BR112021007771A2 - novos compostos anti-helmínticos - Google Patents

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Nils Griebenow
Walter Hübsch
Hans-Georg Schwarz
Wei Zhuang
Bernd Alig
Adeline Köhler
Daniel KULKE
Iring Heisler
Thomas Ilg
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Bayer Animal Health Gmbh
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS ANTI-HELMÍNTICOS. A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula geral (I): (I), com A sendo A1 ou A2: e em que T, X, Y, Ro, R1, R10 e R11 são como aqui definidos, métodos para preparar os referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar os referidos compostos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para tratamento, controle e/ou prevenção de doenças, em particular de infecções helmínticas, como um único agente ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

NOVOS COMPOSTOS ANTI-HELMÍNTICOS
[001] A presente invenção abrange novos compostos da fórmula geral (I) conforme descrito e definido aqui, métodos de preparação dos compostos citados, compostos de intermediário úteis para preparar os compostos citados, composições farmacêuticas e combinações que compreendem os referidos compostos, além do uso dos referido compostos para fabricação de composições farmacêuticas para controle, tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrintestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos, formulações contendo esses compostos e métodos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrintestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] A ocorrência de resistências contra anti-helmínticos comerciais parece ser um problema crescente na área da medicina veterinária. A utilização extensiva de anti-helmínticos para administrar o controle de nematódeos resultou na seleção significante de população de vermes altamente resistentes. Portanto, a expansão da resistência contra todas as classes de droga anti-helmíntica ameaça o controle efetivo do verme em gado, cabras, ovelhas e cavalos. Além disso, a prevenção bem- sucedida da doença do verme do coração em cães, que exclusivamente atualmente depende da utilização de lactonas macrocíclicas, estão em risco, pois a perda de eficácia para várias lactonas macrocíclicas tem sido descrita para algumas regiões dos Estados Unidos da América – especialmente nas áreas nas quais o desafio com o verme do coração para infecção é elevado. Por fim, estudos de infecção experimental com as larvas de Dirofilaria immitis a partir de casos de perda de eficácia de campo suspeito no Delta do Mississipi inferior forneceram confirmação in vivo da existência de resistência a lactona macrocíclica.
[003] Embora a resistência de helmintos humanos contra anti- helmínticos pareça atualmente ser rara, a expansão da resistência anti-helmíntica no campo veterinário como citado anteriormente precisa ser considerada no tratamento de helmintose humana também. Tratamentos com dose insuficiente persistentes contra filariose podem levar a genótipos altamente resistentes, e as resistências já foram descritas para determinados anti-helmínticos (por ex., praziquantel, benzimidazol e niclosamida).
[004] Portanto, os anti-helmínticos que quebram a resistência com os novos modos de ação molecular são urgentemente necessários.
[005] É objetivo da presente invenção fornecer compostos que podem ser usados como anti-helmínticos no campo médico, especialmente veterinário, com atividade anti-helmíntica satisfatória ou melhorada contra um amplo espectro de helmintos, particularmente em dosagens relativamente baixas para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos em animais e seres humanos, preferencialmente sem qualquer efeito tóxico adverso ao organismo tratado.
[006] O documento WO 2005012283 descreve a preparação de determinados benzotiofeno carboxamidas como inibidores de IKK quinase para o tratamento de inflamação, câncer e doenças autoimunes. Novos compostos de azabenzimidazol são descritos no documento US 20140235612 como inibidores de PDE4. Os compostos de imidazopiridina e imidazopirazina são descritos como inibidores de quinase no documento WO 2009155388. O documento WO 2016123392 descreve pirazolopirimidinas como inibidores de translocação do receptor de glucocorticoides e sua preparação. O documento WO 2007092403 descreve novos N-fenilbenzotriazoles como inibidores de c-Kit. Naumchuk et al. descreveram a atividade inibitória de derivados de imidazolona e seus precursores para a proteína quinase CK2 humana (Ukrainica Bioorganica Acta 2015, 13(1), 32-38). O documento US 20080242695 divulga a preparação de derivados de 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ol que modulam o músculo esquelético. Os derivados de naftiridina como inibidores do fator induzível de hipóxia (HIF) hidroxilase e sua preparação e uso para o tratamento de doenças mediadas por HIF são descritos no documento WO 2012106472. Além disso, o documento WO 2009100250 descreve derivados de cromen-3- ilamida como inibidores de fator induzível por hipóxia hidroxilase. 2-Oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamidas são descritos (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(7), 1063-1066) como potentes e novos inibidores de molécula pequena do inibidor-1 ativador de plasminogênio. O documento WO 2009100250 descreve derivados de cromen-3-ilamida como inibidores de fator induzível por hipóxia hidroxilase. Além disso, o documento WO 2002070509 descreve benzodioxanos, quinoxalinas, benzoxazinas e compostos relacionados como antagonistas de MCP-1 para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.
[007] O documento WO 2017178416 descreve novos derivados de pirazolopirimidina e sua atividade anti-helmíntica.
[008] O documento WO 2018087036 descreve novos derivados de quinolina-3-carboxamida e sua atividade anti-helmíntica.
[009] Entretanto, o estado da técnica não descreve os novos compostos da fórmula geral (I): da presente invenção como descrito e definido neste documento.
[010] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[011] Em particular, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados efetivos na interação com Slo-1 de nematódeos. Essa interação é caracterizada por alcançar a paralisia/inibição em particular de nematódeos gastrintestinais, de nematódeos independentes e de filárias, para os quais os dados são apresentados na seção experimental biológica. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados como anti-helmínticos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções de helminto gastrintestinal e extraintestinal, em particular infecções gastrintestinais e extraintestinais com nematódeos, incluindo filárias. Descrição da invenção
[012] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I): (I) em que:
[013] A é A1 ou A2, A1 A2
[014] o é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[015] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[016] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[017] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-;
[018] T é selecionado dos grupos que consistem em aril de 10 membros e heteroaril de 8- a 10-membros, cada um dos quais é opcionalmente e parcialmente saturado e opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes selecionados entre R2, R3, R4, R5, R6 e Q, ou
[019] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9: T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8a T8b T9
[020] L é selecionado no grupo que consiste em O e NR9;
[021] M é selecionado no grupo que consiste em C=O e CR7R8;
[022] U é selecionado no grupo que consiste em CR7 e N;
[023] V é selecionado no grupo que consiste em CR7 e N;
[024] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[025] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[026] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[027] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[028] C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[029] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros e em que o heterociclil substituinte e/ou o grupo de C1-C4-alquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)- , C1-C4-alcoxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[030] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e ou
[031] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-
halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros;
[032] R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil;
[033] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil;
[034] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil;
[035] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil;
[036] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[037] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; ou
[038] R7 e R8 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros;
[039] R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[040] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[041] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcoxi; ou
[042] R10 e R11 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
[043] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[044] hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1- C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi-C(O)-;
[045] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-;
[046] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -
OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[047] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[048] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[049] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[050] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2;
[051] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3- C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1- C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[052] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[053] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[054] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[055] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[056] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3- C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1- C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[057] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-
C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[058] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[059] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[060] R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[061] R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[062] Q é selecionado no grupo que consiste em aril com 6 a 10 membros e heteroaril com 5 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4- alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxi imino)-C1-C4-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2- NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6- cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), - NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos. Definições
[063] O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis.
[064] A expressão "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
[065] Como usado aqui, o termo "um ou mais", por ex., na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, significa “1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2”.
[066] Como usado aqui, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, o qual está ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre por uma ligação dupla.
[067] O termo “substituinte do anel” significa um substituinte ligado a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.
[068] Se um substituinte composto for composto de mais de uma parte, por ex., (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquil)-, será possível para a posição de uma determinada parte estar em qualquer posição adequada do substituinte composto, isto é, a parte de C1-C4- alcoxi pode ser ligada a qualquer átomo de carbono ou a parte de C1-C4-alquil do referido grupo (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquil). Um hífen no início ou no fim do constituinte do composto indica o ponto de ligação do referido substituinte de composto ao restante da molécula. Se um anel, que compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos, como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, for substituído por um substituinte, será possível para o referido substituinte ligado em qualquer posição adequada do referido anel, ser ligado a um átomo de carbono adequado e/ou a um heteroátomo adequado
[069] Conforme usado aqui, a posição pela qual um respectivo substituinte é conectado ao restante da molécula pode em uma estrutura desenhada ser representada por um sinal de cerquilha (#) ou uma linha tracejada no substituinte citado.
[070] O termo "consistir" quando usado na especificação inclui "consistir em".
[071] Se no presente texto qualquer item for referido como “como aqui mencionado”, significa que pode ser mencionado em qualquer parte do presente texto.
[072] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:
[073] O termo “átomo de halógeno” significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais particularmente cloro ou flúor.
[074] O termo “C1-C6-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo “C1-C4-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil ou terc- butil etc. ou um de seus isômeros. O grupo particularmente citado tem 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("C1-C3-alquil"), por ex., grupo de metil, etil, n-propil- ou isopropil.
[075] O termo “C1-C4-hidroxialquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente, saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é definido supra e no qual 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo de hidroxi, por ex., grupo de hidroximetil, 1-hidroxietil, 2-hidroxietil, 1,2-di-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil, 1- hidroxipropil, 1-hidroxipropan-2-il, 2-hidroxipropan-2-il, 2,3- di-hidroxipropil, 1,3-di-hidroxopropan-2-il, 3-hidroxi-2-metil- propil, 2-hidroxi-2-metil-propil, 1-hidroxi-2-metil-propil.
[076] O termo “-NH(C1-C4-alquil)” ou “-N(C1-C4-alquil)2” significa um grupo monovalente saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., grupo de metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, N,N- dimetilamino, N-metil-N-etilamino ou N,N-dietilamino.
[077] O termo “-S-C1-C4-alquil”, “-S(O)-C1-C4-alquil” ou “-SO2-C1- C4-alquil” significa um grupo saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., um grupo de metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, isopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sec-butilsulfanil, isobutilsulfanil ou terc-butilsulfanil, um grupo de metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, isopropilsulfinil, n-butilsulfinil, sec-butilsulfinil, isobutilsulfinil ou terc-butilsulfinil, ou um grupo de metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, isobutilsulfonil ou terc-butilsulfonil.
[078] O termo “S- C1-C4-halogenoalquil” significa um grupo linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-halogenoalquil” é como definido infra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (“C1-C4-fluoroalquil”). O referido grupo de C1-C4-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2- trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3‑difluoropropano-2-il, em que um grupo de trifluorometil é particularmente preferencial.
[079] O termo “C1-C4-halogenoalquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (“C1-C4- fluoroalquil”). O referido grupo de C1-C4-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil,
pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3‑difluoropropano-2- il, em que um grupo de trifluorometil é particularmente preferencial.
[080] O termo “alcoxi C1-C4” significa um grupo monovalente saturado, linear ou ramificado, de fórmula (C1-C4-alquil)-O-, em que o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex. um grupo de metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec- butoxi, isobutoxi, terc-butoxi ou seu isômero, com um grupo de metoxi sendo particularmente preferencial.
[081] O termo “C1-C4-halogenoalcoxi” significa um grupo de C1-C4- alcoxi monovalente saturado linear ou ramificado, conforme definido supra, no qual um ou mais átomos do hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. O referido grupo de C1-C4-halogenoalcoxi é, por exemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi ou pentafluoroetoxi.
[082] O termo “C2-C4-alquenil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ligação dupla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4-alquenil é, por exemplo, um grupo de etenil (ou “vinil”), um prop-2-en-1-il (ou “alil”), prop-1-en-1-il, but-3- enil, but-2-enil, but-1-enil, prop-1-en-2-il (ou “isopropenil”), 2-metilprop-2-enil, 1-metilprop-2-enil, 2-metilprop-1-enil ou 1- metilprop-1-enil. Particularmente, o grupo citado é alil.
[083] O termo “C2-C4-alquinil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear que contém uma ligação tripla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4- alquinil é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-1-inil, prop- 2-inil (ou “propargil”), but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil ou 1-metilprop-2-inil. Particularmente, o grupo de alquinil é prop- 1-inil ou prop-2-inil.
[084] O termo "C3-C6-cicloalquil" significa um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C3-C6-cicloalquil"). O grupo citado de C3-C6-cicloalquil é, por exemplo, um grupo de hidrocarboneto monocíclico, por ex., um anel de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
[085] O termo “C3-C6-halogenocicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado no qual o termo “C3-C6-cicloalquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o referido átomo de halógeno é um átomo de flúor ou cloro. O referido grupo de C3-C6-halogenocicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico substituído por um ou dois átomos de flúor ou cloro, por exemplo, um grupo de 1-fluoro- ciclopropil, 2-fluorociclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3- difluorociclopropil, 1-clorociclopropil, 2-clorociclopropil, 2,2-diclorociclopropil, 2,3-diclorociclopropil, 2-fluoro-2- clorociclopropil e 2-fluoro-3-clorociclopropil.
[086] O termo “heterociclil-C1-C4-alquil” significa um grupo monovalente linear ou ramificado, saturado em que o termo “C1-C4- alquil” é como definido supra e em que 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo de heterociclil como definido infra.
[087] O termo “-NH(C3-C6-cicloalquil)” ou “-N(C1-C4-alquil)( C3-C6- cicloalquil)” significa um grupo linear ou ramificado, saturado, monovalente em que o termo “C1-C4-alquil” e o termo “C3-C6- cicloalquil” cada um é definido supra, por ex., um grupo de ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-etil-N- ciclopropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-etil-N- ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-etil-N- ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino ou N-etil-N- ciclohexilamino.
[088] O termo “benzo-C5-C6-cicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto bicíclico no qual um anel de hidrocarboneto monocíclico, saturado, monovalente que contém 5 ou 6 átomos de carbono (“C5-C6-cicloalquil”) é anelado a um anel de fenil. O referido grupo de benzo-C5-C6-cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto bicíclico, por ex., um grupo de indano (isto é, 2,3-di-hidro-1H-indeno) ou tetralino (isto é, 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno).
[089] O termo “espirocicloalquil” significa um grupo de hidrocarboneto bicíclico monovalente, saturado no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono do anel em comum e no qual o grupo de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9. 10 ou 11 átomos de carbono, sendo possível para o referido grupo de espirocicloalquil ser ligado ao restante de molécula via qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de espirocarbono. O grupo de espirocicloalquil referido é, por exemplo, espiro[2.2]pentil, espiro[2.3]hexil, espiro[2.4]heptil, espiro[2.5]octil, espiro[2.6]nonil, espiro[3.3]heptil, espiro[3.4]octil, espiro[3.5]nonil, espiro[3.6]decil, espiro[4.4]nonil, espiro[4.5]decil, espiro[4.6]undecil ou espiro[5.5]undecil.
[090] O termo “heterocicloalquil” significa um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel no total (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 10 membros”), particularmente 4, 5 ou 6 átomos de anel (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 6 membros”) que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes da série N, O e S, sendo possível para o referido grupo de heterocicloalquil ser ligado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio.
[091] O referido grupo de heterocicloalquil, sem estar limitado a este, pode ser um anel de 4 membros, como azetidinil, oxetanil ou tietanil, por exemplo; ou um anel de 5 membros, como tetra- hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tiolanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, 1,1-dióxidotiolanil, 1,2- oxazolidinil, 1,3-oxazolidinil, 1,3-tiazolidinil ou 1,2,4- triazolidinil, por exemplo; ou um anel de 6 membros, como tetra- hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil ou 1,2-oxazinanil, por exemplo; ou um anel de 7 membros, como a azepanil, 1,4-diazepanil ou 1,4-oxazepanil, por exemplo; ou um anel bicíclico de 7 membros, como 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 8 membros, como 5,6-di-hidro-4H-furo[2,3-c]pirrol ou 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 9 membros, como octa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-di- hidro-isoindol, 2,3-di-hidro-indol ou 3,9-dioxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 10 membros, como deca-hidroquinolina ou 3,4-di-hidroisoquinolina, por exemplo.
[092] O termo “heteroespirocicloalquil” significa um heterociclo bicíclico, saturado com 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de anel no total, no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono de anel comum, em que o “heteroespirocicloalquil” contém um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes da série: N, O, S; sendo possível que o referido grupo de heteroespirocicloalquil seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de carbono espiro ou, se presente, um átomo de nitrogênio.
[093] O grupo de heteroespirocicloalquil referido é, por exemplo, azaespiro[2.3]hexil, azaespiro[3.3]heptil, oxa- azaespiro[3.3]heptil, tia-azaespiro[3.3]heptil, oxaespiro[3.3]heptil, oxazaespiro[5.3]nonil, oxazaespiro[4.3]octil, oxa-azaespiro[2.5]octil, azaespiro[4.5]decil, oxazaespiro[5.5]undecil, diazaespiro[3.3]heptil, tiazaespiro[3.3]heptil, tiazaespiro[4.3]octil, azaespiro[5.5]undecil, ou uma das estruturas mais homólogas, como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro[3.5]-, espiro[3.6]-, espiro[4.5]- e espiro[4.6]-.
[094] O termo “aril de 6 ou 10 membros” significa um anel aromático monovalente, monocíclico ou bicíclico que tem 6 a 10 átomos de anel de carbono, que compreende em particular um grupo de fenil ou naftil.
[095] O termo “heteroaril” significa um anel aromático monovalente, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel (um grupo de “heteroaril de 5 a 10 membros”), particularmente 5 ou 6 átomos do anel (um grupo de “heteroaril de 5 a 10 membros”), que contém pelo menos um heteroátomo de anel e opcionalmente um, dois ou três heteroátomos de anel da série: N, O e/ou S e que estão ligados por meio de um átomo de carbono do anel ou opcionalmente por meio de um átomo de nitrogênio do anel (se permitido por valência).
[096] O referido grupo de heteroaril pode ser um grupo de heteroaril com 5 membros, como, por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil ou tetrazolil; ou um grupo de heteroaril de 6 membros, como, por exemplo, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou triazinil.
[097] O termo “heterociclil” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil e heteroaril. Particularmente, o termo “heterociclil de 4 a 6 membros” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 6 membros e heteroaril de 5 a 6 membros.
[098] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Dessa forma, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4- il; ou o termo tienil inclui tien-2-il e tien-3-il.
[099] O termo “C1-C4”, conforme usado no presente texto, por ex., no contexto da definição de “C1-C4-alquil”, “C1-C4-halogenoalquil”, “C1-C4-hidroxialquil”, “C1-C4-alcoxi” ou “C1-C4-halogenoalcoxi” significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[100] Além disso, como usado aqui, o termo “C3-C6”, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de “C3-C6- cicloalquil” ou C3-C6-halogenocicloalquil, significa um grupo de cicloalquil que tem um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[101] Quando um intervalo de valores é dado, o referido intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido intervalo. Por exemplo: "C1-C4" abrange C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 e C3-C4; "C2-C6" abrange C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C3-C4" abrange C3, C4 e C3-C4; "C3-C10" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C3-C8" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C3-C6" abrange C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C4-C8" abrange C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C4-C7" abrange C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 e C6-C7; "C4-C6" abrange C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C5-C10" abrange C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C6-C10" abrange C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7- C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10.
[102] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de saída" significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-metilfenil)sulfonil]oxi, [(4-
bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2- nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6- trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oxi e [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.
[103] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
[104] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção inclui portanto uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério de fórmula geral (I).
[105] A expressão “variante isotópica de um composto ou um reagente é definida como um composto exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[106] A expressão “variante isotópica do composto de fórmula geral (I)” é definida como um composto de fórmula geral (I) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[107] A expressão “proporção não natural” significa uma proporção desse isótopo que é maior do que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[108] Exemplos desses isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente.
[109] Com respeito ao tratamento e/ou prevenção das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério ("compostos contendo deutério da fórmula geral (I)"). As variantes isoticas dos compostos de fórmula geral (I) nas quais um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C, são incorporados e são úteis, por ex., em estudos de distribuição tecidual de drogas e / ou substrato. Estes isótopos são particularmente preferidos pela facilidade da sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos emissores de pósitrons como 18F ou 11C podem ser incorporados em um composto da fórmula geral (I). Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de geração de imagens in vivo. Os compostos que contêm deutério e 13C da fórmula geral (I) podem ser usados em análise de espectrometria de massa no contexto de estudos clínicos ou pré-clínicos.
[110] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por um especialista na técnica, tais como aqueles descritos nos esquemas e / ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, de preferência, por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de D2O pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos . O gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas e ligações acetilênicas é uma via rápida para a incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para diretamente trocar o deutério por hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.
[111] O termo “composto contendo deutério de fórmula geral (I)” é definido como um composto de fórmula geral (I), no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior à abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%.
Particularmente, em um composto contendo deutério de fórmula geral (I) a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ou 80%, de preferência superior a 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente superior a 98% ou 99% na(s) referida(s) posição(ões). Entende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra (s) posição (ões) deuterada (s).
[112] A incorporação seletiva de um ou mais átomo (s) de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico-químicas (tais como, por exemplo, a acidez [C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção do composto original em relação aos metabólitos ou às quantidades de metabólitos formados. Essas alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada, foram relatadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição a fármaco original e metabólitos podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiriam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.
[113] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades físico- químicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P450.
[114] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[115] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.
[116] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[117] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[118] Os isômeros preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Esses isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[119] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.
[120] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[121] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[122] Além disso, é possível que os compostos da presente invenção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém um padrão de substituição resultante em uma parte α-CH na azaquinolina que tem uma acidez de C-H aumentada pode existir como um tautômero ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros.
[123] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.
[124] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-óxidos possíveis.
[125] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos da presente invenção, como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.
[126] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possível que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[127] Além disso, é possível os compostos da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[128] A expressão "sal aceitável farmaceuticamente" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[129] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou “ácido mineral”, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico,
como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3- fenilpropiônico, piválico, 2-hidroxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.
[130] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2- etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, N- dimetil-glucamina, N-etil-glucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3- amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol ou um sal com íon de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.
[131] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalinoterroso e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.
[132] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.
[133] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.
[134] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como "hidrocloreto", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.
[135] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos, com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.
[136] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.
[137] Além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" designa aqui os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o tempo de residência no corpo.
[138] De acordo com uma segunda representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[139] A é A1 ou A2, A1 A2
[140] o é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[141] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[142] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[143] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-;
[144] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9 como definido supra;
[145] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-
C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[146] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[147] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[148] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[149] hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[150] C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)-
, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[151] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1- C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[152] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[153] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -
C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros;
[154] R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil;
[155] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno;
[156] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi;
[157] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno;
[158] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, - OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[159] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, - OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[160] R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[161] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[162] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[163] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[164] hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcoxi;
[165] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-;
[166] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[167] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[168] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[169] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[170] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2;
[171] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3- C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1- C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[172] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[173] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[174] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –
S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[175] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[176] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3- C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1- C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[177] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[178] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-
alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[179] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[180] R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[181] R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[182] Q é selecionado no grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4- alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxi imino)-C1-C4-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2- NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6- cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), - NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[183] De acordo com uma terceira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[184] A é A1 ou A2, A1 A2
[185] o é 0, 1 ou 2;
[186] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi;
[187] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8;
[188] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9 como definido supra;
[189] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi;
[190] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[191] hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[192] C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[193] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros;
[194] R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil;
[195] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno;
[196] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi;
[197] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno;
[198] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil;
[199] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil;
[200] R9 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil;
[201] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
[202] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio;
[203] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[204] hidrogênio;
[205] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-
C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-;
[206] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[207] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados independentemente no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[208] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[209] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[210] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; C3-C6-cicloalquil;
[211] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[212] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[213] C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[214] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[215] R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[216] R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi;
[217] Q é selecionado no grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano; em que quando Y é O, S ou N- R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N- óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[218] De acordo com uma quarta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[219] A é A1 ou A2, A1 A2
[220] o é 0 ou 1;
[221] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi;
[222] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9,
[223] Y é CR7R8;
[224] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9 como definido supra;
[225] R1 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e C1- C4-alquil;
[226] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[227] hidrogênio, halógeno; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[228] C1-C6-alquil ou C3-C6-cicloalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil;
[229] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[230] R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil;
[231] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[232] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[233] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[234] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil;
[235] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil;
[236] R9 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil;
[237] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil;
[238] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio;
[239] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[240] hidrogênio;
[241] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; C3-C6-cicloalquil;
[242] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1- C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[243] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1- C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[244] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[245] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[246] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[247] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[248] C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[249] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[250] R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[251] R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[252] Q é selecionado do grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[253] De acordo com uma quinta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à quarta representação supra, na qual:
[254] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Q1)
(Q1) em que:
[255] Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4- alquil), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxiimino)- C1-C4-alquil, heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4- alquil), -CH2-NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, - CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-alquil), -S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1- C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou
[256] Z1 e Z2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e
[257] Z3, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4-
alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4- alcoxi, C1-C4-alcoxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2- (C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4- alcoxiimino)-C1-C4-alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, - CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2-NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, - CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-alquil), -S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1- C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou
[258] Z2 e Z3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e
[259] Z1, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, - NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), - N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4- alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2-
NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3- C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), - NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou
[260] Q é um anel de piridina da fórmula (Q2) (Q2) em que:
[261] Z6, Z7, Z8 e Z9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-hidroxialquil, NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - NH-CO-C1-C4-alquil e heterociclos monocíclicos selecionados do grupo e heterocicloalquil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio via anel de heteroaril que é conectado ao anel de piridina, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, -S-(C1-C4- halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-
halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4- halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou
[262] Q é um anel de pirimidina da fórmula (Q3) (Q3) em que:
[263] Z10, Z11 e Z12 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4- alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou
[264] Q é um anel de piridina da fórmula (Q4) (Q4) em que:
[265] Z13, Z14, Z15 e Z16 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, - NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou
[266] Q é um anel de piridina da fórmula (Q5) (Q5) em que:
[267] Z17, Z18, Z19 e Z20 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-
alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, - NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou
[268] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6) (Q6) em que:
[269] G1 – G4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, S, C-Z21 e N-Z22, em que não mais do que um G1 – G4 é O, não mais do que um G1 – G4 é S, não mais do que um G1 –G4 é N-Z22 e em que
[270] cada Z21 é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e
[271] cada Z22 é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C3-C6-cicloalquil, C1- C4-alcoxi-C1-C4-alquil ou
[272] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7) (Q7) em que:
[273] U1 – U4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z23, em que não mais do que três U1 – U4 são N e em que
[274] cada Z23 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[275] Dessa maneira, um heterociclo aromático com 5 membros da fórmula (Q6) pode preferencialmente ser selecionado no grupo que consiste em: (Q6-1) (Q6-2) (Q6-3) (Q6-4) (Q6-5) (Q6-6) (Q6-7) (Q6-8) (Q6-9) (Q6-10) (Q6-11) (Q6-12) (Q6-13) (Q6-14) (Q6-15) (Q6-16) (Q6-17) (Q6-18) (Q6-19) (Q6-20) (Q6-21) (Q6-22) (Q6-23) (Q6-24) (Q6-25) (Q6-26) (Q6-27) (Q6-28) (Q6-29) (Q6-30) (Q6-31) (Q6-32) (Q6-33) (Q6-34) (Q6-35) (Q6-36)
(Q6-37) (Q6-38) ou (Q6-39) em que:
[276] cada Z21 é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metoxi e
[277] Z22 é hidrogênio, metil ou um heterociclo aromático com 5 membros da fórmula (Q7) pode preferencialmente ser selecionado no grupo que consiste em: (Q7-1) (Q7-2) (Q7-3) (Q7-4) (Q7-5) (Q7-6) (Q7-7) (Q7-8) (Q7-9) em que:
[278] cada Z23 é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metoxi ou
[279] Q pode ser selecionado no grupo que consiste em: .
[280] De acordo com uma sexta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[281] A é selecionado no grupo que consiste em ,
[282] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9 como definido supra;
[283] R1 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio ou metil;
[284] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[285] hidrogênio, cloro, flúor, bromo; -NR12R13; -OR14;
[286] metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metil, etil, propil e isopropil;
[287] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, 1,2- oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di- hidroisoquinolina, 2,3-di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7- azaespiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, metil, trifluorometil, metoximetil, trifluorometoximetil;
[288] R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro ou metil;
[289] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi;
[290] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro , metil, trifluorometil;
[291] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi;
[292] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil;
[293] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil;
[294] R9 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, metil;
[295] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, metil;
[296] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio;
[297] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[298] hidrogênio e metil;
[299] R14 é metil;
[300] R16 é selecionado no grupo que consiste hidrogênio; metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil;
[301] R17 é selecionado no grupo que consiste hidrogênio; metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil;
[302] Q é um anel de fenil da fórmula (Q1) (Q1) em que:
[303] Z1 a Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e trifluorometil; ou
[304] Q é um anel de fenil da fórmula (Q2) (Q2) em que:
[305] Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e trifluorometil; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[306] De acordo com uma sétima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à sexta representação supra, na qual:
[307] Q é um anel de fenil da fórmula (Q1) (Q1) em que:
[308] Z1 Z3 e Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro;
[309] Z2 a Z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro e trifluorometil; ou
[310] Q é um anel de fenil da fórmula (Q2) (Q2) em que:
[311] Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[312] De acordo com uma oitava representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à sétima representação supra, na qual:
[313] A é selecionado no grupo que consiste em e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[314] De acordo com uma nona representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[315] A é selecionado no grupo que consiste em
[316] T é selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9 como definido supra;
[317] R1 é hidrogênio;
[318] R2 é selecionado de
[319] hidrogênio, cloro; -NR12R13; -OR14; metil, isopropil; morfolina;
[320] R3 é hidrogênio ou metil;
[321] R4 é hidrogênio ou flúor;
[322] R5 é hidrogênio ou metil;
[323] R6 é hidrogênio ou flúor;
[324] R7 é hidrogênio ou metil;
[325] R8 é hidrogênio;
[326] R9 é hidrogênio;
[327] R10 é hidrogênio;
[328] R11 é hidrogênio;
[329] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[330] hidrogênio e metil;
[331] R14 é metil;
[332] R16 é metil ou isopropil;
[333] R17 é metil;
[334] Q é um anel de fenil da fórmula (Q1) (Q1) em que:
[335] Z1 Z3 e Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro;
[336] Z2 a Z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro e trifluorometil; ou
[337] Q é um anel de fenil da fórmula (Q2)
(Q2) em que:
[338] Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio e cloro; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[339] De acordo com uma décima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à nona representação supra, na qual:
[340] A é selecionado no grupo que consiste em: , preferencialmente A is ; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[341] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[342] T é T1 como definido supra: T1 e
[343] A, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[344] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[345] T é T2 como definido supra: T2 e
[346] A, U, V, Q e R1 a R16 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[347] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[348] T é T3 como definido supra: T3 e
[349] A, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[350] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[351] T é T4 como definido supra: T4 e
[352] A, U, V, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[353] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[354] T é T5 como definido supra: 17 2
R R N *
O N 3
N R
Q T5 e
[355] A, Q e R1 a R17 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[356] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[357] T é T6 como definido supra:
T6 e
[358] A, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[359] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[360] T é T7 como definido supra: T7 e
[361] A, U, V, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[362] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[363] T é T 8a como definido supra:
T8a e
[364] A, L, M, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[365] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[366] T é T 8b como definido supra: T8b e
[367] A, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[368] De acordo com uma representação adicional específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma da primeira à décima representação supra, na qual:
[369] T é T9 como definido supra:
T9 e
[370] A, Q e R1 a R15 têm os significados como definidos para qualquer uma das representações do primeiro aspecto supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[371] Em outra representação específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange combinações de duas ou mais das representações acima mencionadas sob o título "outras representações do primeiro aspecto da presente invenção".
[372] A presente invenção abrange qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[373] A presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) que são divulgados na Seção de Exemplos deste texto, infra. Como em particular, Compostos de Exemplo S1-1, S1-2, S1-3, S1-4, S1-5, S1-6, S1-7, S1-8, S1-9, S1-10, S1-11, S1-12, S1-13, S1-14, S1-15, S1-16, S1-17, S1-18, S2-1, S2-2, S2-3, S2-4, S2-5, S2-6, S2-7, S3-1, S4-1, S4-2, S4-3, S4-4, S4-5, S4-6, S4-7, S4-8, S4- 9, S4-10, S5-1, S6-1, S6-2, S7-1, S7-2, S8a-1, S8a-2, S8a-3, S8a-4, S8a-5, S8a-6, S8b-1, S8b-2, S8b-3, S9-1, S9-2, S9-3, S9- 4, S9-5, S9-6.
[374] Os compostos, de acordo com a invenção, da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas 1 a 10 como mostrado na Seção Experimental para a presente invenção (Esquema de Síntese Geral). Os esquemas e os procedimentos descritos ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não devem ser limitadores. É óbvio para o especialista na técnica que a ordem das transformações, conforme exemplificado nos esquemas 1 a 10, pode ser modificada de várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas nesses esquemas não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes T, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 ou R6, pode ser alcançada antes e/ou depois das transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[375] A seguir, várias vias para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) são descritas nos esquemas 1 a 10.
[376] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral Int-I-T1, Int-I-T2, Int-I-T3, Int-I-T4, Int-I-T5, Int-I-T6, Int-I-T7, Int- I-T8a, Int-I-T8b ou Int-I-T9: Int-I-T1 Int-I-T2 Int-I-T3 Int-I-T4 Int-I-T5 Int-I-T6
Int-I-T7 Int-I-T8a Int-I-T8b Int-I-T9 em que L, M, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) conforme definido supra e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I) em que T, L, M, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra.
[377] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral Int-II-T1, Int-II-T2, Int-II-T3, Int-II-T4, Int-II-T5, Int-II-T6, Int-II-T7, Int-II- T8a, Int-II-T8b ou Int-II-T9:
Int-II-T1 Int-II-T2 Int-II-T3
Int-II-T4 Int-II-T5 Int-II-T6
Int-II-T7 Int-II-T8a Int-II-T8b
Int-II-T9 em que L, M, U, V, Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1V:
1V, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I)
em que T, A e R1 são como definidos supra.
[378] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da fórmula geral (I) conforme definido supra, os referidos métodos que compreendem as etapas de preparação de compostos intermediários conforme descrito supra e, em seguida, conversão do composto resultante em solvatos, sais e/ou seus solvatos usando os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos correspondentes.
[379] A presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral (I), os referidos métodos compreendendo as etapas descritas na Seção Experimental, infra.
[380] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[381] Em particular, as invenções abrangem os compostos intermediários das fórmulas gerais Int-I-T1 Int-I-T2 Int-I-T3 Int-I-T4 Int-I-T5 Int-I-T6
Int-I-T7 Int-I-T8a Int-I-T8b Int-I-T9 em que L, M, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e Hal é halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[382] Além disso, as invenções abrangem os compostos intermediários das fórmulas gerais Int-II-T1 Int-II-T2 Int-II-T3 Int-II-T4 Int-II-T5 Int-II-T6 Int-II-T7 Int-II-T8a Int-II-T8b Int-II-T9 em que L, M, U, V, Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[383] A presente invenção abrange, em particular, os compostos intermediários que são divulgados na Seção de Exemplo deste texto, infra.
[384] Os compostos da fórmula geral (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais aceitáveis farmaceuticamente, conforme descrito aqui, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma maneira, qualquer sal do composto da fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na arte.
[385] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção demonstram um valioso espectro de ação farmacológica, que não poderia ter sido previsto. Tem sido surpreendentemente constatado que os compostos da presente invenção interagem de maneira efetiva com Slo-1 e, portanto, é possível que os referidos compostos sejam usados para tratamento ou prevenção de doenças, preferencialmente infecções helmínticas, particularmente de infecções helmínticas gastrintestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrintestinais e extraintestinais com nematódeos em seres humanos e animais.
[386] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar, tratar e/ou prevenir infecções helmínticas, em particular, infecções helmínticas gastrintestinais e extraintestinais. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster que seja eficaz para tratar a doença.
[387] Em um aspecto alternativo, esse método compreende a administração a aves, ou seja, aves de cativeiro, em particular aves domésticas que necessitam de uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou seu éster que seja eficaz para tratar a doença.
[388] Especificamente no campo da medicina veterinária, os compostos da presente invenção são adequados, com toxicidade favorável em animais de sangue quente, para controlar parasitas, em particular helmintos, que ocorrem na produção e criação animal, rebanhos, procriação, zoológico, laboratório, animais experimentais e domésticos. Eles são ativos contra todos ou estágios específicos de desenvolvimento dos parasitas, em particular de helmintos.
[389] A criação de animais inclui, por exemplo, mamíferos, como ovelhas, cabras, cavalos, burros, camelos, búfalos, coelhos, carneiros, cervídeos e, em particular, gado e porcos; ou aves domésticas, como perus, patos, gansos e, em particular, frangos; ou peixes ou crustáceos, por ex., na aquacultura.
[390] Os animais domésticos incluem, por exemplo, mamíferos, como hamsters, porquinho-da-índia, camundongos, ratos, chinchilas, ferrets ou, em particular, cães, gatos; aves em cativeiro, répteis, anfíbios ou peixe de aquário.
[391] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[392] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em animais e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[393] O termo "tratamento" conforme usado no presente texto é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como uma infecção de nematódeo. Em particular e particularmente no campo de saúde animal ou veterinário, o termo “tratamento” inclui tratamento profilático, metafilático ou terapêutico.
[394] Helmintos patogênicos para seres humanos ou animais incluem, por exemplo, acanthocephala, nematódeos, pentastoma e platihelminta (por exemplo, monogenea, cestódeos e trematódeos).
[395] Helmintos de exemplo incluem, sem qualquer limitação:
[396] Monogenea: por ex.: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
[397] Cestódeos: da ordem de Pseudophyllidea, por exemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Espirometra spp. da ordem de Cyclophyllida, por exemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
[398] Trematódeos; da classe de Digenea, por exemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
[399] Nematódeos: da ordem de Trichinellida, por exemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
da ordem de Tylenchida, por exemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp. da ordem de Rhabditina, por exemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp. da ordem de Spirurida, por exemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Espirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
[400] Acantocephala: da ordem de Oligacanthorhynchida, por exemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; da ordem de Moniliformida, por exemplo: Moniliformis spp. da ordem de Polymorphida, por exemplo: Filicollis spp.; da ordem de Echinorhynchida, por exemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
[401] Pentastoma: da ordem de Porocefalida, por exemplo: Linguatula spp.
[402] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[403] O uso de compostos da Inventivo para controlar parasitas de animais, em particular helmintos, tem como objetivo reduzir ou prevenir doenças, casos de morte e reduções de desempenho (no caso de carne, leite, lã, pele, ovos, mel e similares), de modo que a manutenção mais econômica e mais simples dos animais seja possível e o melhor bem-estar animal seja alcançado.
[404] O termo "controle" conforme usado neste documento em relação ao campo de saúde animal, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na redução da incidência do respectivo parasita em um animal infectado com esses parasitas em níveis inócuos. Mais especificamente, "controle", conforme usado neste documento, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na eliminação do respectivo parasita, inibindo seu crescimento ou sua proliferação.
[405] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[406] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela interação com o canal de íon Slo-1.
[407] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[408] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[409] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para preparação de uma composição farmacêutica, preferencialmente um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrintestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrintestinais e extraintestinais com nematódeos.
[410] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrintestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrintestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[411] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antiendoparasítico.
[412] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antelmíntico, em particular para uso como agente nematicida, um agente platihelminticida, um agente acantocefalicida ou um agente pentastomicida.
[413] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas, em particular uma formulação veterinária, compreendendo um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N- óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos e um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições farmacêuticas nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[414] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de preparação de uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo a etapa de mistura de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos com um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[415] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[416] Portanto, a presente invenção abrange um método para controlar infecções helmínticas em humanos e/ou animais pela administração de uma quantidade antelminticamente efetiva de pelo menos um compostos da fórmula geral (I) supra a uma pessoa ou animal que necessite.
[417] A presente invenção também abrange a composições farmacêuticas, em particular formulações veterinárias, que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, convencionalmente juntas com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e a seu uso para as finalidades citadas anteriormente.
[418] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent. Essa administração pode ser executada de maneira profilática, metafilática ou terapêutica.
[419] Para essas vias de administração, é possível, para os compostos, de acordo com a invenção, ser administrados nas formas de aplicação adequadas.
[420] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de um maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos. (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, mastigáveis (por exemplo, mastigáveis moles), pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e / ou amorfisada e / ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.
[421] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intra- arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.
[422] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos, enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofílicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros),
leite, pastas, espumas, ampolas, pós para polvilhar, implantes ou stents.
[423] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser incorporados nas formas de administração explicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia,  preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)),  bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, álcoois de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis),  bases para supositórios (por exemplo, polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura),  solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis líquidos, parafinas),  surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipídeos, álcoois graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polióxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polióxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácidos graxos de polióxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polióxietileno, éteres de álcool graxo de polióxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®),  tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),  agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio),
 adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersíveis),  agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),  desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)),  reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosil®)),  materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragit®)),  materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose),  polímeros sintéticos (por exemplo, poliactídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), polivinil álcoois, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),  plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato),  aprimoradores de penetração,
 estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisole, butil-hidroxitolueno, propil galato),  conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio),  corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio),  aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.
[424] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.
[425] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e/ou prevenção de infecção de endo e/ou ectoparasiticida.
[426] O termo “endoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a helmintos. O termo “ectoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a artrópodes, particularmente insetos ou acarídeos.
[427] Particularmente, a presente invenção abrange uma combinação farmacêutica, em particular uma combinação veterinária, que compreende:  um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (I) como definido acima, e  um ou mais ingredientes ativos, em particular um ou mais endo- e/ou ectoparasiticidas.
[428] O termo "combinação" na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na técnica, sendo possível como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.
[429] Uma "combinação fixa" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na técnica e é definida como uma combinação na qual, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos da fórmula geral (I) da presente invenção e outro ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.
[430] Uma combinação não fixa ou um "kit de partes" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo estão separadamente presentes. É possível que os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes possam ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.
[431] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange essas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas conhecidos.
[432] Os outros ingredientes ativos especificados aqui por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, no manual de pesticidas (“The Pesticide Manual” 16ª Ed., British Crop
Protection Council 2012) ou podem ser pesquisados na internet (por ex. http://www.alanwood.net/pesticides). A classificação é baseada no Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAC atual no momento do registro deste pedido de patente.
[433] Exemplos de ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas são inseticidas, acaricidas e nematicidas e incluem em particular: (1) Os inibidores de acetilcolinesterase (AChE), como, por exemplo, carbamatos, por ex., alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimethacarb, XMC e xililcarb; ou organofosfatos, por ex., acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cadusafos, cloretóxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos-metil, coumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazate, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil O-(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton- metil, paration-metil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridaphention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon e vamidotion. (2) Bloqueadores de canal de cloreto de portão GABA, como, por exemplo, ciclodieno-organocloros, por exemplo, clordane e endosulfano ou fenilpirazoles (fiproles), por ex., etiprole e fipronil. (3) Moduladores de canal de sódio, como, por exemplo, piretroides, por ex., acrinatrin, alletrin, d-cis-trans aletrin, d-trans aletrin, bifentrin, bioaletrin, bioaletrin S- ciclopentenil isômero, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, ci-halotrin, lambda-ci-halotrin, gama-ci- halotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, teta-
cipermetrin, zeta-cipermetrin, cifenotrin [(1R)-transisômero], deltametrin, empentrin [(EZ)-(1R) isômero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, momfluorotrin, permetrin, fenotrin [(1R)-transisômero], praletrin, piretrins (piretrum), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin, tetrametrin [(1R) isômero)], tralometrin e transflutrin ou DDT ou metóxiclor. (4) Moduladores competitivos do receptor acetilcolina nicotínico (nAChR), por ex., neonicotinoides, como por ex., acetamiprid, clotianidin, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam ou nicotina ou sulfoxaflor ou flupiradifurona. (5) Moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), como, por exemplo, espinosinas, por ex., espinetoram e espinosad. (6) Moduladores alostéricos de canal de cloreto controlado pelo glutamato, como, por exemplo, avermectinas,/milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectia, lepimectina e milbemectina. (7) Imitações de hormônio juvenil, como, por exemplo, análogos de hormônio juvenil, por ex., hidropreno, quinopreno e metopreno ou fenóxicarb ou piripróxifen. (9) Moduladores de órgãos cordotonais, como, por exemplo, pimetrozina ou flonicamid. (10) Inibidores de crescimento de ácaro, como, por exemplo, clofentezina, hexitiazox e diflovidazin ou etoxazole. (12) Inibidores de sintase ATP mitocondrial, como interrompedores de ATP, por exemplo, diafentiuron ou compostos de horanotin, por exemplo, azociclotin, cihexatin e óxido de fenbutatin ou propargite ou tetradifon. (13) Desacopladores de fosforilação oxidante via interrupção do gradiente de próton, por exemplo, clorfenapir, DNOC e sulfluramid. (14) Bloqueadores de canal do receptor acetilcolina nicotínico, por exemplo, bensultap, cartap hidrocloreto, tiociclam e tiosultap-sódico.
(15) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron e triflumuron. (16) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1, por exemplo, buprofezin. (17) Interrompedor de muda (em particular para Dípteros, ou seja, que têm duas asas), como, por exemplo, ciromazina. (18) Agonistas do receptor de ecdisona, como, por exemplo, cromafenozida, halofenozida, metóxifenozida, tebufenozida. (19) Agonistas de receptor de octopamina, por exemplo, amitraz. (20) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial III, como, por exemplo, hidrametilnona ou acequinocil ou fluacripirim. (21) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial I, por exemplo, do grupo de acaricidas METI, por ex., fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad e tolfenpirad ou rotenona (Derris). (22) Bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, por exemplo, indoxacarb ou metaflumizona. (23) Inibidores de acetil CoA carboxilase, como, por ex., derivados de ácido tetrônico e trâmico, por ex., espirodiclofeno, espiromesifeno e espirotetramat. (25) Inibidores do transporte de elétron do complexo mitocondrial II, por exemplo, derivados do , beta-ceto nitrilo, por ex., cienopirafeno e ciflumetofeno e carboxanilidas, por exemplo, piflubumida. (28) Moduladores do receptor de rianodina, por exemplo, diamidas, como, por ex., clorantraniliprole, ciantraniliprole e flubendiamida, outros ingredientes ativos, por exemplo, Afidopiropen, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Quinometionato, Cloropraletrin, Criolita, Ciclaniliprole, Cicloxaprid, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, Metoflutrin Y, Momflutrin Y, Flometoquin, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprole, Fluhexafon,
Fluopirame, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrin, Imidaclotiz, Iprodiona, capa-Bifentrin, capa- Teflutrin, Lotilaner, Meperflutrin, Paichongding, Piridalil, Pirifluquinazon, Piriminoestrobina, Eespirobudiclofeno, Tetrametilflutrin, Tetraniliprole, Tetraclorantraniliprole, Tioxazafen, Tiofluoximato, Triflumezopirim e iodometano; além de preparações à base de Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo) e também os seguintes compostos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (conhecida no documento WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5- fluoroeespiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2-cloropiridin-4- il)metanona (conhecida no documento WO2003/106457) (CAS 637360- 23-7), 2-cloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1- il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conhecida no documento WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1,8- diazaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (conhecida no documento WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)- 8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-4-il etil carbonato (conhecido no documento EP2647626) (CAS 1440516-42-6), 4-(but-2- in-1-iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (conhecida no documento WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conhecido no documento JP2010/018586) (CAS 1204776-60-2), N- [(2E)-1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ilideno]- 2,2,2-trifluoroacetamida (conhecida no documento WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2- piridilideno]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (conhecida no documento WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3- (benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conhecida no documento WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2- piridil)pirazol-3-carboxamida (conhecida no documento CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di- hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-óxido-3-
tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-óxido-3- tietanil)-benzamida e 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro- 5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-óxido-3- tietanil)benzamida (conhecida no documento WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]- N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, (+)-N- [3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3- trifluoropropil)sulfinil]-propanamida e (-)-N-[3-cloro-1-(3- piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3- trifluoropropil)sulfinil]-propanamida (conhecida no documento WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]- 1H-pirazol-3-carbonitrilo (conhecido no documento CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil- 6-[(metilamino)tioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazol-5-carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conhecido no documento CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2- [[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2- piridinil)-3-(fluorometoxi)-1H-Pirazol-5-carboxamida (conhecida no documento WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5- amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-1-(3- cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conhecida no documento WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6- dicloro-4-[(3,3-dicloro-2-propen-1-il)oxi]fenoxi]propoxi]-2- metoxi-6-(trifluorometil)-pirimidina (conhecida no documento CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- e 2(Z)-2-[2-(4- cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-hidrazinacarboxamida (conhecida no documento CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); éster 3-(2,2- dicloroetenil)-2,2-dimetil-4-(1H-benzimidazol-2-il)fenil-ácido ciclopropanocarboxílico (conhecida no documento CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); éster metílico (4aS)-7-cloro-2,5-di-hidro-2- [[(metoxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino]carbonil]- indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-de ácido carboxílico
(conhecido no documento CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6- deoxi-3-O-etil-2,4-di-O-metil-, 1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamato]- α-L-mannopiranosa (conhecida no documento US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil- fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza- biciclo[3.2.1]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2- ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil- piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (CAS 933798-27-7), (8-sin)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6- trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (conhecido no documento WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) e N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N- etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conhecida no documento WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27- 9) e N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6- [(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazol-5-carboxamida (conhecida no documento CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-dioxan-2-il)-4-[[4- (trifluorometil)fenil]metoxi]-pirimidina (conhecida no documento WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-1,8- diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conhecida no documento WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-1-metil-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (conhecida no documento WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), éster etílico 3-(4-cloro- 2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,8- diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-il-de ácido carbônico (conhecido no documento WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00- 0), N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]- 2,2,2-trifluoro-acetamida (conhecida no documento DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-cloro-3- piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-2,2,2-trifluoro-acetamida , (conhecida no documento WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-
2,2,2-trifluoro-acetamida, (CAS 1702305-40-5), 3-endo-3-[2- propoxi-4-(trifluorometil)fenoxi]-9-[[5-(trifluorometil)-2- piridinil]oxi]-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (conhecido no documento WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
[434] Ingredientes ativos possuindo modo de ação desconhecido ou não específico, por ex., fentrifanil, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanil, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazoben, tetrasul, oleato de potássio, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, brompropilato, criolite;
[435] Ingredientes ativos de outras classes, por exemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (etil), metacrifos, isopropil o-salicilato, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoate, diclofention, demeton- S-metil sulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotiona, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos;
[436] organoclorados, por exemplo, canfeclor, lindane, heptaclor; ou fenilpirazoles, por ex., acetoprole, pirafluprole, piriprole, vaniliprole, sisapronil; ou isoxazolinas, por ex., sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
[437] piretroides, por ex., (cis-, trans-) metoflutrina, profilina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbute, pirresmetrina, RU15525, teraletrina, cis- resmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina ou compostos de carbohidrogeno halogenados (HCHs);
[438] neonicotinoides, por ex., nitiazina;
[439] dicloromezotiaz, triflumezopirim;
[440] lactonas macrocíclicas, por ex., nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoato; milbemicin oxima;
[441] tripreno, epofenonano, diofenolan;
[442] Componentes biológicos, hormônios ou feromônios, por exemplo, produtos naturais, por ex., componentes de turingiensin, codlemone ou neem;
[443] dinitrofenóis, por ex., dinocap, dinobuton, binapacril; benzoilureias, por ex., fluazuron, penfluron;
[444] derivados de amidina, por ex., clormebuform, cimiazol, demiditraz;
[445] acaricidas de varroa de colmeia, por exemplo, ácidos orgânicos, por ex., ácido fórmico, ácido oxálico.
[446] Exemplos não limitadores de inseticidas e acaricidas de interesse particular para uso em saúde animal são e incluem, em particular, [isto é, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4ª edição (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
[447] Causadores nos canais de cloreto regulados por ligando de artrópode: clordane, heptaclor, endoculfan. Dieldrin, bromociclen, toxafeno, lindano, fipronil, piriprole, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemicin, moxidectin, selamectin;
[448] Moduladores de receptores octopaminérgico de artrópode: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;
[449] Causadores nos canais de sódio regulados por voltagem de artrópode: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II, aletrin, alfacipermetrin, bioaletrin, betaciflutrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, etofenprox, fenvalerate, flucitrinato, flumetrin, halfenprox, permetrin, fenotrin, resmetrin, tau-fluvalinato, tetrametrin;
[450] Causadores de sinapses colinérgicas nicotínicas de artrópode (receptores de acetilcolina esterase, acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbaril, metomil, promacil, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, coumafos, citioato, diazinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etion, famfur, fenitrotion, fention, heptenofos, malation, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos,
triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;
[451] Causadores nos processos de desenvolvimento de artrópode: ciromazina, diciclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifen, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifen.
[452] Ingredientes ativos de exemplo do grupo de endoparasiticidas, como um ingrediente ativo adicional ou outro na presente invenção, incluem, sem limitação, compostos antelminticamente ativos e compostos ativos antiprotozoal.
[453] Os compostos ativos em antelmintos, incluindo, sem limitação, os seguintes compostos ativos em nematicida, trematicida e/ou cestocida: da classe das lactonas macrocíclicas, por exemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; da classe dos benzimidazóis e probenzimidazóis, por exemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfóxido de albendazol, albendazol, flubendazol; da classe dos depsipeptídeos, preferivelmente depsipeptídeos cíclicos, em particular depsipeptídeos cíclicos de 24 membros, por exemplo: emodepsídeo, PF1022A; da classe de tetra-hidropirimidinas, por exemplo: morantel, pirantel, oxantel; da classe de imidazotiazoles, por exemplo: butamisole, levamisole, tetramisole; da classe de aminofenilamidinas, por exemplo: amidantel, deacilado amidantel (dAMD), tribendimidina; da classe de aminoacetonitrilas, por exemplo: monopantel; da classe de para-herquamidas, por exemplo: para-herquamida, derquantel;
da classe de salicilanilidas, por exemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida; da classe dos fenóis substituídos, por exemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclopolano; da classe dos organofosfatos, por exemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomate, coumafos, haloxon; da classe de piperazinonas/quinolinas, por exemplo: praziquantel, epsiprantel; da classe de piperazinas, por exemplo: piperazina, hidroxizina; da classe de tetraciclinas, por exemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de várias outras classes, por exemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquino, mirasan, miracil, lucantona, hicantona, hetolin, emetin, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenium, amoscanato, clorsulon.
[454] Ingredientes ativos antiprotozoal na presente invenção, incluindo, sem limitação, os seguintes ingredientes ativos: da classe das triazinas, por exemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril; da classe de ionóforos de poliléter, por exemplo: monensin, salinomicin, maduramicin, narasin; da classe de lactonas macrocíclicas, por exemplo: milbemicin, eritromicin; da classe das quinolonas, por exemplo: enrofloxacin, pradofloxacin; da classe de quininas, por exemplo: cloroquina; da classe de pirimidinas, por exemplo: pirimetamina; da classe de sulfonamidas, por exemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozin; da classe de tiaminas, por exemplo: amprolium; da classe de lincosamidas, por exemplo: clindamicin; da classe de carbanilidas, por exemplo: imidocarb; da classe de nitrofuranos, por exemplo: nifurtimox;
da classe de quinazolinona, por exemplo: halofufinona; de diversas outras classes, por exemplo: oxamniquin, paramomicina; da classe das vacinas ou antígenos de micro-organismos, por exemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
[455] Todos os outros ingredientes ativos na presente invenção podem, se os grupos funcionais possibilitarem isso, opcionalmente formar sais com bases ou ácidos adequados.
[456] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento infecções de helminto, por testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em animais e pela comparação desses resultados com os resultados de ingredientes ativos ou medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode prontamente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade de ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.
[457] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que os "feriados de medicamento", nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período, sejam benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Além disso, é possível ter tratamentos de longa atuação em que o paciente é tratado uma vez por mais de quatro semanas. É possível que uma dosagem única contenha de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.
[458] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
[459] Os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.
[460] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos. Abreviações e acrônimos atm atmosfera padrão DAD detector de matriz de diodos DMSO dimetil sulfóxido DME 1,2-Dimetóxietano ELSD detector de dispersão de luz evaporativa ESI ionização por electrospray h hora(s) LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida min minuto(s) NMR espectrometria por ressonância magnética nuclear Rt tempo de retenção TLC cromatografia de camada fina SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL
[461] Todos os reagentes, para os quais a síntese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte.
[462] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-embalados, por ex., cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® wm combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré- embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[463] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acídica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acídico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.
MÉTODOS ANALÍTICOS Cromatografia líquida analítica
[464] O (UP) LC-MS analítico foi realizado por meio de diferentes equipamentos conforme descrito abaixo. As massas (m/z) são relatadas com base na ionização por electrospray no modo positivo, a menos que o modo negativo seja indicado (ESI-). Métodos LC-MS Método 1:
[465] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18,
30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. Método 2:
[466] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. Método 3:
[467] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Waters XSelect (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800. Método 4:
[468] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2,1mm, 3,5μ; fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100-800.
Método 5:
[469] Tipo de instrumento: Sistema Reveleris™ Flash Chromatography; colunas: Cartucho Reveleris™ C18 Flash; 4 g, fluxo de 18 mL/min; 12 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 60 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; gradiente: t=0 min 5% A, t=1 min 5% A, t=13 min 100% A, t=16 min 100% A; detecção: UV (200-360 nm), ELSD. Método 6:
[470] Tipo de instrumento: Sistema Reveleris™ Flash Chromatography; colunas: Cartucho GraceResolv™ Sílica; 4 g, fluxo de 15 mL/min; 12 g, fluxo de 28 mL/min; 24 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 55 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min e Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 micron); 300 g, fluxo de 70 mL/min; 500 g, fluxo de 70 mL/min; eluentes: ver experimento; detecção: UV (200-360 nm), ELSD. Método 7:
[471] Tipo de instrumento: Büchi Pump Manager C-615, Büchi Pump Module C-601; colunas: Cartucho GraceResolv™ Silica; 4 g, fluxo de 15 mL/min; 12 g, fluxo de 28 mL/min; 24 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 55 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min e Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 micron); 300 g, fluxo de 70 mL/min; 500 g, fluxo de 70 mL/min; eluentes: ver experimento; detecção: Placas TLC; TLC Sílica gel 60 F254 (Merck). Método 8:
[472] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=8 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800;
detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. Método 9:
[473] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrpolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparatório; coluna: Waters Sunfire (C18, 150x19mm, 5µ); fluxo: 25 ml/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico em água; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD, ou tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; tipo de instrumento HPLC: Sistema Waters Modular de HPLC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10µm); fluxo: bomba prep. de 24 ml/min, bomba de carregamento de 1 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico em água; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD. Método 10:
[474] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrpolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 5µ); fluxo: 25 ml/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 99% acetonitrila + 1% bicarbonato de amônio 10 mM em água pH=9,0, eluente B: bicarbonato de amônio 10mM em água pH=9,0; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD, ou tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; tipo de instrumento HPLC: Sistema Waters Modular de HPLC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10µm); fluxo: bomba prep. de 24 ml/min, bomba de carregamento de 1 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 99% acetonitrila + 1% bicarbonato de amônio 10 mM em água pH=9,5, eluente B: bicarbonato de amônio 10mM em água pH=9,5; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD. Método 11:
[475] Tipo de instrumento: Reveleris Prep; detecção: UV (220-360 nm), ELSD; coluna: XSelectTM CSH C18, 145x25mm, 10µ ou GEMINITM C18, 185x25mm, fluxo de 10µ: 40 mL/min; eluente A: bicarbonato de amônio em água 10mM (pH=9,0), eluente B: 99% acetonitrila + 1% 10mM bicarbonato de amônio em água em acetonitrila ou eluente A: bicarbonato de amônio em água 250mM, eluente B: Amônia 250mM em acetonitrila. Método 12:
[476] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Phenomenex Gemini NX (C18, 50x2,0mm, 3,0μ; fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10mM bicarbonato de amônio em água pH=9,0; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100-800. Método 13:
[477] A determinação de [M+H]+ ou M- por LC-MS sob condições cromatográficas foi feita com 1 ml de ácido fórmico por litro de acetonitrila e 0,9 ml de ácido fórmico por litro de água Milipore como eluentes. A coluna Zorbax Eclipse Plus C18 50 mm * 2,1 mm foi usada. A temperatura do forno de coluna era de 55 °C.
[478] Instrumento: Agilent 1290 LC, Agilent MSD, amostrador automático HTS PAL. Gradiente linear 0,0 a 1,80 minutos a partir de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95%, de 1,80 a 2,50 minutos, acetonitrila constante a 95%, fluxo de 1,0 ml/min.
[479] Os índices de tempo de retenção foram calculados em todos os casos de acordo com uma série homóloga de alcan-2-onas de cadeia reta com 3 a 16 carbonos, em que o índice da primeira alcanona foi ajustado para 300, a última alcanona em 1600, aquelas entre correspondentemente pelo uso de uma interpolação entre alcanonas sucessivas. Método 14:
[480] A determinação de [M+H]+ ou M- por LC-MS sob condições cromatográficas foi feita com 1 ml de ácido fórmico por litro de acetonitrila e 0,9 ml de ácido fórmico por litro de água
Milipore como eluentes. A coluna Zorbax Eclipse Plus C18 50 mm * 2,1 mm foi usada. A temperatura do forno de coluna era de 55 °C.
[481] A determinação de [M+H]+ por LC-MS sob condições cromatográficas neutras foi feita com acetonitrila e água Millipore contendo 79 mg/l de carbonato de amônia como eluentes. Instrumentos: LC-MS3:
[482] Waters UPLC com espectrômetro de massa SQD2 e amostrador automático Sample Manage. Gradiente linear 0,0 a 1,70 minutos a partir de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95%, de 1,70 a 2,40 minutos, acetonitrila constante a 95%, fluxo de 0,85 ml/min. LC-MS5:
[483] Sistema Agilent 1100 LC com espectrômetro de massa MSD e amostrador automático HTS PAL (coluna: Zorbax XDB C18 1,8 µm 50 mm * 4,6 mm, temperatura no forno 55°C). Gradiente linear 0,0 a 4,25 minutos a partir de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95%, de 4,25 a 5,80 minutos, acetonitrila constante a 95%, fluxo de 2,0 ml/min.
[484] Os índices de tempo de retenção foram calculados em todos os casos de acordo com uma série homóloga de alcan-2-onas de cadeia reta com 3 a 16 carbonos, em que o índice da primeira alcanona foi ajustado para 300, a última alcanona em 1600, aquelas entre correspondentemente pelo uso de uma interpolação entre alcanonas sucessivas. Método 15: MCW-SQ-HSST3
[485] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm 50 x 1 mm; eluente A: 1 l de água + 0,25 ml, ácido fórmico a 99%, eluente B: 1 l de acetonitrila + 0,25 ml, ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A - forno: 50°C; fluxo: 0,40 ml/min; detecção UV: 210 nm. Métodos GC-MS
[486] Instrumento: GC: Agilent 6890N, FID: Temp. de det.: 300°C e MS: 5973 MSD, EI-positivo, temp. de det.: Variação de massa 280°C: 50-550; Coluna: RXi-5MS 20m, ID 180µm, df 0.18µm;
Velocidade média: 50 cm/s; Vol. de injeção: 1 µl; Temp. do injetor: 250°C; Proporção de divisão: 20/1; gás portador: He. Método S:
[487] Temp. inicial: 60°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 50°C/min; Temp. final 250°C; Tempo final 3,5 min. Método A:
[488] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,5 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 75°C/min; Temp. final 250°C; Tempo final 2,5 min. Método C:
[489] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 75°C/min; Temp. final 280°C; Tempo final 2,6 min. Método U:
[490] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 120°C/min; Temp. final 280°C; Tempo final 6,5 min. Cromatografia de troca de íons
[491] Cromatografia de troca de ânions: ISOLUTETM SAX; descrição química: sílica funcionalizada de amina quaternária (não encapada) fabricada com o uso de um silano trifuncional; tipo de sorbente: forte troca de ânions; tamanho médio de partícula: 50 µm; diâmetro do poro: 60 Å; capacidade da troca: 0,6 meq/g. Micro-ondas
[492] Biotage™ Initiator, Sintetizador de micro-ondas; variação de temperatura: 40°C – 250°C; variação de pressão: 0 – 20 bar; variação de energia: 0 – 400 W. Espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear
[493] Tipos de instrumento 1H- e 13C-NMR: Bruker DMX300 (1H NMR: 300 MHz; 13C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (1H NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz) ou Bruker 400 Ultrashield (1H NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz); padrão interno: tetrametilsilano; os deslocamentos químicos (δ) são exibidos em partes por milhão [ppm]; as seguintes abreviações são usadas: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br. = amplo; constantes de acoplamento são exibidos em Hertz [Hz].
[494] Como alternativa, a determinação dos dados de 1H-NMR foi feita com um espectrômetro Bruker Avance III 400 MHz equipado com uma cabeça de sonda TCI de 1,7 mm, com tetrametilsilano como referência (0,00 ppm) e as medições foram registradas a partir de soluções nos solventes CD3CN, CDCl3 ou d6-DMSO. Alternativamente, um instrumento Bruker Avance III 600 MHz equipado com uma cabeça de sonda CPNMP de 5 mm ou um instrumento Bruker Avance NEO 600 MHz equipado com uma cabeça de sonda TCI de 5 mm foram usados para as medições. De modo geral, as medições foram executadas com uma temperatura de cabeça de sonda de 298 K. Outras temperaturas de medição são explicitamente observadas. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PROCEDIMENTOS GERAIS
[495] A síntese dos compostos da fórmula (I) pode ser realizada de acordo com ou em analogia aos seguintes esquemas (Esquema 1- 10).
[496] Nesse sentido e em todo o contexto da presente invenção, as ligações cruzadas indicam misturas cis/trans. Esquema de reação geral – 1(S1): Compostos de Exemplo S1-1 a S1- 4
O N O O HS
O O F iPr2NH, nBuLi, THF, -78°C F K 2CO3, DMF, 100°C Br Br S1-1A
O O O N H2 HCl S O LiOH, H2O, S OH OP(OEt)2CN, Et3N, THF, r.t. Br CH2Cl2, r.t. Br S1-1B S1-1C
HO OH B
O O S N O R1 S N O
H H Br Na2CO3, Pd(PPh3)2Cl2, S1-1D H2O, DME, 80°C R1 S1-1 to S1-4
Esquema de reação geral – 2(S1): Compostos de Exemplo S1-5 a S1- 8
K 2CO3, DMF, 100° S1-2A paraformaldehyde, Paraformaldeído, LiOH, H2O, THF decaborane, decaborano, methanol metanol S1-2B S1-2C
HCl R1 OP(OEt)2CN, Et3N, Na2CO3, Pd(PPh3)2Cl2, CH2Cl2, r.t.
S1-2D H2O, DME, 80°C
R1 S1-5 to S1-8
Esquema de reação geral – 3(S1): Compostos de Exemplo S1-9 a S1- 11
K2CO3, DMF, 100°C isoamyl Nitrito nitrite, CuCl de isoamila, CuCl22, , CH3CN, 0°C - r.t.
S1-3A S1-3B
MeOH, NaH, THF LiOH, H2O, THF S1-3C S1-3D
HCl R1 OP(OEt)2CN, Et3N, Na2CO3, Pd(PPh3)2Cl2, CH2Cl2, r.t.
H2O, DME, 80°C S1-3E
R1 S1-9 to S1-11
Esquema de síntese geral – 4(S1): Composto de Exemplo S1-12 CuCl 2, nitrito CuCl de isoamila 2, isoamyl nitrite LiOH, H2O, THF CH3CN, -15°C - r.t. S1-2A S1-4A HCl OP(OEt)2CN, Et3N, S1-4B CH2Cl2, r.t. S1-4C Rq Na2CO3, Pd(PPh3)2Cl2, H2O, DME, 80°C Rq S1-12 em que Rq indica um ou mais substituintes de Q como definido para o composto da fórmula geral (I) supra. Esquema de síntese geral – 5(S1): Composto de Exemplo S1-13 H2SO4 EtOH Et3N MeOH CH2Cl2 S1-1F S1-2F S1-3F 87% 70% 95% K 2CO3 iodine iodo Na2CO3 DMF TMP-MgCl·LiCl PdCl2(dppf) THF dioxane/ water dioxano/água S1-6F S1-4F S1-5F 56% 30% 90% LiOH Et3N THF/ água water HATU
DMF S1-7F 71% 58% S1-13
Esquema de síntese geral – 6(S1): Compostos de Exemplo S1-14 a S1-6 PPh3
DBAD S1-2F THF S1-8F 91% m-cpba POBr3 LiOH CH2Cl2 CH2Cl2 THF/ água water S1-9F S1-10F 1S1-1F 84% 47% 93% Rq Et3N Na2CO3 HATU PdCl2(dppf) DMF S1-12F dioxano, dioxane/água water 57% 50% - 80% S1-14 a to S1-16 em que Rq indica um ou mais substituintes de Q como definido para o composto da fórmula geral (I) supra. Esquema de síntese geral – 7(S4): Composto de Exemplo S4-1 HCl S4-1G EtOH ouor TFA, EtOH, refluxo reflux reflux refluxo a S4-5G S4-2G to a S4-9G S4-6G to POCl3, refluxo reflux LiOH.H2O, H2O, THF, r.t.
S4-10G ato S4-13G S4-14G ato S4-17G HCl OP(OEt)2CN, Et3N, CH2Cl2, r.t. S4-1 em que Rq indica um ou mais substituintes de Q como definido para o composto da fórmula geral (I) supra.
Esquema de síntese geral – 8(S4) HN(CH3)2 HCl S4-14G to S4-17G THF, refluxo reflux OP(OEt)2CN, Et3N, CH2Cl2, r.t.
a S4-21G S4-18G to em que R7 tem o significado como definido para o composto da fórmula geral (I) supra. Esquema de síntese geral – 9(S8a): Composto de Exemplo S8a-1 Ac 2O, H3PO4 a) HOBt, DCC, THF, 0°C 50°C b) NaH, THF c) aq. HCl, MeOH S8a-1A S8a-2A 68% 39% DIPEA, POCl3 Et3 N, THF THF S8a-4A S8a-5A crude bruto 96% 38% LiOH.H2O PdCl2(dppf), Na2CO3 THF,H2O S8a-6A 1,4-dioxane, water dioxano, água S8a-7A 68% crude bruto S8a-8A HATU, Et3N S8a-1
DMF 31%
Esquema de síntese geral – 10(S8b): Composto de Exemplo S8b-1 MeMgBr THF, rt DCM, mw, 60°C S8b-2A S8b-1A 1) SOCl2 , tolueno toluene NaOH, MeOH
PTSA 2) toluene tolueno rt S8b-3A S8b-4A crude bruto Pd(PPh3 )2 Cl2 , Na2 CO3 S8b-1 S8b-5A 1,4-dioxane, water dioxano, água SEÇÃO EXPERIMENTAL– EXEMPLOS Intermediários (S1) Exemplo S1-1A 1-(3-Bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ona
O CH3 CH3
F Br
[497] Diisopropilamina (740 mg, 7,31 mmol, 1,04 mL) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). A solução foi resfriada com um banho de gelo. Foi acrescentado lentamente n-Butil lítio (2,5 M em hexanos; 7,31 mmol, 2,93 mL). Após 30 minutos, a mistura foi resfriada com um banho de gelo seco/acetona. Uma solução de 1-bromo-2-fluorobenzeno (800 mg, 4,57 mmol) em tetra- hidrofurano (8 mL) foi acrescentada lentamente. Depois de 3 horas, foi acrescentado lentamente N-metoxi-N-metilisobutiramida (600 mg, 4,57 mmol). Após 40 minutos, o banho de gelo seco/acetona foi interrompido. Cloreto de amônio aquoso saturado, água e dietil éter foram acrescentados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para produzir 852 mg (3,48 mmol, 76% de teoria) do composto titular.
[498] GC-MS (Método S): Rt = 4,46 min; m/z = 244/246 M+ Exemplo S1-1B Etil 7-bromo-3-isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxilato H 3C C H3
O
S O Br C H3
[499] Foi adicionado 2-mercaptoacetato de etila (478 mg, 3,98 mmol, 0,44 mL) a uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2- metilpropan-1-ona (848 mg, 3,46 mmol) e carbonato de potássio (1435 mg, 10,38 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL). A mistura foi aquecida até 100°C por 10 h e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etila e água. Foi adicionado ácido clorídrico (1 N) até que um valor de pH ácido fosse obtido. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio, o solvente foi removido em vácuo para produzir 861 mg (2,63 mmol, 76% de teoria) do composto titular.
[500] LC-MS (Método 1): Rt = 2,27 min; m/z = 297/299 (M-C2H5)- Exemplo S1-1C 7-Bromo-3-isopropil-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico
[501] Foi dissolvido 7-bromo-3-isopropil-1-benzotiofeno-2- carboxilato de etila (861 mg, 2,63 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio aquoso (1 N; 7,89 mmol,
7,89 mL) foi adicionado. Após 20 h, foi adicionado ácido clorídrico (1 N) até que um valor de pH ácido fosse obtido. Foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para produzir 718 mg (2,40 mmol, 91% de teoria) do composto titular.
[502] LC-MS (Método 1): Rt = 2,28 min; m/z = 297/299 (M-H)- Exemplo S1-1D 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-1- benzotiofeno-2-carboxamida
[503] Foi adicionada trietilamina (729 mg, 7,20 mmol, 1,00 mL) à mistura de 7-bromo-3-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (718 mg, 2,40 mmol) e (S)-croman-4-amina hidrocloreto (535 mg, 2,88 mmol) em diclorometano (20 mL). Foi adicionado dietil cianofosfonato (783 mg, 4,80 mmol). Após 75 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 7; 80 g; heptano, 2%-20% acetato de etila) produziu 442 mg (1,03 mmol, 42% de teoria) do composto titular.
[504] LC-MS (Método 1): Rt = 2,32 min; m/z = 430/432 (M+H)+ Exemplo S1-2A 3-amino-7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxilato de etila
[505] Foi adicionado etil-2-mercaptoacetato (0,721 g, 6,00 mmol, 0,66 mL) a uma mistura de 3-bromo-2-fluorobenzonitrila (1,000 g,
5,00 mmol) e carbonato de potássio (2,073 g, 15,00 mmol) em N,N- dimetilformamida seca (4 mL). A mistura da reação foi agitada a 100ºC por 16 horas e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. Foi adicionada água (50 mL) até que um precipitado se formasse. O sólido foi filtrado e secado a ar. 1,470 g (4,90 mmol, 98% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[506] LC-MS (Método 1): Rt = 2,24 min; m/z = 300/302 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-2B 7-bromo-3-(dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de etila H 3C N C H3
O
S O Br C H3
[507] Foi adicionado decaborano (0,36 g, 2,94 mmol) a uma solução de 3-amino-7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxilato etílico (1,47 g, 4,90 mmol) e paraformaldeído (0,59 g, 19,59 mmol) em metanol (20 mL). A mistura da reação foi agitada por 4 h. Foi adicionado decaborano (0,15 g, 1,23 mmol). Após 16 h, a mistura da reação foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 80 g; heptano, 0%-50% acetato de etila) produziu 1,05 g (3,20 mmol, 65% de teoria) do composto titular.
[508] LC-MS (Método 1): Rt = 2,42 min; m/z = 328/330 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-2C 7-Bromo-3-(dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico
[509] Foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,81 g, 19,19 mmol) a uma suspensão de 7-bromo-3-(dimetilamino)-1- benzotiofeno-2-carboxilato de etila (1,05 g, 3,20 mmol) em uma mistura de água (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,81 g, 19,19 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a 70°C durante 16 h. Foi permitido que a mistura da reação esfriasse até a temperatura ambiente e foi acidificada com ácido clorídrico (2 M) até se formar um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,93 g (3,10 mmol, 97% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[510] LC-MS (Método 1): Rt = 1,78 min; m/z = 300/302 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,83 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,06 (s, 6H). Exemplo S1-2D 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-(dimetilamino)- benzotiofeno-2-carboxamida
[511] Foi adicionado dietil cianofosfonato (657 mg, 4,03 mmol, 0,6 mL) a uma solução de 7-bromo-3-(dimetilamino)-1- benzotiofeno-2-ácido carboxílico (930 mg, 3,10 mmol), (S)- croman-4-amina hidrocloreto (690 mg, 3,72 mmol) e trietilamina (941 mg, 9,29 mmol, 1,3 mL) em diclorometano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 80 g; heptano, 0%- 50% acetato de etila) produziu 1080 mg (2,50 mmol, 81% de teoria) do composto titular.
[512] LC-MS (Método 1): Rt = 2,36 min; m/z = 431/433 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,32 (ddd, J = 10,7, 7,5, 2,9 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 11,0, 7,5, 3,0 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,24 (ddt, J = 13,1, 8,1, 3,9 Hz, 1H), 2,11 (dtd, J = 14,0, 7,3, 3,0 Hz, 1H). Exemplo S1-3A 3-amino-7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxilato de metila
[513] Foi adicionado 2-mercaptoacetato de metila (2,37 g, 22,33 mmol, 2,0 mL) a uma mistura de 3-bromo-2-fluorobenzonitrila (3,72 g, 18,61 mmol) e carbonato de potássio (7,71 g, 55,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL). A mistura da reação foi agitada a 100 °C por 16 horas e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água. O precipitado resultante foi filtrado e secado e secado em ar para produzir 5,16 g (18,02 mmol, 97% de teoria) do composto titular.
[514] LC-MS (Método 1): Rt = 2,12 min; m/z = 286/288 (M+H)+ Exemplo S1-3B 7-bromo-3-cloro-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila
[515] O cloreto de cobre(II) (1,489 g, 11,07 mmol) foi suspenso em acetonitrila (100 mL). Foi adicionado nitrito de isoamila (1,621 g, 13,84 mmol, 1,86 mL), e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Foi adicionado em porções 3-amino-7-bromo-1- benzotiofeno-2-carboxilato de metila (2,640 g, 9,23 mmol). Foi permitido que mistura aquecesse até a temperatura ambiente. Após 16 h, os voláteis foram removidos em vácuo. Água e dietil éter foram adicionados ao resíduo. A mistura foi filtrada por uma camada de Kieselguhr. A camada orgânica do filtrado foi separada e a camada aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi suspenso em dimetil sulfóxido. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 5; 120 g). 0,569 g (1,86 mmol, 20% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[516] LC-MS (Método 1): Rt = 2,30 min; m/z = 305/307 (M+H)+ Exemplo S1-3C 7-bromo-3-metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila
[517] Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 223 mg, 5,59 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano seco (4 mL). Metanol (179 mg, 5,59 mmol, 0,23 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30 min. Uma solução de 7-bromo-3-cloro-1- benzotiofeno-2-carboxilato de metila (569 mg, 1,86 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi adicionada. Após 20 h, a mistura foi adicionada ao ácido clorídrico (1 N). Essa mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi revestido com hidromatrix. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 7; 24 g; heptano, 5%-40% acetato de etila contendo ácido acético 1%) produziu 158 mg (0,53 mmol, 28% de teoria) do composto titular.
[518] LC-MS (Método 1): Rt = 2,23 min; m/z = 301/303 (M+H)+ Exemplo S1-3D 7-Bromo-3- metoxi-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico
[519] Foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio aquoso (1 N; 1,574 mmol, 1,574 mL) a uma solução de 7-bromo-3-metoxi-1- benzotiofeno-2-carboxilato de metila (158 mg, 0,525 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura da reação foi agitada por 4 h e foi adicionado ácido clorídrico (1 N) até que um valor de pH ácido fosse obtido. Foram adicionados acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido em vácuo. 147 mg (0,512 mmol, 98% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[520] LC-MS (Método 1): Rt = 2,07 min; m/z = 287/289 (M+H)+ Exemplo S1-3E 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxi-1- benzotiofeno-2-carboxamida
[521] 7-Bromo-3-metoxi-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico (295 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida seca (3 mL). Trietilamina (260 mg, 2,57 mmol, 0,36 mL) e (1- [bis(dimetlamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluoro-fosfato) (391 mg, 1,03 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos durante e (S)-
croman-4-amina hidrocloreto (191 mg, 1,03 mmol) foi adicionado. A agitação continuou por 16 h. Acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secadas com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir 398 mg (0,951 mmol, 93% de teoria) do composto titular.
[522] LC-MS (Método 1): Rt = 2,270 min; m/z = 418/420 (M+H)+ Exemplo S1-4A 7-bromo-3-clorobenzotiofeno-2-carboxilato de etila
[523] O cloreto de cobre(II) (1,114 g, 8,28 mmol) foi suspenso em acetonitrila (80 mL). Foi adicionado nitrito de isoamila (1,213 g, 10,35 mmol, 1,39 mL), e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Foi adicionado em porções 3-amino-7- bromobenzotiofeno-2-carboxilato de etila (2,072 g, 6,90 mmol). Foi permitido que mistura aquecesse até a temperatura ambiente. Após 16 h, foram adicionados dietil éter e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 5; 120 g). 0,860 g (2,69 mmol, 39% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[524] LC-MS (Método 1): Rt = 2,41 min; m/z = 319/321 (M+H)+ Exemplo S1-4B 7-Bromo-3-cloro-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico
[525] A 0°C, foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio aquoso (1 N; 1,891 mmol, 1,891 mL) a uma solução de 7-bromo-3- clorobenzotiofeno-2-carboxilato de etila (403 mg, 1,261 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL). Após 0,5 hora, foi permitida que a mistura da reação aquecesse até a temperatura ambiente. A agitação continuou por 64 h e foi adicionado ácido clorídrico (1 N) até que um valor de pH ácido fosse obtido. O precipitado formado foi filtrado e secado e secado em ar para produzir 351 mg (1,204 mmol, 95% de teoria) do composto titular.
[526] LC-MS (Método 1): Rt = 2,23 min; m/z = 245/247 (M-COO-H)- Exemplo S1-4C 7-Bromo-3-cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-1- benzotiofeno-2-carboxamida
[527] Foi adicionada trietilamina (451 mg, 4,46 mmol, 0,62 mL) à mistura de 7-bromo-3-cloro-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico (433 mg, 1,49 mmol) e (S)-croman-4-amina hidrocloreto (331 mg, 1,78 mmol) em diclorometano (10 mL). À solução resultante foi adicionado dietil cianofosfato (242 mg, 1,49 mmol, 0,23 mL). A mistura da reação foi agitada por 16 h. Foi adicionado dietil cianofosfonato (242 mg, 1,49 mmol, 0,23 ml). Após 20 h, os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 7; 40 g; heptano, 2%-20% acetato de etila). 254 mg (0,60 mmol, 40% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[528] LC-MS (Método 1): Rt = 2,33 min; m/z = 422/424 (M+H)+ Exemplo S1-1F 3-cloroisonicotinato de etila
[529] Ácido 3-cloroisonicotínico (5,00 g, 32 mmol) foi suspenso em etanol (200 mL). Ácido sulfúrico (9,34 g, 95 mmol, 5,07 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 64 h. A maior parte do solvente foi removida em vácuo. O resíduo foi particionado entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir 5,15 g (28 mmol, 87% de teoria) do composto titular.
[530] LC-MS (Método 1): Rt = 1,79 min; m/z = 186 (M+1)+ Exemplo S1-2F 3-hidroxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[531] 3-cloroisonicotinato de etila (4,95 g, 27 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL). Foi adicionado 2- mercaptoacetato de etila (6,40 g, 53 mmol, 5,84 mL), e a mistura resultante foi resfriada com um banho de gelo. Hidreto de sódio (2,66 g, 67 mmol; 60 % em óleo mineral) foi adicionado em porções, e a mistura resultante foi agitada sob resfriamento de banho de gelo durante 45 minutos. A agitação foi continuada em temperatura ambiente por 2,5 h. Foi adicionada água (500 mL), e a mistura foi acidificada em pH 3 com ácido acético. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), água (3x100 mL) e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por trituração em diisopropil éter (100 mL) produziu 4,17 g (19 mmol, 70% de teoria) do composto titular.
[532] LC-MS (Método 1): Rt = 1,65 min; m/z = 224 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,07 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-3F 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)tieno[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila
[533] Sob atmosfera de nitrogênio, à temperatura ambiente para uma solução agitada de 3-hidroxitieno[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila (1,00 g, 4,5 mmol) e N- feniltrifluorometano-sulfonimida (1,68 g, 4,7 mmol) em diclorometano ( 20 mL) foi adicionada trietilamina (1,13 g, 11,2 mmol, 1,56 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. N-feniltrifluorometanossulfonimida (0,40 g, 1,1 mmol) e trietilamina (0,23 mg, 2,2 mmol, 0,31 mL) foram adicionadas e a agitação continuou durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 40 g; heptano, acetato de etila a 5%- 100%) produziu 1,51 g (4,3 mmol, 95% de teoria) do composto titular.
[534] LC-MS (Método 1): Rt = 2,13 min; m/z = 356 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,21 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-4F
3-(dimetilamino)tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[535] Uma mistura de 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)tieno[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila (0,50 g, 1,4 mmol), carbonato de potássio (1,17 g, 8,4 mmol) e dimetilamina hidrocloreto (0,34 g, 4,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 90°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (2x10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 40 g; heptano, acetato de etila a 5%-100%) produziu 0,20 g (0,8 mmol, 56% de teoria) do composto titular.
[536] LC-MS (Método 1): Rt = 1,73 min; m/z = 251 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-5F 3-(dimetilamino)-7-iodotieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[537] A -78°C a uma solução agitada de 3- (dimetilamino)tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (50 mg, 0,200 mmol) em tetra-hidrofurano (1,00 mL) foi adicionado gota a gota ao complexo cloreto de 2,2,6,6-tetrametil- piperidinilmagnésio com cloreto de lítio (1 M; 0,80 mmol, 0,80 mL). A solução resultante foi agitada por 15 minutos durante o aquecimento até a temperatura ambiente. A solução foi resfriada de volta a-78°C e uma solução de iodo (253 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (1,00 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 min. A mistura de reação foi extinta em tiossulfato de sódio aquoso (1 M, 10 mL) e extraída com acetato de etila (2x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 40 g; heptano, acetato de etila a 5%-50%) produziu 23 mg (0,06 mmol, 30% de teoria) do composto titular.
[538] LC-MS (Método 1): Rt = 2,25 min; m/z = 377 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,12 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-6F 7-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)tieno[2,3-c]pridina-2- carboxilato de etila
[539] Uma mistura agitada de 3-(dimetilamino)-7-iodotieno[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila (40 mg, 0,11 mmol), carbonato de sódio (23 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) e água (0,15 mL) foi lavada com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno) paládio (5 mg, 0,01 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60ºC por 8 h em um recipiente fechado. Após resfriamento à temperatura ambiente, (2,3-diclorofenil)ácido borônico (21 mg, 0,11 mmol) e carbonato de sódio (11 mg, 0,11 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi lavada duas vezes com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis- (difenilfosfino)-ferroceno) paládio (5 mg, 0,01 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 4 h sob nitrogênio em um recipiente fechado. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (1 mL) e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (1 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 4 g; heptano, acetato de etila a 5%-100%) produziu 38 mg (0,10 mmol, 90% de teoria) do composto titular.
[540] LC-MS (Método 1): Rt = 2,34 min; m/z = 395/397 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 7,63 – 7,49 (m, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,13 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-7F 7-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)tieno[2,3-c]pridina-2- carboxilato de lítio
[541] À temperatura ambiente a uma solução agitada de 7-(2,3- diclorofenil)-3-(dimetilamino)tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato (34 mg, 0,09 mmol) em tetra-hidrofurano (0,20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio aquoso (1 M; 0,13 mmol, 0,13 mL). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com salmoura (5 mL) e extraída com tetra-hidrofurano (3x2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para produzir 23 mg (0,06 mmol, 71% de teoria) do composto titular.
[542] LC-MS (Método 1): Rt = 1,81 min; m/z = 365/367 (M-H)- [ácido livre] Exemplo S1-8F
3-metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[543] 3-hidroxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (2,00 g, 9,0 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL). À solução resultante foram adicionados trifenilfosfino (2,82 g, 10,8 mmol) e metanol (0,32 mg, 9,9 mmol, 0,40 mL). Uma solução de di-terc-butilazodicarboxilato (2,48 g, 10,8 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionada lentamente sob resfriamento em banho de gelo. A agitação continuou por 10 minutos sob resfriamento em banho de gelo. A reação continuou por 1,5 h durante o aquecimento até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada em vácuo. Acetato de etila (100 mL) e um hidróxido de sódio aquoso (1 M; 100 mL) foram adicionados sob agitação. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 120 g; heptano, acetato de etila a 7%-60%) produziu 1,94 g (8,2 mmol, 91% de teoria) do composto titular.
[544] LC-MS (Método 1): Rt = 1,66 min; m/z = 238 (M+1)+ Exemplo S1-9F 2-(Etoxicarbonil)-3-metoxitieno[2,3-c]piridina 6-óxido
[545] A 0°C a uma solução agitada de 3-metoxitieno[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila (200 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzoico (249 mg, 1,01 mmol; 70%). A mistura resultante foi agitada 16 h durante o aquecimento até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2x10 mL), foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para proporcionar 180 mg (0,71 mmol, 84% da teoria) do composto titular.
[546] LC-MS (Método 1): Rt = 1,62 min; m/z = 254 (M+1)+ Exemplo S1-10F 7-bromo-3-metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[547] A 0°C a uma solução agitada de 2-(etoxicarbonil)-3- metoxitieno[2,3-c]piridina 6-óxido (209 mg, 0,83 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado oxibrometo de fósforo (473 mg, 1,65 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada enquanto aquecia até a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura da reação foi lentamente despejada em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). Após agitação durante 15 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 12 g; heptano, acetato de etila a 5%-50%) produziu 122 mg (0,39 mmol, 47% de teoria) do composto titular.
[548] LC-MS (Método 1): Rt = 2,16 min; m/z = 316/318 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S1-11F 7-Bromo-3-metoxitieno[2,3-c]piridina-2-ácido carboxílico
[549] À temperatura ambiente a uma solução agitada de 7-bromo-3- metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (123 mg, 0,28 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso mono-hidratado (1 M ; 0,59 mmol, 0,59 mL). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura da reação foi acidificada com ácido clorídrico (1 M; 5 mL). O precipitado resultante foi filtrado e secado e secado em ar para produzir 104 mg (0,36 mmol, 93% de teoria) do composto titular.
[550] LC-MS (Método 1): Rt = 1,90 min; m/z = 288 /290 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). Exemplo S1-12F 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-metoxitieno[2,3- c]piridina-2-carboxamida
[551] A uma suspensão agitada de 7-bromo-3-metoxitieno[2,3- c]piridina-2-ácido carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) em N, N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionada trietilamina (105 mg, 1,04 mmol, 0,15 mL). À solução clara resultante, foram adicionados O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (139 mg, 0,36 mmol) e (S)- croman-4-hidrocloreto de amina (71 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em um recipiente fechado durante 72h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre diclorometano (2 mL) e água (3 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram purificadas por cromatografia em coluna flash (Método 6, 12 g; heptano, 5% -100% acetato de etila) para fornecer 83 mg (0,20 mmol, 57% de teoria) do composto titular.
[552] LC-MS (Método 1): Rt = 2,16 min; m/z = 419/421 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 1H), 6,95 – 6,88 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,3, 4,3 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,22 – 2,14 (m, 2H). Intermediários (S4) Exemplo S4-1G Sódio 1-cianoprop-1-en-2-olato + Na O
N H3C
[553] A 0°C a uma solução de metóxido de sódio (5,4 M em metanol; 320 mmol, 59 mL) em metanol seco (250 mL), foi adicionado gota a gota 5-metil-isoxazol (25,5 g, 291 mmol, 25 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo sólido foi triturado em dietil éter durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e secado a ar. 24,2 g (230 mmol, 79 % de teoria) do composto titular foram obtidos como uma mistura de E/Z-isômeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (s, 0,5H), 2,92 (s, 0,5H), 1,70 (s, 1,5H), 1,48 (s, 1,5H). Exemplo S4-2G 1-(3,5-Diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-amina H3C N NH2
N Cl Cl
[554] Uma mistura de 1-cianoprop-1-en-2-olato de sódio (0,98 g, 9,4 mmol) e 3,5-diclorofenil-hidrazina hidrocloreto (2,00 g, 9,4 mmol) em etanol (50 mL) foi agitada em refluxo durante 16 h. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi despejado em água (200 mL). O precipitado foi filtrado e secado a ar. 1,56 g (6,44 mmol, 68 % de teoria) do composto titular foram obtidos.
[555] LC-MS (Método 1): Rt = 1,91 min; m/z = 242/244 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 2,06 (s, 3H). Exemplo S4-3G 1-(2,6-Difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-amina H3C N NH2
N F F
[556] Uma mistura de 1-cianoprop-1-en-2-olato de sódio (1,4 g, 13,3 mmol) e 2,6-difluorofenil-hidrazina hidrocloreto (2,0 g, 11,1 mmol) em ácido trifluoroacético (20 mL) foi agitada a 100°C por 1 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi revestido em hidromatrix e purificado por cromatografia em coluna flash (Método 6; 120 g; heptano, 0% -50% de acetato de etila). 1,97 g (9,4 mmol, 85% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[557] LC-MS (Método 1): Rt = 1,96 min; m/z = 210 (M+H)+ Exemplo S4-4G 1-(3,5-Diclorofenil)-1H-pirazol-5-amina N NH2
N Cl Cl
[558] 3-Metoxiacrilonitrila (0,93 g, 11,2 mmol, 0,94 mL) foi adicionada a uma suspensão de 3,5-diclorofenil-hidrazina hidrocloreto (2,00 g, 9,4 mmol) em ácido trifluoroacético (50 mL). A mistura da reação foi agitada a 100°C durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi revestido em hidromatrix e purificado por cromatografia em coluna flash (Método 6; 80 g; heptano, 0% -40% de acetato de etila). 1,60 g (4,98 mmol, 53% de teoria; pureza 71%) do composto titular foram obtidos.
[559] LC-MS (Método 1): Rt = 1,93 min; m/z = 228/230 (M+H)+ Exemplo S4-5G 1-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-5-amina N NH2
N F F
[560] 3-Metoxiacrilonitrila (1,1 g, 13,3 mmol, 1,12 mL) foi adicionada a uma suspensão de 2,6-difluorofenil-hidrazina hidrocloreto (2,0 g, 11,1 mmol) em ácido trifluoroacético (50 mL). A mistura da reação foi agitada a 100°C durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (Método 6; 80 g; heptano, 0% -50% de acetato de etila) e (Método 6; 120 g; heptano, 0% -30% de acetato de etila). 1,1 g (5,4 mmol, 48% de teoria) do composto titular foram obtidos
[561] LC-MS (Método 3): Rt = 1,60 min; m/z = 196 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (tt, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 5,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H). Exemplo S4-6G Dietil 2-(((1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5- il)amino)metileno)malonato
[562] Dietil etoximetilenomalonato (2,29 g, 10,6 mmol, 2,1 mL) foi adicionado a uma solução de 1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H- pirazol-5-amina (1,28 g, 5,3 mmol) em etanol (50 mL). A mistura da reação foi agitada em refluxo por 16 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado que foi coletada por filtração, lavado com etanol e secado a ar. 1,32 g (3,2 mmol, 60% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[563] LC-MS (Método 1): Rt = 2,31 min; m/z = 412/414 (M+H)+ Exemplo S4-7G Dietil 2-(((1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5- il)amino)metileno)malonato
[564] Dietil etoximetilenomalonato (1,2 g, 5,7 mmol, 1,2 mL) foi adicionado a uma solução de 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-1H- pirazol-5-amina (1,0 g, 4,8 mmol) em etanol (20 mL). A mistura da reação foi agitada em refluxo por 16 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 6; 80 g; heptano, 0%-50% acetato de etila). 1,6 g (4,2 mmol, 88% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[565] LC-MS (Método 1): Rt = 2,17 min; m/z = 380 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 14,8, 8,3, 6,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,08 (p, J = 6,9 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,17 (dt, J = 29,7, 7,1 Hz, 6H). Exemplo S4-8G Dietil 2-(((1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-5- il)amino)metileno)malonato
[566] Dietil etoximetilenomalonato (1,3 g, 6 mmol, 1,2 mL) foi adicionado a uma solução de 1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-5- amina (1,6 g, 5 mmol; pureza de 71%) em etanol (20 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante três dias e foi resfriada à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado que foi filtrado, lavado com etanol frio e secado a ar. 1,2 g (3 mmol, 60% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[567] LC-MS (Método 1): Rt = 2,25 min; m/z = 398/400 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 4H), 6,60 (s, 1H), 4,12 (dt, J = 13,9, 7,1 Hz, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo S4-9G Dietil 2-(((1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-5- il)amino)metileno)malonato
[568] Dietil etoximetilenomalonato (1,4 g, 6,4 mmol, 1,3 mL) foi adicionado a uma solução de 1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5- amina (1,1 g, 5,4 mmol) em etanol (20 mL). A mistura da reação foi agitada em refluxo por 16 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 6; 80 g; heptano, 0%-50% acetato de etila). 1,7 g (4,7 mmol, 88% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[569] LC-MS (Método 1): Rt = 2,04 min; m/z = 366 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 14,9, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 - 6,53 (m, 1H), 4,09 (p, J = 7,0 Hz, 4H), 1,18 (dt, J = 28,7, 7,1 Hz, 6H). Exemplo S4-10G Etil 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxilato
[570] Uma solução de dietil 2-(((1-(3,5-diclorofenil)-3-metil- 1H-pirazol-5-il) amino) metileno)malonato (1,1 g, 2,7 mmol) em oxicloreto de fósforo (32,9 g, 215 mmol, 20 mL) foi agitada em refluxo durante 16 h. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi despejado em gelo. Foi permitido que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente e foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. 0,9 g (2,3 mmol, 88% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[571] LC-MS (Método 1): Rt = 2,82 min; nenhuma massa foi detectada 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S4-11G Etil 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxilato
[572] Uma solução de dietil 2 -(((1-(2,6-difluorofenil)-3-metil- 1H-pirazol-5-il)amino)metileno)malonato (1,6 g, 4,1 mmol) em oxicloreto de fósforo (82,0 g, 536 mmol, 50 mL) foi agitada em refluxo durante 16 h. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. 1,2 g (3,4 mmol, 82% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[573] LC-MS (Método 1): Rt = 2,23 min; m/z = 352 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 7,76 (tt, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S4-12G Etil 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carboxilato
[574] Uma solução de dietil 2-(((1-(3,5-diclorofenil)-1H- pirazol-5-il)amino)metileno)malonato (1,2 g, 3,01 mmol) em oxicloreto de fósforo (82,0 g, 536 mmol, 50 mL) foi agitada em refluxo durante 16 h. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. 1,1 g (2,97 mmol, 98% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[575] LC-MS (Método 1): Rt = 2,65 min; nenhuma massa foi detectada 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S4-13G Etil 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carboxilato
[576] Uma solução de dietil 2 -(((1-(2,6-difluorofenil)-1H- pirazol-5-il)amino)metileno)malonato (1,7 g, 4,7 mmol) em oxicloreto de fósforo (82,0 g, 536 mmol, 50 mL) foi agitada em refluxo durante 16 h. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. 1,4 g (4,0 mmol, 85% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[577] LC-MS (Método 1): Rt = 2,18 min; m/z = 338 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,79 (ddd, J = 15,0, 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo S4-14G 4-Cloro-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina- 5-ácido carboxílico
[578] A uma suspensão de 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila (700 mg, 1,82 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (458 mg, 10,92 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico (2 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 636 mg (1,78 mmol, 98% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[579] LC-MS (Método 1): Rt = 2,77 min; m/z = 354/356 (M-H)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo S4-15G 4-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico
[580] A uma suspensão de 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila (1,20 g, 3,4 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,86 g, 20,5 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo aquoso foi acidificado pela adição de ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 1,06 g (3,2 mmol, 96% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[581] LC-MS (Método 1): Rt = 2,04 min; m/z = 324 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,77 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H). Exemplo S4-16G 4-Cloro-1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico
[582] A uma suspensão de 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila (1,10 g, 3,0 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,75 g, 17,8 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo aquoso foi acidificado pela adição de ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,87 g (2,5 mmol, 86% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[583] LC-MS (Método 1): Rt = 2,58 min; m/z = 340/342 (M-H)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,89 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H). Exemplo S4-17G 4-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico
[584] A uma solução de 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila (1,35 g, 4,0 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,00 g, 24,0 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,97 g (3,1 mmol, 78% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[585] LC-MS (Método 1): Rt = 2,02 min; m/z = 310 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,86 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,78 (ddd, J = 14,9, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo S4-18G 1-(3,5-Diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico
[586] Uma suspensão de 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-b] piridina-5-ácido carboxílico (0,20 g, 0,56 mmol) em uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 M; 1,78 g, 4,00 mmol, 2,0 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,20 g (0,54 mmol, 98% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[587] LC-MS (Método 1): Rt = 2,51 min; m/z = 365/367 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 21,0 Hz, 3H), 7,46 (s, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,64 (s, 3H) [próton ácido não foi detectado]. Exemplo S4-19G 1-(2,6-Difluorofenil)-4-(dimetilamino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico
[588] Uma solução de 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1H- pirazolo [3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (0,20 g, 0,62 mmol) em uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 M; 1,78 g, 4,00 mmol, 2,0 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,14 g (0,43 mmol, 70% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[589] LC-MS (Método 1): Rt = 1,93 min; m/z = 333 (M+H)+ Exemplo S4-20G 1-(3,5-Diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico
[590] Uma suspensão de 4-cloro-1-(3,5-diclorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (0,20 g, 0,58 mmol) em uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 M; 1,78 g, 4,00 mmol, 2,0 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,17 g (0,48 mmol, 83% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[591] LC-MS (Método 1): Rt = 2,23 min; m/z = 351/353 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 3,25 (s, 6H). Exemplo S4-21G 1-(2,6-Difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico
[592] Uma solução de 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (0,20 g, 0,65 mmol) em uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 M; 1,78 g, 4,00 mmol, 2,0 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado ácido clorídrico (1 M) até se formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. 0,12 g (0,37 mmol, 57% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[593] LC-MS (Método 1): Rt = 1,71 min; m/z = 319 (M+H)+ Intermediários (S8) Exemplo S8a-1A 2-Acetoxi-3-ácido bromobenzoico
[594] Uma mistura de 3-bromo-2-ácido hidroxibenzoico (10 g, 46 mmol) e ácido fosfórico (0,2 mL, 4 mmol) em anidrido acético (50,0 mL, 530 mmol) foi agitada a 50°C durante 18 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionada água (120 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 1 h e foi resfriada em um banho de água gelada. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi novamente agitado a 50°C durante 1 h. Foi obtida uma solução clara. Após resfriamento em banho de água gelada, formou-se um precipitado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a ar. Foram obtidos 8 g (31 mmol; 68% de teoria) do composto titular.
[595] LC-MS (Método 1): Rt = 1,80 min; m/z = 257/259 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,65 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,29 – 7,19 (m, 1H), 2,40 (s, 3H). Exemplo S8a-2A Metil 8-bromo-4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato
[596] A 0°C a uma solução de 2-acetoxi-3-ácido bromobenzoico (8,1 g, 31,3 mmol) e 1-hidroxi-benzotriazol hidrato (4,8 g, 31,3 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) foi adicionado N, N'- diciclohexilcarbodiimida (6,5 g, 31,7 mmol). Após agitação durante 5 minutos, foi obtida uma suspensão. A mistura da reação foi armazenada a 5°C durante 20 h. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi usado na etapa subsequente (ver abaixo).
[597] A uma solução em agitação de malonato de dimetila (3,6 mL, 31,3 mmol) em tetra-hidrofurano (240 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 2,6 g, 65,7 mmol). O filtrado obtido na etapa anterior (ver acima) foi adicionado. Após 2 h, a mistura da reação foi concentrada em vácuo. Uma mistura de ácido clorídrico (10% (v/v); 120 mL, 390 mmol) e metanol (120 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi agitada durante quatro dias. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol (120 mL) e secado a ar. Foram obtidos 3,6 g (12,3 mmol; 39% de teoria) do composto titular.
[598] LC-MS (Método 1): Rt = 1,92 min; m/z = 299/301 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 14,66 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H). Exemplo S8a-3A (S)-8-Bromo-N-(croman-4-il)-4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxamida
[599] Uma mistura de (S)-croman-4-amina hidrocloreto (0,248 g, 1,337 mmol) e metóxido de sódio (0,072 g, 1,337 mmol) em metanol
(3 mL) foi agitada durante 1 h. Os voláteis foram removidos em vácuo. Uma mistura de 8-bromo-4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxilato de metila (0,100 g, 0,334 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada, e a suspensão foi agitada a 60°C por 72 h. Foi permitido que a mistura da reação esfriasse até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi triturado em metanol. O sólido foi filtrado, lavado com metanol e secado a ar. Foram obtidos 0,068 g do composto titular. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado em diisopropil éter. O sólido foi filtrado, lavado com diisopropil éter e água e foi secado a ar. Foram obtidos 0,077 g do composto titular. No total, foram obtidos 0,145 g (0,317 mmol; 94% da teoria) do composto titular com uma pureza de> 90% de acordo com LC-MS.
[600] LC-MS (Método 1): Rt = 2,32 min; m/z = 414/416 (M-H)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 20,5, 7,5 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,29 – 2,11 (m, 2H). [sinal para OH não é detectado] Exemplo S8a-4A Metil 8-bromo-4-cloro-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato
[601] Uma mistura de 8-bromo-4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxilato de metila (3,64 g, 12,17 mmol), N,N- diisopropiletilamina (2,1 mL, 12,17 mmol) e oxicloreto de fósforo (12,48 mL, 134 mmol) foi agitada a 110°C durante 1,5 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo, arejada com argônio e foi usada como tal na etapa seguinte. Exemplo S8a-5A Metil 8-bromo-4-(dimetilamino)-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato
[602] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 8-bromo-4- cloro-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de metila em bruto (3,86 g, 12,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) foi adicionada trietilamina (5,1 mL, 36,5 mmol) e dimetilamina (2 M em tetra- hidrofurano; 30,4 mL, 60,9 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (120 mL). A solução foi lavada com água (2x100 mL) e salmoura (50 mL), foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Foram obtidos 3,85 g (11,6 mmol; 96% de teoria nas duas etapas) do composto titular.
[603] LC-MS (Método 1): Rt = 1,84 min; m/z = 326/328 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,76 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,08 (s, 6H). Exemplo S8a-6A Metil 8-bromo-4-isopropil-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato
[604] Sob atmosfera de nitrogênio a 0°C, brometo de isopropilmagnésio (1 M em tetra-hidrofurano; 3,2 mL, 3,24 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8-bromo-4- (dimetilamino) -2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de metila (0,96 g, 2,94 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 mL). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL) e salmoura (30 mL) foram adicionados. Foi permitido que mistura aquecesse até a temperatura ambiente.
As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 40 g; heptano, 3%-25% acetato de etila) produziu 0,38 g (1,12 mmol; 38% de teoria) do composto titular.
[605] LC-MS (Método 1): Rt = 2,06 min; m/z = 325/327 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,81 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,43 – 3,23 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo S8a-7A Metil 8-(3,5-diclorofenil)-4-isopropil-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxilato
[606] Uma mistura de 8-bromo-4-isopropil-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxilato de metila (330 mg, 1,02 mmol), (3,5- diclorofenil)ácido borônico (194 mg, 1,02 mmol) e carbonato de sódio (323 mg, 3,04 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (9,0 mL) e água (1,5 mL) foi purgada com argônio. Foi adicionado 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)dicloreto (74 mg, 0,10 mmol). A mistura da reação foi agitada a 100°C por 1,5 horas e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi combinada com material bruto obtido da mesma reação a partir de 50 mg (0,15 mmol) de 8-bromo-4- isopropil-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de metila. A mistura resultante foi diluída com diclorometano (20 mL). As camadas foram separadas com o uso de um separador de fase. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, acetato de etila a 2%-20%) produziu 31 mg (0,79 mmol; 68% de teoria em 1,17 mmol) do composto titular.
[607] LC-MS (Método 1): Rt = 2,33 min; m/z = 391/393 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,91 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,38 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo S8a-8A Lítio 8-(3,5-diclorofenil)-4-isopropil-2-oxo-2H-cromeno-3- carboxilato
[608] A uma solução de 8-(3,5-diclorofenil)-4-isopropil-2-oxo- 2H-cromeno-3-carboxilato de metila (310 mg, 0,792 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (100 mg, 2,377 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos e foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado como tal.
[609] LC-MS (Método 1): Rt = 2,19 min; m/z = 377/379 (M+H)+ [ácido livre] (Alvo) Compostos de Exemplo (S1) Composto de Exemplo S1-1 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[610] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il] -3-isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida (88 mg, 0,204 mmol), (3,5-diclorofenil)ácido borônico (43 mg, 0,225 mmol) e carbonato de sódio (65 mg, 0,613 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (7 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases, e a camada orgânica foi passada através de uma camada de sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila) produziu 58 mg (0,111 mmol, 54% de teoria) do composto titular.
[611] LC-MS (Método 2): Rt = 4,65 min; m/z = 496/498 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,06 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,54 – 7,45 (m, 3H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,31 – 7,26 (m, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 6,98 – 6,90 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 – 4,27 (m, 1H), 4,26 – 4,16 (m, 1H), 4,16 – 4,03 (m, 1H), 2,42 – 2,27 (m, 1H), 2,26 – 2,13 (m, 1H), 1,66 – 1,48 (m, 6H). Composto de Exemplo S1-2 7-(3-Clorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[612] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-3-isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida (88 mg, 0,204 mmol), 3-clorofenil)ácido borônico (35 mg, 0,225 mmol) e carbonato de sódio (65 mg, 0,613 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio( II) (7 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases, e a camada orgânica foi passada através de uma camada de sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila) produziu 74 mg (0,155 mmol, 76% de teoria) do composto titular.
[613] LC-MS (Método 2): Rt = 4,45 min; m/z = 462/463 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,20 (m, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 6H). Composto de Exemplo S1-3 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[614] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il] -3-isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida (88 mg, 0,204 mmol), (2,3-diclorofenil)ácido borônico (43 mg, 0,225 mmol) e carbonato de sódio (65 mg, 0,613 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (7 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases, e a camada orgânica foi passada através de uma camada de sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila) produziu 32 mg (0,061 mmol, 30% de teoria) do composto titular.
[615] LC-MS (Método 2): Rt = 4,45 min; m/z = 496/498 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,13 - 8,04 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,35 - 5,21 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 1H), 1,65 - 1,47 (m, 6H). Composto de Exemplo S1-4 7-(3,4-Difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[616] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il] -3-isopropil-1-benzotiofeno-2-carboxamida (88 mg, 0,204 mmol), (3,4-difluorofenil)ácido borônico (36 mg, 0,225 mmol) e carbonato de sódio (65 mg, 0,613 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (7 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases, e a camada orgânica foi passada através de uma camada de sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila) produziu 68 mg (0,144 mmol, 70% de teoria) do composto titular.
[617] LC-MS (Método 2): Rt = 4,33 min; m/z = 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,26 - 4,03 (m, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 6H). Composto de Exemplo S1-5 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[618] Uma mistura de 3,5-ácido diclorofenilborônico (44 mg, 0,232 mmol), 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,232 mmol) e carbonato de sódio aquoso saturado (0,34 mL) em 1,2- dimetoxietano (4 mL) foi lavada com argônio por 5 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 0,012 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1h. Diclorometano (2 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas com um separador de fase. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 0% -50% de acetato de etila) e por cromatografia em coluna flash de fase reversa (Método 10; 24 g). 72 mg (0,14 mmol, 62% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[619] LC-MS (Método 2): Rt = 4,66 min; m/z = 497/499 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 3H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (ddd, J = 10,6, 7,5, 2,8 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 11,0, 7,5, 3,0 Hz, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,24 (ddd, J = 12,9, 9,0, 4,1 Hz, 1H), 2,09 (dtd, J = 13,9, 7,2, 2,9 Hz, 1H). Composto de Exemplo S1-6 7-(3-Clorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
H 3C N C H3
O S N O
H Cl
[620] Uma mistura de 3-ácido clorofenilborônico (36 mg, 0,232 mmol), 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,232 mmol) e carbonato de sódio aquoso saturado (0,34 mL) em 1,2- dimetoxietano (4 mL) foi lavada com argônio por 5 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 0,012 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1h. Diclorometano (2 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas com um separador de fase. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 6; 24 g; heptano, 0%-50% acetato de etila). 98 mg (0,21 mmol, 91% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[621] LC-MS (Método 2): Rt = 4,43 min; m/z = 463 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 6H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,31 (ddd, J = 10,6, 7,5, 2,9 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 11,0, 7,5, 3,0 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,20 (s, 1H), 2,09 (dtd, J = 13,8, 7,2, 2,9 Hz, 1H). Composto de Exemplo S1-7 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
H 3C N C H3
O
S N O Cl H Cl
[622] Uma mistura de 2,3-ácido diclorofenilborônico (44 mg, 0,232 mmol), 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,232 mmol) e carbonato de sódio aquoso saturado (0,34 mL) em 1,2- dimetoxietano (4 mL) foi lavada com argônio por 5 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 0,012 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1h. Diclorometano (2 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas com um separador de fase. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 0% -50% de acetato de etila) e por cromatografia em coluna flash de fase reversa (Método 10; 24 g). 61 mg (0,12 mmol, 52% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[623] LC-MS (Método 2): Rt = 4,42 min; m/z = 497/499 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,41 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 10,6, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J = 10,9, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,21 (ddd, J = 13,3, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-8 7-(3,4-Difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[624] Uma mistura de 3,4-ácido difluorofenilborônico (37 mg, 0,232 mmol 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,232 mmol) e carbonato de sódio aquoso saturado (0,34 mL) em 1,2- dimetoxietano (4 mL) foi lavada com argônio por 5 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 0,012 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1h. Diclorometano (2 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas com um separador de fase. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 6; 24 g; heptano, 0%-50% acetato de etila). 104 mg (0,22 mmol, 97% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[625] LC-MS (Método 2): Rt = 4,30 min; m/z = 465 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 11,3, 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,48 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,31 (td, J = 7,9, 3,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,23 (dt, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-9 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[626] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-3-metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,239 mmol), (3,5-diclorofenil)ácido borônico (50 mg, 0,263 mmol) e carbonato de sódio (76 mg, 0,717 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (8 mg, 0,012 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. As camadas foram separadas com o uso de um separador de fase. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila). 72 mg (0,146 mmol, 60% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[627] LC-MS (Método 2): Rt = 4,57 min; m/z = 484/486 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,80 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,22 (td, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,83 (m, 2H), 5,44 - 5,35 (m, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-10 7-(3-Clorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-metoxi- 1-benzotiofeno-2-carboxamida
[628] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-3-metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,239 mmol), (3-clorofenil)ácido borônico (41 mg, 0,263 mmol) e carbonato de sódio (76 mg, 0,717 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2- dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio( II) (8 mg, 0,012 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. As camadas foram separadas com o uso de um separador de fase. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila). 57 mg (0,123 mmol, 51% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[629] LC-MS (Método 2): Rt = 4,36 min; m/z = 450 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,78 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 5,45 - 5,33 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-11 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[630] A uma mistura de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-3-metoxi-1-benzotiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,239 mmol), (2,3-diclorofenil)ácido borônico (68 mg, 0,359 mmol) e carbonato de sódio (76 mg, 0,717 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (8 mg, 0,012 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Adicionou-se acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila). 73 mg (0,143 mmol, 60% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[631] LC-MS (Método 2): Rt = 4,37 min; m/z = 484/486 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,83 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-12 3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[632] A uma mistura de 7-bromo-3-cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida (70 mg, 0,166 mmol), (2,3-diclorofenil)ácido borônico (47 mg, 0,248 mmol) e carbonato de sódio (53 mg, 0,497 mmol) em uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (2 mL) e água (1 mL) foi adicionado bis(trifenilfosfina)cloreto de paládio (II) (6 mg, 0,008 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. Água e diclorometano foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Método 7; 4 g; heptano, 2%-20% acetato de etila). 43 mg (0,084 mmol, 51% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[633] LC-MS (Método 2): Rt = 4,52 min; m/z = 488/490 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,92 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,00 - 6,82 (m, 2H), 5,38 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 - 4,19 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-13 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (dimetilamino)tieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
H 3C N C H3
O
N S N O Cl H Cl
[634] A uma suspensão agitada de lítio 7-(2,3-diclorofenil)-3- (dimetilamino)tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato (23 mg, 0,06 mmol) em N, N-dimetilformamida (1,00 mL) foi adicionada trietilamina (19 mg, 0,19 mmol, 0,03 mL). À solução clara resultante, foram adicionados O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (35 mg, 0,09 mmol) e (S)-croman-4-hidrocloreto de amina (17 mg, 0,09 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio em um recipiente fechado durante 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x5 mL), secados com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 4 g; heptano, acetato de etila a 5%-100%) produziu 18 mg (0,04 mmol, 58% de teoria) do composto titular.
[635] LC-MS (Método 4): Rt = 4,16 min; m/z = 498/500 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 – 7,83 (m, 1H), 7,61 – 7,54 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 1H), 6,94 – 6,86 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,33 – 4,16 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,27 – 2,15 (m, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 1H). Composto de Exemplo S1-14 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[636] Uma mistura agitada de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]-3-metoxietieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,10 mmol), (3,5-diclorofenil)ácido borônico (20 mg, 0,11 mmol) e carbonato de sódio (20 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) e água (0,15 mL) foi lavada com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (4 mg, 0,01 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio em um recipiente fechado. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (1 mL) e filtrada. A mistura da reação foi enxaguada com acetato de etila (1 mL), e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 12 g; heptano, acetato de etila a 5%- 100%) produziu 37 mg (0,08 mmol, 80% de teoria) do composto titular.
[637] LC-MS (Método 2): Rt = 4,43 min; m/z = 485/487 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 – 7,95 (m, 3H), 7,86 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 1H), 6,96 – 6,87 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,3, 4,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H). Composto de Exemplo S1-15 7-(3-Clorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[638] Uma mistura agitada de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]-3-metoxietieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,10 mmol), (3-clorofenil)ácido borônico (16 mg, 0,11 mmol) e carbonato de sódio (20 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) e água (0,15 mL) foi lavada com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (4 mg, 0,01 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio em um recipiente fechado. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (1 mL) e foi filtrada. O bolo do filtro foi enxaguado com acetato de etila (1 mL), e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 12 g; heptano, 5% -100% de acetato de etila), HPLC preparativa (Método 11) e trituração em diisopropil éter proporcionou 23 mg (0,05 mmol, 53% de teoria) do composto titular.
[639] LC-MS (Método 2): Rt = 4,20 min; m/z = 451/453 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 – 7,98 (m, 2H), 7,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 – 7,63 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 1H), 6,95 – 6,88 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,18 (q, J = 6,2 Hz, 2H). Composto de Exemplo S1-16 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[640] Uma mistura agitada de 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]-3-metoxietieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (80 mg, 0,19 mmol), (2,3-diclorofenil)ácido borônico (40 mg, 0,21 mmol) e carbonato de sódio (40 mg, 0,38 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) e água (0,3 mL) foi lavada com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (9 mg, 0,01 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 70ºC durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio em um recipiente fechado. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (1 mL) e filtrada. O bolo do filtro foi enxaguado com acetato de etila (1 mL), e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 12 g; heptano, diisopropil éter a 5%-100%) produziu 68 mg (0,14 mmol, 73% de teoria) do composto titular.
[641] LC-MS (Método 4): Rt = 4,08 min; m/z = 485/487 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 – 7,83 (m, 1H), 7,61 – 7,55 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 – 7,14 (m, 1H), 6,93 – 6,86 (m, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 1H), 5,26 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,15 (q, J = 6,2 Hz, 2H). Composto de Exemplo S1-17 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- fluoro-3-(morfolin-4-il)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[642] LC-MS (Método 15): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos) m/z = 557 [M+H] +
1H NMR (lista de picos): (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (14,78), 0,146 (1,88), 1,235 (0,66), 2,162 (7,53), 2,323 (1,88), 2,327 (2,64), 2,332 (1,88), 2,366 (2,35), 2,524 (8,85), 2,665 (2,35), 2,670 (3,01), 2,674 (2,26), 2,710 (2,64), 3,032 (3,48), 4,158 (3,01), 4,173 (2,45), 4,302 (4,61), 4,312 (2,82), 4,330 (3,48), 5,099 (4,71), 5,115 (4,61), 5,754 (11,76), 6,879 (7,91), 6,899 (8,94), 6,915 (4,71), 6,933 (9,51), 6,952 (5,55), 7,234 (4,14), 7,238 (4,71), 7,255 (7,25), 7,273 (3,58), 7,276 (3,67), 7,324 (2,82), 7,341 (5,08), 7,360 (2,64), 7,441 (5,08), 7,462 (9,32), 7,469 (5,27), 7,478 (4,89), 7,490 (12,24), 7,506 (8,00), 7,518 (8,28), 7,527 (10,92), 7,538 (4,42), 7,547 (10,54), 7,566 (4,52), 7,816 (9,60), 7,820 (9,79), 7,836 (8,38), 7,840 (8,19), 10,427 (4,14), 10,440 (4,14). Composto de Exemplo S1-18 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- fluoro-3-(morfolin-4-il)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[643] LC-MS (Método 15): Rt = 1,50 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+ 1H NMR (lista de picos): (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,023 (1,36), 0,005 (2,27), 1,232 (2,59), 2,157 (0,49), 2,164 (0,68), 2,173 (1,33), 2,181 (3,20), 2,187 (3,62), 2,195 (2,36), 2,203 (1,61), 2,210 (1,16), 2,219 (0,42), 2,227 (0,41), 2,387 (0,51), 2,518 (1,40), 2,521 (1,43), 2,524 (1,13), 2,615 (0,66), 3,016 (0,53), 4,139 (1,01), 4,145 (1,07), 4,158 (1,76), 4,174 (1,43), 4,180 (1,11), 4,317 (1,11), 4,324 (1,98), 4,331 (1,28), 4,336 (1,10), 4,343 (1,70), 4,350 (0,87), 5,120 (1,02), 5,127 (2,16), 5,138 (2,09), 5,146 (0,92), 5,761 (7,62), 6,892 (3,87), 6,905 (4,13), 6,931 (2,03), 6,943 (3,96), 6,956 (2,20), 7,249 (1,87), 7,252 (1,92), 7,264 (3,16), 7,275 (1,61), 7,278 (1,66), 7,344 (3,26), 7,357 (3,11), 7,461 (2,42), 7,474 (3,01), 7,480 (2,46), 7,493 (2,72), 7,630 (2,85), 7,638 (2,92), 7,644 (2,69), 7,651 (2,44), 7,722 (15,12), 7,725 (16,00), 7,785 (4,30), 7,788 (7,12), 7,791 (3,39), 10,462 (3,29), 10,473 (3,14). (Alvo) Compostos de Exemplo (S2) Composto de Exemplo S2-1 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1: Etil 7-(2,3-diclorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxilato
N N O
N O Cl Cl
[644] 7-bromo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxilato de etila [CAS 2090992-55-3] (1 g, 3,52 mmol), 2,3-ácido diclorofenil borônico (1 g, 5,28 mmol) e fluoreto de potássio (0,61 g, 10,5 mmol) foram misturados com 50 mL de tetra- hidrofurano e 4 mL de água. A mistura foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,32 g, 0,35 mmol) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (0,2 g, 0,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 4 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia sílica gel com um gradiente de acetato de etila/ciclohexano para render 0,96 g (72,8%) 7-(2,3-diclorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 2-carboxilato de etila como um óleo amarelo.
[645] LC-MS (Método 13): índice de retenção 932; m/z = 350,1; 352,0 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 – 8,67 (d, 1H), 7,84 – 7,82 (d, 1H), 7,58 – 7,50 (m, 2H), 7,47 – 7,45 (d, 1H), 4,44 - 4,39 (q, 2H), 1,37 – 1,31 (t, 3H). Etapa 2: 7-(2,3-Diclorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 2-ácido carboxílico
[646] 7-(2,3-diclorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2- carboxilato de metila da etapa 1 (0,45 g, 1,28 mmol) foi dissolvido em 21 mL de diclorometano. Tribrometo de boro (6,42 mL, 1 M em diclorometano) foi adicionado gota a gota a -10 °C e mantido durante 1 hora a -10 °C. Foi permitido que a mistura da reação aquecesse até a temperatura ambiente durante a noite e foi finalizada lentamente com 20 mL de água. A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto contém algumas impurezas de descarboxilação e foi usado como tal na etapa seguinte.
[647] LC-MS (Método 13): índice de retenção 923; m/z = 322,0; 324,0 (M+H)+ Etapa 3: 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina-2-carboxamida
[648] A uma mistura agitada de 7-(2,3-diclorofenil)-3-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridina-2-ácido carboxílico (material bruto 122 mg, 0,34 mmol), (S)-croman-4-amina hidrocloreto (71 mg, 0,38 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (135 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (7,5 mL) foram adicionados N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida hidrocloreto (67 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (24 mg, 0,17 mmol) e 4- N,N-dimetilamino piridina (21 mg, 0,17 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi misturada com água (10 mL), e a fase de diclorometano foi separada. A fase aquosa foi extraída novamente com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por meio de um cartucho de sulfato de sódio/sílica gel e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia flash com gradiente de acetato de etila/ciclo-hexano proporcionou 46 mg (27,1%) do composto titular.
[649] LC-MS (Método 13): índice de retenção: 1089; m/z = 453,1; 455,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, 1H, NH), 8,61 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 – 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,17 – 7,12 (m, 2H), 6,86 – 6,83 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,33 – 5,28 (q, 1H), 4,32 –
4,28 (m, 1H), 4,20 – 4,16 (m+s, 1H+3H), 2,23 – 2,18 (m, 1H), 2,09 – 2,06 (m, 1H). Composto de Exemplo S2-2 7-(2,3-Diclorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida C H3
N N O
N N Cl H Cl
[650] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1.
[651] LC-MS (Método 13): índice de retenção: 1163; m/z = 437,1; 439,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, NH), 8,61 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 – 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,26 – 7,15 (m, 4H), 5,59 – 5,52 (q, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,02 – 2,95 (m, 1H), 2,86 – 2,78 (m, 1H), 2,42 – 2,36 (m, 1H), 2,15 – 2,10 (m, 1H). Composto de Exemplo S2-3 4-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-1-(propan-2-il)-1H-indol-2-carboxamida
[652] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1. Composto de Exemplo S2-4 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-1-(propan-2-il)-4-(2,3,5- triclorofenil)-1H-indol-2-carboxamida
[653] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1. Composto de Exemplo S2-5 4-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-1- (propan-2-il)-1H-indol-2-carboxamida
[654] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1. Composto de Exemplo S2-6 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-1-(propan-2-il)-4-(2,3,5- trifluorofenil)-1H-indol-2-carboxamida
[655] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1. Composto de Exemplo S2-7 4-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-1- (propan-2-il)-1H-indol-2-carboxamida
[656] Este exemplo foi preparado de modo parecido ao do Exemplo S2-1. (Alvo) Compostos de Exemplo (S3) Composto de Exemplo S3-1 8-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3- (propan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Alvo) Compostos de Exemplo (S4) Composto de Exemplo S4-1 4-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-1H-pirazolo[3,4-b] piridina-5-carboxamida
[657] Foi adicionado dietil cianofosfonato (69 mg, 0,42 mmol, 0,06 mL) a uma solução de (S)-croman-4-amina hidrocloreto (72 mg, 0,39 mmol), 4-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-ácido carboxílico (100 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (98 mg, 0,97 mmol, 0,14 mL) em diclorometano (4,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.
Os voláteis foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 24 g; heptano, acetato de etila a 0%-50%) produziu 110 mg (0,25 mmol; 77% de teoria) do composto titular.
[658] LC-MS (Método 4): Rt = 3,92 min; m/z = 441 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,77 (ddd, J = 14,9, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32 - 5,17 (m, 1H), 4,36 - 4,16 (m, 2H), 2,21 (ddt, J = 13,5, 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,06 (dtd, J = 13,5, 6,5, 3,0 Hz, 1H). Composto de Exemplo S4-2 1-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (dimetilamino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[659] Foi adicionado dietil cianofosfonato (58 mg, 0,36 mmol, 0,05 mL) a uma solução de 1-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)- 3-metil-1H-pirazol [3,4-b]piridina-5-acido carboxílico (100 mg, 0,27 mmol), trietilamina (83 mg, 0,82 mmol, 0,11 mL) (S)-croman- 4-amina hidrocloreto (61 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (4,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Um precipitado foi formado. O sólido foi filtrado e secado. 45 mg (0,09 mmol, 33% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[660] LC-MS (Método 4): Rt = 4,58 min; m/z = 496/498 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H).
Composto de Exemplo S4-3 1-(2,6-Difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (dimetilamino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[661] Foi adicionado dietil cianofosfonato (82 mg, 0,50 mmol, 0,08 mL) a uma solução de (S)-croman-4-amina hidrocloreto (86 mg, 0,46 mmol), 1-(2,6-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (144 mg, 0,39 mmol; pureza de 89%) e trietilamina (117 mg, 1,16 mmol, 0,16 mL) em diclorometano (4,0 mL) A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 24 g; heptano, acetato de etila a 0%-50% produziu 78 mg (0,16 mmol; 43% de teoria) do composto titular.
[662] LC-MS (Método 4): Rt = 3,75 min; m/z = 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 (ddd, J = 14,8, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,24 (qd, J = 12,4, 11.1, 5,3 Hz, 2H), 3,07 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (dq, J = 9,6, 4,6 Hz, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 1H). Composto de Exemplo S4-4 1-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[663] Foi adicionado dietil cianofosfonato (103 mg, 0,63 mmol, 0,10 mL) a uma solução de (S)-croman-4-amina hidrocloreto (108 mg, 0,58 mmol), 1-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (170 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (147 mg, 1,45 mmol, 0,20 mL) em diclorometano (4,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em diclorometano. O sólido foi filtrado e secado. 145 mg (0,30 mmol, 62% de teoria) do composto titular foram obtidos.
[664] LC-MS (Método 4): Rt = 4,54 min; m/z = 482/484 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,9, 6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 6H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,02 (dq, J = 13,8, 5,3, 4,8 Hz, 1H). Composto de Exemplo S4-5 1-(2,6-Difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[665] Foi adicionado dietil cianofosfonato (79 mg, 0,48 mmol, 0,07 mL) a uma solução de (S)-croman-4-amina hidrocloreto (83 mg, 0,45 mmol), 1-(2,6-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-5-ácido carboxílico (118 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (113 mg, 1,11 mmol, 0,16 mL) em diclorometano (4,0 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 0% -50% de acetato de etila) e HPLC preparativa (Método 10) proporcionou 45 mg (0,10 mmol, 27% de teoria) do composto titular.
[666] LC-MS (Método 4): Rt = 3,60 min; m/z = 450 (M+H)+ Composto de Exemplo S4-6 1-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-4-(propan- 2-il)-1H-benzotriazol-5-carboxamida Composto de Exemplo S4-7 N-[(1S)-2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il]-1-fenil-4-(propan-2-il)-1H- benzotriazol-5-carboxamida Composto de Exemplo S4-8 1-(3-Clorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-4-(propan- 2-il)-1H-benzotriazol-5-carboxamida
Composto de Exemplo S4-9 N-[(1S)-2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il]-4-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-benzotriazol-5-carboxamida H 3C C H3
O N N N H N F
F F Composto de Exemplo S4-10 1-(2-Clorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-4-(propan- 2-il)-1H-benzotriazol-5-carboxamida (Alvo) Compostos de Exemplo (S5) Composto de Exemplo S5-1 3-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7- (dimetilamino)-1-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxamida
[667] LC-MS (Método 15): Rt = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ 1H NMR (lista de picos): (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,008 (3,14), 0,008 (1,66), 2,523 (1,06), 2,807 (16,00), 3,586 (7,10), 4,099 (0,52), 4,107 (0,42), 4,124 (0,62), 4,149 (0,43), 4,767 (0,48), 4,786 (0,47), 5,754 (0,50), 6,743 (0,83), 6,761 (0,90), 6,872 (0,89), 6,890 (0,55), 7,053 (0,80), 7,072 (0,64), 7,120 (0,46), 7,140 (0,72), 7,407 (1,44), 7,703 (0,75), 7,707 (1,30), 7,712 (0,68), 8,055 (2,97), 8,873 (0,76), 8,893 (0,73). (Alvo) Compostos de Exemplo (S6) Composto de Exemplo S6-1 5-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]naftaleno-2-carboxamida
Composto de Exemplo S6-2 1-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]isoquinolina-6-carboxamida
(Alvo) Compostos de Exemplo (S7) Composto de Exemplo S7-1 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-oxo- 7,8-di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
[668] LC-MS (Método 15): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,05 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,22- 7,14 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 3H), 5,29 (q, 1H), 4,33-4,22 (m, 2H), 2,19-2,00 (m, 2H) Composto de Exemplo S7-2 1-(4-Clorobenzil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-5- (dimetilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,7-naftiridina-6-carboxamida (Alvo) Compostos de Exemplo (S8) Composto de Exemplo S8a-1
8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (propan-2-il)-2H-cromeno-3-carboxamida Composto de Exemplo S8a-2 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2-oxo- 4-(propan-2-il)-2H-cromeno-3-carboxamida
[669] A uma mistura de 8-(3,5-diclorofenil)-4-isopropil-2-oxo- 2H-cromeno-3-carboxilato de lítio bruta (303 mg, 0,79 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,6 mL, 4,75 mmol) e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato (663 mg, 1,74 mmol). Após agitação durante 30 min, foi adicionado (S)-croman-4-amina hidrocloreto (323 mg, 1,74 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1,5 h e foi adicionada água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado a ar. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 2%-100% acetato de etila) produziu 125 mg (0,25 mmol; 31% de teoria) do composto titular.
[670] LC-MS (Método 4): Rt = 4,18 min; m/z = 506/508 (M-H)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 – 7,11 (m, 1H),
6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,53 – 3,38 (m, 1H), 2,21 – 2,09 (m, 1H), 2,02 – 1,92 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Composto de Exemplo S8a-3 8-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2-oxo- 2H-cromeno-3-carboxamida
O O N H
O O Cl Cl Etapa 1: Etil 8-bromo-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato
[671] A uma solução de 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 5,0 mmol) em etanol (15 mL) foram adicionados dietil malonato (1,20 g, 7,5 mmol) e piperidina (85 mg, 1,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e foi adicionado acetato de etila, a mistura resultante foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 3:1) para produzir 700 mg (34%) do produto como um sólido branco.
[672] LC-MS (Método analítico A, 0,01-2,00 min 5-95% B): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+ Etapa 2: 8-Bromo-2-oxo-2H-cromeno-3-ácido carboxílico
[673] A uma solução de 8-bromo-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de etila (650 mg, 2,2 mmol) em tetra-hidrofurano (13 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (170 mg, 4,4 mmol, em 7 mL de água). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido sob vácuo. Água foi adicionada e, em seguida, ácido clorídrico diluído (1 N) foi acrescentado para ajustar o pH em 1, o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer 540 mg (92%) do produto como um sólido branco-sujo.
[674] LC-MS (Método analítico A, 0,01-2,00 min 5-95% B): Rt = 0,76 min; MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+ Etapa 3: 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2-oxo-2H- cromeno-3-carboxamida
[675] A uma solução de 8-bromo-2-oxo-2H-cromeno-3-ácido carboxílico (250 mg, 0,93 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados HATU (530 mg, 1,4 mmol), N,N- diisopropiletilamina (360 mg, 2,8 mmol) e (S)-croman-4-amina (166 mg, 1,1 mmol), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a água foi adicionada e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, secado em vácuo para gerar 200 mg (50%) do produto como um sólido amarelo.
[676] LC-MS (Método analítico E, 0,01-2,00 min 5-95% B): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+ Etapa 4: 8-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida
[676] A uma solução de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-2-oxo-2H- cromeno-3-carboxamida (100 mg, 0,3 mmol) em uma mistura de solvente de tetra-hidrofurano/água (v:v 4:1, 2,5 mL) foram adicionados 2,3-ácido diclorofenilborônico (48 mg, 0,3 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (13 mg, 0,01 mmol), tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato (7 mg, 0,02 mmol) e fluoreto de potássio (44 mg, 0,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica combinada foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 3:1) e HPLC prep [Coluna: XBridge Prep C18, 5um, 19*150mm; Fase móvel A: Waters (0,1%FA), Fase móvel B: Acetonitrila; Gradiente: 65% B a 95% B em 8 min;.] para produzir 50,9 mg (43%) do produto como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,07-2,08 (m, 1H), 2,17-2,19 (m, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 5,22 (q, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,45-7,58(m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,10(d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
[677] LC-MS (Método analítico C, 0,01-3,00 min 5-95% B): Rt = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+ Composto de Exemplo S8a-4 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2H- cromeno-3-carboxamida
[678] A uma solução de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-2H-cromeno-3- carboxamida (100 mg, 0,3 mmol) [descrito no exemplo S8a-5, etapa 1-4] em uma mistura de solvente de tetra-hidrofurano/água (v:v = 4:1, 2,5 mL) foram adicionados 3,5-ácido diclorofenilborônico (50 mg, 0,3 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (13 mg, 0,01 mmol), tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato (8 mg, 0,01 mmol) e fluoreto de potássio (45 mg, 0,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido novamente em acetato de etila. A mistura foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 3:1) e HPLC prep. [Coluna: Kinetex 5um EVO C18 OBD, 21,2*150mm, 5um; Fase Móvel A: Água (0,1%FA), Fase Móvel B: Acetonitrila; Gradiente: 10% B a 50% B em 10 min.] para produzir 53,8 mg (46%) do produto como um sólido branco. MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,96-2,02 (m, 2H), 4,18-4,31 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,17 (q, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 3H), 8,64 (d, 1H).
[679] LC-MS (Método analítico C, 0,01-3,00 min 5-95% B): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+ Composto de Exemplo S8a-5 8-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2H- cromeno-3-carboxamida
Etapa 1: Terc-butil 2-((3-bromo-2- hidroxifenil)(hidroxil)metil)acrilato
[680] Uma mistura de 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (5,00 g, 24,9 mmol), propenoato de terc-butil (15,94 g, 124,4 mmol) e 1,4- diazabiciclo(2.2.2) octano (0,56 g, 5,0 mmol) foi agitada a 65 °C durante 2 dias. Após a conclusão da reação, o propenoato de terc-butil foi removido em vácuo. Foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 2:1) para produzir 3,00 g (37%) do produto como um óleo amarelo.
[681] LC-MS (Método analítico A, 0,01-1,80 min 5-95% B): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+ Etapa 2: Terc butil 8-bromo-2H-cromeno-3-carboxilato
[682] A uma solução de 2-((3-bromo-2-hidroxifenil) (hidroxil)metil)acrilato de terc-butil (2,30 g, 7,00 mmol) em uma mistura de solvente de tetra-hidrofurano/água (v:v = 1:2, 30 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (392 mg, 7,0 mmol), e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 5 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. Foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 10:1). A fração coletada foi concentrada para produzir 400 mg (18%) do produto como um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,50 (d, 9H), 5,01 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (d, 1H). Etapa 3: 8-Bromo-2H-cromeno-3-ácido carboxílico
[683] A uma solução de 8-bromo-2H-cromeno-3-carboxilato de terc- butil (850 mg, 2,7 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido sob vácuo. Água foi adicionada e solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH até 7. A mistura resultante foi extraída com diclorometano; a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para produzir 600 mg (85%) do produto como um sólido amarelo.
[684] LC-MS (Método analítico A, 0,01-2,00 min 5-95% B): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+ Etapa 4: 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2H- cromeno-3-carboxamida
[685] A uma solução de ácido 8-bromo-2H-cromeno-3-carboxílico (600 mg, 2,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados HATU (1,34 g, 3,53 mmol), N,N-diisopropiletilamina (912 mg, 7,1 mmol) e (S)-croman-4-amina (421 mg, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução de salmoura foi adicionada para extinguir a reação. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, secado em vácuo para produzir 500 mg (55%) do produto como um sólido amarelo.
[686] LC-MS (Método analítico E, 0,01-2,00 min 5-95% B): Rt = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+ Etapa 5: 8-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-2H-cromeno-3-carboxamida
[687] A uma solução de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-2H-cromeno-3- carboxamida (100 mg, 0,3 mmol) em uma mistura de solvente de tetra-hidrofurano/água (v:v = 4:1, 2,5 mL) foram adicionados 2,3-ácido diclorofenilborônico (50 mg, 0,3 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (13 mg, 0,01 mmol), tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato (8 mg, 0,01 mmol) e fluoreto de potássio (45 mg, 0,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido novamente em acetato de etila. A mistura foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo éter/acetato de etila = 3:1) e HPLC prep. [Coluna: Kinetex 5um EVO C18 OBD, 21,2*150mm, 5um; Fase Móvel A: Água (0,1%FA), Fase
Móvel B: Acetonitrila; Gradiente: 10% B a 60% B em 12 min.] para produzir 54,6 mg (46%) do produto como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,96-2,08 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,15 (q, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,28(d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,67(d, 1H), 8,64 (d, 1H).
[688] LC-MS (Método analítico C, 0,01-3,00 min 5-95% B): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+ Composto de Exemplo S8a-6 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4- (morfolin-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida Composto de Exemplo S8b-1 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,4- dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida
O N H
O Cl Cl Etapa 1: 2-Bromo-6-(1-hidroxietil)fenol
[689] A uma solução fria de 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (30,0 g, 150,0 mmol, 1,0 eq) em dietil éter anídrico (300 mL) foi adicionada solução de brometo de metil magnésio (3M em dietil éter, 150 mL, 450 mmol, 3,0 eq) gota a gota a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Foi permitido que a mistura de reação resultante atingisse a temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura da reação foi resfriada a 0°C e finalizada com 1M HCl. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash (100-200 sílica gel, 50% de EtOAc-Hexano) para fornecer 2-bromo-6-(1- hidroxietil)fenol (24,0 g, 74% de teoria) como um sólido branco- sujo.
[690] Sistema TLC: 30% EtOAc em petróleo éter 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61(amplo, 1H), 7,40 – 7,37 (m, 1H), 7,05 – 7,03 (m, 1H), 6,76 – 6,72 (m, 1H), 5,08 – 5,05 (m, 1H), 3,00 (amplo, 1H), 1,54 – 1,52 (d, 3H). Rf valor: 0,9 Etapa 2: Etil 8-bromo-2-hidroxi-2,4-dimetilcromano-3-carboxilato
[691] A uma solução agitada de 2-bromo-6-(1-hidroxietil)fenol (1,0 g, 4,61 mmol, 1,0 eq) em dicloroetano (15 mL) foram adicionadas peneiras moleculares de 4 Å (4,60 g), FeCl3 anidro (0,037 g, 0,23 mmol) seguido por acetoacetato de etil (1,20 g, 9,25 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante foi irradiada sob micro-ondas a 60°C durante 1,30 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada inteiramente com diclorometano. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secado em Na2SO4 e concentrado para produzir o composto bruto que foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc-hexano)
para proporcionar 8-bromo-2-hidroxi-2,4-dimetilcromano-3- carboxilato de etila puro (1,40 g, 92,3% de teoria) como um líquido amarelo espesso.
[692] Sistema TLC: 50 % EtOAc em petróleo éter Rf valor: 0,3 Etapa 3: 8-bromo-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-carboxilato de etila
[693] A uma solução agitada de 8-bromo-2-hidroxi-2,4- dimetilcromano-3-carboxilato de etila (13,8 g, 41,9 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (140 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico (7,2 g, 41,9 mmol, 1,0 eq), e a mistura da reação resultante foi submetida a refluxo durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado e solução salina. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi ainda purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 50% de EtOAc/hexanos) para se obter 8- bromo-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-carboxilato de etila puro como um sólido branco-sujo (9,0 g, 68% de teoria).
[694] Sistema TLC: EtOAc a 50 % em petróleo-éter 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61(amplo, 1H), 7,40 – 7,38 (m, 1H), 7,10 – 7,08 (m, 1H), 6,96 – 6,92 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,89 (q, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,36 – 1,34 (t, 3H), 1,28 – 1,26 (d, 3H). Rf valor: 0,8 Etapa 4: 8-Bromo-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-ácido carboxílico
[695] A uma solução agitada de 8-bromo-2,4-dimetil-4H-cromeno-3- carboxilato de etila (9,0 g, 29,0 mmol) em EtOH (90 mL) foi adicionado LiOH•H2O (2,3 g, 58 mmol,) em água (40 mL) e a mistura da reação resultante foi submetida a refluxo durante 4h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o produto bruto obtido foi despejado em água fria e lavado com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada (pH = 2) com 2N HCl aq. e extraída com 10% MeOH-CH2Cl2 (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi ainda purificado por trituração com 10% de EtOAc/dietil éter para se obter o 8-bromo- 2,4-dimetil-4H-cromeno-3-ácido carboxílico como um sólido branco-sujo (5,25 g, 64,1% de teoria). Pureza: 99,6 %
[696] LC-MS (Método 14): Rt = 2,20 min;
[697] Sistema TLC: 10% MeOH-CH2Cl2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 – 7,49 (m, 1H), 7,31 – 7,29 (m, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 3,83 (q, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,22 – 1,20 (d, 3H). Rf valor: 0,1 Método LC-MS Fase móvel-A: Formiato de amônio 10MM em água Fase móvel-B: ACN Coluna – Xbridge BEH C18 2,5μm, 2,1X 50mm Fluxo- 0,7 mL/min, Temp: 40°C Tempo (min) e %B: 0-5; 3,0-100; 3,5-100; 3,8-5; 4,3-5. Fluxo de gás 1,6 SLM Temperatura do evaporador 40 °C Etapa 5: 8-Bromo-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,4- dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida
[698] A uma suspensão de 8-bromo-2,4-dimetil-4H-cromano-3-ácido carboxílico (949 mg, 3,35 mmol) em tolueno seco (15 mL) foram adicionadas 2 gotas de DMF. Em seguida, cloreto de tionil (450 mg, 3,78 mmol) foi adicionado em gotas por cerca de 2 minutos. Após agitação durante 4 h a 70°C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e após a adição de (1S)-indan-1-amina hidrocloreto (460 mg, 3,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (950 mg, 7,35 mmol) a agitação continuou durante 18 horas a 40°C.
[699] Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi particionado entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sob pressão reduzida, resultando em 924 mg (59% de teoria) do composto titular.
[700] LC-MS3 - Índice = 1033; m/z = 397,1; 399,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 – 8,40 (m, 1H), 7,48 – 7,45 (m, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 5H), 7,03 – 6,99 (m, 1H), 5,46 – 5,42 (m, 1H), 3,86 – 1,23 (m, 11H). Etapa 6: 8-(3,5-Diclorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida
[701] Uma mistura de 8-Bromo-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida (120 mg, 0,301 mmol) e bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (21 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de (3,5-diclorofenil)ácido borônico (100 mg, 0,366 mmol), carbonato de sódio (370 mg, 3,49 mmol) e água (1,30 mL) a agitação continuou durante 18 h a 90°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x20 mL). Os solventes foram secados e removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclo-hexano, 80% -20% acetato de etila) produziu 3,4 mg (2,4% de teoria) do composto titular como um sólido marrom.
[702] LC-MS3 - Índice = 1350; m/z = 463,1; 465,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 – 8,33 (m, 1H), 7,61 – 7,56 (m, 3H), 7,34 – 7,15 (m, 7H), 5,48 – 5,42 (m, 1H), 3,91 – 3,86 (m, 1H), 2,99 – 2,93 (m, 1H), 2,86 – 2,78 (m, 1H), 2,46 – 2,39 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,94 – 1,84 (m, 1H), 1,31 – 1,29 (m, 3H). Composto de Exemplo S8b-2 2,4-Dimetil-N-[(1S)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-8-(2,3,5- trifluorofenil)-4H-cromeno-3-carboxamida
[703] O Composto de Exemplo S8b-2 foi preparado de um modo semelhante ao Composto de Exemplo S8b-1. 8-Bromo-2,4-dimetil-N-[(1S)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]- 4H-cromeno-3-carboxamida
[704] Para a preparação do Composto de Exemplo S8b-2, o composto intermediário 8-bromo-2,4-dimetil-N-[(1S)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il]-4H-cromeno-3-carboxamida foi preparado de forma semelhante ao composto intermediário 8-bromo-N-[(1S)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il]-2,4-dimetil-4H-cromene-3-carboxamida (Etapa 1 na preparação do Composto de Exemplo S8b-1).
[705] LC-MS3 - Índice = 1083; m/z = 411,1; 413,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 – 8,37 (m, 1H), 7,46 – 6,98 (m, 7H), 5,14 – 5,10 (m, 1H), 3,88 – 3,83 (m, 1H), 2,76 – 2,72 (m, 2H), 2,08 – 2,07 (d, 3H), 1,94 – 1,91 (m, 2H), 1,76 – 1,74 (m, 2H), 1,28 – 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto de Exemplo S8b-3
N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-2,4-dimetil-8-(2,3,5- trifluorofenil)-4H-cromeno-3-carboxamida Etapa 1: 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2,4- dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida
[706] A uma suspensão de 8-bromo-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-ácido carboxílico (150 mg, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (95 mg, 0,586 mmol). Após agitação durante 18 h a 60°C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e após a adição de (4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-amina hidrocloreto (95 mg, 0,512 mmol) e a agitação de N,N-diisopropiletilamina (500 mg, 3,869 mmol) continuou durante 18 horas a 60°C.
[707] Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi particionado entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sob pressão reduzida, resultando em 180 mg (82% de teoria) do composto bruto. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano, 80% - 20% acetato de etilo) produziu 25 mg (11,4% de teoria) do composto titular.
[708] LC-MS3 - Índice = 985 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 – 8,56 (m, 1H), 7,47 – 6,77 (m, 7H), 5,18 (m, 1H), 4,25 – 4,21 (m, 2H), 3,88 – 3,86 (m, 1H), 2,10 – 2,08 (m, 1H), 2,08 (d, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,26 (d, 3H). Etapa 2: N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-2,4-dimetil-8- (2,3,5-trifluorofenil)-4H-cromeno-3-carboxamida S8b-3
[709] Uma mistura de 8-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-2,4-dimetil-4H-cromeno-3-carboxamida (94 mg, 0,227 mmol) e bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (44 mg, 0,062 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de (2,3,5-trifluorofenil)ácido borônico (300 mg, 1,706 mmol), carbonato de sódio (870 mg, 8,21 mmol) e água (3,30 mL), a agitação continuou por 18 h a 90°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, foi adicionada água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x20 mL). Os solventes foram secados e removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano, 80% -20% acetato de etilo) produziu 12 mg (10,5 % de teoria) do composto titular.
[710] LC-MS7 - Índice = 1091; m/z = 466,1 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 – 8,49 (m, 1H), 7,62 – 6,77 (m, 9H), 5,16 – 5,11 (m, 1H), 4,23 – 4,20 (m, 2H), 3,91 – 3,86 (m, 1H), 2,12 – 2,08 (m, 1H), 2,00 – 1,94 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,30 – 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (Alvo) Compostos de Exemplo (S9) Exemplo S9-1 2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]quinoxalina-6-carboxamida Composto de Exemplo S9-2 2-(2-Clorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]quinoxalina-6-carboxamida
Composto de Exemplo S9-3 2-(2-Clorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]quinoxalina- 6-carboxamida
Composto de Exemplo S9-4 2-(2,3-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]quinoxalina-6-carboxamida
Exemplo S9-5 2-(2,3-Diclorofenil)-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]quinoxalina-6-carboxamida
Exemplo S9-6 2-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(1S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il]quinoxalina-6-carboxamida Lista de picos de NMR
[711] Os dados de 1H-NMR de exemplos selecionados estão incluídos na forma de listas de pico de 1H-NMR. Para cada pico de sinal, são listados o valor de  no ppm e a intensidade do sinal entre parênteses. Entre o valor de , os pares de intensidade de sinal são ponto-e-vírgula como limitadores.
[712] Portanto, a lista de picos de um exemplo tem o seguinte formato: 1 (intensidade1); 2 (intensidade2);……..; i (intensidadei);……; n (intensidaden)
[713] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais. Podem ser mostrados no espectro, a partir dos sinais amplos, vários picos ou o meio do sinal e sua relativa intensidade na comparação ao sinal mais intenso.
[714] Para calibrar o deslocamento químico do espectro 1H usamos tetrametilsilano e/ou o deslocamento químico do solvente usado, especialmente no caso de espectros medidos em DMSO. Portanto, nas listas de picos de NMR, o pico de tetrametilsilano pode ocorrer, mas não necessariamente.
[715] As listas de pico 1H-NMR são similares as impressões de 1H- NMR clássico e contêm geralmente todos os picos, que são listados na interpretação de NMR clássico.
[716] Além disso, elas também podem ser exibidas como sinais de impressões de 1H-NMR clássico de solventes estereoisômeros de compostos alvo, que também são objeto da invenção, e/ou picos de impurezas.
[717] Para mostrar os sinais de compostos na variação delta de solventes, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-D6 e o pico da água, são exibidas nossas listas de pico de 1H-NMR e geralmente têm em média uma intensidade elevada.
[718] Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm em média uma intensidade mais baixa que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza >90%).
[719] Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo específico de preparação. Portanto, seus picos podem ajudar a reconhecer a reprodução de nosso processo de preparação via "produtos secundários-impressões digitais".
[720] Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo com métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também com valores de expectativa avaliados de maneira empírica), pode isolar os picos dos compostos alvo conforme necessário, usando, como opção, filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento seria similar à seleção de pico relevante na interpretação de 1H- NMR clássico.
[721] Além dos detalhes de descrição de dados de NMR com as listas de picos, você encontrará informações na publicação “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” do Banco de dados de Divulgação de Pesquisa nº 564025.
Exemplo Estrutura Lista de picos 1H NMR Composto S2-1: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.2403 (1.5); 9.2185 (1.5);
8.6120 (3.1); 8.5998 (3.2);
7.7510 (1.5); 7.7462 (1.7);
7.7320 (1.7); 7.7272 (2.0);
7.5336 (0.7); 7.5288 (1.1);
7.5144 (2.7); 7.5097 (2.6);
7.5024 (2.8); 7.4833 (2.7);
7.4642 (0.9); 7.4085 (3.2);
7.3963 (3.2); 7.1739 (1.6);
7.1542 (2.6); 7.1336 (1.7);
7.1150 (1.0); 6.8655 (1.2);
6.8469 (2.1); 6.8284 (1.0);
6.7707 (2.2); 6.7504 (2.0);
5.7536 (0.7); 5.3314 (0.4);
5.3113 (1.0); 5.2960 (1.0);
5.2764 (0.4); 4.3235 (0.4);
4.3157 (0.5); 4.3072 (0.5);
4.2969 (0.9); 4.2878 (0.8);
4.2793 (0.8); 4.2715 (0.6);
4.2045 (0.9); 4.1861 (16.0);
4.1625 (0.6); 4.1555 (0.5);
3.8881 (0.4); 3.3193 (62.9);
2.6708 (0.4); 2.5408 (0.4);
2.5056 (41.8); 2.5015 (59.2);
2.4975 (49.6); 2.3283 (0.3);
2.2294 (0.4); 2.2163 (0.5);
2.2090 (0.5); 2.1952 (0.7);
2.1885 (0.6); 2.1755 (0.4);
2.1111 (0.3); 2.1042 (0.5);
2.0888 (0.7); 2.0781 (0.6);
2.0726 (0.6); 2.0609 (0.5);
1.9884 (0.5); 0.1458 (0.3);
0.0070 (2.7); -0.0003 (64.9) S2-2: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.1268 (1.4); 9.1054 (1.4);
8.6091 (3.3); 8.5969 (3.4);
7.7570 (1.6); 7.7523 (1.8);
7.7378 (1.9); 7.7331 (2.0);
7.5391 (0.8); 7.5343 (1.1);
7.5198 (2.8); 7.5151 (2.4);
7.5041 (2.7); 7.4849 (2.9);
7.4657 (1.0); 7.4113 (3.4);
7.3992 (3.4); 7.2570 (1.0);
7.2424 (2.8); 7.2274 (2.9);
7.2092 (1.9); 7.1918 (1.1);
7.1841 (1.5); 7.1657 (1.3);
7.1468 (0.4); 5.7536 (2.6);
5.5868 (0.4); 5.5667 (1.3);
5.5460 (1.3); 5.5254 (0.4);
4.1861 (16.0); 3.3188 (70.4);
3.0217 (0.4); 3.0140 (0.4);
2.9999 (0.4); 2.9912 (0.4);
2.9829 (0.6); 2.9745 (0.7);
2.9603 (0.6); 2.9520 (0.6);
2.8651 (0.5); 2.8443 (1.1);
2.8243 (0.8); 2.8044 (0.7);
2.7835 (0.4); 2.6711 (0.5);
2.5237 (1.3); 2.5059 (55.7);
2.5016 (76.8); 2.4973 (59.3);
2.4137 (0.6); 2.4038 (0.7);
2.3937 (0.7); 2.3825 (0.8);
2.3739 (0.7); 2.3620 (0.4);
2.3286 (0.4); 2.3245 (0.4);
2.1521 (0.9); 2.1420 (0.4);
2.1313 (0.8); 2.1208 (0.7);
2.1101 (0.4); 2.1001 (0.7);
1.9885 (0.4); 0.1462 (0.4);
0.0079 (3.1); -0.0002 (87.0); -
0.0080 (3.7); -0.1497 (0.4) S2-3: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.0400 (0.5); 9.0190 (0.6);
8.3022 (0.6); 7.9051 (0.6);
7.8851 (0.6); 7.8014 (5.6);
7.3908 (0.4); 7.3723 (0.9);
7.3527 (1.0); 7.3482 (1.0);
7.3450 (1.1); 7.3300 (0.4);
7.2403 (0.5); 7.2202 (0.6);
7.1883 (0.4); 7.1710 (0.6);
7.1527 (0.4); 7.1494 (0.4);
7.1104 (1.6); 6.9215 (0.4);
6.9191 (0.4); 6.9004 (0.7);
6.8843 (0.3); 6.8816 (0.3);
6.8195 (0.8); 6.8172 (0.7);
6.7991 (0.8); 5.5978 (0.4);
5.2915 (0.3); 5.2732 (0.3);
4.3031 (0.4); 4.2940 (0.4);
4.2853 (0.4); 4.2771 (0.5);
4.2691 (0.4); 4.2592 (0.3);
4.2501 (0.4); 3.3204 (10.0);
2.6702 (0.3); 2.5237 (0.8);
2.5101 (22.0); 2.5058 (45.5);
2.5013 (60.2); 2.4968 (42.4);
2.4924 (19.8); 2.3281 (0.3);
1.6640 (0.4); 1.6570 (0.5);
1.6473 (3.0); 1.6412 (2.9);
1.6299 (2.8); 1.6238 (2.6);
1.3973 (16.0); 1.2343 (0.4); -
0.0002 (6.8)
S2-4: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.1441 (0.3); 9.1216 (0.4);
8.9090 (1.2); 8.8889 (1.3);
7.9118 (3.2); 7.9057 (3.3);
7.8178 (1.6); 7.7972 (1.8);
7.7628 (0.5); 7.7428 (0.5);
7.5075 (1.6); 7.3420 (1.3);
7.3239 (1.7); 7.3208 (1.7);
7.3026 (1.5); 7.2385 (0.4);
7.2214 (0.5); 7.1791 (1.3);
7.1708 (0.9); 7.1615 (2.1);
7.1514 (0.9); 7.1421 (1.4);
7.1304 (0.5); 7.1231 (0.8);
7.0473 (2.3); 7.0295 (2.1);
6.9753 (1.2); 6.9308 (0.3);
6.9129 (0.5); 6.8874 (0.9);
6.8694 (1.6); 6.8508 (0.7);
6.8188 (0.5); 6.8000 (0.4);
6.7834 (1.9); 6.7635 (1.7);
6.6661 (4.0); 5.6681 (0.4);
5.6520 (0.8); 5.6333 (1.0);
5.6167 (0.7); 5.2665 (0.5);
5.2497 (1.0); 5.2310 (0.8);
5.2139 (0.4); 4.2863 (0.3);
4.2768 (0.5); 4.2572 (1.0);
4.2487 (1.0); 4.2394 (0.9);
4.2309 (1.3); 4.2216 (0.9);
4.2124 (0.7); 4.2025 (0.8);
4.1868 (0.4); 3.3202 (114.2);
2.6700 (2.0); 2.6656 (1.4);
2.5234 (4.8); 2.5098 (133.2);
2.5056 (273.0); 2.5012 (361.5);
2.4967 (260.9); 2.4926 (126.7);
2.3322 (1.6); 2.3280 (2.1);
2.3236 (1.5); 2.1414 (0.4);
2.1054 (0.6); 2.0880 (0.8);
2.0640 (0.7); 2.0464 (0.6);
2.0381 (0.8); 2.0197 (0.5);
1.6442 (3.8); 1.6299 (3.8);
1.6086 (4.5); 1.5909 (3.9);
1.3976 (16.0); 1.3515 (0.4);
1.2367 (0.5); 1.1687 (1.3);
0.9531 (0.7); 0.0078 (1.2); -
0.0002 (36.0); -0.0080 (1.4) S2-5: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 10.4133 (0.5); 9.0332 (1.1);
9.0122 (1.1); 7.8044 (1.4);
7.7834 (1.5); 7.6326 (16.0);
7.3489 (1.1); 7.3303 (1.5);
7.3093 (1.3); 7.2226 (1.1);
7.1994 (2.3); 7.1810 (2.1);
7.1617 (1.1); 7.1432 (0.7);
7.0266 (3.4); 6.9715 (0.4);
6.9106 (0.8); 6.8923 (1.4);
6.8763 (0.6); 6.8062 (1.6);
6.7932 (1.0); 6.7883 (2.1);
5.6177 (0.3); 5.6017 (0.7);
5.5841 (0.9); 5.5661 (0.7);
5.2835 (0.7); 5.2660 (0.7);
5.2473 (0.4); 4.2934 (0.7);
4.2844 (0.7); 4.2759 (0.7);
4.2664 (0.9); 4.2569 (0.7);
4.2470 (0.7); 4.2383 (0.8);
4.2174 (0.3); 3.3210 (124.4);
2.6747 (1.1); 2.6701 (1.5);
2.6660 (1.1); 2.5236 (3.7);
2.5100 (96.0); 2.5057 (198.4);
2.5013 (263.6); 2.4968 (188.9);
2.4926 (90.8); 2.3279 (1.5);
2.3233 (1.1); 2.1423 (0.4);
2.1260 (0.6); 2.1193 (0.5);
2.1002 (0.4); 2.0802 (0.6);
2.0709 (0.6); 2.0618 (0.4);
2.0539 (0.4); 1.6440 (6.4);
1.6404 (6.4); 1.6266 (6.3);
1.6230 (6.0); 1.3976 (9.8);
1.2363 (0.4); 0.0081 (0.8); -
0.0002 (25.4); -0.0083 (1.0) S2-6: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 8.9589 (1.1); 8.9380 (1.1);
7.8470 (1.4); 7.8257 (1.5);
7.6053 (0.5); 7.6001 (0.5);
7.5917 (0.5); 7.5789 (0.5);
7.5711 (0.3); 7.3626 (1.1);
7.3442 (1.5); 7.3231 (1.3);
7.2930 (0.4); 7.2803 (0.6);
7.2710 (0.6); 7.2677 (0.6);
7.2582 (0.6); 7.2533 (0.5);
7.2019 (1.2); 7.1821 (1.3);
7.1691 (2.1); 7.1514 (2.3);
7.1345 (0.8); 6.9016 (0.9);
6.8991 (0.9); 6.8803 (3.4);
6.8645 (0.7); 6.7983 (1.6);
6.7780 (1.5); 5.6506 (0.7);
5.6333 (0.9); 5.6160 (0.7);
5.2880 (0.4); 5.2717 (0.7);
5.2544 (0.7); 5.2372 (0.3);
4.2766 (0.8); 4.2670 (0.7);
4.2591 (0.8); 4.2502 (1.0);
4.2427 (0.7); 4.2326 (0.6);
4.2238 (0.8); 3.3222 (116.0);
2.6748 (0.8); 2.6704 (1.0);
2.6658 (0.8); 2.5236 (2.6);
2.5101 (67.3); 2.5058 (138.2);
2.5013 (182.3); 2.4968 (129.0);
2.4925 (60.6); 2.3325 (0.8);
2.3279 (1.0); 2.3235 (0.7);
2.1259 (0.4); 2.1176 (0.5);
2.1089 (0.5); 2.1025 (0.5);
2.0847 (0.4); 2.0756 (0.4);
2.0661 (0.5); 2.0571 (0.6);
2.0492 (0.4); 2.0398 (0.4);
2.0316 (0.3); 1.6466 (8.3);
1.6291 (8.2); 1.3976 (16.0);
0.0081 (0.6); -0.0002 (19.8); -
0.0084 (0.7) S2-7: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 8.9074 (1.9); 8.8866 (2.0);
7.7899 (2.4); 7.7685 (2.7);
7.6966 (2.2); 7.6922 (2.2);
7.6771 (2.5); 7.6728 (2.6);
7.4661 (1.5); 7.4469 (3.9);
7.4276 (2.9); 7.4120 (2.4);
7.4081 (2.6); 7.3929 (1.2);
7.3885 (1.2); 7.3820 (0.4);
7.3334 (1.9); 7.3153 (2.5);
7.2942 (2.0); 7.1692 (2.0);
7.1508 (2.9); 7.1359 (2.1);
7.1164 (1.3); 7.0341 (3.5);
7.0164 (3.2); 6.8811 (1.4);
6.8639 (2.4); 6.8460 (1.1);
6.8441 (1.1); 6.7780 (2.7);
6.7576 (2.5); 6.6551 (5.3);
5.6704 (0.4); 5.6531 (1.1);
5.6354 (1.5); 5.6178 (1.1);
5.6001 (0.4); 5.2599 (0.6);
5.2438 (1.2); 5.2259 (1.2);
5.2089 (0.5); 4.2770 (0.3);
4.2687 (0.5); 4.2500 (1.3);
4.2407 (1.2); 4.2320 (1.3);
4.2236 (1.7); 4.2154 (1.2);
4.2059 (1.1); 4.1973 (1.2);
4.1786 (0.5); 4.1697 (0.3);
3.5676 (0.4); 3.3208 (29.4);
2.6746 (0.6); 2.6700 (0.8);
2.5233 (2.1); 2.5055 (105.7);
2.5011 (138.7); 2.4968 (99.4);
2.3328 (0.5); 2.3278 (0.8);
2.3239 (0.6); 2.1077 (0.4);
2.0961 (0.7); 2.0879 (0.8);
2.0802 (0.9); 2.0731 (0.8);
2.0557 (0.8); 2.0464 (0.6);
2.0368 (0.9); 2.0281 (1.0);
2.0196 (0.8); 2.0113 (0.6);
2.0027 (0.5); 1.9926 (0.4);
1.6489 (8.9); 1.6316 (8.8);
1.5911 (0.3); 1.3973 (16.0);
1.3554 (0.5); 1.2351 (0.7);
1.1693 (0.5); 0.0079 (0.5); -
0.0002 (13.3) S3-1: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 8.6869 (3.2); 8.6692 (3.3);
8.2169 (2.5); 8.1952 (2.6);
8.1393 (0.5); 7.6869 (2.9);
7.6832 (2.8); 7.6669 (3.5);
7.6634 (3.1); 7.5220 (2.4);
7.5184 (2.1); 7.5028 (4.1);
7.4999 (3.1); 7.4849 (0.4);
7.4673 (0.6); 7.4433 (3.6);
7.4361 (1.1); 7.4238 (4.8);
7.4041 (1.8); 7.3846 (0.4);
7.2929 (3.4); 7.2758 (4.0);
7.1373 (4.8); 7.1187 (6.5);
7.1009 (2.0); 7.0927 (2.6);
7.0752 (4.2); 7.0577 (2.0);
6.8539 (1.9); 6.8346 (3.2);
6.8167 (1.5); 6.7608 (3.3);
6.7398 (2.9); 5.2717 (0.7);
5.2523 (1.5); 5.2365 (1.6);
5.2168 (0.7); 4.3938 (0.5);
4.3754 (1.4); 4.3574 (1.9);
4.3393 (1.4); 4.3216 (0.5);
4.2523 (0.3); 4.2425 (0.5);
4.2246 (1.5); 4.2092 (2.8);
4.1999 (2.7); 4.1876 (1.4);
4.1800 (1.6); 4.1600 (0.5);
4.1521 (0.4); 3.3199 (81.2);
2.6716 (0.6); 2.5414 (25.3);
2.5064 (81.6); 2.5023 (100.7);
2.4986 (72.3); 2.3290 (0.6);
2.1700 (0.3); 2.1599 (0.5);
2.1459 (0.8); 2.1364 (0.7);
2.1258 (1.3); 2.1166 (1.1);
2.1060 (0.7); 2.0949 (0.7);
2.0906 (0.7); 2.0737 (14.0);
2.0537 (0.9); 2.0423 (0.6);
2.0330 (0.6); 1.4890 (16.0);
1.4710 (15.9); 0.0000 (0.4) S6-1: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.0682 (1.1); 9.0476 (1.2);
8.6231 (1.2); 8.6179 (1.6);
8.6127 (1.2); 8.1196 (1.1);
8.0996 (1.2); 7.9790 (0.6);
7.9739 (1.1); 7.9688 (0.8);
7.9572 (0.7); 7.9519 (1.1);
7.9468 (0.7); 7.8155 (1.4);
7.8118 (1.5); 7.7954 (1.6);
7.7917 (1.6); 7.7002 (1.1);
7.6822 (1.5); 7.6619 (1.3);
7.5587 (1.0); 7.5393 (2.2);
7.5263 (1.7); 7.5241 (1.9);
7.5197 (1.5); 7.5090 (1.4);
7.5066 (1.4); 7.4467 (1.5);
7.4432 (1.6); 7.4277 (1.1);
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7.7460 (4.9); 7.7433 (4.8);
7.7263 (4.1); 7.7224 (3.7);
7.6732 (0.9); 7.6703 (0.9);
7.6650 (1.0); 7.6620 (1.1);
7.6573 (0.8); 7.6215 (4.0);
7.6192 (4.5); 7.6016 (6.2);
7.5996 (6.8); 7.5822 (2.8);
7.5798 (3.1); 7.2711 (2.8);
7.2613 (2.9); 7.2518 (3.2);
7.2451 (2.8); 7.2060 (1.4);
7.1987 (1.5); 7.1887 (2.9);
7.1776 (2.7); 7.1678 (1.9);
7.1604 (1.7); 7.1565 (1.5);
6.9242 (2.1); 6.9139 (2.0);
6.9088 (3.4); 6.9056 (3.7);
6.8953 (3.2); 6.8925 (3.6);
6.8871 (2.0); 6.8769 (1.6);
6.8741 (1.6); 6.8421 (3.9);
6.8328 (3.7); 6.8305 (3.6);
6.8239 (3.5); 6.8216 (3.5);
6.8124 (3.2); 6.6386 (0.7);
5.3949 (0.6); 5.3785 (2.2);
5.3617 (3.1); 5.3446 (2.2);
5.3285 (0.7); 4.3818 (0.6);
4.3738 (1.0); 4.3618 (1.3);
4.3543 (2.2); 4.3421 (2.5);
4.3357 (2.4); 4.3267 (1.9);
4.3137 (1.6); 4.2994 (2.1);
4.2912 (2.4); 4.2827 (2.7);
4.2722 (2.1); 4.2639 (1.3);
4.2538 (1.1); 4.2452 (0.6);
4.0564 (1.2); 4.0387 (3.6);
4.0209 (3.6); 4.0031 (1.2);
3.3192 (266.9); 2.9424 (0.4);
2.8913 (1.0); 2.7318 (0.8);
2.6758 (1.2); 2.6711 (1.6);
2.6668 (1.2); 2.5244 (4.9);
2.5111 (98.9); 2.5067 (205.6);
2.5022 (275.8); 2.4976 (199.5);
2.4932 (96.0); 2.3336 (1.2);
2.3289 (1.5); 2.3243 (1.2);
2.2042 (1.3); 2.1843 (2.2);
2.1716 (2.6); 2.1632 (2.3);
2.1546 (2.4); 2.1463 (2.4);
2.1375 (2.3); 2.1289 (2.3);
2.1203 (1.7); 2.1118 (1.4);
2.1030 (1.0); 2.0950 (0.8);
2.0863 (0.4); 1.9888 (16.0);
1.2333 (0.3); 1.1933 (4.2);
1.1756 (8.4); 1.1578 (4.1);
0.0079 (1.1); -0.0002 (30.8); -
0.0084 (1.2) S9-5: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.7144 (1.1); 9.7057 (1.5);
9.3092 (10.7); 9.3003 (11.8);
9.2585 (2.3); 9.2364 (3.2);
9.2129 (2.3); 8.7601 (0.8);
8.7519 (4.6); 8.7473 (4.6);
8.7341 (4.7); 8.7296 (4.8);
8.7084 (0.5); 8.7036 (0.5);
8.4358 (0.6); 8.4228 (5.3);
8.4180 (4.9); 8.4009 (6.0);
8.3961 (6.2); 8.3706 (0.6);
8.3657 (0.5); 8.3596 (0.7);
8.3549 (0.6); 8.3449 (0.4);
8.3378 (0.7); 8.3332 (0.7);
8.2727 (5.2); 8.2505 (9.0);
8.2283 (4.3); 8.2041 (0.6);
7.9536 (0.6); 7.8905 (2.9);
7.8858 (4.4); 7.8812 (3.4);
7.8704 (3.4); 7.8656 (5.1);
7.8611 (3.8); 7.7675 (2.6);
7.7637 (2.8); 7.7484 (5.3);
7.7453 (5.0); 7.7305 (3.8);
7.7267 (3.5); 7.6736 (0.8);
7.6706 (0.9); 7.6673 (1.3);
7.6641 (1.1); 7.6586 (0.8);
7.6539 (0.8); 7.6223 (6.6);
7.6026 (10.0); 7.5830 (4.6);
7.3329 (2.3); 7.3154 (5.4);
7.3046 (5.2); 7.2877 (3.3);
7.2691 (1.6); 7.2516 (3.2);
7.2438 (3.2); 7.2375 (4.4);
7.2322 (4.3); 7.2262 (3.6);
7.2192 (4.2); 7.2020 (2.6);
7.1877 (0.8); 5.6865 (0.7);
5.6667 (2.3); 5.6481 (3.3);
5.6294 (2.4); 5.6103 (0.7);
4.0570 (1.2); 4.0392 (3.6);
4.0213 (3.6); 4.0036 (1.2);
3.3224 (156.0); 3.0860 (0.6);
3.0772 (1.1); 3.0663 (1.2);
3.0547 (1.3); 3.0463 (1.7);
3.0380 (1.8); 3.0265 (2.0);
3.0155 (1.8); 3.0058 (1.0);
2.9391 (0.8); 2.9185 (1.8);
2.9069 (1.9); 2.8977 (1.6);
2.8917 (5.3); 2.8678 (1.1);
2.8474 (0.6); 2.7326 (3.7);
2.6766 (0.6); 2.6721 (0.9);
2.6675 (0.6); 2.6631 (0.4);
2.5684 (0.6); 2.5600 (0.8);
2.5544 (0.9); 2.5484 (1.5);
2.5401 (1.8); 2.5352 (2.0);
2.5258 (3.7); 2.5120 (51.0);
2.5076 (107.4); 2.5031 (144.3);
2.4985 (104.0); 2.4941 (50.1);
2.4756 (0.8); 2.3343 (0.6);
2.3298 (0.8); 2.3252 (0.6);
2.1270 (0.5); 2.1052 (1.5);
2.0949 (0.9); 2.0879 (1.8);
2.0851 (1.8); 2.0786 (1.3);
2.0738 (1.6); 2.0679 (1.9);
2.0566 (1.7); 2.0536 (1.6);
2.0467 (1.0); 2.0363 (1.3);
2.0145 (0.4); 1.9895 (16.0);
1.3967 (10.8); 1.2312 (0.4);
1.1937 (4.2); 1.1759 (8.3);
1.1581 (4.1); 0.0080 (0.7); -
0.0002 (21.2); - 0.0084 (0.7) S9-6: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO): δ= 9.7819 (0.3); 9.3225 (6.6);
9.3173 (16.0); 9.2614 (1.5);
9.2340 (3.7); 9.2132 (3.4);
8.7610 (2.7); 8.7566 (3.0);
8.7447 (6.7); 8.7404 (7.2);
8.4338 (3.6); 8.4293 (4.6);
8.4120 (4.7); 8.4074 (6.2);
8.3132 (1.7); 8.2874 (7.4);
8.2651 (7.3); 8.2412 (2.3);
8.1076 (4.3); 8.0872 (6.3);
8.0684 (5.1); 8.0502 (4.1);
7.8169 (3.7); 7.7977 (6.6);
7.7786 (2.9); 7.3193 (4.4);
7.3049 (7.7); 7.2871 (4.8);
7.2705 (1.0); 7.2572 (2.8);
7.2396 (4.7); 7.2217 (5.5);
7.2022 (3.6); 7.1868 (1.1);
5.6846 (0.5); 5.6672 (2.0);
5.6477 (3.9); 5.6284 (3.2);
5.6087 (1.0); 4.0563 (0.5);
4.0383 (1.8); 4.0206 (1.8);
4.0026 (0.6); 3.3195 (625.7);
3.0755 (1.2); 3.0664 (1.3);
3.0349 (1.9); 3.0262 (2.2);
3.0141 (1.8); 3.0055 (1.5);
2.9404 (0.6); 2.9218 (1.4);
2.9062 (2.6); 2.8870 (2.2);
2.8680 (1.6); 2.8460 (0.9);
2.7321 (0.4); 2.6748 (3.7);
2.6704 (5.0); 2.6663 (3.7);
2.5058 (658.9); 2.5014 (862.0);
2.4970 (634.4); 2.3324 (3.9);
2.3282 (5.1); 2.1252 (0.4);
2.1052 (1.2); 2.0851 (2.5);
2.0737 (1.4); 2.0639 (2.3);
2.0534 (2.3); 2.0431 (1.0);
2.0326 (1.9); 2.0114 (0.7);
1.9883 (8.4); 1.1929 (2.1);
1.1751 (4.3); 1.1571 (2.0);
1.0455 (0.4); 1.0308 (0.4);
0.0080 (2.2); -0.0001 (63.3); -
0.1498 (0.4) SEÇÃO EXPERIMENTAL – ENSAIOS BIOLÓGICOS
[722] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais
 o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e  o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.
[723] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.
[724] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios: Ensaio in vitro 1: C. elegans Slo-1a - Ação em uma linhagem celular de C. elegans recombinante Geração de uma linhagem celular CHO de C. elegans estável
[725] A linhagem celular CHO foi obtida de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para transfecção com DNA de plasmídeo para expressar C. elegans Slo-1a (número de acesso AAL28102) as células CHO foram transferidas para 40% de confluência antes da adição da solução de transfecção para a cultura celular. A solução de transfecção incluiu 300 μL de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 μL (= 6 µg) de DNA de plasmídeo contendo o gene Slo 1a de C. elegans e 9μL de FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), e foi adicionada às células antes da incubação para 48 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de transfecção foi trocado pelo meio de seleção que contém G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) e as células foram semeadas em placas de 384 poços (300 células/poço). Após algumas semanas, as células sobreviventes restantes foram testadas com uma tintura sensível a voltagem (Kit de ensaio de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para expressão de canal K+. Clones de célula positiva foram purificados pela técnica de diluição limitada. Para isso, o clone com o sinal mais elevado e mais robusto no teste de tintura sensível a tensão foi subclonado (incubado) em placas de 384 poços (0,7 células/poço) para obter a pureza clonal. Isso gerou uma linha celular de CHO estável final expressando os C. elegans Slo-1a. Condições de cultura celular
[726] As células foram cultivadas a 37 °C e 5% CO2 em MEMalpha com Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementadas com 10% (v/v) soro bovino fetal inativado por calor (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). As células foram liberadas usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964). Medições em potencial de membrana
[727] O teste de composto de laboratório foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 células/poço foram colocadas em MTPs de 384 poços e cultivadas por 20 a 24 horas a 37 °C e CO2 a 5%. Após a remoção do meio da cultura celular, as células foram lavadas uma vez com tirodo (150 mM NaCl, 0,3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4) e depois foram carregadas com a tintura sensível a tensão do kit de ensaio de potencial de membrana diluído m tirodo por 1 h em temperatura ambiente.
[728] Após iniciar a medição de fluorescência usando um FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm. 565-625 nm), os compostos de teste foram adicionados seguidos pela adição de KCl tirodo (concentração de ensaio final: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, incluindo a tintura sensível a voltagem). A medição foi concluída após 7 minutos. Estatísticas
[729] Os dados foram avaliados com o uso do software ActivityBase XLfit (IDBS) para ajuste de curva e cálculo da concentração eficaz (EC50) meia-máxima e são relatados como logaritmo decádico (pE50).
[730] Para os seguintes Compostos de Exemplo, pE50 estão listados na Tabela 1. Tabela 1: Composto de Composto de pE50 pE50 Exemplo Exemplo S1-1 8,60 S4-3 6,80 S1-2 8,40 S4-4 6,30 S1-3 9,20 S4-5 6,40 S1-4 7,30 S4-6 6,60 S1-5 7,60 S4-7 5,70 S1-6 7,50 S4-8 5,00 S1-7 8,00 S4-9 5,80 S1-8 5,50 S4-10 5,50 S1-9 6,60 S5-1 7,00 S1-10 6,40 S6-1 7,10 S1-11 7,50 S6-2 6,10 S1-12 6,80 S7-1 6,70 S1-13 7,80 S7-2 6,00 S1-14 6,10 S8a-1 8,50 S1-15 6,10 S8a-2 8,90 S1-16 7,60 S8a-3 7,30 S1-17 7,30 S8a-4 7,70 S1-18 6,90 S8a-5 8,30 S2-1 7,50 S8a-6 7,40 S2-2 6,30 S8b-1 nd S2-3 7,00 S8b-2 < 4,30 S2-4 7,80 S9-1 7,70 S2-5 7,60 S9-2 6,20 S2-6 7,80 S9-3 7,00 S2-7 7,70 S9-4 7,70 S3-1 6,60 S9-5 7,50 S4-1 5,95 S9-6 7,50 S4-2 5,70 * nd = não determinado
Ensaio in vitro 2: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)
[731] ≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, que foram recém- purificadas de sangue, foram adicionados a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto do teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração- resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração- resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[732] Para o seguinte Composto de Exemplo, EC50 estão listados na Tabela 2. Tabela 2: Composto de Composto de EC50 ppm EC50 ppm Exemplo Exemplo S1-1 0,08 S4-3 1,82 S1-2 0,03 S4-4 > 2,00 S1-3 0,01 S4-5 > 2,00 S1-4 0,77 S4-6 > 2,00 S1-5 0,25 S4-7 > 2,00 S1-6 0,25 S4-8 > 2,00 S1-7 0,11 S4-9 > 2,00 S1-8 0,63 S4-10 > 2,00 S1-9 0,27 S5-1 0,38 S1-10 0,37 S6-1 0,63 S1-11 0,04 S6-2 > 2,00 S1-12 0,10 S7-1 1,95 S1-13 0,08 S7-2 > 2,00 S1-14 2,00 S8a-1 < 3,20 E-3 S1-15 > 2,00 S8a-2 < 3,20 E-3 S1-16 0,18 S8a-3 0,25 S1-17 0,52 S8a-4 > 2,00
S1-18 0,27 S8a-5 0,09 S2-1 0,63 S8a-6 0,64 S2-2 0,37 S8b-1 1,47 S2-3 > 2,00 S8b-2 0,08 S2-4 0,02 S9-1 0,52 S2-5 0,06 S9-2 1,95 S2-6 8,60 E-3 S9-3 0,61 S2-7 0,01 S9-4 0,32 S3-1 0,63 S9-5 0,37 S4-1 0,41 S9-6 0,44 S4-2 > 2,00 Ensaio in vitro 3: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)
[733] 10 larvas Dirofilaria immitis de terceiro estágio que foram recém-isoladas de seu vetor (host intermediário), foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração-resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. Nessas 72 h de incubação a maioria das larvas em controle negativo mudou para as larvas no quarto estágio. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração-resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[734] Para o seguinte Composto de Exemplo, EC50 estão listados na Tabela 3. Table3: Composto de Composto de EC50 ppm EC50 ppm Exemplo Exemplo S1-1 nd S4-3 nd S1-2 > 0,08 S4-4 nd S1-3 0,03 S4-5 nd S1-4 nd S4-6 nd
S1-5 nd S4-7 nd S1-6 nd S4-8 nd S1-7 nd S4-9 nd S1-8 nd S4-10 nd S1-9 nd S5-1 nd S1-10 nd S6-1 nd S1-11 > 0,08 S6-2 nd S1-12 nd S7-1 nd S1-13 nd S7-2 nd S1-14 nd S8a-1 0,04 S1-15 nd S8a-2 0,18 S1-16 nd S8a-3 nd S1-17 nd S8a-4 nd S1-18 nd S8a-5 0,04 S2-1 nd S8a-6 nd S2-2 nd S8b-1 > 0,40 S2-3 nd S8b-2 1,26 S2-4 nd S9-1 nd S2-5 nd S9-2 nd S2-6 0,08 S9-3 nd S2-7 nd S9-4 nd S3-1 nd S9-5 nd S4-1 nd S9-6 nd S4-2 nd * nd = não determinado

Claims (14)

Reivindicações
1. Compostos da fórmula geral (I) (I) Caracterizados por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4; R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-; T ser selecionado dos grupos que consistem em aril de 10 membros e heteroaril de 8- a 10-membros, cada um dos quais é opcionalmente e parcialmente saturado e opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes selecionados entre R2, R3, R4, R5, R6 e Q, ou T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; R3 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil; R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil; R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil; R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil; R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; ou R7 e R8 formarem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros; R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi;
R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; R11 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi; ou R10 e R11 formarem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros, R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(- C(O)-C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alcoxi, C1-C4-alcoxi-C(O)-; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -
C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R15 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R16 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; R17 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; Q ser selecionado do grupo que consiste em aril com 6 a 10 membros e heteroaril com 5 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-hidroxialquil,C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C3-C6- cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4- alquil), (C1-C4-alcoxi imino)-C1-C4-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2-NH(C1-C4- alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4- halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4- halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4- halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4- alquil), -CONH(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3- C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4;
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), - N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil e – SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formarem juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-; T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; R3 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil; R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno; R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi; R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno; R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, - OH, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi;
R11 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi; R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(- C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcoxi; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a
5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R15 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoaloxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcoxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R16 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; R17 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; Q ser selecionado do grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4-
alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxi imino)-C1-C4-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2- NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6- cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), - NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1 ou 2; R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi; X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8; T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcoxi; R2 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
C1-C4-alcoxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, - COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; R3 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil; R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno; R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi; R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil que tem 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi que tem 1 a 5 átomos de halógeno; R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil;
R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil; R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil; R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi; R11 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1- C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcoxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados independentemente no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R14 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; C3-C6-cicloalquil; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; R15 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; R16 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; R17 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi; Q ser selecionado do grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -OH, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0 ou 1; R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi; X ser selecionado do grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, Y ser CR7R8;
T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4- alquil; R2 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno; -NR12R13; -OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil ou C3-C6-cicloalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por
1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, hidroxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R3 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil; R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil; R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil; R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil; R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil; R11 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; C3-C6-cicloalquil; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; R15 ser selecionado do grupo que consiste em C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-
C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; R16 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; R17 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; Q ser selecionado do grupo que consiste em aril com 6 membros e heteroaril com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil, C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por: Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Q1) (Q1) em que: Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4- alquil), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxiimino)- C1-C4-alquil, heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH2-O-(C1-C4- alquil), -CH2-NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterociclil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, - CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-alquil), -S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1- C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou Z1 e Z2 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e Z3, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4- alcoxi, C1-C4-alcoxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2- (C1-C4-alquil), -N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4- alcoxiimino)-C1-C4-alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, - CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2-NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2,
metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, - CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2-S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-alquil), -S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4- alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1- C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou Z2 e Z3 formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e Z1, Z4 e Z5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, ciano-C1-C4- alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, - NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-SO2-(C1-C4-alquil), - N(SO2-[C1-C4-alquil])(C1-C4-alquil), (C1-C4-alcoxiimino)-C1-C4- alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH2-O-(C1-C4-alquil), -CH2- NH(C1-C4-alquil), -CH2-N(C1-C4-alquil)2, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH2-S-(C1-C4-alquil), -CH2- S(O)-(C1-C4-alquil), -CH2-SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-alquil), - S(O)-(C1-C4-alquil), -SO2-(C1-C4-alquil), -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(C1-C4-alquil), -CONH(C3-
C6-cicloalquil), -NHCO(C1-C4-alquil), -NHCO(C3-C6-cicloalquil), - NHCO(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou Q é um anel de piridina da fórmula (Q2)
(Q2) em que: Z6, Z7, Z8 e Z9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- hidroxialquil, NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH-CO- C1-C4-alquil e heterociclos monocíclicos selecionados do grupo e heterocicloalquil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio via anel de heteroaril que é conectado ao anel de piridina, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, - OH, oxo, tiono, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4- alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, - SO2-C1-C4-alquil, -S-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(C1-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou Q é um anel de pirimidina da fórmula (Q3)
(Q3) em que:
Z10, Z11 e Z12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4- alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou Q é um anel de piridina da fórmula (Q4)
(Q4) em que: Z13, Z14, Z15 e Z16 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4- alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou Q é um anel de piridina da fórmula (Q5)
(Q5) em que: Z17, Z18, Z19 e Z20 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C1-C4- alquil), -N(C1-C4-alquil)2 ou Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6)
(Q6) em que:
G1 – G4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, S, C-Z21 e N-Z22, em que não mais do que um G1 – G4 é O, não mais do que um G1 – G4 é S, não mais do que um G1 –G4 é N-Z22 e em que cada Z21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e cada Z22 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C3-C6-cicloalquil, C1-C4-alcoxi- C1-C4-alquil ou Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7) (Q7) em que: U1 – U4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z23, em que não mais do que três U1 – U4 são N e em que cada Z23 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4- halogenoalcoxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado por: A ser selecionado do grupo que consiste em
, T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N;
V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou metil; R2 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, bromo; -NR12R13; -OR14; metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metil, etil, propil e isopropil; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, 1,2-oxazolidina, 1,2- oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3- di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindol, 3,9-dioxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, metil, trifluorometil, metoximetil, trifluorometoximetil; R3 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro ou metil; R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi; R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro , metil, trifluorometil; R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi; R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil; R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil;
R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil; R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil; R11 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio e metil; R14 ser metil; R16 ser selecionado do grupo que consiste hidrogênio; metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil; R17 ser selecionado do grupo que consiste hidrogênio; metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil; Q ser um anel de fenil da fórmula (Q1) (Q1) em que: Z1 a Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e trifluorometil; ou Q é um anel de fenil da fórmula (Q2) (Q2) em que: Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e trifluorometil; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado por: Q ser um anel de fenil da fórmula (Q1)
(Q1) em que: Z1 Z3 e Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro; Z2 a Z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro e trifluorometil; ou Q é um anel de fenil da fórmula (Q2) (Q2) em que: Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado por: A ser selecionado do grupo que consiste em e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado por: A ser selecionado do grupo que consiste em
T ser selecionado entre T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8a, T8b e T9:
T1 T2 T3 T4
T5 T6 T7 T8a
T8b T9
L ser selecionado do grupo que consiste em O e NR9; M ser selecionado do grupo que consiste em C=O e CR7R8; U ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; V ser selecionado do grupo que consiste em CR7 e N; R1 ser hidrogênio; R2 ser selecionado de hidrogênio, cloro; -NR12R13; -OR14; metil, isopropil; morfolina; R3 ser hidrogênio ou metil; R4 ser hidrogênio ou flúor; R5 ser hidrogênio ou metil; R6 ser hidrogênio ou flúor; R7 ser hidrogênio ou metil; R8 ser hidrogênio; R9 ser hidrogênio; R10 ser hidrogênio;
R11 ser hidrogênio; R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio e metil; R14 ser metil; R16 ser metil ou isopropil; R17 ser metil; Q ser um anel de fenil da fórmula (Q1) (Q1) em que: Z1 Z3 e Z5 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro; Z2 a Z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro e trifluorometil; ou Q é um anel de fenil da fórmula (Q2) (Q2) em que: Z6 a Z9 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio e cloro; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado por: A ser selecionado do grupo que consiste em e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
11. Um método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 com o método citado caracterizado por compreender a etapa que permite um composto intermediário da fórmula geral Int-I-T1, Int-I-T2, Int-I-T3, Int-I-T4, Int-I-T5, Int-I-T6, Int-I-T7, Int-I-T8a, Int-I-T8b ou Int-I-T9: Int-I-T1 Int-I-T2 Int-I-T3 Int-I-T4 Int-I-T5 Int-I-T6 Int-I-T7 Int-I-T8a Int-I-T8b
Int-I-T9 em que L, M, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I) em que T, L, M, U, V, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores; ou permitindo um composto de intermediário da fórmula geral Int-II- T1, Int-II-T2, Int-II-T3, Int-II-T4, Int-II-T5, Int-II-T6, Int- II-T7, Int-II-T8a, Int-II-T8b ou Int-II-T9:
Int-II-T1 Int-II-T2 Int-II-T3
Int-II-T4 Int-II-T5 Int-II-T6
Int-II-T7 Int-II-T8a Int-II-T8b Int-II-T9 em que L, M, U, V, Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para reagir com um composto de fórmula geral 1V: 1V, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I) em que T, A e R1 são como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.
12. Uso do composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.
13. Uso do composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma infecção helmíntica.
14. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e, um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
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