyente B: 250mM amoníaco en acetonitrilo.
Método L12:
Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Phenomenex Gemini NX (C18, 50x2,0mm, 3,0j; caudal: 0,8 ml/min; temp. columna: 25°C; eluyente A: 95% acetonitrilo 5% bicarbonato de amonio 10mM en agua pH=9,0; eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) rango de masa: 100-800.
Métodos GC-MS
Instrumento: GC: Agilent 6890N, FID: Temp. det.: 300°C y MS: 5973 MSD, EI-positivo, Temp. det.: 280°C Rango de masa: 50-550; Columna: RXi-5MS 20m, ID 180jm, df 0,18jm; Velocidad promedio: 50 cm/s; Vol. de inyección: 1 jl; Temp inyector: 250°C; Relación de reparto: 20/1; Gas vehículo: He.
Método S:
Temp. inicial: 60°C; Tiempo inicial: 1,0 min; Retardo solvente: 1,3 min; Tasa 50°C/min; Temp. final 250°C; Tiempo final 3,5 min.
Método A:
Temp. inicial: 100°C; Tiempo inicial: 1,5 min; Retardo solvente: 1,3 min; Tasa 75°C/min; Temp. final 250°C; Tiempo final 2,5 min.
Método C:
Temp. inicial: 100°C; Tiempo inicial: 1,0 min; Retardo solvente: 1,3 min; Tasa 75°C/min; Temp. final 280°C; Tiempo final 2,6 min.
Método U:
Temp. inicial: 100°C; Tiempo inicial: 1,0 min; Retardo solvente: 1,3 min; Tasa 120°C/min; Temp. final 280°C; Tiempo final 6,5 min.
Datos 1H-RMN
Los desplazamientos químicos (8) se expresan en partes por millón [ppm]; se utilizaron las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br. = ancho; las constantes de acoplamiento se expresan en Hertz [Hz].
Método 1
Los datos d e 1H-RMN se determinaron con un Bruker Avance 400 (equipado con una celda de caudal (60 μl de volumen) o con un Bruker AVIII 400 equipado con un cabezal de sonda de 1,7 mm cryo CPTCI o con un Bruker AVII 600 (600,13 MHz) equipado con un cabezal de sonda cryo TCI de 5 mm o con un Bruker AVIII 600 (601,6 MHz) equipado con un cabezal de sonda cryo CPMNP de 5 mm con tetrametilsilano como referencia (0,0) y los solventes CD3 CN, CDCla o D6-DMSO.
Método 2
De manera alternativa se utilizaron los tipos de instrumentos 1H- y 13C-RMN: Bruker DMX300 (1H RMN: 300 MHz; 13C RMN: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (1H RMN: 400 MHz; 13C RMN: 100 MHz) o Bruker 400 Ultrashield (1H RMN: 400 MHz; 13C Rm N: 100 MHz); estándar interno: tetrametilsilano.
SECCIÓN EXPERIMENTAL - PROCEDIMIENTOS GENERALES
La síntesis de los compuestos del fórmula (I) se puede realizar de acuerdo con o de manera análoga a los siguientes esquemas (Esquema 1 a Esquema 9).
Esquema 1
Figure imgf000049_0001
Los β-Cetoésteres 1A se pueden transformar fácilmente en los etoximetilenoacetoacetatos de etilo correspondientes 1B mediante la reacción con ortoformiatos. Las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 1C se pueden sintetizar por condensación de los etoximetilenacetoacetatos de etilo 1B con los 5-aminopirazoles 3-sustituidos 1I como se describe en Chemistry of Heterncyclic Compounds 2011, 47, 321-331 por ejemplo.
La posición 3 del pirazolo[1,5-a]pirimidina 1C se puede funcionalizar usando N-bromosuccinimida para obtener los versátiles análogos bromados en la posición 3 1D. La saponificación subsiguiente de los ésteres de etilo 1D por ejemplo con hidróxido de litio da fácilmente como resultado los correspondientes ácidos carboxílicos 1E. Las pirazolo[1,5-a]pirimidina carboxamidas 1F se obtienen en condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de formación de amidas a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas iG y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 se describen a manera de ejemplo procesos de síntesis similares.
Una reacción de reticulado de Suzuki de intermediarios 1F con ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(O)2 (R=H; R = Me o R,R = pinacolato) conduce a los compuestos finales (I) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en WO2014070978.
Esquema 2
Figure imgf000050_0001
Los 4-Arilo aminopirazoles 2C son derivados de los correspondientes arilacetonitrilos 2A por medio de condensación con carboxilatos de etilo y la ciclización subsiguiente con hidrazina como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 5478 por ejemplo.
La condensación de etoximetilenoacetoacetatos de etilo 1B con los 4-arilo aminopirazoles 2C da las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 2D como se describe por ejemplo en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567.
La saponificación de los ésteres de etilo 2D por ejemplo con hidróxido de litio dio como resultado los correspondientes ácidos carboxílicos 2E. Las pirazolo[1,5-a]pirimidina carboxamidas (I) finales se obtienen en condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 por ejemplo.
Esquema 3
Figure imgf000050_0002
Una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de los intermediarios 1F formó in situ los ácidos borónicos o ésteres borónicos Q-B(O ) 2 (R=H; R = Me o R,R = pinacolato) conduciendo a los compuestos finales (I) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en WO2014070978.
Esquema 4 (R4 = Cl)
Figure imgf000051_0001
Los 4-Aril hidroxiaminopirazoles 4B son derivados de los correspondientes arilacetonitrilos 2A por medio de condensación con carbonato de dietilo y la subsiguiente ciclización. La condensación de los acetoacetatos de etil etoximetileno 1B con los 4-aril hidroxiaminopirazoles 4B da las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 4C según se describe por ejemplo en: Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567.
Las hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 4C se pueden convertir en el correspondiente triflato 4D. El acoplamiento de Buchwald-Hartwig de 4D con benzofenona imina da 4E, que se puede convertir en las amino pirazolo[1,5-a]pirimidinas 4F. La reacción de Sandmeyer de 4F da las cloropirazolo[1,5-a]pirimidinas 4G.
La saponificación de los ésteres de etilo 4G por ejemplo con hidróxido de litio dio como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 4H. Las pirazolo[1,5-a]pirimidina carboxamidas (I-a) finales se obtienen en condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por formación de amidas a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Por ejemplo, en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563­ 3567 se describen procesos de síntesis similares.
Esquema 5 (R2 = RaO- / Alcoxi)
Figure imgf000052_0001
Los 4-arilo aminopirazoles 2C son derivados de los correspondientes arilacetonitrilos 2A por medio de una condensación con carboxilatos de etilo y la ciclización subsiguiente con hidrazina como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 5478 por ejemplo.
Las hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 5B se pueden sintetizar por condensación de 5A con los 5-aminopirazoles 3-sustituidos 2C. Subsiguientemente, las hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 5B se alquilan usando un reactivo de alquilación y una base para dar las alcoxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 5C. La saponificación de los ésteres de etilo 5C por ejemplo con hidróxido de litio dio como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 5D. Las pirazolo[1,5-a]pirimidina carboxamidas (I-a) finales se obtienen en condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares, por ejemplo en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563­ 3567.
Esquema 6 (R2 = RaO- / Alcoxi)
Figure imgf000053_0001
Las hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 6B se pueden sintetizar por condensación de 5A con los 4-bromo-5-aminopirazoles 6A sustituidos en la posición 3. subsiguientemente, las hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 6B se alquilan usando un reactivo de alquilación y una base para dar las alcoxipirazolo[1,5-a]pirimidinas 6C. La saponificación de los ésteres de etilo 6C por ejemplo con hidróxido de litio dio como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 6D. El intermediario carboxamida 6E se obtiene a partir de 6D usando condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares, por ejemplo en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567.
Una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de los intermediarios 7E con ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(O)2 (R=H; R = Me o R,R = pinacolato) conduce a los compuestos finales (I-a) según se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en WO2014070978.
Esquema 7 (R2 = NRbRc)
Figure imgf000054_0001
Las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7A se pueden sintetizar por condensación de 5A con los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición 31I. El grupo hidroxilo de 7A se puede convertir en el correspondiente derivado clorado 7B usando a reactivo de cloración como el POCh según se describe en WO2011/08689, por ejemplo. La posición 3 del pirazolo[1,5-a]pirimidina 7B se puede funcionalizar usando N-bromosuccinimida para dar los versátiles análogos bromados en la posición 37C.
La aminación de 7C da como resultado las correspondiente 7-amino pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7D. La saponificación de los ésteres de etilo 7D por ejemplo con tribromuro de boro da como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 7E.
Las pirazolo[1,5-a]pirimidina carboxamidas 7F se obtienen en condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas iG y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares, por ejemplo, en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567.
Una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de los intermediarios 7F con ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(O)2 (R=H; R = Me o R,R = pinacolato) conduce a los compuestos finales (I-b) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en WO2014070978.
Esquema 8 (R2 = NRbRc)
Figure imgf000055_0001
Una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de los intermediarios 7D con ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(O)2 (R=H; R = Me o R,R = pinacolato) da las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 8A según se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en WO2014070978. La saponificación de los ésteres de etilo 8A por ejemplo con tribromuro de boro da como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 8B.
La pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-b) final se obtiene a partir de 8B usando condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares, por ejemplo, en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563­ 3567.
Esquema 9 (R2 = NRbRc)
Figure imgf000056_0002
Las pirazolo[1,5-a]pirimidinas 9A se pueden sintetizar por condensación del derivado éster malónico 5A con los 5-aminopirazoles presustituidos con Q 2C. El grupo hidroxilo de 9A se puede convertir en el correspondiente derivado clorado 9B usando un reactivo de cloración como POCh según se describe en WO2011/08689, por ejemplo. La aminación de 9B da como resultado las correspondientes 7-amino pirazolo[1,5-a]pirimidinas 8A. La saponificación de los ésteres de etilo 8A por ejemplo con tribromuro de boro da como resultado, con una reacción suave, los correspondientes ácidos carboxílicos 8B. La pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-b) final se obtiene a partir de 8B usando condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo por medio de cloruros de ácido carboxílico que se combinan con aminas 1G en condiciones básicas, por ejemplo trietilamina o por medio de una formación de amida a partir de ácidos carboxílicos que se combinan con aminas 1G y reactivos deshidratantes, por ejemplo clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC). Se describen procesos de síntesis similares, por ejemplo, en el Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567.
SECCIÓN EXPERIMENTAL - EJEMPLOS
Ejemplo de preparación 1: (S)-N-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)-3-(3-fluorofenil)-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 290)
Paso 1: 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (1B-1)
Figure imgf000056_0001
Una mezcla de isobutirilacetato de etilo (24,8 g, 157 mmol, 25,3 ml), ortoformiato de trietilo (46,5 g, 314 mmol, 52,2 ml) y anhídrido acético (32,0 g, 314 mmol, 29,7 ml) se agitó a reflujo durante 19 h. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío (100°C, 0,5 Torr) para dar 28,6 g (133 mmol; 85% del rendimiento teórico) del compuesto del título. El material se usó sin modificaciones.
Paso 2: 7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-1)
Figure imgf000057_0001
Una solución de 3-amino-5-metilpirazol (12,95 g, 133 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (28,56 g, 133 mmol) en etanol absoluto (400 ml) se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 32,38 g (128 mmol; 96% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,19min; m/z = 248 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 68,71 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (dq, J =14,1, 7,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 3: 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-1)
Figure imgf000057_0002
A una solución en agitación de 7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (32,38 g, 131 mmol) en acetonitrilo (1,3 L) se agregó N-bromosuccinimida (23,71 g, 133 mmol). Luego de 20 minutos la mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar 71,20 g de un sólido, que se trituró en éter dietílico (0,4 L). Los sólidos se retiraron por filtración y se lavó con éter dietílico. El material filtrado se concentró al vacío para dar 46,50 g de un sólido. El material se trituró en éter diisopropílico (1,0 L). Los sólidos se retiraron por filtración y el material filtrado se trató con carbón activado (6,4 g). El carbón se retiró por filtración sobre Kieselguhr y el material filtrado se concentró al vacío para dar 42,06 g (126 mmol; 97% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,32 min; m/z = 326/328 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 68,79 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,59 (d, J =7,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J =7,1 Hz, 3H).
Paso 4: ácido 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-1)
Figure imgf000057_0003
A una solución de 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (42,0 g, 129 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (42,0 g, 1001 mmol) en agua (800 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El solvente orgánico se eliminó al vacío. La fase acuosa básica se lavó con acetato de etilo (2x400 ml). Los extractos orgánicos se separaron. La fase acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico concentrado (50 ml) en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x400 ml). La fase acuosa se acidificó adicionalmente con ácido clorhídrico (4N; 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 ml) y salmuera (400 ml) y se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se co-evaporó con tolueno y acetato de etilo para dar 26,0 g (84 mmol) del compuesto del título.
Los extractos orgánicos que se obtuvieron del lavado de la fase acuosa básica se concentraron y se particionó entre ácido clorhídrico (1N; 500 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 8,9 g (27 mmol) del compuesto del título. En total se obtuvieron 34,9 g (111 mmol; 86% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,12min; m/z = 298/300 (M+H)+
Paso 5: (S)-3-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-1)
Figure imgf000058_0001
A una solución de ácido 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (15,6 g, 52,3 mmol) y (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (6,9 g, 52,3 mmol, 6,7 ml) en N,N-dimetilformamida seca (500 ml) se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (11,0 g, 57,6 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,7 g, 5,2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó agua (1,5 L) y se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 30 min después de lo cual el sólido se retiró por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó a 40°C durante cuatro días al vacío para dar 20,2 g (49,0 mmol; 94% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,25 min; m/z = 413/415 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 3H), 5,51 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4 ,05-3,83 (m, 1H), 3,06-2,78 (m, 2H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,02- 1,83 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 6H).
Paso 6: (S)-N-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)-3-(3-fluorofenil)-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 290)
Figure imgf000058_0002
Una solución de (S)-3-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (101 mg, 0,24 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (38 mg, 0,27 mmol) y carbonato de sodio (78 mg, 0,73 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (3,0 ml) y agua (0,8 ml) se purgó con argón durante 5 minutos. Se agregó cloruro de bis(trifenilfosfin)-paladio(II) (9 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; heptano, acetato de etilo 1%-15%) dio 76 mg (0,18 mmol; 73% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L2): Rt = 3,78 min; m/z = 429 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,42 (s, 1H), 7,51 - 7,20 (m, 7H), 7,00 (m, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,12-2,88 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 7,0, 4,1 Hz, 6H).
Ejemplo de preparación 2: (S)-7-(Difluorometil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 311)
Paso 1: 3-Oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)butanonitrilo (2B-1)
Figure imgf000059_0001
Se agregó hidruro de sodio (60% (p/p) en aceite mineral; 2,6 g, 65,9 mmol) en porciones a una solución de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo (9,4 g, 50,7 mmol, 8,0 ml) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó acetato de etilo (5,4 g, 60,9 mmol, 5,9 ml) y se continuó la agitación a 60°C durante 4 h. Se agregó agua (100 ml). La mezcla se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; heptano, acetato de etilo 20%-60%) dio 8,8 g (38,5 mmol; 76% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,03 min; m/z = 228 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 12,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Paso 2: 3-Metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-amina (2C-1)
Figure imgf000059_0002
A una solución de 3-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)butanonitrilo (9,3 g, 40,7 mmol) en tolueno (150 ml) se agregó ácido acético (8,3 g, 138 mmol, 8,0 ml) e hidrato de hidrazina (4,5 g, 90 mmol, 4,4 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (2M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (2x100 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se basificó hasta pH 11 y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 9,2 g (38 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,66 min; m/z = 242 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método 2) 811,56 (s, 1H), 7,68-7,46 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Paso 3: (E/Z)- 2-(etoximetilen)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (1B-5)
Figure imgf000059_0003
Una mezcla de 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (9,7 g, 58,5 mmol), ortoformiato de trietilo (17,3 g, 117,0 mmol, 19,5 ml) y anhídrido acético (12,0 g, 117,0 mmol, 11,0 ml) se agitó a reflujo durante 18 h. El producto se aisló luego de la eliminación de los volátiles al vacío (60°C, 0,003 bar). El material se usó sin modificaciones.
Paso 4: 7-(difluorometil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2D-4)
Figure imgf000060_0001
Una solución de (E/Z)- 2-(etoximetilen)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (453 mg, 2,0 mmol) y 3-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-amina (492 mg, 2,0 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 40 g; heptano, acetato de etilo 0%-15%) dio 680 mg (1,7 mmol; 84% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,35 min; m/z = 400 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 8,95 (s, 1H), 8,13-8,07 (m, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 5: ácido 7-(difluorometil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2E-4)
Figure imgf000060_0002
A una solución 7-(difluorometil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (680 mg, 1,7 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se agregó hidróxido de litio monohidrato (143 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1M; 50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 660 mg (1,5 mmol; 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 56% de acuerdo con el análisis LC-MS. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,07 min; m/z = 372 (M+H)+
Paso 6: (S)-7-(Difluorometil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)- fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 311)
Figure imgf000061_0001
Se agregó clorhidrato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N-et¡lcarbod¡¡m¡da (170 mg, 0,89 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (11 mg, 0,08 mmol) a una solución de (S)-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-am¡na (108 mg, 0,81 mmol, 0,104 ml) y ác¡do 7-(d¡fluoromet¡l)-2-met¡l-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxíl¡co (300 mg, 0,45 mmol; pureza: 56%) en W,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 10 m¡n y a temperatura amb¡ente durante 18 h. Se agregó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3x10 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sod¡o. Los solventes se el¡m¡naron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de et¡lo 20%) d¡o 58 mg (0,12 mmol; 26% del rend¡m¡ento teór¡co) del compuesto del título.
LC-MS (Método L2): Rt = 3,67 m¡n; m/z = 487 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 9,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07-8,00(m , 1H), 7,97 - 7,59 (m, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 3H), 5,51 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,06 - 2,81 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,02- 1,85 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 3: (S)-N-(2,3-D¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-7-¡soprop¡l-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (Compuesto 177)
Figure imgf000061_0002
Una mezcla ag¡tada de 2-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡na (144 mg, 1,00 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (279 mg, 1,10 mmol) y acetato de potas¡o (294 mg, 3,0 mmol) en 1,4-d¡oxano (2,0 ml) se burbujeó con n¡trógeno. Se agregó [1,1-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o(N) (37 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 90°C bajo una atmósfera de n¡trógeno en un rec¡p¡ente cerrado durante 1 h y se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente.
A esta mezcla se agregó carbonato de sod¡o (212 mg, 2,00 mmol), (S)-3-bromo-N-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-7-¡soprop¡l-2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (413 mg, 1,00 mmol) y agua (0,3 ml). La mezcla se burbujeó con n¡trógeno. Se agregó tetrafluoroborato de tr¡-tert-but¡lfosf¡na (29 mg, 0,10 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0) (23 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90°C bajo una atmósfera de n¡trógeno en un rec¡p¡ente cerrado durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml) y se f¡ltró sobre K¡eselguhr. El mater¡al f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna en fase reversa (Método L5; 40 g) para dar 98 mg (0,22 mmol; 22% del rend¡m¡ento teór¡co) del compuesto del título.
LC-MS (Método L2): Rt = 4,14 m¡n; m/z = 442 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7 ,45 -7 ,35 (m, 1H), 7 ,34 -7 ,19 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4 ,06 -3 ,88 (m, 4H), 3,08 - 2,79 (m, 5H), 2 ,62 -2 ,44(m , 1H), 2 ,04 - 1,83 (m, 1H), 1,57 (dd, J =6,9, 5,3 Hz, 6H).
Ejemplo de preparación 4: 2-Cloro-N-((S)-croman-4-il)-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 281)
Paso 1: 2-ciano-2-(2,3-difluorofenil)acetato de etilo (4A-1)
Figure imgf000062_0001
A una solución de 2,3-difluorofenilacetonitrilo (5,00 g, 32,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se agregó hidruro de sodio (1,70 g, 42,4 mmol; 60% en aceite mineral) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 1 h se agregó carbonato de dietilo (4,63 g, 39,2 mmol, 4,8 ml) lentamente. Luego de agitar durante 18 h. la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M; 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 120 g; heptano, acetato de etilo 2%-15%) dio 6,96 g (30,2 mmol; 92% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,95 min; m/z = 224 (M-H)-1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,33 - 7,14 (m, 3H), 5,03 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2: 5-Amino-4-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-3-ol (4B-1)
Figure imgf000062_0002
Una solución de 2-ciano-2-(2,3-difluorofenil)acetato de etilo (6,96 g, 30,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (3,09 g, 61,8 mmol, 3,0 ml) en etanol absoluto (100 ml) se agitó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se co-evaporó con tolueno y acetato de etilo. El residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó al aire para dar 6,39 g (30,3 mmol; 98% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 0,66 min; m/z = 212 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,26 (bs, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,04 (m, 2H), 5,95 (s, 2H).
Paso 3: 3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4C-1)
Figure imgf000062_0003
Una solución de 5-amino-4-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-3-ol (4,58 g, 21,7 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (5,58 g, 26,0 mmol) en etanol absoluto (150 ml) se agitó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 120 g; heptano, acetato de etilo 2%-25%) dio 5,39 g (14,92 mmol; 69% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,30 min; m/z = 362 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 4: 3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 6-carboxilato de etilo (4D-1)
Figure imgf000063_0001
A una solución de 3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5,38 g, 14,89 mmol) en diclorometano (250 ml) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (5,78 g, 20,49 mmol, 3,4 ml) y piridina (3,23 g, 40,8 mmol, 3,3 ml). Luego de agitar durante 1 h la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico (0,5 M; 2x200 ml) y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se combinó con el material crudo que se obtuvo de una reacción previa para obtener el compuesto del título comenzando a partir de 0,63 g (1,60 mmol) de 3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 120g; heptano, acetato de etilo 1%-12%; dos corridas) dio 7,09 g (14,11 mmol; 86% del rendimiento teórico, en base a 16,49 mmol) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,56 min; m/z = 494 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,93 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 5: 3-(2,3-difluorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4E-1)
Figure imgf000063_0002
Un recipiente de tres bocas equipado con condensador de reflujo y termómetro se cargó con carbonato de cesio (9,36 g, 28,7 mmol). El recipiente se calentó con una pistola de caloren ajuste máximo durante aproximadamente 15 minutos al vacío. El recipiente luego se dejó enfriar a temperatura ambiente al vacío y se purgó con nitrógeno. Se agregó 3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (7,09 g, 14,4 mmol), imina de benzofenona (2,86 g, 15,8 mmol, 2,7 ml) ytolueno seco (144 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno. Se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,66 g, 0,72 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,83 g, 1,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se volcó sobre cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6, 120 g, heptano, acetato de etilo 5%-20%) y (Método L6, 80 g, heptano, éter diisopropílico 5%-20%) dio 1,62 g (2,75 mmol; 19% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,62 min; m/z = 525 (M+1)+
Paso 6: 2-amino-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4F-1)
Figure imgf000064_0001
A una solución agitada de 3-(2,3-difluorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,62 g, 3,09 mmol) en tetrahidrofurano (31 ml) se agregó ácido clorhídrico (2,0 M; 31 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se volcó sobre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (250 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cristalización desde éter diisopropílico (15 ml) dio 650 mg (1,79 mmol; 58% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,31 min; m/z = 361 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,56 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 7: 2-cloro-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4G-1)
Figure imgf000064_0002
A -15°C a una solución bajo agitación enérgica de 2-amino-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (650 mg, 1,80 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (9 ml) se agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (162 mg, 2,35 mmol) en agua (1 ml). La solución anaranjada resultante se agitó durante 1 h a -5°C. Esta mezcla se agregó por goteo a una suspensión de cloruro de cobre(I) (286 mg, 2,89 mmol) en cloroformo (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó enérgicamente durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre hidróxido de sodio acuoso (1,0 M; 120 ml). La mezcla resultante se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 24 g; heptano, éter diisopropílico 5%-30%) dio 397 mg (1,01 mmol; 56% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,52 min; m/z = 380 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,86 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 4,47 - 4,32 (m, 3H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 8: ácido 2-doro-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (4H-1)
Figure imgf000065_0001
A una solución agitada de 2-doro-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (397 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó hidróxido de sodio acuoso (1,0 M; 1,25 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se volcó sobre cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 370 mg (0,95 mmol; 91% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,38 min; m/z = 352 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,85 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,00 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Paso 9: 2-Cloro-N-((S)-croman-4-il)-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (Compuesto 281)
Figure imgf000065_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (60 mg, 0,31 mmol) y 2-oxima de cianoglioxilato de etilo (4 mg, 0,03 mmol) a una mezcla agitada de ácido 2-cloro-3-(2,3-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (55 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (35 mg, 0,34 mmol, 0,05 ml) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) a 0°C. Se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (60 mg, 0,31 mmol) y 2-oxima de cianoglioxilato de etilo (4 mg, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche calentando a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x10 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 12 g; heptano, acetato de etilo 5%-50%) dio 80 mg (0,17 mmol; 58% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L2): Rt = 4,30 min; m/z = 483 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 7,24-7,12 (m, 1H), 6 ,99-6,88 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36-4,14 (m, 2H), 3 ,97-3,84 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2 ,12-2,00 (m, 1H), 1,55 (m, 6H).
SECCIÓN EXPERIMENTAL - INTERMEDIARIOS
Intermediarios 1B
(E/Z)- 2-(etoximetilen)-3-oxopentanoato de etilo (1B-2)
Figure imgf000066_0001
Se aplicó el mismo procedimiento que para 1B-1 usando propionilacetato de etilo (25,7 g, 178 mmol, 25,4 ml) como material de partida. Se obtuvieron 35,5 g (177 mmol, 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método A): Rt = 3,53 y 3,56 min (E/Z isómeros); m/z = 200 M+
(E/Z)- 2-(ciclopropancarbonil)-3-etoxiacrilato de etilo (1B-3)
Figure imgf000066_0002
Se aplicó el mismo procedimiento que para 1B-1 usando etiléster de ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico (5,0 g, 31,9 mmol) como material de partida. El material se usó sin modificaciones.
(E/Z)- 2-(etoximetilen)-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (1B-4)
Figure imgf000066_0003
Se aplicó el mismo procedimiento que para 1B-1 usando 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (5,0 g, 34,2 mmol, 4,4 ml) como material de partida. El material se usó sin modificaciones.
(E/Z)- 2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (1B-6)
Figure imgf000066_0004
Se aplicó el mismo procedimiento que para 1B-1 usando 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (12,5 g, 67,9 mmol, 10,0 ml) como material de partida. Se obtuvieron 13,4 g (55,8 mmol; 82 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. El material se usó sin modificaciones.
(E/Z)- 4-(dimetilamino)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de etilo (1B-7)
Figure imgf000067_0001
Se aplicó el mismo procedimiento que para 1B-1 usando 4-(dimetilamino)-3-oxobutanoato de etilo (5,5 g, 31,8 mmol, 10,0 ml) como material de partida. Se obtuvieron 4,9 g (crudo) del compuesto del título. El material se usó sin modificaciones.
Intermediarios 1C
7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-2)
Figure imgf000067_0002
Una suspensión de (E/Z)- 2-(ciclopropancarbonil)-3-etoxiacrilato de etilo (20,38 g, 96 mmol) y 3-metil-1H-pirazol-5-amina (9,32 g, 96 mmol) en etanol (150 ml) se agitó a reflujo durante 72 h. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavó con etanol. El material filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron aproximadamente 20 g del compuesto del título con una pureza de 59% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,00 min; m/z = 246 (M+H)+
2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-3)
Figure imgf000067_0003
Una solución de (E/Z)- 2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (13,4 g, 55,8 mmol) y 3-metil-1H-pirazol-5-amina (5,4 g, 55,8 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío. Se agregó etanol (50 ml) al residuo sólido. La suspensión se agitó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. El material se usó sin modificaciones.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,97 min; m/z = 274 (M+H)+
2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-4)
Figure imgf000067_0004
Una solución de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (7,58 g, 61,5 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (13,19 g, 61,5 mmol) en etanol absoluto (200 ml) se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. Se obtuvieron 16,81 g (58,4 mmol; 95% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,18min; m/z = 274 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,54 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15-0,93 (m, 4H).
2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-5)
Figure imgf000068_0001
Una solución de 5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amina (2,343 g, 17,60 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (3,77 g, 17,60 mmol) en etanol absoluto (125 ml) se agitó a reflujo durante 21 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 4,71 g (16,63 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 89% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,08 min; m/z = 284 (M+H)+
7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-6)
Figure imgf000068_0002
Una solución de (E/Z)- 2-(etoximetilen)-3-oxopentanoato de etilo (35,5 g, 177 mmol) y 3-metil-1H-pirazol-5-amina (17,2 g, 177 mmol) en etanol (350 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se co-evaporó con tolueno, acetato de etilo y éter dietílico para dar 41,3 g (177 mmol, 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,91 min, m/z = 234 (M+H)+
7-ciclopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1C-7)
Figure imgf000068_0003
Una mezcla de (E/Z)- 2-(ciclopropancarbonil)-3-etoxiacrilato de etilo (3,0 g, 14,28 mmol) y 5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amina (1,9 g, 14,28 mmol) en etanol (95 ml) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 4,0 g (14,22 mmol; 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 89% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,03 min; m/z = 282 (M+H)+
Intermediarios 1D
3-bromo-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-2)
Figure imgf000069_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó N-bromosuccinimida (8,21 g, 46,1 mmol) a una solución de 7-cidopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (10,29 g, 42,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (400 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se trituró en metanol durante la noche. El sólido se retiró por filtración y se trituró en metanol. El sólido se retiró por filtración y se secó al aire. Se obtuvieron 5,33 g del compuesto del título. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en metanol. El sólido se retiró por filtración y se secó al aire. Se obtuvieron 4,37 g del compuesto del título. Los materiales se combinaron. Se obtuvieron en total 9,70 g (29,9 mmol; 71% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,29 min; m/z = 324/326 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,74 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,83 (dq, J = 6,0, 3,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28-1,18 (m, 2H).
3-bromo-2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-3)
Figure imgf000069_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente N-bromosuccinimida (10,9 g, 61,4 mmol) se agregó a una suspensión de 2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (15,3 g, 55,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Se agregó N-bromosuccinimida (0,99 g, 5,6 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire. Se obtuvieron 5,36 g del compuesto del título. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró en metanol. El sólido se retiró por filtración, se lavó con metanol y se secó al aire. Se obtuvieron 5,89 g del compuesto del título. Los sólidos se combinaron. Se obtuvieron en total 11,25 g (32,0 mmol; 57% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,12 min; m/z = 352/354 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,73 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
3-bromo-2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-4)
Figure imgf000069_0003
Se agregó N-bromosuccinimida (11,1 g, 62,4 mmol) a una solución de 2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (16,8 g, 61,5 mmol) en acetonitrilo (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavó con éter dietílico. El material filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter diisopropílico. Los sólidos se retiraron por filtración. El material filtrado se trató con carbón activado. El carbón se retiró por filtración sobre Kieselguhr y el material filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 20,8 g (57,3 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,35 min; m/z = 352/354 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,79 (s, 1H), 4,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 4H).
3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-5)
Figure imgf000070_0001
A una solución de 2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4,71 g, 16,63 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agregó N-bromosuccinimida (3,00 g, 16,88 mmol). Luego de agitar durante 1 h la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter dietílico (150 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter diisopropílico (150 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el material filtrado se trató con carbón activado. El carbón se retiró por filtración sobre Kieselguhr y el material filtrado se concentró al vacío. El material se combinó con un lote impuro del compuesto del título que se obtuvo de una reacción previa comenzando con 5,72 mmol de 2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 80 g; heptano, acetato de etilo 1%-10%) dio 5,72 g (15,79 mmol; 70% del rendimiento teórico; en base a 22,35 mmol) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,16 min; m/z = 362/634 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d. Método M2) 88,90 (s, 1H), 6,90 (t, J = 53,3 Hz, 1H), 4 ,60-4,40 (m, 3H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30- 1,06 (m, 1H).
3-bromo-7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-6)
Figure imgf000070_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó N-bromosuccinimida (31,4 g, 176 mmol) a una solución de 7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (40,3 g, 173 mmol) en acetonitrilo anhidro (600 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se trituró en metanol. El sólido se retiró por filtración y se secó al aire. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en metanol. El sólido se retiró por filtración y se secó al aire. Los materiales sólidos se combinaron. Se obtuvieron en total 31,2 g (103 mmol, 60% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,12 min; m/z = 312/314 (M+H)+
3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1D-7)
Figure imgf000071_0001
A una solución agitada de 7-cidopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4,0 g, 14,22 mmol) en acetonitrilo (142 ml) se agregó en porciones bromosuccinimida (2,6 g, 14,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró al vacío. La purificación mediante recristalización desde etanol (50 ml) dio 3,26 g (9,05 mmol; 63% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,13min; m/z = 360/362 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,92 (s, 1H), 6,84 (t, J = 53,3 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 - 3,18 (m, 1H), 2 ,23-2,06 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 - 1,22 (m, 2H).
3-bromo-7-[(dimetilamino)metil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato deetilo (1D-8)
Figure imgf000071_0002
A una solución agitada del compuesto crudo 1B-7 (4,9 g, 21,43 mmol) en etanol (40ml) se agregó 4-bromo-3-metil-1H-pirazol-5-amina (3,04g, 17,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC usando (metanol en DCM 10%). Una vez consumido completamente el material de partida, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200ml), se lavó con agua (100ml), salmuera (100ml) y la fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio El solvente se eliminó en un evaporador rotativo para dar material crudo como un líquido marrón. El material crudo se purificó mediante cromatografía Combiflash usando acetato de etilo en hexano 30% como eluyente para dar 1,5 g del compuesto del título 1D-8 como un líquido marrón.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d,): 8 1,42 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 8,88 (s, 1H).
Intermediarios 1E
ácido 3-bromo-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-2)
Figure imgf000071_0003
A temperatura ambiente a una solución de 3-bromo-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (11,16 g, 34,4 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (11,56 g, 275 mmol) en agua (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico (1M). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 9,47 g del compuesto del título. El filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. Se obtuvieron 0,46 g del compuesto del título. Los materiales se combinaron y se co-evaporó con acetato de etilo. Se obtuvieron en total 9,93 g (15,8 mmol; 46% del rendimiento teórico) con una pureza de 47% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,90 min; m/z = 296/298 (M+H)+
ácido 3-bromo-2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-3)
Figure imgf000072_0001
A temperatura ambiente a una suspensión de 3-bromo-2-metil-7-(trifluorometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (6,00 g, 17,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (5,72 g, 136 mmol) en agua (100 ml). La suspensión se agitó durante 18 h. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El material filtrado se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo sólido se combinó con el sólido obtenido previamente. Se obtuvieron en total 5,93 g (15,9 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 87% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin modificaciones. LC-MS (Método L1): Rt = 2,24 min; m/z = 324/326 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 810,15-10,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H). [acidic proton no es detected] ácido 3-bromo-2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-4)
Figure imgf000072_0002
A una solución de 3-bromo-2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (20,8 g, 59 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (19,8 g, 473 mmol) en agua (400 ml). La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y el solvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico (1N; 500 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (100 ml) y heptano (2x100 ml) y se secó al vacío a 50°C. Se obtuvieron 18,0 g (52 mmol; 88% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,20 min; m/z = 324/326 (M+H)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,79 (s, 1H), 4,55 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,20 - 0,99 (m, 4H).
ácido 3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-5)
Figure imgf000072_0003
A una solución de 3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5,72 g, 15,79 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (5,30 g, 126 mmol) en agua (100 ml). La mezcla se agitó durante 20 h. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. La fase acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico (2N; 200 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (100 ml) y heptano (2 x 100 ml) y se secó al aire. Se obtuvieron 4,56 g (8,60 mmol; 54% del rendimiento teórico) del compuesto del título. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,05 min; m/z = 334/336 (M+H)+.
ácido 3-bromo-7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-6)
Figure imgf000073_0001
A temperatura ambiente a una solución de 3-bromo-7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (32,1 g, 103 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (34,6 g, 823 mmol) en agua (400 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico (1M). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire durante tres días. El sólido pegajoso resultante se co-evaporó con tolueno para dar 27,1 g (95 mmol, 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,92 min; m/z = 284/286 (M+H)+
ácido 3-bromo-7-ciclopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1E-7)
Figure imgf000073_0002
A una solución agitada de 3-bromo-7-ciclopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (3,26 g, 9,04 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó hidróxido de sodio acuoso (2,0 M; 5,4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 por la adición de ácido clorhídrico (1,0 M), se diluyó con salmuera (200 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1; 3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 2,90 g del compuesto del título con una pureza de 36% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin purificación adicional. LC-MS (Método L1): Rt = 1,98 min; m/z = 332/334 (M+1)+
Intermediarios 1F
(S)-3-Bromo-7-isopropil-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-2)
Figure imgf000073_0003
A una solución de ácido 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1,75 g, 5,87 mmol) y (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (0,86 g, 5,87 mmol, 0,86 ml) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml) a 0°C se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1,24 g, 6,46 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,08 g, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua (150 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 20 min. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a 40°C al vacío durante la noche. Se obtuvieron 2,30 g (5,22 mmol; 82% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,20 min; m/z = 427/429 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,05 (m, 3H), 5,29-5,10 (m, 1H), 3,90 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2 ,93-2,63 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2 ,15-1,68 (m, 4H), 1,51 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-3)
Figure imgf000074_0001
A 0°C a una solución de ácido 3-bromo-7-isopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (0,90 g, 2,78 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-ilamina (0,52 g, 2,78 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,43 g, 3,33 mmol, 0,57 ml) en N,N-dimetilformamida seca (30 ml) y se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,59 g, 3,05 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,04 g, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua (90 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío a 50oC durante la noche. Se obtuvieron 1,04 g (2,43 mmol; 88% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,11 min; m/z = 429/431 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,39 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,90 -6,83 (m, 1H), 6,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,32 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 7,0, 6,0 Hz, 6H).
(S)-3-Bromo-7-ciclopropil-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-4)
Figure imgf000074_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó cianofosfonato de dietilo (2,2 g, 13,2 mmol, 2,0 ml) a una solución de ácido 3-bromo-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (3,0 g, 10,1 mmol; pureza 47%), (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (1,5 g, 11,1 mmol, 1,4 ml) y trietilamina (2,6 g, 25,3 mmol, 3,5 ml) en diclorometano (75 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con diclorometano y se secó al aire. Se obtuvieron 0,4 g del compuesto del título. El material filtrado se concentró al vacío. Se formó un precipitado. El sólido se retiró por filtración, se lavó con diclorometano y metanol y se secó al aire. Se obtuvo 1,0 g. Los materiales se combinaron. Se obtuvieron en total 1,4 g (3,3 mmol; 69% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,02 min; m/z = 411/413 (M+H)+
(S)-3-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-5)
Figure imgf000075_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó cianofosfonato de dietilo (1,96 g, 12,04 mmol, 1,82 ml) a una solución de ácido 3-bromo-2-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (3,00 g, 9,26 mmol), (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (1,36 g, 10,18 mmol, 1,30 ml) y trietilamina (2,34 g, 23,14 mmol, 3,21 ml) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Se agregó agua (30 ml). Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (30 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. La cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 15%-55%) dio 2,95 g (6,72 mmol; 72%) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,15min; m/z = 439/441 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 811,84 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 4H), 5,62 (s, 1H), 3,13 - 2,83 (m, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H).
(S)-3-Bromo-2-ciclopropil-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-6)
Figure imgf000075_0002
A una solución de ácido 3-bromo-2-ciclopropil-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (5,06 g, 15,6 mmol) y (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (2,08 g, 15,6 mmol, 2,0 ml) en N,N-dimetilformamida seca (150 ml) a 0°C se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (3,29 g, 17,2 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,21 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y durante 4 h a temperatura ambiente y se volcó sobre agua (800 ml). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (5x100 ml) y se secó al vacío a 30°C durante 60 h. Se obtuvieron 6,38 g (14,0 mmol; 90% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,25 min; m/z = 439/441 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,39 (s, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 4H), 6,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,81 -2,67 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,55 (dd, J = 7,0, 3,0 Hz, 6H), 1,19- 1,05 (m, 4H).
(S)-3-Bromo-2-(difluorometil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-7)
Figure imgf000075_0003
A una solución de ácido 3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (4,46 g, 8,41 mmol) y (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (1,78 g, 13,35 mmol, 1,7 ml) en N,N-dimetilformamida seca (125 ml) a 0°C se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (2,81 g, 14,68 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,182 g, 1,34 mmol). Luego de agitar durante 65 h la mezcla de reacción se volcó sobre agua (1,5 L) y se agitó durante 15 min. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (3x75 ml) y se secó al aire. El material se disolvió en diclorometano y el solvente se eliminó al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 80 g; heptano, acetato de etilo 3%-30%) dio 2,89 g (6,21 mmol; 74% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,13min; m/z = 449/451 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,52 (s, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 4H), 6,89 (t, J = 53,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,04 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,13-2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,04- 1,88 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 6H).
(S)-3-Bromo-7-ciclopropil-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-8)
Figure imgf000076_0001
A una solución de ácido 3-bromo-7-cidopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (6,09 g, 20,57 mmol; pureza 46%) y (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (3,03 g, 20,57 mmol, 3,00 ml) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) a 0°C se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4,34 g, 22,62 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0,28 g, 2,06 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 72 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (800 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La cristalización desde agua y la purificación por cromatografía en columna en fase reversa (Método 5; 120 g) y cromatografía en columna (Método L7; 120 g; diclorometano, metanol 0,2%-2,0%) dio 0,76 g (1,72 mmol; 8% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 97% de acuerdo con LC-MS y 0,70 g (1,32 mmol; 6% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 80% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,04 min; m/z = 425/427 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,48 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5 ,46 -5 ,36 (m, 1H), 2,84 (q, J = 6,4, 6,0 Hz, 2H), 2 ,55 -2 ,48 (m, 4H), 2 ,27 -2 ,16 (m, 1H), 2 ,07 - 1,98 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,69 -1,62 (m, 2H), 1,25 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H).
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-9)
Figure imgf000076_0002
A una suspensión de ácido 3-bromo-7-ciclopropil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (750 mg, 2,53 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (495 mg, 2,67 mmol) y trietilamina (384 mg, 3,80 mmol, 0,53 ml) en N,N-dimetilformamida seca (25 ml) a 0 °C se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (534 mg, 2,79 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (35 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 18 h. Se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (57 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se volcó sobre agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (2x40 ml) y éter diisopropílico (2x40 ml) y se secó al aire para dar 857 mg (2,01 mmol; 79% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,98 min; m/z = 427/429 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 2H), 7,03 - 6,67 (m, 2H), 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,08 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 - 1,95 (m, 2H), 1,49 - 1,09 (m, 4H).
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-10)
Figure imgf000077_0001
A una suspensión de ácido 3-bromo-7-etil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (1000 mg, 3,52 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (653 mg, 3,52 mmol) y trietilamina (534 mg, 5,28 mmol, 0,73 ml) en N,N-dimetilformamida seca (35 ml) a 0 °C se agregó N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato de (810 mg, 4,22 mmol) y (hidroxiimino)cianoacetato de etilo (50 mg, 0,352 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 18 h. La mezcla se volcó sobre agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El sólido se co-evaporó con diclorometano para dar 1312 mg (3,16 mmol, 90% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,03 min; m/z = 415/417 (M+H)+
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-11)
Figure imgf000077_0002
Se agregó clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1,43 g, 7,47 mmol) y ciano(hidroxiimino)acetato de etilo (0,10 g, 0,68 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla agitada de ácido 3-bromo-2-(difluorometil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2,27 g, 6,79 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (1,26 g, 6,79 mmol) y trietilamina (0,83 g, 8,15 mmol, 1,13 ml) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó calentando hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre ácido clorhídrico (1,0 M; 500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3x100 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante trituración en acetato de etilo (10 ml) y éter diisopropílico (5 ml) dio 1,95 g (4,20 mmol; 62% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,12 min; m/z = 465/467 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 - 7,15 (m, 3H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,85 -6,78 (m, 1H), 5 ,29-5,18 (m, 1H), 4,35-4,16 (m, 2H), 3,91 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 9,2, 7,1 Hz, 6H).
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-7-ciclopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (1F-12)
Figure imgf000077_0003
Se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1,84 g, 9,61 mmol) y ciano(hidroxiimino)acetato de etilo (0,12 g, 0,87 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla agitada de ácido 3-bromo-7-ciclopropil-2-(difluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2,90 g, 8,73 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (1,62 g, 8,73 mmol) y trietilamina (1,06 g, 10,48 mmol, 1,46 ml) en N,N-dimetilformamida seca (75 ml). La mezcla resultante se agitó calentando hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre ácido clorhídrico (1,0 M; 500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3x100 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante trituración en acetato de etilo (10 ml) y éter diisopropílico (5 ml) dio 0,97 g (2,09 mmol; 23% del rendimiento teórico al cabo de dos pasos) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,12min; m/z = 463/465 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 69,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,14 (m, 3H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2 ,28-2,17 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,38- 1,30 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 2H).
Intermediarios 1H
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (1H-1)
Figure imgf000078_0001
Se agregó trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,66 g, 2,86 mmol, 0,4 ml) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,46 g, 2,37 mmol) y carbonato de cesio (1,60 g, 4,92 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10,0 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 3 h la mezcla de reacción se volcó sobre agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 ml) y salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 0,42 g (1,51 mmol; 64% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,36 min; m/z = 276 M+
3,3-Difluoro-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (1H-2)
Figure imgf000078_0002
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno (0,52 g, 2,22 mmol, 0,27 ml), 3,3-difluoroazetidina clorhidrato de (0,19 g, 1,48 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,68 g, 0,07 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,09 g, 0,15 mmol) y tert-butóxido de sodio (0,57 g, 5,93 mmol) en 1,4-dioxano seco (12,0 ml) se purgó con argón durante 15 min y se agitó a 100°C durante 3 h. Se agregó agua a la mezcla de reacción (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0,5%-5%) dio 0,14 g (0,55 mmol; 37% del rendimiento teórico) de 1-(3-bromofenil)-3,3-difluoroazetidina.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,54 min; m/z = 247/249 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 67,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,62 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,21 (t, J =11,8 Hz, 4H).
Una mezcla de 1-(3-bromofenil)-3,3-difluoroazetidina (132 mg, 0,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (203 mg, 0,80 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (44 mg, 0,05 mmol) y acetato de potasio (157 mg, 1,60 mmol) en 1,4-dioxano seco (5,0 ml) se purgó con argón durante 5 minutos y se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0,5%-5%) dio 58 mg (0,20 mmol; 37% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d Método M2) 67,41 - 7,21 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,53 (m, 1H), 4,21 (s, 4H), 1,34 (s, 12H).
N,N-Dietil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1H-3)
Figure imgf000079_0001
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno (590 mg, 2,48 mmol, 0,30 ml), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (80 mg, 0,08 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (100 mg, 0,17 mmol) y tert-butóxido de sodio (640 mg, 6,62 mmol) en 1,4-dioxano seco (15,0 ml) se purgó con argón durante 10 min. Se agregó dietilamina (120 mg, 1,66 mmol, 0,17 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, éter diisopropílico 0,5%-5,0%) dio 159 mg (0,49 mmol; 30% del rendimiento teórico) de 3-Bromo-N,N-dietilanilina.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,81 min; m/z = 227/229 M+
Una mezcla de 3-bromo-N,N-dietilanilina (159 mg, 0,49 mmol, 70%), bis(pinacolato)diboro (186 mg, 0,73 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (40 mg, 0,05 mmol) y acetato de potasio (144 mg, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano seco (7,0 ml) se purgó con argón durante 5 minutos y se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0,5%-5%) dio 123 mg (0,40 mmol; 82% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,60 min; m/z = 275 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 67,25 - 7,07 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,33 (s, 12H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
N-Etil-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1H-4)
Figure imgf000079_0002
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno (586 mg, 2,48 mmol, 0,30 ml), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (76 mg, 0,08 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (96 mg, 0,17 mmol) y tert-butóxido de sodio (636 mg, 6,62 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml) se purgó con argón durante 10 min. Se agregó N-etilmetilamina (136 mg, 2,30 mmol, 0,20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 h. Se agregó agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, éter diisopropílico 0,5%-5%) dio 253 mg (1,18 mmol; 71% del rendimiento teórico) de 3-bromo-N-etil-N-metilanilina.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,67 min; m/z = 213/215 M+
Una mezcla de 3-bromo-N-etil-N-metilanilina (253 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (450 mg, 1,77 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (97 mg, 0,12 mmol) y acetato de potasio (348 mg, 3,55 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) se purgó con argón durante 5 minutos y se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0,5%-5%) dio 233 mg (0,88 mmol; 75% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,61 min; m/z = 261 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 67,28 - 7,10 (m, 3H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 3,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 1,11 (t, J =7,1 Hz, 3H).
1-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (1H-5)
Figure imgf000080_0001
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno (586 mg, 2,48 mmol, 0,30 ml), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (76 mg, 0,08 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (96 mg, 0,17 mmol) y tert-butóxido de sodio (636 mg, 6,62 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml) se purgó con argón durante 10 min. Se agregó azetidina (128 mg, 2,23 mmol, 0,15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 h. Se agregó agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, éter diisopropílico 0,5%-5%) dio 281 mg (1,33 mmol; 80% del rendimiento teórico) de 1-(3-bromofenil)azetidina.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,94 min; m/z = 211/213 M+
Una mezcla de 1-(3-bromofenil)azetidina (253 mg, 1,19 mmol), bis(pinacolato)diboro (454 mg, 1,79 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (97 mg, 0,12 mmol) y acetato de potasio (351 mg, 3,58 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) se purgó con argón durante 5 minutos y se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0,5%-5%) dio 282 mg (0,95 mmol; 79% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,85 min; m/z = 259 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 67 ,28 -7 ,15 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,41 -2 ,28 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
2-(3-(Etoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1H-6)
Figure imgf000081_0001
A una solución de etanol (0,07 g, 1,52 mmol, 0,10 ml) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (0,061 g, 1,52 mmol). Luego de agitar durante 5 min se agregó una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,45 g, 1,52 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Luego de agitar durante 2 h la mezcla de reacción se concentró al vacío y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 40 g; heptano, acetato de etilo 1%-5%) dio 0,16 g (0,61 mmol; 40% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,27 min; m/z = 262 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,80 - 7,69 (m, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
2-(3-(Isopropoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1H-7)
Figure imgf000081_0002
A una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y 2-propanol (405 mg, 6,73 mmol, 0,52 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (242 mg, 6,06 mmol). Luego de agitar durante 2h la mezcla de reacción se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 1%-5%) dio 100 mg (0,36 mmol; 25% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,01 min; m/z = 276 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,79 - 7,68 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 1,34 (s, 12H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (1H-8)
Figure imgf000081_0003
A una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (674 mg, 6,73 mmol, 0,49 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (242 mg, 6,06 mmol). Luego de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se filtró sobre Kieselguhr y se concentró al vacío. El material crudo se usó sin purificación adicional.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,01 min; m/z = 316 M+
N-Metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)etanamina (1H-9)
Figure imgf000082_0001
A una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y N-etilmetilamina (398 mg, 6,73 mmol, 0,59 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (242 mg, 6,06 mmol). Luego de agitar durante 2 h la mezcla de reacción se recubrió sobre Hydromatrix. El Hydromatrix se enjuagó con una mezcla de heptano y acetato de etilo. Los sólidos se retiraron por filtración. El material filtrado se concentró al vacío. El material crudo se usó sin purificación adicional.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,40 min; m/z = 275 M+
4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-(propoximetil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (1H-10)
Figure imgf000082_0002
A una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y 1-propanol (405 mg, 6,73 mmol, 0,51 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (242 mg, 6,06 mmol). Luego de agitar durante 1,5 h la mezcla de reacción se filtró sobre Kieselguhry se concentró al vacío para dar 503 mg del compuesto del título con una pureza de 74% de acuerdo con GC-MS. El material se usó sin purificación adicional.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,46 min; m/z = 276 M+
2-(3-((Ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1H-11)
Figure imgf000082_0003
A una solución de 2-(3-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y ciclopropanmetanol (486 mg, 6,73 mmol, 0,55 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó hidruro de sodio 60% (p/p) en aceite mineral (242 mg, 6,06 mmol). Luego de agitar durante 1,5 h la mezcla de reacción se filtró sobre Kieselguhr y se concentró al vacío para dar 573 mg (1,35 mmol; 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,86 min; m/z = 288 M+
1-(2,2-Difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1H-12)
Figure imgf000083_0001
Se agregó trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (1,00 g, 4,67 mmol) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,91 mg, 4,67 mmol) y carbonato de cesio (3,04 g, 9,34 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (18 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 10%-30%) dio 0,44 g (1,68 mmol; 36% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,58 min; m/z = 258 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,09 (tt, J = 55,5, 4,3 Hz, 1H), 4,47 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H).
1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1H-13)
Figure imgf000083_0002
Se agregó 2-iodopropano (1,14 g, 6,70 mmol, 0,67 ml) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol) y carbonato de cesio (3,49 g, 10,72 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 10%-30%) dio 0,69 g (2,32 mmol; 57% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,86 min; m/z = 236 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,52 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,32 (s, 12H).
1 -(C ic lo p ro p i lm e t i l) -4 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l (1H-14)
Figure imgf000084_0001
Se agregó (bromometil)ciclopropano (0,95 mg, 6,70 mmol, 0,70 ml, 95 %) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol) y carbonato de cesio (3,49 mg, 10,72 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1,30 g (4,38 mmol, 85% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,35 min; m/z = 247 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,81 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,27 (m, 1H), 0,71 - 0,58 (m, 2H), 0,41 - 0,33 (m, 2H).
1-(2-Metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1H-15)
Figure imgf000084_0002
Se agregó 2-bromoetilmetiléter (0,93 g, 6,70 mmol, 0,64 ml) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol) y carbonato de cesio (3,49 mg, 10,72 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 10%-30%) dio 0,74 g (2,92 mmol; 57% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,21 min; m/z = 251 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,79 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,31 (s, 12H).
1 -E t il-4 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l (1H-16)
Figure imgf000085_0001
Se agregó trifluorometansulfonato de etilo (1,00 g, 5,61 mmol) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,99 g, 5,10 mmol) y carbonato de cesio (3,46 g, 10,62 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó iodoetano (0,80 g, 5,10 mmol, 0,41 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1,25 g (4,50 mmol, 68% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 3,78 min; m/z = 222 M+
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,80-7,76 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (s, 12H).
4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina (1H-17)
Figure imgf000085_0002
Se agregó clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,25 mg, 6,70 mmol) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol) y carbonato de cesio (5,54 g, 17,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; acetato de etilo) dio 0,75 g (2,44 mmol; 47% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 5,49 min; (no se detectó masa)
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,80 - 7,75 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2 ,50-2,42 (m, 4H), 1,32 (s, 12H).
N ,N -D im e t i l -2 - (4 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l-1 - i l) e ta n a m in a (1H-18)
Figure imgf000086_0001
Se agregó clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0,97 g, 6,70 mmol) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol) y carbonato de cesio (5,54 g, 17,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C. Luego de agitar durante 30 min el baño de agua-hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3x100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1,00 g (3,41 mmol; 66% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
GC-MS (Método L9): Rt = 4,48 min; (no se detectó masa)
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,31 (s, 12H).
1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina (1H-19)
Figure imgf000086_0002
A una solución agitada de 4-bromoindolina (900 mg, 4,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C se agregó en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 254 mg, 6,36 mmol). Después de la adición la mezcla se agitó durante cinco minutos. Luego se agregó ioduro de metilo (838 mg, 5,91 mmol, 0,37 ml) por goteo a 0 °C. La suspensión resultante se agitó durante la noche calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 0%-5%) dio 346 mg (0,16 mmol; 36% del rendimiento teórico) de 4-bromo-1-metilindolina.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,08 min; m/z = 212/214 (M+H)+
Una mezcla agitada de 4-bromo-1-metilindolina (346 mg, 1,63 mmol), bis(pinacolato)diboro (497 mg, 1,96 mmol) y acetato de potasio (480 mg, 4,89 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) se desgasificó con argón durante 10 minutos. Se agregó dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (60 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 24 h bajo atmósfera de argón en un vial cerrado a 90°C a temperatura ambiente durante 72h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró sobre Kieselguhr. Se agregó agua (30 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml) y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 40 g, heptano, acetato de etilo 10%-35%) dio 289 mg (1,12 mmol; 68% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (método L1): Rt = 2,02 min; m/z = 260 (M+H)+
3-Fluoro-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (1H-20)
Figure imgf000087_0001
A una suspensión desgasificada (argón, 10 min) de 1,3-dibromobenceno (3,2 g, 13,45 mmol, 1,6 ml), clorhidrato de 3-fluoroazetidina (1,0 g, 8,96 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,5 g, 0,89 mmol) y tert-butóxido de sodio (3,5 g, 35,90 mmol) en 1,4-dioxano seco (70 ml) se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,4 g, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases y fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 15%-40%) dio 1,1 g (4,10 mmol; 45% del rendimiento teórico) de 1-(3-bromofenil)-3-fluoroazetidina con una pureza de 89% de acuerdo con GC-MS.
GC-MS (Método A) Rt = 3,88 min; m/z = 229/231 M+
Una mezcla de 1-(3-bromofenil)-3-fluoroazetidina (1,06 g, 4,61 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,76 g, 6,91 mmol), acetato de potasio (1,36 g, 13,82 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,38 g, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano seco (60 ml) se purgó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1,5 h y a 60°C durante 72 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 10%-40% y Método L7; 300 g; heptano, acetato de etilo 10%-30%) dio 0,92 g (3,32 mmol; 72% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 70% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,10 min; m/z = 278 (M+H)+
1-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidin-3-carbonitrilo (1H-21)
Figure imgf000087_0002
A una suspensión desgasificada (argón, 10 min) de 1,3-dibromobenceno (2,98 g, 12,65 mmol, 1,5 ml), clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (1,0 g, 8,43 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,49 g, 0,84 mmol) y tert-butóxido de sodio (3,2 g, 33,70 mmol) en 1,4-dioxano seco (70 ml) se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,39 g, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 3 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases y fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 10%-30%) dio 1,25 g (5,28 mmol; 62% del rendimiento teórico) de 1-(3-bromofenil)azetidin-3-carbonitrilo.
GC-MS (Método A) Rt = 4,87 min; m/z = 236/238 M+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2)5 7,14(t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 - 6,42 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 1H).
Una mezcla de 1-(3-bromofenil)azetidin-3-carbonitrilo (1,25 g, 5,28 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,01 g, 7,91 mmol), acetato de potasio (1,55 g, 15,83 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(N) (0,43 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano seco (60 ml) se purgó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se recubrió sobre Hydromatrix. La cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 10%-40%) dio 1,32 g (4,65 mmol; 88% del rendimiento teórico) del compuesto del título. De acuerdo con el análisis 1H RMN el material contenía 20% (p/p) de bis(pinacolato)diboro. El material se usó sin purificación adicional.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,04 min; m/z = 285 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 87,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 4 ,03-3,93 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 1H), 1,28 (s, 12H).
2-(3-(Ciclopropilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1H-22)
Figure imgf000088_0001
A 0°C se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (3,23 g, 13,09 mmol, pureza 70 %) a una solución de (3-bromofenil)(ciclopropil)sulfano (1,00 g, 4,36 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se agregó tiosulfato de sodio acuoso (2M; 10 ml) y acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y la solución se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2x10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. Se obtuvieron 1,08 g (4,14 mmol; 95% del rendimiento teórico) de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno.
GC-MS (Método A) Rt = 4,69 min; m/z = 260/262 M+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,03 -2,93 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 2H), 1,11 - 1,03 (m, 2H).
Una mezcla de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno (1,08 g, 4,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,58 g, 6,21 mmol), acetato de potasio (1,22 g, 12,42 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,34 g, 0,41 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 ml) se purgó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se recubrió sobre Hydromatrix. La cromatografía flash en columna (Método L7; 500 g; heptano, acetato de etilo 10%-40%) dio 1,07 g (3,47 mmol; 84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. De acuerdo con el análisis 1H RMN el material contenía 4% (p/p) de bis(pinacolato)diboro. El material se usó sin purificación adicional.
GC-MS (Método A): Rt = 6,04 min; m/z = 308 M+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 88,10 (s, 1H), 8,05-7,95 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 1,33 (s, 12H), 1,13-1,08 (m, 2H), 1,07- 1,00 (m, 2H).
2 ,6 -D if lu o ro -N ,N -d im e t i l -3 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) a n il in a (1H-23)
Figure imgf000089_0001
A una solución de 3-bromo-2,6-difluoroanilina (279 mg, 1,34 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se agregó iodometano (952 mg, 6,71 mmol, 0,4 ml) e hidruro de sodio (268 mg, 6,71 mmol; 60% en aceite mineral). Luego de agitar durante 40 min, la mezcla de reacción se detuvo con agua (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2x40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x20 ml) y salmuera (2x20 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 411 mg (>100% de rendimiento) de 3-bromo-2,6-difluoro-N,N-dimetilanilina con una pureza de 99% de acuerdo con LC-MS. El material se usó sin modificaciones.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,21 min; m/z = 236/238 (M+H)+
A una mezcla desgasificada (argón, 15 min) de 3-bromo-2,6-difluoro-N,N-dimetilanilina (317 mg, 1,34 mmol), bis(pinacolato)diboro (409 mg, 1,61 mmol) y acetato de potasio (395 mg, 4,02 mmol) en 1,4-dioxano seco (11 ml) se agregó dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (51 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 18 h. Se agregó bis(pinacolato)diboro (409 mg, 1,61 mmol) y acetato de potasio (395 mg, 4,02 mmol) y la mezcla resultante se purgó con argón. Se agregó dicloruro de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocenopaladio(II) (51 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 12 g; heptano, acetato de etilo 1%-10%) dio 442 mg (0,70 mmol; 52% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,21 min; m/z = 284 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,35 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 6H), 1,35 (s, 12H).
Intermediarios 1I
5-(Difluorometil)-1H-pirazol-3-amina (1I-1)
Figure imgf000089_0002
A temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de 4,4-difluoro-3-oxobutanonitrilo (28,3 g, 238 mmol) en etanol absoluto (750 ml) se agregó hidrato de hidrazina (23,8 g, 476 mmol, 23 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 21 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 80 g; heptano, acetato de etilo 12%-85%) dio 2,0 g (15 mmol; 6% del rendimiento teórico al cabo de 2 pasos) del compuesto del título con una pureza de 67% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L3): Rt = 0,33 min; m/z = 134 (M+H)+
Intermediarios 2A
4,4-Difluoro-3-oxobutanonitrilo (2A-1)
Figure imgf000089_0003
Bajo atmósfera de argón, a una suspensión en reflujo de hidruro de sodio (60% (p/p) en aceite mineral; 11,41 g, 285 mmol) en tetrahidrofurano seco (500 ml) se agregó por goteo durante un periodo de 40 min una mezcla de acetonitrilo (10,74 g, 262 mmol, 14 ml) y difluoroacetato de etilo (29,5 g, 238 mmol, 25 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua (500 ml) y se acidificó a pH 1,0 mediante la adición de ácido clorhídrico (2N). La solución acidificada se extrajo con éter dietílico (2x400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida (500 mbar) a 40°C para dar un aceite. El material se usó sin modificaciones en el paso siguiente.
Intermediarios 2D
7-etil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2D-1)
Figure imgf000090_0001
Una solución de (E/Z)- 2-(etoximetilen)-3-oxopentanoato de etilo (462 mg, 2,2 mmol) y 3-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-amina (504 mg, 2,2 mmol) en etanol (6 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 40 g; heptano, acetato de etilo 0%-15%) dio 673 mg (1,8 mmol; 81% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,49 min; m/z = 378 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 8,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,78-7,65 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 - 1,30 (m, 6H).
7-(metoximetil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2D-2)
Figure imgf000090_0002
Una solución de (E/Z)- 2-(etoximetilen)-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (377 mg, 1,9 mmol) y 3-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-amina (450 mg, 1,9 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a reflujo durante 4,5 h. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 40 g; heptano, acetato de etilo 0%-15%) dio 610 mg (1,6 mmol; 83% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,33 min; m/z = 394 (M+H)+
7-ciclopropil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2D-3)
Figure imgf000091_0001
Una solución de (E/Z)- 2-(ciclopropancarbonil)-3-etoxiacrilato etilo de (353 mg, 1,7 mmol) y 3-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-amina (401 mg, 1,7 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a reflujo durante 18 h. Los solventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 40 g; heptano, acetato de etilo 0%-15%) dio 525 mg (1,3 mmol; 81% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,50 min; m/z = 390 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 8,80 (s, 1H), 8,12 - 7,97 (m, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,01 -1,90 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 -1,21 (m, 2H).
Intermediarios 2E
ácido 7-etil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2E-1)
Figure imgf000091_0002
A una solución de 7-etil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (673 mg, 1,8 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se agregó hidróxido de litio monohidrato (150 mg, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h; se acidificó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 631 mg (1,8 mmol; 100% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,34 min; m/z = 350 (M+H)+
ácido 7-(metoximetil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2E-2)
Figure imgf000092_0001
A una solución de 7-(metoximetil)-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (610 mg, 1,6 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se agregó hidróxido de litio monohidrato (135 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 539 mg (1,5 mmol; 92% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,18min; m/z = 366 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, Método M2) 8 = 13,75 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,13 - 8,00 (m, 2H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
ácido 7-ciclopropil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (2E-3)
Figure imgf000092_0002
A una solución de 7-ciclopropil-2-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (557 mg, 1,4 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se agregó hidróxido de litio monohidrato (120 mg, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h; se acidificó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 368 mg (1,0 mmol; 71% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 88% de acuerdo con el análisis LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,36 min; m/z = 362 (M+H)+
Intermediarios 4A
2-ciano-2-(3,4-difluorofenil)acetato de etilo (4A-2)
Figure imgf000093_0001
A 0°C a una solución de 3,4-difluorofenilacetonitrilo (5,00 g, 32,7 mmol, 4,0 ml) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se agregó hidruro de sodio (1,70 g, 42,4 mmol; 60% en aceite mineral) en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 1 h se agregó carbonato de dietilo (4,63 g, 39,2 mmol, 4,8 ml) lentamente. Luego de agitar durante 17 h la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M; 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 120 g; heptano, acetato de etilo 2%-15%) dio 6,23 g (27,7 mmol; 85% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,96 min; m/z = 224 (M-H)-
2-(3-clorofenil)-2-cianoacetato de etilo (4A-3)
Figure imgf000093_0002
A 0°C a una solución de 3-clorobencilcianuro (5,00 ml, 39,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agregó hidruro de sodio (2,04 g, 51,0 mmol; 60% en aceite mineral) en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 1 h se agregó carbonato de dietilo (5,56 g, 47,1 mmol, 5,7 ml) lentamente. Luego de agitar durante 30 min la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M; 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 120 g; heptano, acetato de etilo 2%-15%) dio 7,58 g (33,3 mmol; 85% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,01 min; m/z = 222 (M-H)-
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 87,51 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 3H), 4,69 (s, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermediarios 4B
5-Amino-4-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-ol (4B-2)
Figure imgf000093_0003
A una solución de2-ciano-2-(3,4-difluorofenil)acetato de etilo (6,23 g, 27,7 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (2,77 g, 55,3 mmol, 2,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico, se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 5,11 g (24,2 mmol; 87% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,10 min; m/z = 212 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,16 (s, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,13 (s, 2H).
2-(3-clorofenil)-2-cianoacetato de etilo (4B-3)
Figure imgf000094_0001
Una solución de 2-(3-clorofenil)-2-cianoacetato de etilo (7,58 g, 33,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (3,30 ml, 67,8 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se agitó a reflujo durante 1,5 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. El material filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter diisopropílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Los dos lotes de sólido se combinaron para dar 6,57 g (31,3 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 1,44 min; m/z = 210 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M2) 89,25 (bs, 2H), 7,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H).
Intermediarios 4C
3-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4C-2)
Figure imgf000094_0002
Una mezcla de 5-amino-4-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-ol (1,00 g, 4,74 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (1,02 g, 4,74 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se agitó a reflujo durante 20 h. Se agregó 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (0,21 g, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recubrió sobre Hydromatrix. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 80g; heptano, acetato de etilo 2%-22%) dio 1,05 g (2,88 mmol; 61% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,42 min; m/z = 362 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,46 (m, 3H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4C-3)
Figure imgf000095_0001
Una mezcla de 5-amino-4-(3-clorofenil)-1H-pirazol-3-ol (1,96 g, 9,33 mmol) y 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (2,00 g, 9,33 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se agitó a reflujo durante 20 h. Se agregó 2-(etoximetilen)-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (0,30 g, 1,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en acetato de etilo. El material sólido fino se retiró por filtración. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo se recubrió sobre Hydromatrix y se purificó mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 80 g; heptano, acetato de etilo 2%-100%). Se obtuvieron 2,49 g (6,92 mmol; 74% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,49 min; m/z = 360 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,84 (s, 1H), 8,78 (d, J = 34,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,45 (m, 3H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermediarios 4D
3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4D-2)
Figure imgf000095_0002
A una suspensión de 3-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (473 mg, 1,31 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (406 mg, 1,44 mmol, 0,24 ml) y piridina (228 mg, 2,88 mmol, 0,23 ml). La solución transparente resultante se agitó durante 3,5 h. Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (170 mg, 0,60 mmol, 0,10 ml) y piridina (95 mg, 1,20 mmol, 0,10 ml). Luego de agitar durante 17 h, se agregó agua. La fase orgánica se recogió por medio de un separador de fases y se concentró al vacío para dar 616 mg (1,25 mmol; 93% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,49 min; m/z = 494 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,95 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3-(3-clorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4D-3)
Figure imgf000096_0001
A una solución de 3-(3-dorofenil)-2-hidroxi-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2,49 g, 6,92 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (2,89 g, 10,24 mmol, 1,7 ml) y piridina (1,66 g, 21,02 mmol, 1,7 ml). Luego de agitar durante 80 min, se agregó agua (100 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (0,5 M; 2x75 ml), agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 3,30 g (6,71 mmol; 97% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,62 min; m/z = 492 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,96 (s, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermediarios 4E
3-(3,4-difluorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4E-2)
Figure imgf000096_0002
Una mezcla de 3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (370 mg, 0,75 mmol), imina de benzofenona (149 mg, 0,83 mmol, 0,14 ml) y carbonato de cesio (489 mg, 1,50 mmol) en tolueno seco (8 ml) se purgó con argón durante 10 min. Se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (34 mg, 0,04 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (43 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 20 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se combinó con la mezcla de reacción cruda de una reacción previa para obtener el compuesto del título comenzando con 104 mg (0,21 mmol) de 3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropil-2- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo. La mezcla se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 40 g; heptano, acetato de etilo 1%-22%) dio 258 mg (0,44 mmol; 46% del rendimiento teórico, en base a 0,96 mmol) del compuesto del título con una pureza de 89% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,66 min; m/z = 525 (M+H)+
3- (3-clorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4E-3)
Figure imgf000097_0001
Una mezcla de 3-(3-dorofenil)-7-isopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazo-lo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (3,30 g, 6,71 mmol), imina de benzofenona (1,34 g, 7,38 mmol, 1,2 ml) y carbonato de cesio (4,37 g, 13,42 mmol) en tolueno seco (80 ml) se purgó con argón. Se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,31 g, 0,34 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,39 g, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 20 h y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 80 g; heptano, acetato de etilo 1%-20%) dio 1,18 g (1,28 mmol; 19% del rendimiento teórico) del compuesto del título con una pureza de 57% de acuerdo con LC-MS.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,78 min; m/z = 523 (M+H)+
Intermediarios 4F
2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4F-2)
Figure imgf000097_0002
A una solución de 3-(3,4-difluorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (251 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se agregó ácido clorhídrico (2,0 M; 15 ml). Después de 40 min la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo acuoso se basificó por la adición de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6, 4 g, heptano, acetato de etilo 1%-16%) dio 107 mg (0,29 mmol; 60% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,22 min; m/z = 361 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,74 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
2-amino-3-(3-clorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4F-3)
Figure imgf000098_0001
A una solución de 3-(3-dorofenil)-2-((difenilmetilen)amino)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,18 g, 1,28 mmol; pureza 57%) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó ácido clorhídrico (2,0 M; 15 ml). Luego de agitar durante 70 min la mezcla de reacción se neutralizó por la adición de carbonato ácido de sodio. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 40 g; heptano, acetato de etilo 1%-15%) para dar 0,36 g (1,01 mmol; 79% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,38 min; m/z = 359 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,74 (s, 1H), 7,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermediarios 4G
2-cloro-3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4G-2)
Figure imgf000098_0002
Una solución de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (112 mg, 0,31 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1,00 ml) se enfrió en un baño de hielo-sal. Se agregó una solución de nitrito de sodio (28 mg, 0,40 mmol) en agua (0,14 ml) por goteo. La mezcla color anaranjado oscuro resultante se agitó durante 1 h enfriándose en el baño de hielo-sal. La mezcla fría luego se agregó por goteo a una suspensión de cloruro de cobre(I) (49 mg, 0,50 mmol) en cloroformo (1,00 ml) a temperatura ambiente. Se observó evolución de gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua (5 ml) y cloroformo (5 ml). La fase orgánica se recogió por medio de un separador de fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2x5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Además la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Los materiales residuales de la evaporación se combinaron. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L7; 12 g; heptano, acetato de etilo 1%-10%) y HPLC preparativa (Método L11) dio 32 mg (0,08 mmol; 27% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L12): Rt = 4,68 min; m/z = 380 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,86 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,37-7,17 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
2-cloro-3-(3-clorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (4G-3)
Figure imgf000099_0001
Una mezcla de 2-amino-3-(3-dorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (364 mg, 1,014 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) se enfrió en un baño de hielo-sal. Se agregó una solución de nitrito de sodio (91 mg, 1,32 mmol) en agua (0,5 ml) por goteo. La mezcla color anaranjado oscuro resultante se agitó durante 1 h enfriándose en el baño de hielo-sal. La mezcla fría luego se agregó por goteo a una suspensión de cloruro de cobre(I) (161 mg, 1,62 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. Se observó evolución de gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml) y diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x30 ml) y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Método L6; 40 g; heptano, acetato de etilo 1%-10%) y HPLC preparativa (Método 11) dio 74 mg (0,20 mmol; 19% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,62 min; m/z = 378/380 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, Método M2) 88,86 (s, 1H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,61 - 4,50 (m, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermediarios 4H
ácido 2-Cloro-3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (4H-2)
Figure imgf000099_0002
A una solución de 2-cloro-3-(3,4-difluorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (32 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (54 mg, 1,29 mmol) en agua (2 ml). Después de 75 min la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (1,0 M) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 30 mg (0,08 mmol; 92% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
LC-MS (Método L1): Rt = 2,37 min; m/z = 352 (M+H)+
ácido 2-cloro-3-(3-clorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (4H-3)
Figure imgf000100_0001
A una solución de 2-doro-3-(3-dorofenil)-7-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (74 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (123 mg, 2,93 mmol) en agua (5 ml). Luego de agitar durante 95 min la mezcla de reacción se acidificó por la adición de ácido clorhídrico (1,0 M) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 58 mg (0,15 mmol; 77% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método L1): Rt = 2,50 min; m/z = 350/352 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d. Método M2) 88,94 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Intermediarios 5B
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5B-1)
Figure imgf000100_0002
Se suspendió 4-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (2,1 g, 9,3 mmol) en 21 ml de ácido acético glacial. Luego se agregó etoximetilenmalonato de dietilo (2,21 g, 10,2 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. Luego de enfriar, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con etanol y éter dietílico para dar un sólido blanco opaco (2,0 g, 59,9%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 8 13,11 (s, 1H, OH), 8,42 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (dt, 1H), 4 ,27 -4 ,22 (q, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Intermediarios 5C
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5C-1)
Figure imgf000100_0003
Se disolvió 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2,0 g, 5,71 mmol) en 120 ml de THF. Se agregó hidróxido de sodio (0,23 g, ,71 mmol) disuelto en 48 ml de agua a temperatura ambiente y se calentó a 60 °C durante 20 horas. Se eliminó el THF bajo presión reducida, la solución restante se disolvió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de potasio y se evaporó bajo presión reducida. El aceite restante (1,67 g, 75,5%) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,60 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (dt, 1H), 4,28 - 4,22 (q, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
3-(3,5-diclorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5C-2)
Figure imgf000101_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
3-(3,4-difluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (5C-3)
Figure imgf000101_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, (Método M1): 88,57 (s, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 4,25 /q, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Intermediarios 5D
ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (5D-1)
Figure imgf000101_0003
Se disolvió 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,9 g, 5,22 mmol) en THF. Se agregó hidróxido de sodio (313 mg, 7,83 mmol) disuelto en 8 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó al aire para dar un sólido blanco opaco (1,45 g, 82,5%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 812,65 (brs, 1H, OH), 8,70 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (dt, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
ácido 3-(3,5-didorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (5D-2)
Figure imgf000102_0001
Se disolvió 3-(3,5-didorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (85 mg, 0,22 mmol) en THF. Se agregó hidróxido de sodio (13 mg, 0,33 mmol) disuelto en 2 ml de agua. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó al aire para dar un sólido blanco opaco (76 mg, 70,5%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 8 12,65 (brs, 1H, OH), 8,71 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
ácido 3-(3,4-difluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (5D-3)
Figure imgf000102_0002
Se disolvió 3-(3,4-difluorofenil)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (115 mg, 0,33 mmol) en 35 ml de THF. Se agregó hidróxido de sodio (20 mg, 0,5 mmol) disuelto en 22 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó al aire para dar un sólido blanco opaco (62 mg, 55,7%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 812,65 (bs, 1H, OH), 8,71 (s, 1H), 7 ,62 -7 ,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Intermediarios 6 B
3-bromo-7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (6B-1)
Figure imgf000102_0003
Se suspendió 4-bromo-3-metil-1H-pirazol-5-amina (14 g, 79,5 mmol) en 150 ml de ácido acético glacial. Luego se agregó (etoximetilen)malonato de dietilo (18,9 g, 87,4 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. Luego de enfriar, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con etanol y éter dietílico para dar un sólido blanco opaco (16,2 g, 67,4%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 8 13,3 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,26 - 4,21 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Intermediarios 6C
3-bromo-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (6C-1)
Figure imgf000103_0001
Se disolvió 3-bromo-7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (6 g, 19,9 mmol) y carbonato de potasio (5,53 g, 39,9 mmol) en 250 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó ioduro de metilo (8,51 g, 59,9 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se agregaron equivalentes adicionales de ioduro de metilo (8,51 g, 59,9 mmol) y se calentó a 60 °C durante 8 horas. La reacción no se completó. Luego de la adición de agua y extracción con acetato de etilo, el material de partida insoluble se eliminó, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El sólido blanco opaco restante (1,85 g, 23,6 %) se usó en el paso siguiente sin purificación
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,60 (s, 1H), 4 ,26 -4 ,12 (q, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
Intermediarios 6D
ácido 3-bromo-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (6D-1)
Figure imgf000103_0002
Se disolvió 3-bromo-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (210 mg, 0,48 mmol) en THF. Se agregó hidróxido de sodio (28,9 mg, 0,72 mmol) disuelto en 1,2 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó al aire para dar un sólido blanco opaco (126 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 812,6 (bs, 1H, OH), 8,71 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Intermediarios 6E
(S)-3-Bromo-N-(croman-4-il)-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (6E-1)
Figure imgf000103_0003
A una mezcla agitada de ácido 3-bromo-7-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (material crudo con 75% de pureza 126 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (54,2 mg, 0,36 mmol) y W,N-diisopropiletilamina (64 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó T3P® (solución de anhídrido propilfosfónico 50 % en DMF, 210 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano y se mezcló con hidróxido de sodio 1 N. La fase en diclorometano se separó por medio de un cartucho Whatman. La fase acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Los extractos combinados se secaron con un cartucho de sulfato de sodio /gel de sílice y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash con un gradiente de acetato de etilo / ciclohexano dio 100 mg (67,6 %) del compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 89,12 (d, 1H, NH), 8,73 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 5 ,25 -5 ,20 (m, 1H), 4 ,32 -4 ,27 (m, 1H), 4 ,19 -4 ,16 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2 ,22 -2 ,18 (m, 1H), 2 ,07 -2 ,03 (m, 1H).
Intermediarios 7A
7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (7A-1)
Figure imgf000104_0001
Se agregó etoximetilenmalonato de dietilo (20,98 ml, 103,82 mmol) a una solución de 3-metil-1H-pirazol-5-amina (10 g, 103,3 mmol) en ácido acético (90 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 105 °C durante 2,5 h. La finalización de la reacción se confirmó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5 °C y se agitó durante 20 minutos. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavó con etanol (10 ml) y se secó para dar 7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo (13,5 g, 59,3%) como un sólido blanco opaco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, Método M2): 812,98 (brs, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,00 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,28 (t, 3H,J =7,0 Hz).
Intermediarios 7B
7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (7B-1)
Figure imgf000104_0002
Se agregó 7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (50 g, 226 mmol) a oxicloruro de fósforo (500 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5 °C y se agregó N,N-dietilanilina (50 ml, 311,6 mmol) lentamente a lo largo de 0,5 h a la misma temperatura (reacción exotérmica observada durante la adición). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 4 h y la finalización de la reacción se confirmó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para dar un residuo marrón. El residuo se detuvo con agua helada (1,0 L). La solución acuosa fría resultante se extrajo con éter dietílico (3x 150 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un líquido marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo 0 - 15% como eluyente para dar 7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (25,3 g, 46,8 %) como un sólido color verde claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, Método M2): 88,91 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,49 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,62 (s, 3H), 1,47 (t, 3H, J =7,20 Hz).
Intermediarios 7C
3-bromo -7 -c lo ro -2 -m e t i lp ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -6 -c a rb o x ila to d e e tilo (7C-1)
Figure imgf000105_0001
Se disolvió 7-doro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (20 g, 83 mmol) y acetato de sodio (20,7 g, 62 mmol) en ácido acético (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó bromo (13,3 g, 83 mmol) en ácido acético (10 ml) por goteo a lo largo de 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional y la finalización de la reacción se confirmó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregaron 500 ml de agua. Los sólidos precipitados se retiraron por filtración y se secó para dar 3-bromo-7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (10,9 g, 41%) como un sólido color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, Método M2): 88,97 (s, 1H), 4,49 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J = 7,20 Hz).
Intermediarios 7D
3-bromo-7-(dimetilamino)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (7D-1)
Figure imgf000105_0002
Un tubo para presión de 250 ml se cargó con 3-bromo-7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (20 g, 62 mmol) en etanol (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó W,N-dimetilamina (2M en THF, 39,4 ml, 78,8 mmol) por goteo a lo largo de 20 minutos. El tubo se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Luego la mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo 0 - 19% para dar 3-bromo-7-(dimetilamino)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (10,3 g, 50%) como un sólido blanco opaco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, Método M2): 88,68 (s, 1H), 4,39 (q, 2H, J =7,12 Hz), 3,31 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J =7,12 Hz).
3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (7D-2)
Figure imgf000105_0003
Un tubo para microondas se cargó con 3-bromo-7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (2 g, 6,27 mmol) en etanol (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó morfolina (0,82 g, 9,4 mmol) y la mezcla de reacción se trató en un dispositivo de microondas (Biotage) durante 30 min a 100 °C. Luego la mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna usando un gradiente de n-hexano/acetato de etilo para dar 3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,66 g, 71,6 %) como un sólido blanco opaco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,60 (s, 1H), 4,36-4,30 (q, 2H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
Intermediarios 7E
ácido 3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (7E-2)
Figure imgf000106_0001
Se disolvió 3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (500 mg, 1,35 mmol) en 25 ml de diclorometano y se enfrió a -10 °C. Se agregó BBr3 (10,8 ml 1 M en diclorometano, 10,8 mmol) lentamente a la misma temperatura. La mezcla de reacción se mantuvo a -10 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se detuvo con 35 ml de agua bajo enfriamiento. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se formó algo de material sólido en la fase acuosa, que se filtró y se secó. El material crudo combinado de ambas fases se usó sin purificación en el siguiente paso.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 8 13,10 (bs, COOH), 8,62 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Intermediarios 7F
3-Bromo-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida (7F-2)
Figure imgf000106_0002
A una mezcla agitada de ácido 3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (material crudo con 60% de pureza 430 mg, 0,75 mmol), clorhidrato de (S)-croman-4-amina (168 mg, 0,9 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (195 mg, 1,51 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (145 mg, 0,75 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (51 mg, 0,37 mmol) y 4-N,N-dimetilamino piridina (46,2 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se mezcló con agua (50 ml) y la fase en diclorometano se separó por medio de un cartucho Whatman. La fase acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Los extractos combinados se secaron con un cartucho de sulfato de sodio /gel de sílice y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash con un gradiente de acetato de etilo / ciclohexano dio 310 mg (86,8 %) del compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 89,05 (d, 1H, NH), 8,35 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4 ,30 -4 ,20 (m, 2H), 3 ,82 -3 ,79 (m, 4H), 3 ,59 -3 ,58 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2 ,23 -2 ,17 (m, 1H), 2 ,08 -2 ,03 (m, 1H).
Intermediarios 8 A
3 - (2 ,3 -d ic lo ro fe n il) -7 - (d im e t i la m in o ) -2 -m e t i lp ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -6 -c a rb o x ila to d e e t ilo (8A-1)
Figure imgf000107_0001
Un tubo para microondas se cargó con 25 ml de dioxano, 3-bromo-7-(dimetilamino)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (500 mg, 1,52 mmol), ácido 2,3-diclorofenilborónico (292 mg, 1,52 mmol), solución acuosa de carbonato de cesio (996 mg, 3,05 mmol en 2,98 ml de agua) y complejo (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladiodiclorometano (112 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min y se trató en un dispositivo de microondas (Biotage) durante 30 min a 100 °C. La mezcla cruda se filtró y se lavó a través de un cartucho de gel de sílice / sulfato de sodio. Los solventes del material filtrado se evaporaron bajo presión reducida, el material crudo restante se purificó mediante cromatografía flash en columna usando un gradiente de n-hexano /acetato de etilo para dar 3-(2,3-diclorofenil)-7-(dimetilamino)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (354 mg, 29,5 %) como un sólido blanco opaco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,74 (s, 1H), 7 ,70 -7 ,68 (dd, 1H), 7 ,47 -7 ,39 (m, 2H), 4 ,35 -4 ,29 (q, 2H), 3,28 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).
3-(2,3-diclorofenil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (8A-2)
Figure imgf000107_0002
Un tubo para microondas se cargó con 25 ml de dioxano, 3-bromo-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (700 mg, 1,89 mmol), ácido 2,3-diclorofenilborónico (452 mg, 2,37 mmol), solución acuosa de bicarbonato de sodio (1,67 g, 15,7 mmol en 7,9 ml de agua) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (115 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min y se trató en un dispositivo de microondas (Biotage) durante 30 min a 100 °C. La mezcla cruda se filtró y se lavó a través de un cartucho de gel de sílice / sulfato de sodio. Los solventes del material filtrado se evaporaron bajo presión reducida, el material crudo restante se purificó mediante suspensión en DMF y filtración para dar 3-(2,3-diclorofenil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (150 mg, 17,5 %) como un sólido blanco opaco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 8 (señal anchas) 8,53 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7 ,45 -7 ,42 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).
Intermediarios 8B
á c id o 3 - (2 ,3 -d ic lo ro fe n il) -7 - (d im e t i la m in o ) -2 -m e t i lp ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -6 -c a rb o x í l ic o (8B-1)
Figure imgf000108_0001
Se disolvió 3-(2,3-didorofenil)-7-(dimetilamino)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxNato de etilo (165 mg, 0,41 mmol) en 6,85 ml de diclorometano y se enfrió a -10 °C. Se agregó BBr3 (0,63 ml, 1 M en diclorometano, 0,63 mmol) lentamente a la misma temperatura. La mezcla de reacción se mantuvo a -10 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se detuvo con 10 ml de agua bajo enfriamiento. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El aceite restante se purificó mediante cromatografía flash en fase reversa con un gradiente de acetonitrilo / agua para dar un aceite amarillo (38 mg, 24,8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 813,1 (bs, OH), 8,48 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (dd, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
ácido 3-(2,3-diclorofenil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (8B-2)
Figure imgf000108_0002
Se disolvió 3-(2,3-diclorofenil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (181,5 mg, 0,41 mmol) en 12 ml de diclorometano y se enfrió a -10 °C. Se agregó BBr3 (3,34 ml 1 M en diclorometano, 3,33 mmol) lentamente a la misma temperatura. La mezcla de reacción se mantuvo a -10 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se detuvo con 35 ml de agua bajo enfriamiento. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se formó algo de material sólido en la fase acuosa, que se filtró y se secó. El material crudo combinado de la fase orgánica y el paso de filtración se purificó mediante cromatografía flash en fase reversa con un gradiente de acetonitrilo / agua para dar un sólido blanco opaco (40 mg, 23,1 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Método M1): 88,47 (s, 1H), 7,69 - 7,66 (dd, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 3,83 (m, señal ancha, 4H), 3,67 (m, señal ancha, 4H), 2,31 (s, 3H).
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
TABLA 2: Datos de LC-MS RMN
Figure imgf000134_0001
continuación
Figure imgf000135_0001
continuación
Figure imgf000136_0001
continuación
Figure imgf000137_0001
continuación
Figure imgf000138_0001
continuación
Figure imgf000139_0001
continuación
Figure imgf000140_0001
continuación
Figure imgf000141_0001
continuación
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
continuación
Figure imgf000146_0001
continuación
Figure imgf000147_0001
continuación
Figure imgf000148_0001
continuación
Figure imgf000149_0001
continuación
Figure imgf000150_0001
continuación
Figure imgf000151_0001
continuación
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
continuación
Figure imgf000154_0001
___________________________ TABLA 3: Lista de picos de RMN___________________________ Los datos de 1H-RMN algunos ejemplos seleccionados se proveen en forma de listas de picos de 1H-RMN. Para cada pico de señal se provee el valor 8 en ppm y la intensidad de la señal entre paréntesis. Entre los pares de valor 8 - intensidad de señal se utiliza un punto y coma como separador.
La lista de picos de un ejemplo por lo tanto tiene la siguiente forma:
81 (intensidadi); 8 2 (intensidad2 );........; 8 i (intensidadi);........ ; 8 n (intensidadn)
La intensidad de las señales agudas correlaciona con la altura de las señales en un ejemplo impreso de un espectro de RMN en cm y muestra las relaciones reales de intensidades de señal. En el caso de señales anchas, pueden mostrarse varios picos o el medio de la señal y sus intensidades relativas en comparación con la señal más intensa del espectro.___________________________________________________________________________ Para calibrar el desplazamiento químico de los espectros 1H, se utiliza tetrametilsilano y/o el desplazamiento químico del solvente usado, especialmente en el caso de espectros medidos en DMSO. Por lo tanto, en las listas de picos de RMN el pico de tetrametilsilano puede aparecer pero no necesariamente.
Las listas de picos de 1H-RMN son similares a las tablas de 1H-RMN clásicas y por lo tanto usualmente contienen todos los picos que se incluyen en una interpretación de RMN clásica.
Adicionalmente pueden mostrar, como las tablas de 1H-RMN clásicas, señales de solventes, estereoisómeros de los compuestos deseados, que también son objetos de la invención, y/o picos de impurezas.
Para mostrar las señales de compuestos en el rango de delta de solventes y/o agua, los picos usuales de solventes, como por ejemplo los picos de DMSO en DMSO-D6 y el pico de agua, se muestran en las listas de picos de 1H-RMN y usualmente tienen una alta intensidad promedio.
Los picos de los estereoisómeros de los compuestos deseados y/o los picos de impurezas usualmente tienen una menor intensidad en promedio que los picos de los compuestos deseados (por ejemplo con una pureza >90%). Dichos estereoisómeros y/o impurezas pueden ser característicos del proceso de preparación específico. Por lo tanto sus picos pueden facilitar el reconocimiento de la reproducción del proceso de preparación por medio de “huellas digitales de subproductos”.
Un especialista en la materia, capaz de calcular los picos de los compuestos deseados por medio de métodos conocidos (MestreC, simulación ACD, pero también con valores esperados evaluados empíricamente), puede aislar los picos de los compuestos deseados, opcionalmente usando filtros de intensidad adicionales según sea necesario. Esta aislación resultaría similar a la selección de picos relevantes en una interpretación de 1H-RMN clásica.
Pueden encontrarse detalles adicionales de descripción de datos de RMN con listas de picos en la publicación “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” de Research Disclosure Database Nro. 564025.______ (continuación)
Figure imgf000155_0001
(continuación)
(10 ,063
(148, 5(0,8)
Figure imgf000156_0001
(continuación)
Figure imgf000157_0001
(continuación)
,6);5, 1,1);2,
Figure imgf000158_0001
(continuación)
;3,403 ,0);2,
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
(continuación)
Figure imgf000161_0001
(continuación)
Figure imgf000162_0001
(continuación)
Figure imgf000163_0001
(continuación)
,342( (0,5);
Figure imgf000164_0001
(continuación)
Figure imgf000165_0001
(continuación)
Figure imgf000166_0001
(continuación)
Figure imgf000167_0001
(continuación)
Figure imgf000168_0001
(continuación)
Figure imgf000169_0001
(continuación)
Figure imgf000170_0001
(continuación)
Figure imgf000171_0001
(continuación)
Figure imgf000172_0001
(continuación)
Figure imgf000173_0001
(continuación)
Figure imgf000174_0001
(continuación)
Figure imgf000175_0001
(continuación)
Figure imgf000176_0001
(continuación)
,5);5, ,5);2,
Figure imgf000177_0001
(continuación)
,4);3, ,940(0
Figure imgf000178_0001
(continuación)
Figure imgf000179_0001
(continuación)
Figure imgf000180_0001
(continuación)
Figure imgf000181_0001
(continuación)
Figure imgf000182_0001
(continuación)
,1);3, ,0);2,
Figure imgf000183_0001
(continuación)
Figure imgf000184_0001
(continuación)
Figure imgf000185_0001
(continuación)
,5);6, );2,19
Figure imgf000186_0001
(continuación)
Figure imgf000187_0001
(continuación)
10( ,2
Figure imgf000188_0001
(continuación)
(1,2);
Figure imgf000189_0001
(continuación)
5(0,8)
Figure imgf000190_0001
(continuación)
Figure imgf000191_0001
(continuación)
Figure imgf000192_0001
(continuación)
Figure imgf000193_0001
(continuación)
Figure imgf000194_0001
SECCION EXPERIMENTAL - ENSAYOS BIOLOGICOS
Los ejemplos se estudiaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se ensayan más de una vez, los datos se informan como valores promedio o como valores de mediana, en donde
• el valor promedio, también referido como el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividido el número de veces ensayado, y
• el valor de la mediana representa el número medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaron más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan los valores promedio o valores de la mediana calculados usando los conjuntos de datos obtenidos en el ensayo de uno o más lotes de síntesis.
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en los siguientes ensayos:
Ensayo in vitro 1: Acción de Slo-1a de C. elegans sobre una línea celular de C. elegans recombinante
Generación de una línea de células CHO C. elegans estable
Se obtuvo una línea de células CHO de la ATCC, código ATCC CRL-9096. Para la transfección con el ADN plasmídico para expresar Slo-1a de C. elegans (número de acceso AAL28102) se hizo el pasaje de las células CHO hasta 40% de confluencia antes de agregar la solución de transfección al cultivo celular. La solución de transfección incluía 300 |jl de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 j l (= 6 |jg) de ADN plasmídico conteniendo el gen de Slo 1a de C. elegans y 9 j l de FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), y se agregó a las células antes de la incubación durante 48 horas a 37°C, CO25%. El medio de transfección se intercambió por el medio de selección que contenía G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) y las células se sembraron en placas de 384 pocillos (30o células/pocillo). Después de unas pocas semanas, las células sobrevivientes remanentes se ensayaron con un indicador sensible a voltaje (conjunto de componentes para la evaluación de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para la expresión de canales de K+. Los clones de células positivas se purificaron mediante la técnica de dilución limitada. Para ello el clon con la señal más alta y más robusta en el ensayo con indicador sensible a voltaje se subclonó (incubó) adicionalmente en placas de 384 pocillos (0,7 células/pocillo) con el objetivo de obtener la pureza clonal. Esto generó una línea celular CHO estable final expresando a Slo-1a de C. elegans.
Condiciones de cultivo celular
Las células se cultivaron a 37 °C y CO2 5% en MEMalpha con Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementado con suero fetal bovino inactivado por calor al 10% (volumen en volumen) (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). Las células se despegaron usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964).
Medidas del potencial de membrana
La prueba del compuesto de laboratorio se realizó sobre placas para microtitulación de 384 pocillos (MTP, Greiner, Nr.: 781092). Se plaquearon 8000 células/pocillo sobre MTP de 384 pocillos y se cultivaron durante entre 20 y 24 horas a 37 °C y CO25%. Después de quitar el medio de cultivo celular, las células se lavaron una vez con Tyrode (NaCl 150 mM, KCl 0,3 mM, CaCh2 mM, MgCl2 1mM, NaH2 PO40,8 mM, Glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4) y luego se cargaron con el indicador sensible a voltaje del conjunto de componentes de ensayo de potencial de membrana diluido en Tyrode durante 1 h a temperatura ambiente.
Después de comenzar la medida de fluorescencia usando un FLIPR Tetra (Molecular Devices, Excitación a 510-545 nm, Emisión a 565-625 nm), se agregaron los compuestos de ensayo seguido por el agregado de KCl Tyrode (concentración final en el ensayo: KCl 70 mM, CaCh2 mM, MgCh 1mM, NaH2 PO40,8 mM, Glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4, incluyendo el indicador sensible al voltaje). La medida se completó después de 7 minutos.
Estadística
Los datos se evaluaron mediante el uso del programa de computación ActivityXLfit (IDBS) para el ajuste de curvas y el cálculo de la concentración eficaz a la mitad del máximo (EC50 ) y se informan como logaritmo en base diez negativo (pE50).
Figure imgf000196_0001
_
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Ensayo in vitro 2: Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)
Se lavaron Nippostrongylus brasiliensis adultos con solución salina amortiguadora que contenía penicilina 100 U/ml, estreptomicina 0,1 mg/ml y amfotericina B 2,5 μg/ml. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y los gusanos se incubaron en medio en una concentración final de 10 μg/ml (10 ppm) respectivamente 1 μg/ml (1 ppm). Se usó una alícuota del medio para determinar la actividad de acetilcolina esterasa en comparación con un control negativo. El principio de la medida de acetilcolina esterasa como lectura de la actividad antihelmíntica se describió en Rapson y col (1986) y Rapson y col (1987).
Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación al control negativo) fue mayor que 80%
a 10 μg/ml: 96, 127, 128, 130, 136, 141, 152, 166, 170, 184, 186, 188, 189, 192, 194, 206, 208, 209, 213, 215, 216,
219, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 240, 241, 242, 244, 246, 253, 255, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 265, 280, 282,
283, 284, 294, 310, 317, 359, 374, 376, 377, 392, 393, 401, 403, 419, 436, 440, 442, 451, 453, 459, 461, 467, 468,
470, 473, 474, 477, 478, 479, 481, 482, 483, 489, 490, 491, 496, 507, 516, 517, 518.
Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación al control negativo) fue mayor que 80%
a 1 μg/ml: 136, 152, 192, 194, 208, 209, 215, 216, 230, 233, 234, 235, 236, 240, 241, 244, 246, 255, 258, 260, 261,
262, 263, 280, 283, 284, 436, 461, 472, 473, 475, 481, 482, 489, 496, 516, 517, 518, 531, 533, 538, 543, 545, 550,
551.
Ensayo in vitro 3: microfilarias Dirofilaria immitis (DIROIM L1)
Se agregaron > 250 microfilarias Dirofilaria immitis, que se purificaron frescas de sangre, a pocillos de una placa para microtitulación conteniendo un medio nutriente y el compuesto de ensayo en DMSO. Los compuestos se evaluaron en un ensayo de respuesta a la concentración por duplicado. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuestos de ensayo se usaron como controles negativos. Se evaluaron las larvas después de 72 h de incubación con el compuesto.
Se determinó la eficacia como la reducción de la motilidad en comparación con el control negativo. En base a la evaluación de un rango amplio de concentraciones, se calcularon las curvas de respuesta a concentraciones así como los valores de EC50.
Para los siguientes ejemplos, el EC50fue<10 ppm: 3, 42, 49, 77, 93, 102, 137, 138, 142, 143, 144, 145, 148, 149, 150,
155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 175, 177, 178, 179, 183, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202,
203, 207, 211, 212, 214, 217, 227, 238, 239, 242, 243, 248, 250, 252, 267, 268, 278, 286, 288, 294, 297, 2 309, 312, 313, 320, 329, 331, 334, 341, 342, 343, 354, 355, 356, 359, 362, 363, 365, 366, 367, 368, 369, 3 376, 377, 380, 389, 390, 399, 400, 401, 407, 408, 410, 411, 412, 414, 415, 416, 419, 420, 421, 423, 425, 4 429, 431, 433, 443, 444, 446, 447, 460, 466, 468, 470, 500, 501, 513, 514, 515, 519, 521, 525, 526, 527, 5 556.
Para los siguientes ejemplos, el ECsüfue <1 ppm: 4, 6, 8, 9, 14, 19, 24, 40, 74, 97, 111, 125, 133, 151, 182, 185, 187,
188, 190, 206, 210, 219, 220, 221, 223, 224, 228, 229, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 244, 245, 247, 2 258, 259, 260, 264, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 274, 275, 287, 289, 290, 300, 304, 315, 317, 319, 321, 3 340, 344, 345, 347, 348, 358, 360, 361, 364, 370, 372, 373, 378, 379, 388, 391, 398, 413, 430, 440, 441, 4 459, 461, 474, 476, 477, 478, 481, 483, 487, 488, 491, 497, 498, 499, 502, 503, 504, 507, 508, 509, 510, 5 522, 523, 542, 543, 544, 546, 547, 555.
Para los siguientes ejemplos, el EC50 fue <0,1 ppm: 20, 45, 78, 79, 92, 94, 95, 96, 98, 99, 100, 103,104, 107, 108, 115,116, 117, 118, 121, 122, 127, 128, 130, 131, 132, 134, 135, 136, 139, 140, 141, 146, 147, 152, 153, 154, 165,
166, 168, 169, 170, 171, 172,, 173,174, 176, 180, 181, 184, 186, 189, 191, 192, 193, 194, 204, 205, 208, 209, 213,
215, 216, 218, 222, 225, 226, 230, 234, 235, 246, 251, 253, 255, 256, 257, 261, 262, 263, 273, 276, 277, 2 281, 282, 283, 284, 285, 299, 302, 314, 322, 323, 324, 325, 337, 346, 349, 350, 351, 352, 353, 357, 381, 3 394, 395, 396, 402, 403, 405, 417, 418, 422, 424, 428, 432, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 442, 445, 448, 4 452, 454, 455, 456, 457, 458, 462, 463, 464, 465, 467, 469, 471, 472, 473, 475, 479, 480, 482, 484, 485, 4 490, 492, 493, 494, 495, 496, 505, 506, 516, 517, 518, 520, 524, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 5 540, 541, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554.
Ensayo in vitro 4: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)
Se agregaron 10 larvas en tercer estadio de Dirofilaria immitis , que se aislaron frescas de su vector (huésped intermediario), a pocillos de una placa para microtitulación conteniendo un medio nutriente y el compuesto de ensayo en DMSO. Los compuestos se evaluaron en un ensayo de respuesta a concentración por duplicado. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuestos de ensayo se usaron como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. Dentro de estas 72 h de incubación la mayoría de las larvas en el control negativo mudaron a larva en cuarto estadio. La eficacia se determinó como la reducción en la motilidad en comparación con el control negativo. En base a la evaluación de un rango amplio de concentraciones, se calcularon las curvas de respuesta a las concentraciones así como los valores de EC50.
Para los siguientes ejemplos, el ECsofue <1 ppm: 4, 45, 152, 323, 337, 344, 348, 350, 353, 358, 364.
Para los siguientes ejemplos, el EC50 fue <0,1 ppm: 20, 79, 92, 95, 96, 98, 99, 100, 103, 107, 108, 116, 117, 121, 127,
128, 130, 131, 132, 134, 136, 141, 147, 153, 154, 165, 166, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 184, 186, 189, 191, 192,
193, 194, 208, 209, 213, 215, 216, 226, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 241, 244, 246, 253, 255, 256, 258, 261, 262, 263, 279, 280, 283, 300, 302, 317, 324, 325, 349, 351, 352, 357, 395, 396, 402, 403, 405, 422, 424, 434, 436, 437, 438, 442, 445, 448, 450, 452, 457, 458, 461, 463, 465, 467, 472, 473, 474, 475, 480, 482, 489, 496, 516, 517, 518, 524, 531, 533, 534, 535, 538, 545, 549, 552, 554.
Ensayo in vitro 5: Cooperia curticei (COOPCU)
Solvente: dimetilsulfóxido
Para producir una preparación adecuada del compuesto activo, se disuelven 10 mg del compuesto activo en 0,5 ml de solvente, y el concentrado se diluye con “solución de Ringer” hasta la concentración deseada.
Se transfieren aproximadamente 40 larvas de nematodo (Cooperia curticei) a un tubo de ensayo conteniendo la solución del compuesto.
Después de 5 días se registra el porcentaje de mortalidad de larvas. 100 % de eficacia significa que todas las larvas están muertas; 0% de eficacia significa ninguna larva muerta.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
100% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 192, 215, 235, 283, 481, 482, 489, 517, 518, 531, 532, 545.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
90% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 187, 234, 240, 244, 255, 260, 262, 401, 461, 473, 474, 477, 484, 548.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
80% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 6, 216, 232, 256, 261, 299, 436, 453, 472, 478, 479, 505, 547.
Ensayo in vitro 6: Haemonchus contortus (HAEMCO)
Solvente: dimetilsulfóxido
Para producir una preparación adecuada del compuesto activo, se disuelven 10 mg del compuesto activo en 0,5 ml de solvente, y el concentrado se diluye con “solución de Ringer” hasta la concentración deseada.
Se transfieren aproximadamente 40 larvas del gusano de estómago rojo (Haemonchus contortus) a un tubo de ensayo conteniendo la solución del compuesto.
Después de 5 días se registra el porcentaje de mortalidad de larvas. 100 % de eficacia significa que todas las larvas están muertas; 0% de eficacia significa ninguna larva muerta.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
100% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 215, 235, 283, 481, 482, 517, 518, 531, 545.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
90% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 192, 234, 255, 489, 532, 548.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
80% a una tasa de aplicación de 20 ppm: 187, 216, 256, 260, 401, 436, 461, 477, 478, 484.
En este ensayo por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron buena actividad de
80% a una tasa de aplicación de 4 ppm: 253, 472.
Ensayo in vitro 7: Litomosoides sigmodontis L3 (LTMOSI)
Se agregaron 10 larvas en tercer estadio de Litomosoides sigmodontis, que se aislaron frescas de la cavidad pleural de un roedor infectado, a pocillos de una placa para microtitulación conteniendo un medio nutriente y el compuesto de ensayo en DMSO. Los compuestos se evaluaron en un ensayo de respuesta a concentración por duplicado. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuestos de ensayo se usaron como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. Se determinó la eficacia como la reducción en la motilidad en comparación con el control negativo. En base a la evaluación de un rango amplio de concentraciones, se calcularon las curvas de respuesta a las concentraciones así como los valores de EC50.
Para los siguientes ejemplos, el ECsofue <1 ppm: 4, 6, 20, 290
Para los siguientes ejemplos, el EC50 fue <0,1 ppm: 4, 8, 19, 45, 79, 92, 95, 96, 98, 99, 100, 103, 107, 108, 116, 117, 121, 127, 128, 130, 131, 132, 134, 136, 141, 147, 152, 153, 154, 166, 168, 169, 170, 171, 173, 184, 186, 189, 191, 192, 193, 194, 208, 213, 215, 216, 226, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 241, 244, 246, 253, 255, 256, 258, 262, 283, 287, 289, 300, 302, 317, 323, 324, 325, 337, 349, 351, 352, 353, 357, 395, 396, 402, 403, 405, 422, 424, 436, 437, 438, 442, 452, 457, 458, 461, 465, 467, 472, 473, 474, 475, 482, 489, 517, 518, 531, 533, 534, 535, 538, 545, 549, 552.
Ejemplo de formulación
Las formulaciones ejemplificativas consistieron de la sustancia activa en Transcutol 10%, Cremophor EL 10% y solución salina isotónica 80%. Primero se disolvió la sustancia activa en Transcutol. Después de disolver en Transcutol, se agregaron Cremophor y la solución salina isotónica. Estas formulaciones se usaron como formulaciones de servicio en el siguiente ensayo in vivo.
Un ejemplo para una formulación de acuerdo con la presente invención es el siguiente Ejemplo de Formulación 1. En este, la sustancia activa se disolvió en Transcutol para formar una solución madre A. Luego se tomaron 0,200 ml de esta solución madre A y se agregaron 0,200 ml de Cremophor EL y 1,600 ml de solución salina isotónica. La formulación líquida resultante (Ejemplo de Formulación 1) tuvo un volumen de 2 ml.
Solución madre A:
5,1 mg compuesto del Ejemplo 255,
0,255 ml Transcutol.
Ejemplo de Formulación 1:
0,200 ml Solución madre A,
0,200 ml Cremophor EL, y
1,600 ml solución salina isotónica.
Ensayo in vivo
Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / jerbo
Los jerbos, infectados experimentalmente con Haemonchus y/o Trichostrongylus, se trataron una vez durante la prepatencia tardía. Los compuestos de ensayo se formularon como soluciones o suspensiones y se aplicaron oralmente o intraperitonealmente. Para ambas aplicaciones se usó la misma formulación de servicio. El volumen de la aplicación alcanzó normalmente los 5 ml/kg y 10 ml/kg en el máximo. A modo de ejemplo, se trató un jerbo con 40 g de peso corporal con 0,200 ml de la formulación del Ejemplo de Formulación 1. Esto se correspondió con un tratamiento con 10 mg/kg de peso corporal.
Se determinó la eficacia por grupo como reducción en el recuento de gusanos en estómago e intestino delgado, respectivamente, después de la necropsia en comparación con el recuento de gusanos en un grupo control infectado y tratado con placebo.
Se ensayaron los siguientes ejemplos y tuvieron una actividad de 80% o mayor para un dado tratamiento:
Figure imgf000202_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    Figure imgf000203_0001
    en donde:
    0 es 0, 1, 2, 3 o 4,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4 -alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2 -C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    n es 0 o 1,
    X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, en donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CHO, -OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6 -halogenocicloalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquilo, ciano-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C4 -alquilamino-C1-C4-alquilo, di-(C1-C4-alquil)amino-C1-C4-alquilo, C1-C4 -alquilcarbonilo, C1-C4-halogenoalquilcarbonilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilcarbonilo, -SO2-C1-C4-alquilo, y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -CHO, C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3 -C6-cicloalquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -NH(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -NH(C1-C4 -alcoxi), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, (C1-C4-alquil)2 -N-C1-C4-alquilo-, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, y un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, y heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales en R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4 -halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -S-CrC 4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y en donde cada C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , ciano, carboxi, carbamαlo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(C1-C4-alquilo)2, -C(O)-NH(C3-C6 -cicloalquilo), C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros o un heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al C1-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6 -cicloalquilo, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquiloy-SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    R3se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y C3-C6-cicloalquilo,
    R4se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, y -SO2-C1-C4-alquilo,
    R5se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y Ci-C4-alquilo,
    R6se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y C1-C4-alquilo,
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
    Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes,
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    o es 0, 1, 2, 3 o 4
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo y C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    n es 0 o 1,
    X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, en donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C3 -C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo,
    R2se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C rC 4 -halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N (C r C4-alquilo)2 , -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4 -alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -NH(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros), -NH(C1-C4-alcoxi), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), -NH-SO2-(C1-C4 -alquilo), -N(SO2-[C1-C4 -alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, (C1-C4-alquil)2 -N-C1-C4-alquilo-, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2 -C1-C4-alquilo, (C1-C4-alcoxiimino)-Cr C4-alquilo, y un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, y heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, cada uno de los cuales en R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4 -alquilo, -SO2 -C1-C4-alquilo, -S-C1-C4 -halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y en donde cada C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , ciano, carboxi, carbamαlo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(Cr C4-alquilo)2 , C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinas, pirrolidinas, morfolinas, piperidinas, piperazinas, pirrolidinonas, morfolinonas, piperidinonas, piperazinonas, pirazoles, triazoles, imidazoles y pirroles, en donde un anillo heteroarilo se conecta al C1-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquilo a través de uno de sus átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales como sustituyente de C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo,
    R4se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo,
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o C1-C4-alquilo,
    R6se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o C1-C4 -alquilo,
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o C1-C4-alquilo,
    Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes,
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde:
    o es 0, 1, 2, 3 o 4,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo,
    n es 0 o 1,
    X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CR5R6, O, S, y N-R7, en donde al menos uno de X y Y es CR5R6,
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C rC 4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, Ci-C 4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH(C1-C4 -alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N (C r C4-alquil)(C3-C6-cidoalquilo), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de 6 miembros), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, y heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heterocicloalquilo se conecta al resto de la molécula, en donde un grupo heterocicloalquilo en R2 puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, oxo, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, -N(C1-C4-alquilo)2 , y en donde cada C1-C4-alquilo, C3 -C6-cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , ciano, carboxi, carbamαlo, alcoxicarbonilo, -C(O)-NH(C1-C4-alquilo), -C(O)-N(C1-C4-alquilo)2 , C1-C4-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4 -alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinas, pirrolidinas, morfolinas, piperidinas y piperazinas, cada uno de los cuales como sustituyente de C1-C4-alquilo, C3-C6 -cicloalquilo y C1-C4-alcoxi en R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    R3se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
    R4se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4 halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo,
    R5es hidrógeno o metilo,
    R6es hidrógeno o metilo,
    R7 es hidrógeno o metilo, y
    Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
    Figure imgf000205_0001
    en donde:
    Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5 , ciano, -CHO, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4 -alcoxi, -O-(C3-C6-cicloalquilo), ciano-C1-C4 -alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4 -alquilo)2 , -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo y ciano, o heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al resto de la molécula, -CH2-O-(C1-C4 -alquilo), -CH2-NH(C1-C4 -alquilo), -CH2 -N(C1-C4-alquilo)2 , metilo sustituido con C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, metilo sustituido con C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi o metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo y ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquilo), -CH2-SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4-alquilo), -S(O)-(C1-C4-alquilo), -SO2-(C1-C4-alquilo), -S-(C1-C4 -halogenoalquilo), -S(O)-(C1-C4-halogenoalquilo), -SO2-(C1-C4-halogenoalquilo), -S-(C1-C4-cicloalquilo), -S(O)-(C1-C4-cicloalquilo), -SO2-(C r C4-cicloalquilo), -CONH(C1-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-alquilo), -NHCO(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(C1-C4-halogenoalquilo) que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
    Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, fluoro y oxo, y
    Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5 , ciano, CHO, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -NH-SO2-(C1-C4-alquilo), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquilo), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquilo), -CH2-NH(C1-C4-alquilo), -CH2-N(C1-C4-alquilo)2 , metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2 -S-(C1-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquilo), -CH2 -SO2-(C1-C4 alquilo), -S-(Ci-C4-alquilo), -S(O)-(Ci-C4-alquilo), -SO2 -(Ci-C4-alquilo), -S-(Ci-C4-halogenoalquilo), -S(O)-(Ci-C4-halogenoalquilo), -sO 2-(Ci-C 4-halogenoalquilo), -CONH(Ci-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(Ci-C4 -alquilo), -NHcO(C 3-C6-cicloalquilo), -NHCO(Ci-C4-halogenoalquilo) que tiene entre i y 5 átomos de halógeno, o
    Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo, un heteroarilo de 5 miembros, o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, fluoro y oxo, y
    Z1, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5 , ciano, CHO, nitro, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alcoxi, ciano-Ci-C4-alcoxi, Ci-C 4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4-alquilo), -N(Ci-C4-alquilo)2 , -NH-SO2-(Ci-C4-alquilo), -N(SO2-[Ci-C 4-alquil])(Ci-C4-alquilo), (Ci-C 4-alcoxiimino)-Ci-C4-alquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(Ci-C 4-alquilo), -CH2-NH(Ci-C4-alquilo), -CH2-N(Ci-C4-alquilo)2 , metilo sustituido con un heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2 -S-(Ci-C4-alquilo), -CH2-S(O)-(Ci-C4-alquilo), -CH2 -SO2-(Ci-C4 -alquilo), -S-(Ci-C4-alquilo), -S(O)-(Ci-C4-alquilo), -SO2 -(Ci-C4-alquilo), -S-(Ci-C4-halogenoalquilo), -S(O)-(Ci-C4-halogenoalquilo), -SO2-(Ci-C 4-halogenoalquilo), -CONH(Ci-C4-alquilo), -CONH(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(Ci-C4 -alquilo), -NHCO(C3-C6-cicloalquilo), -NHCO(Ci-C4-halogenoalquilo) que tiene entre i y 5 átomos de halógeno, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
    Figure imgf000206_0001
    en donde:
    Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, Ci-C 4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4-alquilo), -N(Ci-C4-alquilo)2 , o
    Q es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
    Figure imgf000206_0002
    en donde:
    Z10, Z11 y Z12 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, Ci-C 4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4-alquilo), -N(Ci-C4-alquilo)2 , o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
    Figure imgf000207_0001
    en donde:
    Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -NH-CO-C1-C4-alquilo, y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta al anillo piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, -S-C1-C4-halogenoalquilo, -S(O)-C1-C4-halogenoalquilo y -SO2-C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
    Figure imgf000207_0002
    en donde:
    Z17, Z18, Z19 y Z20 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
    Figure imgf000207_0003
    en donde:
    Z21 y Z23 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, y
    Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C3 -C6-cicloalquilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alquil)2-N-C1-C4-alquilo-, , morfolino-C1-C4-alquilo, (C1-C4-alquil)-NH-C1-C4-alquilo-, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
    Figure imgf000208_0001
    en donde:
    Z24, Z25 y Z26 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno,
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde:
    o es 0 o 1,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo,
    n es 0 o 1,
    X, Y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en CH2 y O, en donde al menos uno de X y Y es CH2 ,
    R1 es hidrógeno,
    R2se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-fluoroalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de flúor, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, bencilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, NH(C1-C4-alquilo), N(C1-C4-alquilo)2 , -NH(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(C3-C6-cicloalquilo), -N(C1-C4-alquil)(heterocicloalquilo de 6 miembros), -N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi), morfolino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos C1-C4-alquilo, C1-C4 -alquil-N(C1-C4-alquilo)2 , en donde cada C1-C4-alquilo en R2 puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, -N(C1-C4-alquilo)2 , C1-C4-alcoxi que a su vez puede estar sustituido con C1-C2-alcoxi-sustituido C1-C2-alcoxi, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, u opcionalmente sustituido con un heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, que a su vez puede estar sustituido con metilo u oxo,
    R3se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo,
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquilo, -S-C1-C4-alquilo, -S(O)-C1-C4-alquilo, -SO2-C1-C4-alquilo, y
    Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
    Figure imgf000208_0002
    en donde:
    Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2 -ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2-N(CH2 CH3 )2 , -CH2-N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000209_0001
    Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y
    Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2 -O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2 -N(CH2 CH3 )2 , -CH2 -N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000209_0002
    o
    Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y
    Z1, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2 -O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2 -N(CH2 CH3 )2 , -CH2 -N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000210_0001
    o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
    Figure imgf000210_0002
    en donde:
    Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor o cloro, o
    Q es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
    Figure imgf000210_0003
    en donde:
    Z10, Z11 y Z12 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
    Figure imgf000211_0001
    en donde:
    Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, Ci-C 4-alquilo, NH2 , -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , -NH-CO-C1-C4-alquilo, y morfolino, pirazoles, triazoles, imidazoles y pirroles, en donde un anillo heteroarilo se conecta al anillo piridina a través de uno de sus átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
    Figure imgf000211_0002
    en donde:
    Z17, Z18, Z19 y Z20 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
    Figure imgf000211_0003
    en donde:
    Z21 y Z 23son hidrógeno, y
    Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de halógeno, C1-C4 -alquil-C3-C6-cicloalquilo, C1-C4 -alcoxi-C1-C4 -alquilo, C1-C4-alquil-N(C1-C4-alquilo)2 , morfolino-C1-C4-alquilo, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
    Figure imgf000212_0001
    en donde:
    Z24, Z25 y Z26 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, triflourometilo,
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, en donde:
    o es 0 o 1,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
    n es 0 o 1,
    X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
    Y es CH2 ,
    R1 es hidrógeno,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CHa)(ciclopropilo), -N(CHa)(CH2 -N(CHa)2 ), -N(CH3)(CH2-CHF2 ), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3 ), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3 )2 , R3se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
    Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
    Figure imgf000212_0002
    en donde:
    Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2 -ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2-N(CH2 CH3 )2 , -CH2-N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000213_0001
    en donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
    Figure imgf000213_0002
    en donde:
    Z6es hidrógeno,
    Z7, Z8se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, y Z9se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
    Figure imgf000213_0003
    en donde:
    Z10yZ12son hidrógeno, y
    Z11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
    Figure imgf000214_0001
    en donde:
    Z13, Z15, y Z 16son hidrógeno, y
    Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, NH2 , -NH-CO-C1-C4-alquilo, -NH(C1-C4-alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , morfolino, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
    Figure imgf000214_0002
    en donde:
    Z17se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo,
    Z18 y Z20 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
    Z19es hidrógeno, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6)
    Figure imgf000214_0003
    en donde:
    Z21 y Z 23son hidrógeno, y
    Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxietilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2 CF3 , -CH2 CHF2 , -CH2-morfolino, -CH2-CH2-N(CH3 )2 y/o -CH2-CH2-morfolino, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
    Figure imgf000214_0004
    en donde:
    Z24 y Z26 son hidrógeno, y
    Z25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q se selecciona entre el grupo que consiste en
    Figure imgf000215_0001
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en donde:
    o es 0 o 1,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
    n es 0 o 1,
    X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
    Y es CH2 ,
    R1 es hidrógeno,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CHa)(ciclopropilo), -N(CHa)(CH2 -N(CHa)2 ), -N(CH3)(CH2-CHF2 ), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3 ), -N(CH3)(1-metil-piperidin-4-ilo), -N(CH3)((CH2)2-(oxopirrolidin-1-il)), morfolino, CH2-N(CH3 )2 , R3se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
    Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
    Figure imgf000216_0001
    en donde:
    Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2 -ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2-N(CH2 CH3 )2 , -CH2-N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000216_0002
    en donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
    Q se selecciona entre el grupo que consiste en
    Figure imgf000216_0003
    Figure imgf000217_0001
    0 un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    7. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , comprendiendo dicho método el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 1F:
    Figure imgf000217_0002
    en donde R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
    con un compuesto de fórmula general 1H:
    Q -B (O R ) 2 1H,
    en donde Q es como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , y cada R puede ser individualmente H o Me o ambos R son pinacolato,
    dando así un compuesto de fórmula general (I):
    Figure imgf000217_0003
    en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
    o el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula general 2E:
    Figure imgf000218_0001
    en donde Q, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
    con un compuesto de fórmula general 1G:
    Figure imgf000218_0002
    en donde R, R1, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
    dando así un compuesto de fórmula general (I):
    Figure imgf000218_0003
    en donde Q, R0, R1, R2, R3, R4, X, Y, o y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 .
    8 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (II):
    Figure imgf000218_0004
    en donde:
    o es 0 o 1 ,
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
    n es 0 o 1 ,
    X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2 y O,
    Y es CH2 ,
    R1 es hidrógeno,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, metoximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 4-fluorobencilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, -N(CH3 )(ciclopropilo), -N(CH3 )(CH2 -N(CH3 )2 ), -N(CH3 )(CH2-CHF2 ), -N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3), -N(CH3)((CH2)2-S-CH3), -N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3), -N(CH3)((CH2)2 SO2-CH3 ), -N(CH3 )(1 -metil-piperidin-4 -ilo) -N(CH3 )((CH2 )2 -(oxopirrolidin-1 -il)), morfolino, CH2-N(CH3 )2 , R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -S-etilo, -S-isopropilo, -S(O)2-metilo, -S(O)2-etilo, -S(O)2-isopropilo, y
    Q es un anillo fenilo sustituido de la fórmula (Q1)
    Figure imgf000219_0001
    en donde:
    Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , y Z5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, propilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-ciclopropilo, -OCH2 -ciclopropilo, -OCH2 CN, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonamida, trifluoroacetilamino, -SO2 Me, -SO2-ciclopropilo, -CH2-O-metilo, -CH2-O-etilo, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-isopropilo, -CH2-N(CH3 )2 , -CH2-N(CH2 CH3 )2 , -CH2-N(CH3 )(CH2 CH3 ), -CH2-SCH3 , -CH2-S(O)CH3 , -CH2-SO2-CH3 , -C(O)NH-ciclopropilo, y
    Figure imgf000219_0002
    en donde al menos dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son hidrógeno, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q2)
    Figure imgf000219_0003
    en donde:
    Z6es hidrógeno,
    Z7, Z8se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, y Z9se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q es un anillo pirimidina de la fórmula (Q3)
    Figure imgf000220_0001
    en donde:
    Z1 0 yZ12son hidrógeno, y
    Z11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q4)
    Figure imgf000220_0002
    en donde:
    Z13, Z15, y Z 16son hidrógeno, y
    Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, NH2 , -NH-CO-C1-C4-alquilo, -NH(C1-C4 -alquilo), -N(C1-C4-alquilo)2 , morfolino, o
    Q es un anillo piridina de la fórmula (Q5)
    Figure imgf000220_0003
    en donde:
    Z17se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo,
    Z18 y Z20 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro,
    Z19es hidrógeno, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q6 )
    Figure imgf000220_0004
    en donde:
    Z21 y Z23 son hidrógeno, y
    Z22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxietilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2 CF3 , -CH2 CHF2 , CH2-morfolino, -CH2 -CH2-N(CH3 )2 y/o -CH2-CH2-morfolino, o
    Q es un anillo pirazol de la fórmula (Q7)
    Figure imgf000221_0001
    en donde:
    Z24 y Z26 son hidrógeno, y
    Z25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, o
    Q se selecciona entre el grupo que consiste en
    Figure imgf000221_0002
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la reivindicación 8 , y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    10. Un compuesto de fórmula general (I), un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la reivindicación 8 , o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el control, tratamiento y/o prevención de una enfermedad, en donde la enfermedad es una infección por helmintos.
    11. Un compuesto de fórmula general (I), un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la reivindicación 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en un método para controlar infecciones por helmintos en humanos y/o animales por administración de una cantidad antihelmínticamente eficaz de por lo menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o como se define en la reivindicación 8, o de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9.
ES17715204T 2016-04-15 2017-04-10 Derivados de pirazolopirimidina Active ES2953467T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16165572 2016-04-15
PCT/EP2017/058519 WO2017178416A1 (en) 2016-04-15 2017-04-10 Pyrazolopyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2953467T3 true ES2953467T3 (es) 2023-11-13

Family

ID=55755480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17715204T Active ES2953467T3 (es) 2016-04-15 2017-04-10 Derivados de pirazolopirimidina

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10604525B2 (es)
EP (1) EP3442974B8 (es)
JP (1) JP7051703B2 (es)
KR (1) KR102467347B1 (es)
CN (1) CN109071545B (es)
AR (1) AR108130A1 (es)
AU (1) AU2017251155B2 (es)
CA (1) CA3020793C (es)
CL (1) CL2018002920A1 (es)
CO (1) CO2018010966A2 (es)
DO (1) DOP2018000226A (es)
ES (1) ES2953467T3 (es)
IL (1) IL261885A (es)
MX (1) MX2018012544A (es)
PH (1) PH12018550173A1 (es)
PL (1) PL3442974T3 (es)
RU (1) RU2769448C2 (es)
SG (1) SG11201808214TA (es)
TW (1) TWI742067B (es)
UY (1) UY37201A (es)
WO (1) WO2017178416A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20180541A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios
EP3442974B8 (en) * 2016-04-15 2023-07-12 Elanco Animal Health GmbH Pyrazolopyrimidine derivatives
EP3612181A4 (en) 2017-04-21 2021-01-06 Epizyme, Inc. COMBINATION THERAPIES WITH EHMT2 INHIBITORS
JP7261747B2 (ja) * 2017-04-27 2023-04-20 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規二環式ピラゾール誘導体
PE20210340A1 (es) 2017-09-15 2021-02-22 Aduro Biotech Inc Compuestos que contienen pirazolopirimidinona y sus usos
BR112020012018A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-24 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. formulações de parasiticida de isoxazolina e métodos para tratar blefarite
SG11202012922VA (en) * 2018-07-09 2021-01-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelminthic heterocyclic compounds
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
BR112021012021A2 (pt) * 2018-12-18 2021-09-21 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados bicíclicos
WO2020131629A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives
KR20220002890A (ko) 2019-03-19 2022-01-07 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 아자-벤조티오펜 및 아자-벤조푸란 화합물
AU2020289459A1 (en) 2019-06-07 2022-01-06 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives for treating endoparasites
TW202120490A (zh) * 2019-07-30 2021-06-01 德商拜耳動物保健有限公司 新穎異喹啉衍生物
BR112022012130A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura azaindólica
KR20230028268A (ko) 2020-05-29 2023-02-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 헤테로시클릭 화합물
US20240059680A1 (en) 2020-11-18 2024-02-22 Elanco Tiergesundheit Ag N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections
TW202237600A (zh) 2020-12-04 2022-10-01 瑞士商禮藍動物保健股份有限公司 雙環衍生物
CN116600807A (zh) 2020-12-11 2023-08-15 英特维特国际股份有限公司 包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物
CN113252824B (zh) * 2021-06-17 2022-04-19 湖南农业大学 测定水体中三氟苯嘧啶含量的气相色谱-电子捕获检测器法
KR102660894B1 (ko) * 2021-09-17 2024-04-26 기초과학연구원 피리미딘-2-아민 화합물의 제조방법
AR127495A1 (es) 2021-11-01 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
RU15525U1 (ru) 2000-07-04 2000-10-20 Федеральный научно-производственный центр закрытое акционерное общество "Научно-производственный концерн (объединение) "ЭНЕРГИЯ" Электродвигатель постоянного тока
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
TWI312272B (en) 2003-05-12 2009-07-21 Sumitomo Chemical Co Pyrimidine compound and pests controlling composition containing the same
CA2530378A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidines
EA009517B1 (ru) * 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
GB0414438D0 (en) 2004-06-28 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
KR101310073B1 (ko) 2004-10-20 2013-09-24 이하라케미칼 고교가부시키가이샤 3-트리아졸릴페닐설파이드 유도체 및 그것을유효성분으로서 함유하는 살충·살진드기·살선충제
JP4871289B2 (ja) 2005-10-06 2012-02-08 日本曹達株式会社 環状アミン化合物および有害生物防除剤
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
WO2008063671A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5372763B2 (ja) 2007-09-28 2013-12-18 協和発酵キリン株式会社 皮膚疾患の予防及び／または治療剤
JP5268461B2 (ja) 2008-07-14 2013-08-21 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 Ｐｆ１３６４物質、その製造方法、生産菌株、及び、それを有効成分とする農園芸用殺虫剤
CN101337940B (zh) 2008-08-12 2012-05-02 国家农药创制工程技术研究中心 具杀虫活性的含氮杂环二氯烯丙醚类化合物
CN101337937B (zh) 2008-08-12 2010-12-22 国家农药创制工程技术研究中心 具有杀虫活性的n-苯基-5-取代氨基吡唑类化合物
CN101715774A (zh) 2008-10-09 2010-06-02 浙江化工科技集团有限公司 一个具有杀虫活性化合物制备及用途
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
GB0820344D0 (en) 2008-11-06 2008-12-17 Syngenta Ltd Herbicidal compositions
US8007468B2 (en) 2009-07-13 2011-08-30 Navilyst Medical, Inc. Method to secure an elastic component in a valve
WO2011085575A1 (zh) 2010-01-15 2011-07-21 江苏省农药研究所股份有限公司 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用
AP3539A (en) 2010-08-31 2016-01-13 Meiji Seika Pharma Co Ltd Pest control agent
CN101967139B (zh) 2010-09-14 2013-06-05 中化蓝天集团有限公司 一种含一氟甲氧基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物、其合成方法及应用
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2013050317A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Limited Polymorphs of an isoxazoline derivative
CN102391261A (zh) 2011-10-14 2012-03-28 上海交通大学 一种n-取代噁二嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2013144213A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Basf Se N-substituted pyridinylidene compounds and derivatives for combating animal pests
EP2647626A1 (en) 2012-04-03 2013-10-09 Syngenta Participations AG. 1-Aza-spiro[4.5]dec-3-ene and 1,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ene derivatives as pesticides
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2623233C2 (ru) 2012-04-27 2017-06-23 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
US9284310B2 (en) 2012-11-03 2016-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CN103232431B (zh) 2013-01-25 2014-11-05 青岛科技大学 一种二卤代吡唑酰胺类化合物及其应用
CN103109816B (zh) 2013-01-25 2014-09-10 青岛科技大学 硫代苯甲酰胺类化合物及其应用
WO2014158644A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of triaryl rhamnose carbamates
CN103265527B (zh) 2013-06-07 2014-08-13 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 邻氨基苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用
CN103524422B (zh) 2013-10-11 2015-05-27 中国农业科学院植物保护研究所 苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
CA2925873A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
UY36196A (es) * 2014-07-25 2016-02-29 Bayer Animal Health Gmbh Compuestos para usar en el tratamiento antihelmíntico
EP3442974B8 (en) 2016-04-15 2023-07-12 Elanco Animal Health GmbH Pyrazolopyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UY37201A (es) 2017-11-30
EP3442974A1 (en) 2019-02-20
RU2018140092A (ru) 2020-05-15
AU2017251155A1 (en) 2018-10-11
CA3020793A1 (en) 2017-10-19
RU2018140092A3 (es) 2020-06-25
CO2018010966A2 (es) 2018-10-22
US10604525B2 (en) 2020-03-31
EP3442974B1 (en) 2023-06-07
KR102467347B1 (ko) 2022-11-14
RU2769448C2 (ru) 2022-03-31
SG11201808214TA (en) 2018-10-30
CL2018002920A1 (es) 2019-02-01
AU2017251155B2 (en) 2021-08-05
US10934301B2 (en) 2021-03-02
CN109071545A (zh) 2018-12-21
JP7051703B2 (ja) 2022-04-11
US11001590B2 (en) 2021-05-11
IL261885A (en) 2018-10-31
WO2017178416A1 (en) 2017-10-19
PL3442974T3 (pl) 2023-12-04
KR20180134966A (ko) 2018-12-19
EP3442974C0 (en) 2023-06-07
EP3442974B8 (en) 2023-07-12
CN109071545B (zh) 2021-08-03
JP2019513776A (ja) 2019-05-30
PH12018550173A1 (en) 2019-07-15
TW201803874A (zh) 2018-02-01
TWI742067B (zh) 2021-10-11
DOP2018000226A (es) 2018-11-15
AR108130A1 (es) 2018-07-18
US20200299299A1 (en) 2020-09-24
MX2018012544A (es) 2019-01-31
US20190071447A1 (en) 2019-03-07
US20200239482A1 (en) 2020-07-30
CA3020793C (en) 2024-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2953467T3 (es) Derivados de pirazolopirimidina
ES2884073T3 (es) Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida
BR112021007771A2 (pt) novos compostos anti-helmínticos
BR112020002348A2 (pt) derivados de quinolina para tratamento de infecções por helmintos.
JP7261747B2 (ja) 新規二環式ピラゾール誘導体
BR112019028181A2 (pt) novos derivados de azaquinolina
ES2945559T3 (es) Derivados de quinolina antihelmínticos
CA3147542A1 (en) Isoquinoline derivatives and their use for the treatment of parasitic infections
CA3179528A1 (en) Substituted condensed azines as anthelmintic compounds
RU2781426C9 (ru) Новые бициклические пиразольные производные
RU2781426C2 (ru) Новые бициклические пиразольные производные