BR112021012021A2 - Derivados bicíclicos - Google Patents

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BR112021012021A2
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haloalkyl
dichlorophenyl
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BR112021012021-1A
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Chouaib Tahtaoui
Francois Pautrat
Pierre Ducray
Denise RAGEOT
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Elanco Tiergesundheit Ag
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Abstract

derivados bicíclicos. a presente invenção proporciona compostos de fórmula (i): que são úteis no controle de endoparasitas, por exemplo dirofilariose, em animais de sangue quente.

Description

DERIVADOS BICÍCLICOS CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a química medicinal, farmacologia e medicina veterinária e humana. Mais particularmente, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) e seu uso no controle de endoparasitas, por exemplo, dirofilariose, em animais de sangue quente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Dirofilariose (Dirofilaria immitis) é uma lombriga parasita que se dissemina de um hospedeiro para outro por meio de picadas de mosquitos. O ciclo de vida começa quando uma fêmea do mosquito se alimenta de sangue de um hospedeiro infectado. O mosquito ingere vermes imaturos que, em seguida, mudam para o estágio de larva infecciosa e viajam para a boca dos mosquitos. O mosquito então se alimenta de um hospedeiro suscetível, como um cão ou gato, depositando as larvas infectantes. As larvas então mudam para o próximo estágio larval no novo hospedeiro e então migram através do
[0003] corpo, eventualmente terminando nos vasos sanguíneos. À medida que as larvas migram através dos tecidos, elas se transformam em adultos jovens. Os adultos jovens eventualmente se movem para os vasos sanguíneos dos pulmões, onde amadurecem e se tornam adultos sexualmente ativos. Os vermes adultos então se reproduzem e liberam vermes imaturos, completando o ciclo. A infecção por dirofilariose pode resultar em doenças graves para o hospedeiro.
[0004] As infecções por dirofilariose em adultos podem ser tratadas com compostos à base de arsênico; o tratamento é demorado, complicado e, muitas vezes, apenas parcialmente bem-sucedido. Assim, o tratamento é focado no controle da infecção por dirofilariose. O controle da dirofilariose atualmente é realizado exclusivamente pela administração periódica de medicamentos durante todo o ano. Os tratamentos típicos incluem lactonas macrocíclicas, como ivermectina, moxidectina e milbemicina oxima. Infelizmente, foi observado o desenvolvimento de resistência de Dirofilaria immitis às lactonas macrocíclicas. Consequentemente, existe uma necessidade de novos compostos que controlem eficazmente as infecções por dirofilariose, quer por meio de profilaxia, quer eliminando diretamente dirofilariose. Tratamentos específicos de endoparasitas são descritos em WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 e WO 2019/002132.
SUMÁRIO
[0005] A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) que efetivamente tratam e/ou controlam endoparasitas (por exemplo, dirofilariose) em animais de sangue quente.
[0006] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): ( )n (I) em que n é 0 ou 1; X1 é selecionado do grupo que consiste em N e CR1; X2 é selecionado do grupo que consiste em N e CR2; X3 é selecionado do grupo que consiste em N e CR3; X4 é selecionado do grupo que consiste em N e CR4; X5 é selecionado do grupo que consiste em N e CR5; X6 é selecionado do grupo que consiste em N e CR6; G é o grupo ; Y1 é selecionado do grupo que consiste em CR8R9, O, S e NR10; Y2 é selecionado do grupo que consiste em CR8R9, O, S e NR10; em que pelo menos um dos grupos Y1 ou Y2 é CR8R9;
Z1 é selecionado do grupo que consiste em N, O, S e CR11; Z2 é selecionado do grupo que consiste em nulo, N e CR11; Z3 é selecionado do grupo que consiste em nulo, N e CR11; Z4 é selecionado do grupo que consiste em N, O, S e CR11;
[0007] em que não mais do que 2 de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N e em que apenas um de Z1 e Z4 é O ou S, Z2 é nulo apenas quando Z1 é O ou S e Z3 é nulo apenas quando Z4 é O ou S;
[0008] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1-C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4, -S(O)2(alquila C1-C4, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2;
[0009] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1-C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4, -S(O)2(alquila C1-C4, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2;
[0010] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1-C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4, -S(O)2(alquila C1-C4, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2;
[0011] R4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, - CHO, hidroxila, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi substituído-alquila C1-C4, benzila opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), - N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquilacicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6- cicloalquila), -Nh(heterocicloalquila de 4 a 7 membros), -N(alquila C1- C4)(heterocicloalquila de
[0012] 4 a 7 membros), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -N(alquila C1-C4)(alcóxi C1-C4), -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)N(alquila C1-C4)2, -NHSO2(alquila C1- C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, a cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, a cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; arila de 6 ou 10 membros; e um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio através do qual o anel heteroarila de 5 membros está conectado ao resto da molécula; heteroarila de 6 membros com pelo menos um átomo de nitrogênio; cada um do anel arila, heterocicloalquila e heteroarila em R4 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, - SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; e em que cada alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 e alcóxi C1-C4 em R4 podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, ciano, carboxila, carbamoil, alcoxicarbonila C1-C4, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)N(alquila C1-C4)2, e alcóxi C1-C4;
[0013] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1-C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4, -S(O)2(alquila C1-C4, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é,
para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2;
[0014] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1-C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4, -S(O)2(alquila C1-C4, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2;
[0015] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogêneo, - C(H)O, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, halogenoalquila C1-C4e C1-C4-alcóxi;
[0016] R8 é, cada vez selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila C1-C4;
[0017] R9 é, cada vez selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila C1-C4;
[0018] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-C4;
[0019] R11 é, cada vez selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e - N(alquila C1-C4)2; e
[0020] Q é selecionado do grupo que consiste em arila de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), - N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila,
-S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila, em que a arila de 6 ou 10 membros é opcionalmente fundida com uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é, permitindo a valência, substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; heteroarila de 5 a 10 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, - NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heteroarila, permitindo a valência, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S, N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente fundida com benzo, em que os carbonos da heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros opcionalmente fundida com benzo são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1- C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; arilóxi de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6- cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; ariltio-óxi de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -
N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), - NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1- C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; e heteroarilóxi de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), - SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila;
[0021] M é selecionado do grupo que consiste em N-R13, O e S;
[0022] R13 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi C1- C4 e -NH2;
[0023] V1 é selecionado do grupo que consiste em NR14, O e S;
[0024] R14 é hidrogênio e alquila C1-C4;
[0025] V2 e V3 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em CR15 e N;
[0026] R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4;
[0027] ou um seu sal.
[0028] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona composições, compreendendo: um composto de fórmula (I) ou um seu sal e um excipiente aceitável, a composição opcionalmente compreendendo ainda pelo menos um composto ativo adicional.
[0029] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de parasitas, compreendendo: a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0030] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o controle de parasitas, compreendendo: a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0031] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou controle de parasitas, compreendendo: contatar o ambiente de um sujeito com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0032] Assim, a invenção proporciona o uso dos compostos da invenção como um medicamento, incluindo para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade, a invenção proporciona a fabricação de um medicamento compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal para o tratamento de parasitas. Em uma modalidade, a invenção proporciona a fabricação de um medicamento compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal para o controle de parasitas.
[0033] A presente invenção também proporciona processos de preparação de compostos da invenção e seus intermediários.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0034] O termo “alquila C1-C4” se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, e similares.
[0035] O termo “halogenoalquila C1-C4” se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono e 1 a 5 halogênios e inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2,2- trifluoroetila, 3,3,3- trifluoropropila, e similares.
[0036] O termo “alquenila C2-C4” se refere a uma cadeia alquenila linear ou ramificada tendo de dois a quatro átomos de carbono e uma ligação dupla carbono- carbono e inclui etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno, sec-butileno, e similares.
[0037] O termo “alquinila C2-C4” se refere a uma cadeia alquinila linear ou ramificada tendo de dois a quatro átomos de carbono e uma ligação tripla carbono- carbono e inclui acetileno, propargila, e similares.
[0038] O termo “alcóxi C1-C4” se refere a uma alquila C1-C4 ligada através de um átomo de oxigênio e inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, e similares.
[0039] O termo “cicloalquila C3-C6” se refere a um anel alquila de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0040] Os termos “halogênio” e “halógenos” se referem a um átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0041] O termo “arila com membros C6 ou C10” se refere a fenila ou naftila.
[0042] O termo “arilóxi com membros C6 ou C10” se refere a fenila ou naftila ligada através de um átomo de oxigênio e inclui fenóxi e naftilóxi.
[0043] O termo “ariltio-oxi com membros C6 ou C10” se refere a fenila ou naftila ligada através de um átomo de enxofre e inclui fentio-óxi e naftiltio-óxi. Além disso, entende-se que o termo “ariltio-oxi com membros C6 ou C10” também abrange em que o enxofre é o -SO2- e -S(O)-.
[0044] O termo “heterocicloalquila de 4 a 7 membros” se refere a um anel monocíclico saturado ou parcialmente (mas não totalmente) insaturado de 4 a 7 membros tendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e o anel opcionalmente inclui uma carbonila para formar uma lactama ou lactona. Entende-se que quando o enxofre está incluído, o enxofre pode ser -S-, -SO- ou -SO2-. Por exemplo, mas não limitando, o termo inclui azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxetanila, dioxolanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidrofurila, hexa-hidropirimidinila, tetra- hidropirimidinila, di-hidropirimidazol, e similares.
[0045] O termo “heteroarila de 5 membros” se refere a um anel de cinco membros, monocíclico, totalmente insaturado, com um a quatro átomos de carbono e um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Por exemplo, mas não limitando, o termo inclui furila, tienila, pirrolila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, e similares. Entende-se que uma heteroarila de 5 membros pode ser ligada como um substituinte através de um carbono do anel ou um átomo de nitrogênio do anel onde tal modo de ligação está disponível, por exemplo, para uma pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, e similares.
[0046] O termo “heteroarila de 6 membros” se refere a um anel de seis membros, monocíclico, totalmente insaturado, com um a cinco átomos de carbono e um ou mais, tipicamente um a quatro, heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Por exemplo, mas não limitando, o termo inclui pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, e similares. Entende-se que uma heteroarila de 6 membros pode ser ligada como um substituinte através de um carbono do anel ou um átomo de nitrogênio do anel onde tal modo de ligação está disponível.
[0047] O termo “heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N” se refere a um anel ou sistema de anel monocíclico ou policíclico totalmente insaturado de cinco a dez membros com um a nove átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Por exemplo, mas não limitando, o termo inclui furila, tienila, pirrolila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, azepinila, diazepinila, benzofurila, benzotienila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzopirazinila, benzopirazolila, quinazolila, tienopiridila, quinolila, isoquinolila benzotiazolila, e similares. Entende-se que uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N pode ser ligada como um substituinte através de um carbono do anel ou um átomo de nitrogênio do anel onde tal modo de ligação está disponível.
[0048] O termo “heteroarilóxi de 5 a 10 membros” se refere a um heteroarila de 5 a 10 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N ligados através de um átomo de oxigênio e inclui imidazolilóxi, pirazolilóxi, piridilóxi, pirimidilóxi, quinolilóx, e similares.
[0049] O termo “oxo” se refere a um átomo de oxigênio duplamente ligado ao carbono ao qual está ligado para formar a carbonila de uma cetona ou aldeído. Por exemplo, um radical piridona é contemplado como uma heteroarila de 6 membros substituído com oxo.
[0050] O termo “carboxila” se refere ao grupo abaixo: .
[0051] O termo “carbamoil” se refere ao grupo abaixo: .
[0052] O termo “alcóxi carbonila C1-C4” se refere ao grupo abaixo:
[0053] em que R é uma alquila C1-C4.
[0054] O termo “nulo”, tal como aqui usado com referência a um grupo, substituinte, fração, ou similar, indica que esse grupo, substituinte ou fração não está presente. Em que um grupo, substituinte ou fração está normalmente ligado a dois ou mais outros grupos, substituintes ou frações, os outros estão ligados em vez do grupo, substituinte ou fração que é nulo. Por exemplo, com um composto de estrutura A-B-C; em que B é nulo, então A está diretamente ligado a C e o composto é A-C. Como outro exemplo, com um composto tendo a estrutura A-B-C; em que C é nulo, então o composto é A-B.
[0055] O termo “sal” se refere a sais de ácidos e bases orgânicos veterinários ou farmaceuticamente aceitáveis ou ácidos e bases inorgânicos. Tais sais são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Um exemplo é o sal cloridrato.
[0056] O termo “substituído”, incluindo quando usado em “opcionalmente substituído”, se refere a um ou mais radicais hidrogênio de um grupo sendo substituído por radicais não hidrogênio (substituinte(s)). Entende-se que os substituintes podem ser iguais ou diferentes em cada posição substituída. As combinações de grupos e substituintes previstas por esta invenção são aquelas que são estáveis ou quimicamente viáveis.
[0057] O termo “estável” se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitem a sua produção. Em um exemplo não limitativo, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante cerca de uma semana.
[0058] Entende-se que, onde os termos definidos no presente documento mencionam um número de átomos de carbono, que o número mencionado se refere ao grupo mencionado e não inclui quaisquer carbonos que possam estar presentes em qualquer(quaisquer) substituinte(s) opcional(is) ou quaisquer carbonos que possam estar presentes como parte de um anel fundido, incluindo um anel fundido com benzo.
[0059] O especialista na técnica apreciará que alguns dos compostos da presente invenção existem como isômeros. Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção, incluindo isômeros geométricos, enantiômeros e diastereômeros, em qualquer razão, são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0060] O especialista na técnica também apreciará que alguns dos compostos da presente invenção existem como tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0061] Os compostos da invenção também incluem todas as variações isotópicas, nas quais pelo menos um átomo da massa atômica predominante é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica predominante. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deutério, 2H) pode proporcionar maior estabilidade metabólica. Além disso, determinadas variações isotópicas dos compostos da invenção podem incorporar um isótopo radioativo (por exemplo, trítio, 3H, ou 14C), que pode ser útil em estudos de distribuição do fármaco e/ou substrato em tecido. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET).
[0062] Os termos “compostos da invenção” e “um composto da invenção” e “compostos da presente invenção” e similares incluem a modalidade da fórmula (I) e as outras modalidades mais particulares abrangidas pela fórmula (I) aqui descritas e os compostos exemplificados descritos no presente documento e um sal de cada uma dessas modalidades.
[0063] O composto de fórmula (I) com G conforme definido tem a fórmula: ; ;
; ; ; ou .
[0064] Modalidades adicionais dos compostos da invenção são proporcionadas abaixo: (a) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I). (b) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (Ia); ou um seu sal. (c) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (Ib); ou um seu sal. (d) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (Ic); ou um seu sal. (e) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (Id); ou um seu sal.
(f) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (Ie); ou um seu sal. (g) Uma modalidade se refere a um composto de fórmula (I) em que G é como em um composto de fórmula (If); ou um seu sal. (1) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g) em que pelo menos um de X1, X2, X3 e X5 é N. (h) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (1) em que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é CR6; ou um seu sal. (i) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g) em que X1 é N; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é N; ou um seu sal. (j) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (1) em que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é N; e X6 é N; ou um seu sal. (k) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (1) em que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é N; e X6 é CR6; ou um seu sal. (l) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), e (1) em que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é N; X5 é N; e X6 é N; ou um seu sal. (m) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é uma arila de 6 ou 10 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, - SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; ou um seu sal. (n) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é uma arila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, - SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila, em que a arila de 6 membros está fundida com uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal. (o) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heteroarila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heteroarila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal. (p) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S, N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente fundida com benzo, em que os carbonos da heterocicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente fundida com benzo são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal. (q) Uma modalidade se refere às modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é um arilóxi de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, - SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; ou um seu sal.
(R) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) e (l) em que Q é um heteroarilóxi de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, - NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), - SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e - SO2C1-C4 halogenoalquila; ou um seu sal. (s) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) e (r) em que n é 1; ou um seu sal. (t) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r) e (s) em que Y1 é CR8R9 e Y2 é O; ou um seu sal. (u) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) e (t) em que Z1 é CR11, Z2 é CR11, Z3 é CR11 e Z4 é CR11; ou um seu sal. (v) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) e (t) em que Z1 é CR11, Z2 é CR11, Z3 é nulo e Z4 é S; ou um seu sal. (w) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) e (v) em que R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, -N(alquila C1-C4)2 e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; ou um seu sal. (v) Uma modalidade se refere a modalidades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) e (v) em que R4 é -N(alquila C1- C4)2; ou um seu sal. (w) Outra modalidade se refere a um sal de cada um dos compostos exemplificados.
[0065] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são descritos abaixo. Todos os substituintes, salvo indicação em contrário, são como anteriormente definidos.
[0066] Os produtos de cada etapa podem ser recuperados por métodos convencionais, incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e similares. Os procedimentos podem exigir a proteção de determinados grupos, por exemplo, grupos hidróxi, tiol, amino ou carbóxi para minimizar reações indesejadas. A seleção, uso e remoção de grupos de proteção são bem conhecidos e apreciados como prática padrão, por exemplo T.W. Greene e P. G. M. Wuts em “Protective Groups in Organic Chemistry” (John Wiley and Sons, 1991).
[0067] Conforme usado no presente documento: AcOH refere-se a ácido acético; aq. refere-se a aquoso, br refere-se a amplo, CH3CN refere-se a acetonitrila, CH2Cl2 refere-se a cloreto de metileno, d refere-se a dupleto,
[0068] dd refere-se a dupleto de dupleto, DIPEA refere-se a N- diisopropiletilamina, DMA refere-se a N,N-dimetilacetamida, DMF refere-se a N,N- dimetilformamida, DMSO refere-se a dimetilsulfóxido, ee: refere-se a excesso enantiomérico, eq. refere-se a equivalente, ES refere-se a ionização por eletropulverização, EtOAc refere-se a acetato de etila, EtOH refere-se a etanol, HATU refere-se a 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, HPLC refere-se a cromatografia líquida de alta eficiência, iPrOH refere-se a isopropanol, J refere-se a constante de acoplamento, KOAc refere-se a acetato de potássio, K2CO3 refere-se a carbonato de potássio, LCMS refere-se a cromatografia líquida – espectrometria de massa, m/z: refere-se à razão massa-carga, M refere-se à molaridade, m refere-se a multipleto, MeOH refere-se a metanol, min refere-se a minutos, NaHCO3 refere-se a bicarbonato de sódio, Na2CO3 refere-se a carbonato de sódio, NEt3 refere-se a trietilamina, RMN refere-se a ressonância magnética nuclear, NMP refere-se a N-metilpirrolidona, q refere-se a quarteto, ta refere- se à temperatura ambiente, Rt refere-se a tempo de retenção, s refere-se a singleto, sat. refere-se a saturado, T refere-se a temperatura, t refere-se a tripleto, td refere-se a tripleto de dupletos, THF refere-se a tetra-hidrofurano, p refere-se a peso e δ refere-se a deslocamento químico. Esquema A
R7 Y1 ( )n Y2
Y X3 X4 NH X2 A1 Z1 + X1 X5 X6 Z4 Z2 Z3 Q (1) (2) Y1 R7 ( ) Y2
Y n X3 X4 N X2 Z1 O Z4 Z2 X1 X5 X6 Z3 (I)
Q
[0069] O Esquema A representa a reação de um composto de fórmula (1) e um composto de fórmula (2) para dar um composto de fórmula (I). O composto representado de fórmula (1) Q, R7, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são conforme desejados no composto final de fórmula (I) ou um grupo que dá origem a Q, R7, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 como desejado no composto final de fórmula (I). Por exemplo, um composto de fórmula (1) pode ser aquele em que o grupo representado "Q" é um halogênio que é posteriormente elaborado, em uma etapa subsequente, não mostrada, para dar um composto em que Q é conforme definido na fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (1) é prontamente apreciada na técnica. Um composto de fórmula (2) é aquele em que o grupo A1 é um grupo carbóxi, ou um grupo de ativação como é discutido abaixo, ou um haleto de sulfonila e n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 são conforme desejados no produto final da fórmula (I) ou um grupo que dá origem a Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 conforme desejado no produto final da fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (2) é prontamente apreciada na técnica.
[0070] Como mencionado acima, o Esquema A representa a amidação de um composto de fórmula (1) em que se usa um composto de fórmula (2) para dar um composto de fórmula (I). Os grupos típicos A1 são cloreto de sulfonila, carbóxi ou um cloreto de ácido ou brometo de ácido, ou imidazida, uma fração de ativação, um anidrido misto de outro ácido carboxílico, tal como ácido fórmico, ácido acético ou representa a outra parte de um anidrido simétrico formado de dois compostos de fórmula (2) em que A1 é carbóxi. Por exemplo, condições de formação de amida carbóxi padrão podem ser usadas, tais como aquelas que usam agentes de acoplamento, incluindo aqueles usados em acoplamentos de peptídeos, tais como hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio metanamínio (HATU), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl. Se necessário ou desejado, um aditivo como 4-(dimetilamino)piridina, 1-hidroxibenzotriazol, e similares, pode ser usado para facilitar a reação. Tais reações são geralmente realizadas usando uma base, como N-metilmorfolina ou trietilamina, em uma ampla variedade de solventes adequados, como CH2Cl2, DMF, N-metilpirrolidona (NMP), DMA, THF, e similares. Tais reações de formação de amida carbóxi são bem compreendidas e apreciadas na técnica. A formação de sulfonilamidas também é geralmente realizada usando uma base, como N-metilmorfolina ou trietilamina, em uma ampla variedade de solventes adequados, como CH2Cl2, tolueno, THF, e similares. Tais reações de formação de sulfonilamidas são bem compreendidas e apreciadas na técnica.
[0071] Será reconhecido por um especialista na técnica que um composto de fórmula (I) pode ser elaborado em uma variedade de maneiras para dar outros compostos de fórmula (I). Essas reações incluem hidrólise, oxidação, redução, alquilação, arilação (incluindo grupos heteroarila), amidações, sulfonações, e similares.
[0072] Além disso, em uma etapa opcional, não mostrada, os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em sais por métodos bem conhecidos e apreciados na técnica.
[0073] O especialista na técnica apreciará prontamente que os compostos de fórmula Ib são prontamente preparados pela metodologia do Esquema A usando compostos de fórmula (1) em que –NHR7 é substituído por um haleto de sulfonila e compostos de fórmula (2) em que “A1” é –NHR7. Esquema B
( )n (3) (4) ( )n (Id)
[0074] O Esquema B representa a reação do tipo Mitsunobu de um composto de fórmula (3) e um composto de fórmula (4) para dar um composto de fórmula (I). O composto representado de fórmula (3) é aquele em que o grupo A2 é um grupo – OH e Q, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são conforme desejados no composto final de fórmula (I) ou um grupo que dá origem a Q, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 como desejado no composto final de fórmula (I). Por exemplo, um composto de fórmula (3) pode ser aquele em que o grupo representado "Q" é um halogênio que é posteriormente elaborado, em uma etapa subsequente, não mostrada, para dar um composto em que Q é conforme definido na fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (1) é prontamente apreciada na técnica. Um composto de fórmula (4) é aquele em que n, R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 são conforme desejados no produto final de fórmula (I) ou um grupo que dá origem a R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 conforme desejado no produto final de fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (4) é prontamente apreciada na técnica. Tais reações do tipo Mitsunobu de álcoois e componentes ácidos são bem conhecidas e apreciadas na técnica.
[0075] Alternativamente, o Esquema B representa uma aminação redutiva de um composto de fórmula (3), conforme descrito acima, exceto que A2 é um átomo de oxigênio e uma ligação dupla entre A2 e o carbono ao qual está ligado e um composto de fórmula (4), como descrito acima para dar um composto de fórmula (I). Essa aminação redutora de aldeídos ou cetonas com aminas é bem conhecida e apreciada na técnica.
Esquema C R7 Y1 ( )n Y2 X3 X4 NH X2 HN Z1 X1 X5 + X6 R7 Z4 Z2 Z3 Q (5) (6) R7 R7 Y1 ( )n Y2 X3 X4 N N X2 Z1 X1 X5 M X6 Z4 Z2 (Ie) Z3
Q
[0076] O Esquema C representa a reação de um composto de fórmula (5) e um composto de fórmula (6) para dar um composto de fórmula (I) em que M é O. O composto representado de fórmula (5) é aquele em que o representado R7 e Q, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são conforme desejados no composto final de fórmula (I) ou um grupo que dá origem ao representado R7e Q, X1, X2, X3, X4, X5 e X6 conforme desejado no composto final de fórmula (I). Como acima, um composto de fórmula (5) pode ser aquele em que o grupo representado "Q" é um halogênio que é posteriormente elaborado, em uma etapa subsequente, não mostrada, para dar um composto em que Q é conforme definido na fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (5) é prontamente apreciada na técnica. Um composto de fórmula (6) é aquele em que os R7 e n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 representados são conforme desejados no produto final de fórmula (I) ou um grupo que dá origem a R7, e Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 e Z4 conforme desejado no produto final de fórmula (I). A preparação de tais compostos de fórmula (6) é prontamente apreciada na técnica. A formação de ureias assimétricas é bem conhecida usando fosgênio, carbonildiimidazol e carbamatos de isopropenila.
[0077] Os exemplos a seguir pretendem ser ilustrativos e não limitativos e representam modalidades específicas da presente invenção.
[0078] Os métodos de análise A e B foram realizados usando um sistema de Cromatografia Líquida (LC) Agilent 1200 Infinity Series, que consiste em um desgaseificador 1260 HiP (G4225A), Bomba Binária 1260 (G1312B), amostrador automático 1290 (G4226A), compartimento de coluna termo declarada 1290 (G1316C) e um Detector de Matrizes de Díodo 1260 (G4212B) acoplado a um detector de espectrometria de massa (MS) de quadrupolo simples Agilent 6150. O volume de injeção foi definido como 1 μL por predefinição. A aquisição de UV (DAD) foi realizada em 40 Hz, com uma gama de varrimento de 190-400 nm (por passo de 5 nm). Uma divisão de fluxo de 1:1 foi usada antes do detector de MS. A MS foi operada com uma fonte de ionização por eletropulverização (ESI) em ambos os modos de íons positivos e negativos. A pressão do nebulizador foi ajustada para 50 psi, a temperatura do gás de secagem e o fluxo para 350 ºC e 12 L/ min, respectivamente. As tensões capilares usadas foram 4000 V no modo positivo e 3500 V no modo negativo. O intervalo de aquisição de MS foi definido para 100-800 m/z com um tamanho de passo de 0,2 m/z em ambos os modos de polaridade. A voltagem do fragmentador foi definida para 70 (ESI +) ou 120 (ESI-), Ganho para 0,40 (ESI +) ou 1,00 (ESI-) e o limite de contagem de íons para 4000 (ESI +) ou 1000 (ESI-). O tempo total do ciclo de varrimento de MS foi de 0,15 s/ciclo. A aquisição de dados foi realizada com o software Agilent Chemstation.
[0079] Método A: As análises foram realizadas em uma coluna Phenomenex Gemini-NX C18 de 50 mm de comprimento, 2,1 mm de diâmetro interno e 3 μm de tamanho de partícula. A fase móvel usada foi: A1 = Água com 0,1% de ácido fórmico / B1 = CH3CN com 0,1% de ácido fórmico. A execução foi realizada a uma temperatura de 50 ºC e uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min, com um gradiente de eluição de 5% a 95% (B1) ao longo de 1,5 min seguido por uma retenção de 0,5 min a 95% (B1).
[0080] Método B: As análises foram realizadas em uma coluna Waters XBridge C18 de 50 mm de comprimento, 2,1 mm de diâmetro interno e 3,5 μm de tamanho de partícula. A fase móvel usada foi: A2 = Água com 10 mM de bicarbonato de amônio, ajustado para pH 9 com hidróxido de amônio / B2= CH3CN. A execução foi realizada a uma temperatura de 50 ºC e uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min, com um gradiente de eluição de 5% a 95% (B2) ao longo de 1,5 min seguido por uma retenção de 0,5 min a 95% (B2).
[0081] Os métodos de análise C e D foram realizados usando um sistema de Cromatografia Líquida (LC) Waters Acquity UPLC, acoplado a um detector Waters SQ Detector 2 de espectrometria de massa de quadrupolo simples (MS). A aquisição de UV (DAD) foi realizada com uma faixa de varrimento de 200-400 nm (por resolução de 1,2 nm). A MS foi operada com uma fonte de ionização por eletropulverização (ESI) em ambos os modos de íons positivos e negativos. Tensão Capilar 3,50 (kV), Tensão do Cone 35 (V) e Temperatura de Dessolvatação de 550 ºC.
Fluxo do gás de dessolvatação 1000 (L/h), Fluxo do gás no cone 50 (L/h). O intervalo de aquisição de MS foi definido para 100-1500 m/z. O tempo do ciclo de varrimento MS foi de 0,5 s. A aquisição de dados foi realizada com software Waters Masslynx.
[0082] Método C: As análises foram realizadas em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 de 50 mm de comprimento, 2,1 mm de diâmetro interno e 1,7 µm de tamanho de partícula. A fase móvel usada foi: A1 = Água com 0,1% de ácido fórmico / B1 = CH3CN com 0,1% de ácido fórmico. O volume de injeção foi 1 μL. A execução foi realizada a uma temperatura de 40 ºC e uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min, com um gradiente de eluição. Informação do método (Tempo (min) e B %): 0-5; 0,3-5; 2,5-95; 3,7- 95; 4-5; 4,6-5.
[0083] Método D: As análises foram realizadas em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 de 50 mm de comprimento, 2,1 mm de diâmetro interno e 1,7 μm de tamanho de partícula. A fase móvel usada foi: A1 = Água com 10 mM de Acetato de amônio / B1 = CH3CN com 0,1% de ácido fórmico. O volume de injeção foi 0,1 μL. A execução foi realizada a uma temperatura de 45 ºC e uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min, com um gradiente de eluição. Informação do método (Tempo (min) e A %): 0-98; 0,3-98; 3,2-2; 4,4-2; 4,7-98. Exemplos 1.1 e 1.2 (4R) e (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4- carboxamida
[0084] A uma solução agitada de 8-bromoquinolin-4-ol (2 g, 8,82 mmol) em ácido propiônico (20 mL, 265 mmol) a 100 °C foi adicionado ácido nítrico (1 mL, 16 mmol) lentamente ao longo de 5 min. A reação foi aquecida a 125 °C e deixada a agitar durante 45 min. A reação foi então deixada arrefecer até à ta para dar o precipitado. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com água (3x10 mL), iPrOH (10 mL), isohexano (10 mL) e, em seguida, seco na estufa a vácuo durante 1 hora para dar 8- bromo-3-nitro-quinolin-4-ol. LCMS (método B): Rt= 0,54 min, m/z= 269 [M+H]+.
[0085] A uma solução de 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (1,52 g, 5,37 mmol) foi adicionado POCl3 (10 mL, 107 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo e deixada a agitar durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada arrefecer à ta e deixada em repouso durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo (azeótropo com tolueno) para dar 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina que foi usada diretamente na próxima etapa.
[0086] A uma solução de 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (2,32 g, 5,38 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente dimetilamina (2 M em THF, 7 mL, 14 mmol, 2 M). A reação foi deixada a agitar à ta durante 1,5 horas. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL de cada). Foi adicionada salmoura (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): Rt= 1,13 min, m/z= 296 [M+H]+.
[0087] A uma solução de 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (505 mg, 1,62 mmol), foi adicionado ácido (3,5-diclorofenil)borônico (314 mg, 1,61 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (92 mg, 0,079 mmol) e Na2CO3 (351 mg, 3,28 mmol). O frasco foi selado, depois evacuado e preenchido de novo com N2 três vezes. Foi adicionado 1,4-dioxano (9 mL), seguido por água (3 mL) e a reação foi aquecida a 100 °C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL de cada). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo, depois purificadas por cromatografia em coluna para dar 8-(3,5- diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): Rt= 1,57 min, m/z= 362 [M+H]+.
[0088] A uma suspensão agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3- nitro-quinolin-4-amina (401 mg, 1,052 mmol) em THF (5 mL), EtOH (5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado ferro (184 mg, 3,23 mmol) e NH4Cl (168 mg, 3,13 mmol). A reação foi aquecida a 75 °C e deixada a agitar durante 45 min. A reação foi deixada arrefecer até a ta, em seguida, particionada entre NaHCO3 sat. aq. e EtOAc (25 mL de cada). A mistura foi filtrada através de Celite® (lavando com EtOAc) e as camadas do filtrado foram separadas. A camada aq. foi extraída com EtOAc (2x25 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo antes de serem purificadas por cromatografia em coluna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolina-3,4-diamina. LCMS (método B): Rt= 1,48 min, m/z= 3632 [M+H]+.
[0089] A uma solução agitada de ácido (rac)-cromano-4-carboxílico (182 mg, 0,97 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado cloreto de oxalila (172 μL, 1,94 mmol), seguido por DMF (4 μL, 0,0516 mmol). A reação foi deixada a agitar à ta durante 45 min. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar cloreto de ácido (rac)-cromano-4-carboxílico que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0090] A uma suspensão agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil- quinolina-3,4-diamina (0,237 g, 0,62 mmol) e NEt3 (262 μL, 1,86 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) sob N2 foi adicionado cloreto de (rac)-cromano-4-carbonila (242 mg, 0,97 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) gota a gota. A reação foi deixada a agitar à ta durante 15 min. A mistura reacional foi particionada entre NaHCO3 sat. aq. e CH2Cl2 (25 mL de cada). As camadas combinadas foram filtradas e a camada aq. foi separada e lavada com CH2Cl2 (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para dar os compostos do título. LCMS (método B): Rt= 1,58 min, m/z= 492 [M+H]+. A separação SFC quiral foi realizada em Chiralpak® IG com dimensões de coluna de 250 mm × 30 mm (5 µm), uma taxa de fluxo de 118 g/min e uma fase móvel à base de CO2 com 40% de iPrOH contendo 0,2% de isopropilamina como aditivo para dar (4R)-N-[8- (3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3- quinolil]cromano-4-carboxamida e (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3- quinolil]cromano-4-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1 h), 7,86 (dd, J= 1,6, 8 Hz, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,33 (t, J= 8,4Hz, 1 H), 7,04 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,37 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 4,09 (td, J= 2, 12 Hz, 1 H), 3,88 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,65 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H).
[0091] Os seguintes compostos foram preparados analogamente pela metodologia do Exemplo 1: Ex. Nome Estrutura 1,3 (1R)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- (dimetilamino)-3- quinolil]tetralin-1- carboxamida
1,4 (1S)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- (dimetilamino)-3- quinolil]tetralin-1- carboxamida 1,5 (4R)-N-[4-ciclopropil-8-
O (3,5-diclorofenil)-3-
H
N quinolil]cromano-4- carboxamida O
N Cl Cl 1,6 (4S)-N-[4-ciclopropil-8- (3,5-diclorofenil)-3- quinolil]cromano-4- carboxamida 1,7 (4R)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- [metóxi(metil)amino]-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
1,8 (4S)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- [metóxi(metil)amino]-3- quinolil]cromano-4- carboxamida 1,9 (4S)-N-[8-(2,3-
N O diclorofenil)-4- H
N (dimetilamino)-3-
O quinolil]cromano-4- N carboxamida Cl Cl 1,10 (4R)-N-[8-[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil]-4- (dimetilamino)-3- quinolil]cromano-4- carboxamida 1,11 (4S)-N-[8-[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil]-4- (dimetilamino)-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
1,12 (4S)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- morfolino-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
1,13 (4R)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- morfolino-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
1,14 (4S)-N-[4-morfolino-8- (2,3,5-trifluorofenil)-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
1,15 (4R)-N-[4-morfolino-8- (2,3,5-trifluorofenil)-3- quinolil]cromano-4- carboxamida
Exemplo 2.1
[0092] 3-[1-[[(4R e S)-croman-4-il]amino]-2,2,2-trifluoro-etil]-8-(3,5- diclorofenil)-N,N-dimetil-quinolin-4-amina N CF3 O
N H
N Cl Cl
[0093] Foi carregado 8-bromoquinolin-4-ol (1 g, 4,46 mmol) em um frasco de micro-ondas e foi suspendido em POCl3 (3 mL, 32,3 mmol). A mistura foi submetida à irradiação de micro-ondas durante 1 hora a 100 °C. A mistura reacional foi vertida sobre uma mistura de gelo/água e foi agitada durante ca. 5 min. O pH foi ajustado para pH = 9 com K2CO3 sólido. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar 8-bromo-4-cloro-quinolina. LCMS (método B): Rt=1,13 min, m/z= 241,8 [M+H]+.
[0094] Foi carregada 8-bromo-4-cloro-quinolina (0,99 g, 4 mmol) em um frasco de micro-ondas e foi dissolvida em 1,4-dioxano (13 mL). A esta solução foi adicionado dimetilamina∙HCl (650 mg, 7,97 mmol) seguido pela adição de DIPEA (2,8 mL, 16 mmol). A mistura foi submetida à irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para dar 8-bromo-N,N-dimetil-quinolin-4-amina. LCMS (método B): Rt= 1,04 min, m/z= 251,0 [M+H]+.
[0095] Foi dissolvida 4-dimetilaminopiridina (1,2 g, 9,8 mmol) em o- xileno (16 mL). A esta solução, foi adicionado anidrido trifluoroacético (1,4 mL, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min à ta. Em seguida, uma solução de 8-bromo-N,N- dimetil-quinolin-4-amina (0,85 g, 3,3 mmol) em o-xileno (6 mL) foi adicionada ao frasco e a mistura foi agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à ta e foi extinta pela adição de solução sat. aq. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e reduzidas in vacuo para dar material em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna e proporcionou 1-[8- bromo-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2- trifluoro-etanona. LCMS (método A): Rt= 0,90 min, m/z= 346,8 [M+H]+.
[0096] Foi carregado 1-[8-bromo-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2- trifluoro-etanona (1,13 g, 2,93 mmol) em um frasco de micro-ondas juntamente com ácido (3,5-diclorofenil)borônico (560 mg, 2,93 mmol), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-Pd(II)·CH2Cl2 (125 mg, 0,150 mmol) e Na2CO3 (620 mg, 5,85 mmol). Em seguida, 1,4-dioxano (10 mL) e água (5 mL) foram adicionados ao frasco e a mistura foi submetida à irradiação de micro-ondas durante 1 hora a 100 °C. A mistura reacional em bruto foi reduzida à secura e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna para dar 1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanona. LCMS (método A): Rt= 1,34 min, m/z= 413,0 [M+H]+.
[0097] 1-[8-(3,5-Diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro- etanona (513 mg, 0,95 mmol) foi dissolvida em MeOH (3 mL). A solução foi arrefecida até 0 °C e em seguida NaBH4 (72 mg, 1,90 mmol) foi adicionado ao frasco. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois foi deixada aquecer até à ta. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram reduzidas à secura in vacuo para dar (1R)-1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2- trifluoro-etanol. LCMS (método A): Rt= 1,34 min, m/z= 415,0 [M+H]+.
[0098] (1R)-1-[8-(3,5-Diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2- trifluoro-etanol (360 mg, 0,67 mmol) e (4S)-cromano-4-amina∙HCl (250 mg, 1,35 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2,5 mL) e NEt3 (0,1 mL, 0,72 mmol). Em seguida, PPh3 (880 mg, 3,32 mmol) e DIAD (0,660 mL, 3,33 mmol) foram adicionados ao frasco à ta. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até à ta, reduzida à secura sob vácuo e purificada por cromatografia (0-20% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar o composto do título. LCMS (método B): Rt=1,81 min, m/z= 546,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,14 (s, 1 H), 8,19 (dd, J= 0,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,46-7,76 (m, 4 H), 7,41 (dd, J= 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 6,97 (dd, J= 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,8 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,72 (t, J= 9,6 Hz, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 4,29 (t, J= 10 Hz, 1 H), 3,97-4,19 (m, 2 H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,64-2,04 (m, 2 H). Exemplo 3.1
[0099] N-[(4S)-croman-4-il]-8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino)quinolina-3-sulfonamida
[0100] Uma solução de 8-bromoquinolin-4-ol (496,4 mg, 2,21 mmol) em ácido clorossulfônico (5 mL, 75,22 mmol) sob atmosfera de N2 foi aquecida a 100 °C. A reação foi então arrefecida à ta e vertida sobre gelo, causando a precipitação do sólido. Este sólido foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco ao ar para fornecer um sólido incolor. O cloreto de 8-bromo-4-hidróxi-quinolina-3-sulfonila foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
[0101] Uma suspensão de cloreto de 8-bromo-4-hidróxi-quinolina-3- sulfonila (571,9 mg, 1,59 mmol) em POCl3 (5 mL, 53,8 mmol) foi aquecida a 130 °C sob atmosfera de N2. A reação foi arrefecida à ta, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi então azeotropado com tolueno (2x15 mL) para dar cloreto de 8-bromo-4- cloro-quinolina-3-sulfonila como um óleo marrom. LCMS (método B): Rt=1,27 min, m/z=340 [M+H]+.
[0102] A uma solução gelada de cloreto de 8-bromo-4-cloro-quinolina- 3-sulfonila (985 mg, 2,54 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado (4S)-chroman-4-amina∙HCl (365 mg, 1,96 mmol) seguido por NEt3 (0,54 mL, 3,9 mmol). A reação foi agitada a 0 °C e lentamente deixada aquecer até à ta durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o sólido foi, em seguida, purificado por cromatografia em coluna para dar 8-bromo-4-cloro-N-[(4S)-croman-4-il]quinolina-3- sulfonamida. LCMS (método B): Rt=1,25 min, m/z=453 [M+H]+.
[0103] Uma mistura de 8-bromo-4-cloro-N-[(4S)-croman-4-il]quinolina- 3-sulfonamida (420 mg, 0,88 mmol), dimetilamina∙HCl (144 mg, 1,77 mmol) e DIPEA (0,62 mL, 3,6 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) em um frasco de micro-ondas de 5 mL foi irradiado a 100 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para dar 8-bromo-N-[(4S)-croman-4-il]-4- (dimetilamino)quinolina-3-sulfonamida. LCMS (método B): Rt= 1,26 min, m/z=462 [M+H]+.
[0104] A uma mistura de ácido (3,5-diclorofenil) borônico (158,3 mg, 0,83 mmol), Na2CO3 (192 mg, 1,81 mmol) e complexo 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno- Pd(II)·CH2Cl2 (38,8 mg, 0,047 mmol) em um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado 8-bromo-N-[(4S)-chroman-4-il]-4-(dimetilamino)quinolina-3-sulfonamida (383 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) seguido por água (1,5 mL). O frasco de micro- ondas foi então selado e irradiado a 100 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e passada através de uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com EtOAc (100 mL). Os filtrados combinados foram em seguida concentrados in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título. LCMS (método B): Rt=1,58 min, m/z=528,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 h), 8,29 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J= 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,67 (s, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 4,58 (q, J= 7,8 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,18 (s, 6 H), 1,87 (q, J= 5,8 Hz, 2 H).
[0105] Os seguintes compostos foram preparados analogamente pela metodologia do Exemplo 3.1: Ex. Nome Estrutura 3,2 N-[8-(3,5-diclorofenil)- 4-(dimetilamino)-3- quinolil]-(4R e S)- cromano-4- sulfonamida Exemplo 4,1
[0106] (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3- il]cromano-4-carboxamida
N O H N N O
N Cl Cl
[0107] Uma solução de ácido 2-cloro-3-fluoro-piridina-4-carboxílico (15,1 g, 84,2 mmol) e cloreto de tionila (60 mL, 821 mmol) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até à ta e concentrada in vacuo para dar cloreto de 2-cloro-3-fluoro-piridina-4-carbonila como um resíduo que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0108] A uma solução em agitação de cloreto de 2-cloro-3-fluoro- piridina-4-carbonila (17,5 g, 83,9 mmol) em tolueno (210 mL) foi adicionado NEt3 (14 mL, 99,4 mmol) seguido por 3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etila (14,7 g, 101 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 45 min. A reação foi deixada arrefecer até à ta e filtrada através de Celite® (lavagem com EtOAc). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e HCl aq. a 2M (200 mL de cada). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (200 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo para dar 2-(2-cloro-3-fluoro-piridina-4-carbonil)-3-[(4- metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila. LCMS (método B) Rt=0,86min, m/z= 301,0 [M+H]+.
[0109] A uma solução agitada de 2-(2-cloro-3-fluoro-piridina-4- carbonil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]-prop-2-enoato de etila (19,37 g, 46,8 μmol) em DMF (90 mL) foi adicionado K2CO3 (19,3 g, 140 mmol). A reação foi aquecida até 50 °C e deixada a agitar durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até à ta e foi concentrada sob vácuo. A mistura foi então particionada entre EtOAc e água. A camada aq. foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anidro e filtrados. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi triturado com Et2O. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 8-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,7-naftiridina-3- carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 1,02, m/z= 373,0 [M+H]+.
[0110] A uma solução de 8-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,7- naftiridina-3-carboxilato de etila (9,00 g, 22,93 mmol) em CH2Cl2 (115 mL) foi adicionado anisol (12,5 mL, 114 mmol), seguido por TFA (35 mL, 458,3 mmol). A reação foi deixada a agitar à ta durante 1 horas. A reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi particionado entre NaHCO3 sat. aq. e EtOAc (300 mL de cada). A suspensão foi agitada vigorosamente durante 15 min. O precipitado foi isolado por filtração (lavagem com água, depois EtOAc) para dar 8-cloro-4-hidróxi-1,7-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 0,47min, m/z= 253,0 [M+H]+.
[0111] A uma suspensão em agitação de 8-cloro-4-hidróxi-1,7- naftiridina-3-carboxilato de etila (4,76 g, 18,85 mmol) em CH2Cl2 (190 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2,5 mL, 28 mmol), seguido por DMF (73 μL, 0,94 mmol) a 0 °C. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 (200 mL) e a mistura reacional foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo para dar 4,8-dicloro-1,7-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 1,07 min, m/z=271,0 [M+H]+.
[0112] A 4,8-dicloro-1,7-naftiridina-3-carboxilato de etila (5,23 g, 18,33 mmol) em THF (18 mL), foi adicionada dimetilamina em THF (18 mL, 36 mmol, 2 M), formando imediatamente uma solução amarela com precipitado. A reação foi deixada a agitar à ta durante 20 min. EtOAc (250 mL) foi adicionado seguido por NaHCO3 aq. (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (250 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo para dar 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 0,96 min, m/z= 280,0 [M+H]+.
[0113] A uma mistura de 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridina-3- carboxilato de etila (3,00 g, 10,2 mmol), ácido (3,5-diclorofenil)borônico (1,89 g, 9,68 mmol), Na2CO3 (2,12 g, 20,4 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (50 mL), seguido por água (17 mL). O gás N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. O complexo 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno-Pd (II)·CH2Cl2 (380 mg, 0,51 mmol) foi então adicionado e a reação foi aquecida a 80 °C durante 90 min. A reação foi arrefecida até à ta e diluída com CH2Cl2 /água. As camadas foram separadas. A camada de CH2Cl2 foi coletada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-40% de EtOAc:ciclo-hexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 1,52 min, m/z= 390,0 [M+H]+.
[0114] A uma solução de 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7- naftiridina-3-carboxilato de etila (4,46 g, 9,71 mmol) em THF (95 mL) e MeOH (32 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (712 mg, 29,1 mmol) em água (32 mL). A reação foi aquecida até 50 °C e deixada a agitar durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água e a camada aq. foi lavada com EtOAc. A camada aq. foi ajustada para pH 4 pela adição de HCl a 2 M, formando um precipitado amarelo que foi isolado por filtração para dar ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7- naftiridina-3-carboxílico. Análise LCMS (método B) Rt= 0,78 min, m/z= 362,0 [M+H]+ .
[0115] Uma suspensão de ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)- 1,7-naftiridina-3-carboxílico (0,42 g, 0,93 mmol) em DMF (10 mL) foi colocada sob atmosfera de N2 e tratada com NEt3 (2,9 mmol, 0,4 mL). A solução resultante foi tratada com difenilfosforil azida (0,41 g, 1,5 mmol, 0,325 mL) antes de ser deixada em agitação durante 45 min à ta. A mistura reacional foi então tratada com MeOH (4 mL) e foi deixada em agitação durante a noite. A mistura reacional foi extinta pela adição de NaHCO3 sat. aq. (25 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo contendo N-[8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]carbamato de metila foi transportado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0116] Uma solução de N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7- naftiridin-3-il]carbamato de metila (1,23 g, 0,932 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio (2 mol/L) em água (10 mL) e foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada arrefecer à ta, antes de ser diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas in vacuo. Os resíduos foram purificados por cromatografia em coluna (0-25% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7- naftiridina-3,4-diamina. Análise LCMS (método B) Rt= 1,29 min, m/z= 333,0 [M+H]+.
[0117] Uma mistura de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7-naftiridina- 3,4-diamina (105 mg, 0,3 mmol) e ácido S-cromano-4-carboxílico (0,065 g, 0,35 mmol) foi colocada sob atmosfera de N2, tratada com EtOAc (1,5 mL) e arrefecida sobre gelo. A mistura reacional foi então tratada com piridina (0,075 mL, 0,918 mmol) e T3P (50% em peso em EtOAc; 0,608 mmol, 0,365 mL) antes de ser deixada em agitação durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas in vacuo. Os resíduos foram dissolvidos em MeOH, filtrados e purificados por HPLC preparativa ((Phenomenex Gemini 5 Micron 30x100mm C-18) (Acetonitrila e água ajustada para aproximadamente pH 9 com solução de hidróxido de amônio concentrada [0,5 mL de hidróxido de amônio concentrado por 2,5 L de água], 30% a 100% de CH3CN ao longo de 9 min a 60 mL/min) para dar o composto do título. LCMS análise (método B) Rt= 1,47 min, m/z= 493,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Hz, 2 H), 8,00 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,08 (t, J= 6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 6 H), 2,25 (m, 2 H).
[0118] Os seguintes compostos foram preparados analogamente pela metodologia do Exemplo 4.1: Ex. Nome Estrutura
4,2 (4R)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,7- naftiridin-3-il]cromano- 4-carboxamida 4,3 (4S)-N-[4-morfolino-8- (2,3,5-trifluorofenil)- 1,7-naftiridin-3- il]cromano-4- carboxamida 4,4 (4R)-N-[4-morfolino-8- (2,3,5-trifluorofenil)- 1,7-naftiridin-3- il]cromano-4- carboxamida Exemplo 5.1 (4S)-N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7- il]cromano-4-carboxamida
N O H N N N O
N Cl Cl
[0119] A uma suspensão de 6-hidroxipirimidina-4-carboxilato de etila (5,04 g, 28,7 mmol) em DMF (25 mL, 323 mmol) sob atmosfera de N2 foi adicionado 1,3- dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (3,48 g, 17,3 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à ta. A reação foi particionada entre água (200 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2x75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. LCMS (método B) Rt= 0,54 min, m/z= 203,0 [M+H]+.
[0120] A uma suspensão de 5-cloro-6-hidróxi-pirimidina-4-carboxilato de etila (8,74 g, 28,1 mmol) em CH3CN (100 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado DIPEA (6,4 mL, 36 mmol) e, em seguida, fósforo oxibrometo (9,44 g, 31,28 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta. A reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lentamente vertida em água (100 mL). A mistura foi então extraída com CH2Cl2 (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar 6-bromo-5-cloro-pirimidina-4-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 0,98 min, m/z= 265,0 [M+H]+.
[0121] A uma solução agitada de 6-bromo-5-cloro-pirimidina-4- carboxilato de etila (4,31 g, 14,9 mmol) e ácido (3,5-diclorofenil) borônico (2,71 g, 14,20 mmol) em 1,4-dioxano (55 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado K2CO3 (8,69 g, 62,87 mmol) seguido por tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (732 mg, 0,63 mmol). A reação foi desgaseificada e colocada sob atmosfera de N2, depois aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e passada através de Celite®. Os filtrados orgânicos combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-20% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar 5-cloro-6-(3,5- diclorofenil)pirimidina-4-carboxilato de etila. LCMS (método A) Rt= 1,43 min, m/z= 331,0 [M+H]+.
[0122] A uma mistura de 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4- carboxilato de etila (2,90 g, 8,75 mmol) em THF (85 mL) e água (30 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado hidróxido de lítio (624,4 mg, 25,55 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida à ta, em seguida, concentrada in vacuo para remover o THF. A solução resultante foi diluída com água (50 mL) e depois acidificada com HCl a 2 M até pH = 1, causando a precipitação de um sólido. O precipitado foi removido por filtração e lavado com água (25 mL). O precipitado foi em seguida seco in vacuo a 50 °C para dar ácido 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina- 4-carboxílico. LCMS (método A) Rt= 0,72 min, m/z= 303,0 [M+H]+.
[0123] Uma suspensão de ácido 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4- carboxílico (2,49 g, 7,82 mmol) em cloreto de tionila (30 mL, 411 mmol) foi aquecida a 80 °C sob atmosfera de N2. DMF (0,5 mL, 6 mmol) foi adicionado e a reação totalmente dissolvida. A reação foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi retomado em tolueno (20 mL) e azotropado (3 x) para dar cloreto de 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4- carbonila que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0124] A uma solução de cloreto de 5-cloro-6-(3,5- diclorofenil)pirimidina-4-carbonila (2,65 g, 7,82 mmol) em tolueno (20 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado NEt3 (2 mL, 14 mmol) seguido por 3-(dimetilamino)prop- 2-enoato de etila (1,4 mL, 9,7 mmol). A reação foi agitada à ta sob atmosfera de N2. A reação foi diluída com EtOAc (125 mL), filtrada através de Celite®. A Celite® foi lavada com EtOAc (125 mL). Os filtrados orgânicos combinados foram concentrados in vacuo. Os resíduos foram retomados em EtOAc (250 mL) e HCl a 2 M (aq, 100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para dar 2-[5-cloro- 6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4-carbonil]-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etila. LCMS (método A) Rt= 1,24 min, m/z= 428,0 [M+H]+.
[0125] 4-Metoxibenzilamina (1,20 mL, 9,09 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4-carbonil]-3-(dimetilamino)prop-2- enoato de etila (3,59 g, 6,29 mmol) em éter dietílico (25 mL) e EtOH (6 mL) à ta sob atmosfera de N2 durante 1 hora. A reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com CH2Cl2 (4x75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para dar 2-[5-cloro- 6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4-carbonil]-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (método A) Rt= 1,49 min, m/z= 520,0 [M+H]+.
[0126] A uma solução de 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidina-4- carbonil]-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila (4,4 g, 5,66 mmol) em DMF (15 mL, 194 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 foi adicionado K2CO3 (2,37 g, 17,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida, vertida em água (300 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% de MeOH em CH2Cl2) para dar
4-(3,5-diclorofenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-8-oxo-pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato de etila. LCMS (método A) Rt= 1,17 min, m/z= 484,0 [M+H]+.
[0127] A uma solução de 4-(3,5-diclorofenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-8- oxo-pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato de etila (1,89 g, 3,70 mmol) em CH2Cl2 (75 mL) e DMF (0,5 mL, 6 mmol) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado lentamente cloreto de oxalila (2 mL, 23,1 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo a 60 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida, extinta pela adição de NaHCO3 sat. aq. (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar 8-cloro-4-(3,5- diclorofenil)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato de etila. LCMS (método A) Rt= 1,52 min, m/z= 382,0 [M+H]+.
[0128] A uma suspensão de 8-cloro-4-(3,5-diclorofenil)pirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxilato de etila (1,04 g, 1,93 mmol) em THF (10 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionada dimetilamina em THF (2 mL, 4 mmol, 2 M). A reação foi agitada à ta durante 1 hora. A mistura foi vertida em NaHCO3 sat. aq. (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-15% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar 4-(3,5-diclorofenil)-8- (dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt=1,58 min, m/z= 391,0 [M+H]+.
[0129] A uma mistura de 4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxilato de etila (571 mg, 1,34 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) e água (4,5 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado hidróxido de lítio (107 mg, 4,375 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. A reação foi concentrada in vacuo para remover o dioxano. O resíduo foi retomado em água (20 mL) e acidificado com Hcl a 2 M (aq, 2,2 mL). O precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado com água (20 mL). O sólido amarelo foi em seguida seco in vacuo a 60 °C para dar ácido 4- (3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico. LCMS (método B) Rt=0,78 min, m/z= 363 [M+H]+.
[0130] A uma solução de ácido 4-(3,5-diclorofenil)-8- (dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (209 mg, 0,52 mmol) em DMF (5,2 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi adicionado NEt3 (0,22 mL, 1,6 mmol) seguido por difenilfosforilazida (0,17 mL, 0,79 mmol). Após 2 horas à ta, foi adicionado MeOH anidro (2,1 mL, 52 mmol) e a reação foi deixada a agitar à ta durante a noite sob atmosfera de N2.
[0131] A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 sat. aq. (25 mL) e, em seguida, extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para dar N-[4-(3,5- diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]carbamato de metila. LCMS (método B) Rt=1,47 min, m/z=392 [M+H]+.
[0132] Uma solução de N-[4-(3,5-diclorofenil)-8- (dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]carbamato de metila (0,517 mmol, 0,517 mmol) em 1,4-dioxano (5,2 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi tratada com hidróxido de sódio (aq., 2 M). A mistura foi então aquecida a 100 °C. A reação foi arrefecida até à ta, diluída com água (25 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-25% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar 4- (3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidina-7,8-diamina. LCMS (método B) Rt=1,41 min, m/z=334,0 [M+H]+.
[0133] Uma suspensão de 4-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-pirido[3,2- d]pirimidina-7,8-diamina (114 mg, 0,32 mmol) e ácido (4S)-cromano-4-carboxílico (69,4 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (5 mL) foi, sob atmosfera de N2, arrefecida até 0 °C com um banho de gelo. Em seguida, piridina (0,08 mL, 1 mmol) foi adicionada à reação a 0 °C seguida por T3P (50% em peso em EtOAc; 0,39 mL, 0,65 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até à ta e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (25 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna (0-15% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar o composto do título. LCMS (método B) Rt=1,61 min, m/z= 494,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ [ppm] 10,15 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,29 (d, J= 1,6Hz, 2 H), 7,84 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,91 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 9,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,33-4,41 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,11 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m , 2 H).
[0134] Os seguintes compostos foram preparados analogamente pela metodologia do Exemplo 5.1: Ex. Nome Estrutura
5,2 (4R)-N-[4-(3,5-
N O diclorofenil)-8- H
N N (dimetilamino)pirido[3,2-
N O d]pirimidin-7-il]cromano- N 4-carboxamida Cl Cl Exemplo 6.1
[0135] (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3- il]cromano-4-carboxamida
N O H N N O
N Cl Cl
[0136] Cloreto de tionila (15 mL, 205 mmol) foi adicionado a ácido 3,4- dicloropiridina-2-carboxílico (3,96 g, 20,6 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. A reação foi deixada arrefecer até à ta e concentrada in vacuo para dar cloreto de 3,4-dicloropiridina-2-carbonila que foi usado sem purificação adicional no passo seguinte.
[0137] A uma solução de cloreto de 3,4-dicloropiridina-2-carbonila (20,6 mmol, 4,76 g) em tolueno (50 mL) foi adicionado NEt3 (3,5 mL, 2,5 g) seguido por 3- (dimetilamino) prop-2-enoato de etila (3,6 mL, 25 mmol). A reação foi agitada à ta durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite® (lavando com EtOAc). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e HCl aq. a 1 M (100 mL de cada). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar 2-(3,4- dicloropiridina-2-carbonil)-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etila. LCMS (método B) Rt= 0,88 min, m/z= 317,0 [M+H]+.
[0138] A uma solução em agitação de 2-(3,4-dicloropiridina-2-carbonil)- 3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etila (5,58 g, 12,7 mmol) em éter dietílico (50 mL) e EtOH (12 mL) foi adicionada 4-metoxibenzilamina (1,9 mL, 14 mmol). A reação foi deixada a agitar à ta durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para dar 2-(3,4-dicloropiridina-2-carbonil)-3-[(4- metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila.
[0139] Foi dissolvido 2-(3,4-dicloropiridina-2-carbonil)-3-[(4- metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etila (5,92 g, 9,40 mmol) em DMF (24 mL). K2CO3 (4,00 g, 28.9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C durante 6 horas. A reação foi arrefecida até à ta. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (250 mL) e foi diluída com CH2Cl2 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de Celite® e depois lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia (0-6% de MeOH em CH2Cl2) para dar 8-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,5- naftiridina-3-carboxilato de etila.
[0140] Foi dissolvido 8-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,5- naftiridina-3-carboxilato de etila (840 mg, 1,09 mmol) em CH2Cl2 (11 mL) e DMF (0,05 mL). A esta mistura foi adicionado cloreto de oxalila (0,48 mL, 5,5 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi então arrefecida e extinta pela adição de solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com CH2Cl2 (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram reduzidas in vacuo para dar 4,8-dicloro-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila.
[0141] Foi dissolvido 4,8-dicloro-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila (950 mg, 2,21 mmol) em THF (5 mL). A esta solução, dimetilamina em THF (1,1 mL, 2,2 mmol, 2 M) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada à ta durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (20-50% de EtOAc em ciclohexano) para dar 8-cloro-4- (dimetilamino)-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 1,07 min, m/z= 280,0 [M+H]+.
[0142] Foi dissolvido 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridina-3- carboxilato de etila (315 mg, 0,93 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1 mL). A esta mistura, foi adicionado, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (40 mg, 0,048 mmol) , seguido pela adição de ácido (3,5-diclorofenil)borônico (215 mg, 1,13 mmol) e Na2CO3 (300 mg, 2,83 mmol). A mistura foi submetida à irradiação de micro-ondas durante 1 hora a 100 °C. A mistura reacional em bruto foi reduzida à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-40% de EtOAc em ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila. LCMS (método B) Rt= 1,56 min, m/z= 390,0 [M+H]+.
[0143] A uma solução em agitação de 8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila (272 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (32 mg, 1,34 mmol) em água (2 mL). A reação foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (50 mL) e EtOAc (50 mL). O pH foi ajustado para pH = 4 com HCl a 2 M. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e reduzidas in vacuo para dar ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,5-naftiridina-3-carboxílico. LCMS (método B) Rt= 0,82 min, m/z= 362,0 [M+H]+.
[0144] A uma solução de ácido ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,5-naftiridina-3-carboxílico (282 mg, 0,71 mmol) em DMF (7 mL) à ta sob atmosfera deN2 foi adicionado NEt3 (3 equiv., 2,12 mmol) seguido por difenilfosforila azida (230 μL, 1,06 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora à ta. Adicionou-se MeOH anidro (2,90 mL) e a reação foi deixada a agitar à ta durante a noite sob atmosfera de N2. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 sat. aq. (25 mL). A camada orgânica foi separada e extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para dar N-[8-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]carbamato de metila. LCMS (método B) Rt= 1,43 min, m/z=391 [M+H]+.
[0145] Uma solução de N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5- naftiridin-3-il]carbamato de metila (0,71 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) à ta sob atmosfera de N2 foi tratada com hidróxido de sódio em água (10,6 mL, 21,2 mmol, 2 M). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 90 min. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-10% de EtOAc em ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)- N4,N4-dimetil-1,5-naftiridina-3,4-diamina. LCMS (método B) Rt=1,41 min, m/z=333 [M+H]+.
[0146] Uma solução de 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-1,5- naftiridina-3,4-diamina (93,7 mg, 0,28 mmol) e ácido (S)-cromano-4-carboxílico (65,7 mg, 0,35 mmol) em EtOAc (4 mL) sob atmosfera de N2 foi arrefecida até 0 °C com um banho de gelo. Piridina (0,07 mL, 0,9 mmol) foi adicionada à reação a 0 °C seguida por T3P (50% em peso em EtOAc; 0,34 mL, 0,57 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até à ta e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-15% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar o composto do título LCMS (método B) Rt=1,61 min, m/z= 493 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,97 (s, 1 H), 8,92 (d, J= 4 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,28 (d, J= 7,6 Hz. 1 H), 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Hz), 1 H),6,91 (td, J= 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8 Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,10 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,26 (m, 2 H).
[0147] Os seguintes compostos foram preparados analogamente pela metodologia do Exemplo 6.1: Ex. Nome Estrutura 6,2 (4S)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- (dimetilamino)-1,5- naftiridin-3-il]cromano- 4-carboxamida 6,3 (4S)-N-[8-(3,5- diclorofenil)-4- morfolino-1,5-naftiridin- 3-il]cromano-4- carboxamida Exemplo 7.1
[0148] 1-[(4S)-Croman-4-il]-3-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3- quinolil]ureia
[0149] A uma solução agitada de 8-bromoquinolin-4-ol (2,0 g, 8,82 mmol) em ácido propiônico (20 mL, 265 mmol) a 100 °C foi adicionado ácido nítrico (1 mL, 16 mmol) lentamente ao longo de 5 min. A reação foi aquecida a 125 °C e deixada a agitar durante 45 min. A reação foi então deixada arrefecer até à ta, fazendo com que o produto precipitasse. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (3x10 mL), iPrOH (10 mL), isohexano (10 mL) e, em seguida, seco na estufa a vácuo durante 1 hora para dar 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol. LCMS (método B): Rt= 0,54 min, m/z= 269 [M+H]+.
[0150] A uma solução de 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (1,52 g, 5,37 mmol) foi adicionado POCl3 (10 mL, 107 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada arrefecer à ta e deixada em repouso durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo (azeótropo com tolueno) para dar 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0151] A uma solução de 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (2,32 g, 5,38 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente dimetilamina (2 M em THF, 7 mL, 14 mmol). A reação foi deixada a agitar à ta durante 1,5 horas. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL de cada). Foi adicionada salmoura (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar 8- bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): Rt= 1,13 min, m/z= 296 [M+H]+.
[0152] A uma solução de 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (505 mg, 1,62 mmol), foi adicionado ácido (3,5-diclorofenil)borônico (314 mg, 1,61 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (92 mg, 0,08 mmol) e Na2CO3 (351 mg, 3,28 mmol). O frasco foi selado, depois evacuado e preenchido de novo com atmosfera de N2 três vezes. Foi adicionado 1,4-dioxano (9 mL), seguido por água (3 mL) e a reação foi aquecida a 100 °C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL de cada). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo, depois purificadas por cromatografia em coluna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): Rt= 1,57 min, m/z= 362 [M+H]+.
[0153] A uma suspensão agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3- nitro-quinolin-4-amina (401 mg, 1,05 mmol) em THF (5 mL), EtOH (5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado ferro (184 mg, 3,23 mmol) e NH4Cl (168 mg, 3,13 mmol). A reação foi aquecida a 75 °C e deixada a agitar durante 45 min. A reação foi deixada arrefecer até a ta, em seguida, particionada entre NaHCO3 sat. aq. e EtOAc (25 mL de cada). A mistura foi filtrada através de Celite® (lavando com EtOAc) e as camadas do filtrado foram separadas. A camada aq. foi extraída com EtOAc (2x25 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo antes de serem purificadas por cromatografia em coluna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolina-3,4-diamina. LCMS (método B): Rt= 1,48 min, m/z= 363,2 [M+H]+.
[0154] A uma solução de cloroformato de 4-nitrofenil (94 mg, 0,45 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado 8-(3,5-diclorofenil)- N4,N4-dimetil-quinolina-3,4-diamina (151 mg, 0,43 mmol) em THF (2,5 mL) gota a gota ao longo de 2 min. A reação foi deixada a agitar a 0 °C durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado (4S)-croman-4-amina∙HCl (90 mg, 0,47 mmol) e NEt3 (179 μL, 1,27 mmol). A reação foi deixada aquecer até à ta e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi particionada entre NaHCO3 sat. aq. e CH2Cl2 (20 mL de cada). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. LCMS (método B) Rt= 1,49 min, m/z= 507 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,51 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,38 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,18 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,12 (q, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,94 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,06 (s, 6 H), 2,23 (m, 2 H). Exemplos 8.1 e 8.2
[0155] (4S) e (4R)-N-[5-(3,5-Diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2- naftil]cromano-4-carboxamida
[0156] A uma solução agitada de 1-bromo-5-nitronaftaleno (6,0 g, 23,90 mmol) e ácido 3,5-diclorofenil borônico (4 g, 21,05 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) -água (26 mL) foi adicionado Na2CO3 (5,06 g, 47,73 mmol) e a mistura reacional foi desgaseificada usando N2 durante 10 min. Depois de adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,87 g, 1,19 mmol), a mistura reacional resultante foi agitada durante 45 min a 80 °C. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 50% de EtOAc em éter para obter 1-(3,5- diclorofenil)-5-nitronaftaleno.
[0157] A uma solução agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-5-nitronaftaleno (5 g, 15,77 mmol) e NH4Cl (2,6 g, 48,88 mmol) em THF (70 mL), EtOH (70 mL) e água (35 mL) foi adicionado pó de ferro (2,6 g, 47,31 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada durante 16 horas a 75 °C. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOH (30 mL). O filtrado foi concentrado e, em seguida, extinto com solução sat. aq. de NaHCO3 (30 mL) e extraída com EtOAc (3x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O composto em bruto foi triturado com Et2O e pentano (1:1) para obter 5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina.
[0158] A uma solução agitada de 5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina (3,3 g, 11,49 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (2,04 g, 11,49 mmol) a -5 °C e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi extinta pela adição de solução sat. aq. de NaHCO3 (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por eluição em coluna flash com 30% de EtOAc em éter para obter 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)naftalen- 1-amina. LCMS (método D) Rt= 2,69 min, m/z= 368,05 [M+H]+.
[0159] Uma solução agitada de 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1- amina (1,6 g, 4,38 mmol) em solução de formaldeído (37% em água, 15 mL) e ácido fórmico (15 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 °C. A reação foi extinta adicionando solução sat. aq. de NaHCO3 (2x20 mL) a 0 °C e extraída com CH2Cl2 (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 30% de EtOAc em Et2O para obter 2-bromo-5-(3,5- diclorofenil)-N,N-dimetilnaftalen-1-amina. LCMS (método D) Rt= 3,76 min, m/z= 394,09 [M+H]+.
[0160] A uma solução agitada de 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)-N,N- dimetilnaftalen-1-amina (1,2 g, 3,06 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado terc- butilcarbamato (537 mg, 4,59 mmol), carbonato de césio (5,23 g, 9,18 mmol) e desgaseificada usando N2 durante 10 min. Pd2(dba)3 (0,248 g, 0,15 mmol) e Xantphos (0,162 g, 0,15 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura reacional resultante foi agitada durante 16 horas a 110 °C. AA mistura reacional foi extinta pela adição de água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 50% de EtOAc em éter para obter (5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)naftalen-2-il) carbamato de terc-butila. LCMS (método D) Rt= 3,06 min, m/z= 431 [M+H]+.
[0161] A uma solução agitada de (5-(3,5-diclorofenil)-1- (dimetilamino)naftalen-2-il) carbamato de terc-butila (0,56 g, 1,30 mmol) em EtOH (5 mL), HCl a 5 M em EtOH (5 mL), foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 16 horas a 50 °C. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por trituração com éter dietílico e pentano (1:1). LCMS (método D) Rt= 2,7 min; m/z= 331,21 [M+H]+.
[0162] A uma solução agitada de 5-(3,5-diclorofenil)-N1,N1- dimetilnaftaleno-1,2-diamina∙HCl (0,44 g, 1,34 mmol), ácido (S)-cromano-4-carboxílico (0,2 g, 1,12 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado e DIPEA (0,6 mL, 3,37 mmol) e T3P (50% em peso em EtOAc, 0,5 mL, 1,68 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada durante 24 horas a 50 °C.A mistura reacional foi extinta pela adição de água (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por SFC: Chiralpak IC (30x250mm), 5% de CO2: 65% de Co solvente: 35% (MeOH) Fluxo total: 100 g/min Contrapressão: 100 bar
Temperatura: 35 °C UV : 260 nm) para dar os compostos do título. LCMS (método D) Rt= 3,83; m/z= 491,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 9,63 (s, 1 H), 8,26 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,49-7,59 (m, 4 H), 7,33- 7,38 (m, 2 H), 7,26 (td, J= 1,2, 8 Hz, 1 H), 6,99 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,05-4,25 (m, 3 H), 2,79 (s, 6 H), 2,33-2,37 (m, 1 H), 2,07-2,18 (m, 1 H).
[0163] Detalhes experimentais para compostos nas tabelas: Ex. HPLC RMN 1,3 Rt= 1,69; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,98 (s, 1 H), 8,44 (s, (ES+)= 1 H),7,83 (dd, J= 1,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (t, 490,0 J= 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 [M+H]+ / H), 2,65 (s, 6H), 2,56 (m, 1 H), 1,91 (m , 3 H) Método B 1,4 Rt= 1,69; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,98 (s, 1 H), 8,44 (s, (ES+)= 1 H),7,83 (dd, J= 1,6, 7,6Hz, 1 H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (t, 490,0 J= 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 [M+H]+ / H), 2,65 (s, 6H), 2,56 (m, 1 H), 1,91 (m , 3 H) Método B 1,5 Rt= 1,59; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,78 (s, 1H), 8,36 (dd, (ES+)= J= 2,8, 7,6Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, 489,0 J= 2 Hz, 2 H), 7,37 (d, J= Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,01 (m, [M+H]+ / 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 2,67 (m, Método B 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,72 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H), 0,39 (m, 1 H) 1,6 Rt= 1,59; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,78 (s, 1H), 8,36 (dd, (ES+)= J= 2,8, 7,6Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, 489,0 J= 2 Hz, 2 H), 7,37 (d, J= Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,01 (m, [M+H]+ / 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 2,67 (m, Método B 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,72 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H), 0,39 (m, 1 H) 1,7 Rt= 1,67; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, (ES+)= 1 H), 8,25 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,51-7,59 (m, 4 H), 508,2 7,38 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,23-7,31 (m, 32 H), 6,96-7,02 (m, 2 [M+H]+ / H), 4,35-4,39 (m, 1 H), 4,11 (td, J= 2, 12 Hz, 1 H), 3,88 (s, Método B 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,6-2,65 (m, 1 H), 2,22- 2,31 (m, 1 H)
1,8 Rt= 1,67; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, (ES+)= 1 H), 8,25 (dd, J= 1,6, Hz, 1 H), 7,51-7,59 (m, 4 H), 7,38 (t, 508,2 J= 2 Hz, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 6,96-7,02 (m, 2 H), 4,35- [M+H]+ / 4,39 (m, 1 H), 4,11 (td, J= 2, 12 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), Método B 3,28 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,6-2,65 (m, 1 H), 2,22-2,31 (m, 1 H) 1,9 Rt= 1,45; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,95 (s, 1H), 8,86 (s, (ES+)= 1 H), 7,89 (dd, J= 1,2, 8 Hz, 1 H), 7,46-7,54 (m, 5 H), 7,01- 492,2 7,05 (t, J= 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J= [M+H]+ / 11 Hz, 1 H), 4,08 (q, J= 12 Hz, 1 H), 3,86 (d, J= 2,8 Hz, 1 Método B H), 3,49 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,65 (d, J= 14 Hz, 2 H), 2,24 (m, 1 H) 1,10 Rt= 1,45; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,89 (s, (ES+)= 1 H), 7,88 (dd, J= 1,6, 8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 526,2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,34 (td, J= 8,4, 1,6 [M+H]+ / Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,04 (td, J= 7,2, 1,2 Hz, 1 H), 6,98 Método B (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,09 (td, J= 12,4, 2 Hz, 1 H) , 3,89 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,62 (m, 1 H) 1,11 Rt= 1,45; m/z 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,98 (s, 1H), 8,89 (s, (ES+)= 1 H), 7,88 (dd, J= 1,6, 8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 526,2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,34 (td, J= 8,4, 1,6 [M+H]+ / Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,04 (td, J= 7,2, 1,2 Hz, 1 H), 6,98 Método B (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,09 (td, J= 12,4, 2 Hz, 1 H) , 3,89 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,62 (m, 1 H) 1,12 Rt= 2,49; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,7 (s, 1 H), 8,64 m/z= 534- (s, 1 H), 8,23 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 1,2, 35[M+H]+ / 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,63-7,66 (m, Método C 3 H), 7,30 (d, J= 7,2 Hz, 1 H). 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (td, J= 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 4,19-4,23 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,27 -3,29 (m, 4 H), 2,21-2,28 (m, 2 H)
1,13 Rt= 2,49; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,7 (s, 1 H), 8,64 m/z= 534- (s, 1 H), 8,23 (dd, J= 1,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 1,2, 35[M+H]+ / 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,63-7,66 (m, Método C 3 H), 7,30 (d, J= 7,2 Hz, 1 H). 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (td, J= 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 4,19-4,23 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,27 -3,29 (m, 4 H), 2,21-2,28 (m, 2 H) 1,14 Rt= 3,13 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8,58 (s, 1 H), 8,27 m/z= 520,1 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H), 7,56-7,61 (m, [M+H]+ / 1 H), 7,29 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 6,91 (td, Método D J= 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,35- 4,45 (m, 1 H), 4,19-4,22 (m, 1 H), 4,05 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (t, J= 4,4 Hz, 4 H), 3,20-3,32 (m, 4H), 2,24 (m, 2 H) 1,15 Rt= 3,13 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8,58 (s, 1 H), 8,27 m/z= 520,1 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H), 7,56-7,61 (m, [M+H]+ / 1 H), 7,29 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 6,91 (td, Método D J= 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,35- 4,45 (m, 1 H), 4,19-4,22 (m, 1 H), 4,05 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (t, J= 4,4 Hz, 4 H), 3,20-3,32 (m, 4H), 2,24 (m, 2 H) 3,2 Rt=1,39 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9,14 (s, 1 H), 7,98- m/z= 526,0 8,01 (m, 2 H), 7,57-7,62 (m, 2 H), 7,52 (d, J= 1,6 Hz, 2 H), [M-H]- / 7,40 (t, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,25-7,27 (m, 2 H), 6,68-6,88 (m, Método B 2 H), 4,62 (td, J= 2,4, 12 Hz, 1 H), 4,53 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 4,27-4,34 (m, 1 H), 3,05 (s, 6 H), 2,67-2,75 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m 1 H), 4,2 Rt= 1,46; m/z 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 8,8 (ES+)= (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Hz, 2 H), 491,0 8,00 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= [M+H]+ / 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Hz, Método B 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,08 (t, J= 6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 6 H), 2,25 (m, 2 H) 4,3 Rt= 2,15 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,19 (s, 1 H), 8,72 m/z (ES+)= (s, 1 H), 8,68 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 6 Hz, 1 H), 521,33 7,65-7,72 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz,
[M+H]+ / 1 H), 6,91 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,35 Método C (m, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,31 (s, 4 H), 2,25 (m, 2 H) 4,4 Rt= 2,15 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,19 (s, 1 H), 8,72 m/z (ES+)= (s, 1 H), 8,68 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 6 Hz, 1 H), 521,33 7,65-7,72 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, [M+H]+ / 1 H), 6,91 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,35 Método C (m, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 4,06 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,31 (s, 4 H), 2,25 (m, 2 H) 5,2 Rt= 1,61; m/z 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 9,32 (ES+)= (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,29 (d, J= 1,6Hz, 2 H), 7,84 (t, J= 494,0 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1 [M+H]+ / H), 6,91 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 9,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,33- Método B 4,41 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,11 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m, 2 H) 6,2 Rt= 1,61; m/z 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,97 (s, 1 H), 8,92 (ES+)= (d, J= 4 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,28 (d, J= 493,0 7,6 Hz. 1 H), 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Hz), 6,91 (td, J= 1,2, 7,2 [M+H]+ / Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 1,2, 8 Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 Método B (m, 1 H), 4,10 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,26 (m, 2 H) 6,3 Rt= 1,57; m/z 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,81 (s, 1 H), 9,20 (ES+)= (s, 1 H), 9,87 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 7,73-7,77 (m, 4 H), 7,32 535,2 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (td, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (td, [M+H]+ / J= 0,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J= 0,8, 8 Hz, 1 H), 4,22-4,31 Método B (m, 2 H), 4,09 (t, J= 5,2 Hz, 1 H), 3,63-3,72 (m, 4 H), 3,38- 3,48 (m, 4 H), 2,15-2,33 (m, 2 H)
[0164] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção são úteis para o tratamento e/ou controle, em particular helmintos, nos quais os nematódeos e trematódeos endoparasitários podem ser a causa de doenças graves em mamíferos e aves. Os nematódeos típicos desta indicação são: Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e
Parascaris. Os trematódeos incluem, em particular, a família de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.
[0165] Determinados parasitas das espécies Nematodirus, Cooperia e Oesophagostonum infestam
[0166] o trato intestinal do animal hospedeiro, enquanto outros das espécies Haemonchus e
[0167] Ostertagia são parasitas do estômago e os da espécie Dictyocaulus são parasitas
[0168] no tecido pulmonar. Parasitas das famílias e podem ser encontrados no tecido celular interno e
[0169] nos órgãos, por exemplo, o coração, os vasos sanguíneos, os vasos linfáticos e o tecido
[0170] subcutâneo. Um parasita particularmente notável é a dirofilariose do cão, Dirofilaria iminitis.
[0171] Os parasitas que podem ser tratados e/ou controlados pelos compostos de fórmula (I)
[0172] também incluem aqueles da classe de Cestoda (tênias), por exemplo, as famílias Mesocestoidae, especialmente do gênero Mesocestoides, em particular M. lineatus;
[0173] Dipylidiidae, especialmente Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., em particular Joyeuxiella
[0174] pasquali, e Diplopylidium spp., e Taeniidae, especialmente Taenia pisformis, Taenia
[0175] cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia
[0176] serialis, e Echinococcus spp., mais particularmente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia
[0177] multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus e Echinococcus multilocularis.
[0178] Além disso, os compostos de fórmula (I) são adequados para o tratamento e/ou controle de parasitas patogênicos humanos. Destes, os representantes típicos que aparecem no trato digestivo são os do gênero Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Os compostos da presente invenção também são contra parasitas do gênero Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa da família
[0179] de Dracunculus e parasitas do gênero Strongyloides e Trichinella, que infectam
[0180] o trato gastrointestinal em particular.
[0181] Um parasita particular a ser tratado e/ou controlado pelos compostos da invenção é a dirofilariose (Dirofilaria immitis). Sujeitos particulares para tal tratamento são cães e gatos.
[0182] Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou na forma de uma composição. Na prática, os compostos da invenção são geralmente administrados na forma de composições, isto é, em mistura com pelo menos um excipiente aceitável. A proporção e a natureza de qualquer(quaisquer) excipiente(s) aceitável(is) são determinadas pelas propriedades do composto selecionado da invenção, a via de administração escolhida e a prática padrão como nas áreas veterinária e farmacêutica.
[0183] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composições que compreendem: um composto da invenção e pelo menos um excipiente aceitável.
[0184] Ao efetuar tal tratamento e/ou controle, um composto da invenção pode ser administrado em qualquer forma e via que torne o composto biodisponível. Os compostos da invenção podem ser administrados por uma variedade de vias, incluindo oralmente, em particular por comprimidos e cápsulas. Os compostos da invenção podem ser administrados por vias parenterais, mais particularmente por inalação, subcutâneamente, intramuscularmente, intravenosamente, intra-arterialmente, transdermicamente, intranasalmente, retalmente, vaginalmente, ocularmente, topicamente, sublingualmente e bucalmente, intraperitonealmente, intra-adiposo, intratecalmente e via administração local por exemplo, por cateter ou stent.
[0185] Um especialista na técnica pode selecionar prontamente a forma adequada e a via de administração dependendo das características particulares do composto selecionado, o distúrbio ou condição a ser tratada, o estágio do distúrbio ou condição e outras circunstâncias relevantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas ao sujeito, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, hóstias, papéis, pastilhas, bolachas, elixires, pomadas, adesivos transdérmicos, aerossóis, inalantes, supositórios, poções, soluções e suspensões.
[0186] O termo “excipiente aceitável” se refere àqueles tipicamente usados na preparação de composições veterinárias e farmacêuticas e devem ser puros e não tóxicos nas quantidades usadas. Eles geralmente são um material sólido,
semissólido ou líquido que, no agregado, pode servir como um veículo ou meio para o ingrediente ativo. Alguns exemplos de excipientes aceitáveis são encontrados em “Remington's Pharmaceutical Sciences e no Handbook of Pharmaceutical Excipients” e incluem diluentes, veículos, transportadores, bases de pomadas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, bases de gel, matrizes de liberação sustentada, agentes estabilizantes, conservantes, solventes, agentes de suspensão, tampões, emulsionantes, corantes, propelentes, agentes de revestimento e outros.
[0187] Em uma modalidade, a composição é adaptada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula ou uma formulação líquida, por exemplo, uma solução ou suspensão, adaptada para administração oral. Em uma modalidade, a composição é adaptada para administração oral, tal como formulação mastigável, adaptada para administração oral. Em ainda outra modalidade, a composição é uma formulação líquida ou semissólida, por exemplo, uma solução ou suspensão ou uma pasta, adaptada para administração parenteral.
[0188] Composições particulares para uso em sujeitos no tratamento e/ou controle de nematódeos/ helmintos compreendem soluções; emulsões incluindo emulsões clássicas, microemulsões e composições auto-emulsionantes, que são composições orgânicas sem água, de preferência oleosas, que formam emulsões, juntamente com fluidos corporais, após adição ao corpo do sujeito; suspensões (drenches); formulações para verter; aditivos alimentares; pós; comprimidos, incluindo comprimidos efervescentes; boli; cápsulas incluindo microcápsulas; e guloseimas mastigáveis. Particularmente, as formas da composição são comprimidos, cápsulas, aditivos alimentares ou guloseimas mastigáveis.
[0189] As composições da presente invenção são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica veterinária e farmacêutica e incluem pelo menos um dos compostos da invenção como ingrediente ativo. A quantidade de um composto da presente invenção pode ser variada dependendo da sua forma particular e pode ser convenientemente entre 1% a cerca de 50% do peso da forma de dosagem unitária. As presentes composições farmacêuticas são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dose contendo tipicamente de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg de um composto da invenção. Uma ou mais formas de dosagem unitária podem ser tomadas para afetar a dosagem do tratamento.
[0190] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de parasitas, compreendendo: a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0191] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o controle de parasitas, compreendendo: a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0192] Em uma modalidade, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou controle de parasitas, compreendendo: contatar o ambiente de um sujeito com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, o método opcionalmente compreendendo ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0193] Assim, a invenção proporciona o uso dos compostos da invenção como um medicamento, incluindo para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade, a invenção proporciona a fabricação de um medicamento compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal para o tratamento de parasitas. Em uma modalidade, a invenção proporciona a fabricação de um medicamento compreendendo um composto da invenção ou um seu sal para o controle de parasitas.
[0194] Os termos “tratando”, “tratar”, "tratado” ou “tratamento” incluem, sem limitação, restringir, desacelerar, parar, reduzir, melhorar, reverter a progressão ou gravidade de um sintoma existente ou prevenir um distúrbio, condição ou doença. Por exemplo, uma infecção de dirofilariose adulta seria tratada pela administração de um composto da invenção. Um tratamento pode ser aplicado ou administrado terapeuticamente.
[0195] Os termos “controle”, “controlar” ou “controlado” se referem a incluir, sem limitação, diminuir, reduzir ou melhorar o risco de um sintoma, distúrbio, condição ou doença e proteger um animal de um sintoma, distúrbio, condição ou doença. Controlar pode se referir à administração terapêutica, profilática ou preventiva. É bem entendido que uma infecção por larvas ou dirofilariose imatura pode ser assintomática e a infecção por parasitas maduros é sintomática e/ou debilitante. Portanto, por exemplo, uma infecção por dirofilariose seria controlada agindo sobre as larvas ou parasitas imaturos impedindo a progressão da infecção para uma infecção por parasitas maduros-
[0196] Assim, o uso dos compostos da invenção no tratamento e/ou controle de parasitas, em particular helmintos, em que os nematódeos e trematódeos endoparasitários se referem ao uso dos compostos da invenção para atuar nas diversas formas dos parasitas ao longo do seu ciclo de vida, independentemente de um sujeito estar manifestando um sintoma, incluindo morbidade ou mortalidade, e independentemente da(s) fase(s) do desafio parasitário.
[0197] Tal como aqui usado, “administrar a um sujeito” inclui, mas não está limitado a administração cutânea, subcutânea, intramuscular, mucosa, submucosa, transdérmica, oral ou intranasal. A administração pode incluir injeção ou administração tópica.
[0198] Os termos “sujeito” e “paciente” se referem a animais mamíferos humanos e não humanos, como cães, gatos, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, coelhos, furões, vacas, cavalos, ovelhas, cabras e porcos. Entende-se que um sujeito mais específico é um ser humano. Além disso, um sujeito mais específico são animais de estimação mamíferos ou animais de companhia, como cães e gatos e também camundongos, porquinhos-da-índia, furões e coelhos.
[0199] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade que dá o benefício desejado ao sujeito e inclui a administração para tratamento e controle. A quantidade irá variar de um sujeito individual para outro e dependerá de uma série de fatores, incluindo a condição física geral do sujeito e a gravidade da causa subjacente da condição a ser tratada, tratamentos concomitantes e a quantidade de composto da invenção usada para manter a resposta desejada a um nível benéfico.
[0200] Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo diagnosticador assistente, como um especialista na técnica, pelo uso de técnicas conhecidas e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz, a dose, uma série de fatores são considerados pelo diagnosticador assistente, incluindo, mas não se limitando a: a espécie do paciente; o seu tamanho, idade e saúde geral; a condição, distúrbio, infecção ou doença específica envolvida; o grau de envolvimento ou a gravidade da condição, distúrbio ou doença, a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes. Espera-se que uma quantidade eficaz da presente invenção, a dosagem de tratamento, varie de 0,5 mg a 100 mg. Quantidades específicas podem ser determinadas pelo especialista. Embora essas dosagens sejam baseadas em um sujeito com uma massa de cerca de 1 kg a cerca de 20 kg, o diagnosticador será capaz de determinar a dose apropriada para um sujeito cuja massa esteja fora desta gama de peso. Espera-se que uma quantidade eficaz da presente invenção, a dosagem de tratamento, varie de 0,1 mg a 10 mg/kg do sujeito. O regime de dosagem deve ser diário, semanal ou mensal.
[0201] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais outros compostos ativos ou terapias para o tratamento de um ou mais distúrbios, doenças ou condições, incluindo o tratamento de parasitas, para os quais é indicado. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento de parasitas e outros distúrbios.
[0202] Por exemplo, quando usado para tratar parasitas, incluindo dirofilariose, um composto da invenção pode ser combinado com uma lactona macrocíclica, como ivermectina, moxidectina ou milbemicina oxima ou com imidacloprida. Combinações particulares para o tratamento de parasitas incluem um composto da invenção e ivermectina. Outra combinação particular para o tratamento de parasitas inclui um composto da invenção e milbemicina oxima.
[0203] Assim, entende-se que as composições e métodos da presente invenção incluem opcionalmente compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ativo adicional.
[0204] A atividade dos compostos como parasiticidas pode ser determinada por uma variedade de métodos, incluindo métodos in vitro e in vivo. Exemplo A
[0205] Microfilárias de parasitas do coração de cão
[0206] As microfilárias D. immitis são isoladas por filtração de sangue de beagle de um doador infectado e incubadas em meio apropriado. Os compostos de teste são diluídos em DMSO e adicionados a uma placa de 96 poços contendo parasitas. As placas são incubadas pelo tempo desejado e a motilidade é avaliada usando um sistema de imagem de câmera LCD. O efeito do soro é testado pela adição de até 20% de soro fetal bovino no ensaio. Os valores de inibição de motilidade percentual são gerados em relação à média dos poços apenas com DMSO.
[0207] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram EC50 <0,1 μg/mL: 1,1, 1,3, 1,4, 1,6, 1,7, 1,9, 1,11, 1,12, 6,2, e 6,3.
Exemplo B
[0208] Gastrointestinais de ruminantes (H. contortus (H.c.)):
[0209] Ovos de H.c. isolados de matéria fecal de cordeiro podem eclodir durante a noite. Os compostos de teste são diluídos em DMSO e adicionados a uma placa de 96 poços contendo meio apropriado. As larvas de H.c. são adicionadas a cada poço e as placas são incubadas pelo(s) tempo(s) desejado(s). A motilidade é avaliada usando um sistema de imagem de câmera LCD. Os valores de inibição de motilidade percentual são gerados em relação à média dos poços apenas com DMSO.
[0210] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram EC50 <1 μg/mL: 1,1, 1,4, 1,6, 1,9, 1,11, 1,12, 4,2, 6,1, 6,2, 6,3, e 7,1. Exemplo C
[0211] Nematódeos gastrointestinais
[0212] Roedores (Meriones unguiculatus), são infectados artificialmente por gavagem com larvas de terceiro instar de T. colubriformis e H. contortus. Em seguida, tratados oralmente com o composto de teste formulado em, por exemplo, DMSO/PEG 2/1, no Dia 6 após a infecção em uma dose em uma gama entre 1x3 mg/kg até 1x32 mg/kg. Três dias após o tratamento, os gerbilos são sacrificados e dissecados para recuperar H. contortus do estômago e T. colubriformis do intestino delgado. A eficácia é expressa como uma redução em % no número de vermes em comparação com um grupo tratado com placebo, usando a fórmula de Abbot.
[0213] O composto do exemplo 1.1 foi > 80% eficaz contra Hc e Tc. Os compostos dos exemplos 1.4 e 1.11 foram > 80% eficazes contra Hc. Exemplo D
[0214] Nematódeos filariais
[0215] Modelo Av: Gerbilos, injetados subcutâneamente com larvas infecciosas de A. viteae, foram subsequentemente tratados com o artigo de teste formulado em, por exemplo, DMSO/PEG 2/1, por gavagem oral em uma dose em uma gama entre 1x3 mg/kg até 5x32mg/kg (uma dose por dia durante 5 dias consecutivos). Na necropsia, 12 semanas após a infecção, a eficácia é expressa como uma redução em % no número de vermes em comparação com o grupo tratado com placebo, usando a fórmula de Abbot. Os compostos dos exemplos 1.1, 1.4 e 1.11 foram > 80% eficazes contra Av. Exemplo E
[0216] Modelo L.s.
[0217] Camundongos, injetados subcutâneamente com larvas infectantes de L. sigmodontis, foram subsequentemente tratados com o artigo de teste formulado em, por exemplo, DMSO/PEG 2/1, por gavagem oral em uma dose em uma gama entre 1x3 mg/kg até 5x32mg / kg (uma dose por dia durante 5 dias consecutivos). Na necropsia 5 semanas após a infecção, a eficácia é calculada contando larvas desenvolvidas vs. animais não tratados usando a fórmula de Abbot.
[0218] O composto do exemplo 1.4 foi > 80% eficaz contra Ls.

Claims (21)

Reivindicações
1. Composto de compostos da fórmula (I): ( )n (I) caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1; X1 é selecionado do grupo que consiste em N e CR1; X2 é selecionado do grupo que consiste em N e CR2; X3 é selecionado do grupo que consiste em N e CR3; X4 é selecionado do grupo que consiste em N e CR4; X5 é selecionado do grupo que consiste em N e CR5; X6 é selecionado do grupo que consiste em N e CR6; G é o grupo ; Y1 é selecionado do grupo que consiste em CR8R9, O, S e NR10; Y2 é selecionado do grupo que consiste em CR8R9, O, S e NR10; em que pelo menos um dos grupos Y1 ou Y2 é CR8R9; Z1 é selecionado do grupo que consiste em N, O, S e CR11; Z2 é selecionado do grupo que consiste em nulo, N e CR11; Z3 é selecionado do grupo que consiste em nulo, N e CR11;
Z4 é selecionado do grupo que consiste em N, O, S e CR11; em que não mais do que 2 de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N e em que apenas um de Z1 e Z4 é O ou S, Z2 é nulo apenas quando Z1 é O ou S e Z3 é nulo apenas quando Z4 é O ou S; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1- C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4), -S(O)2(alquila C1-C4), ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1- C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4), -S(O)2(alquila C1-C4), ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1- C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4), -S(O)2(alquila C1-C4), ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; R4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, -CHO, hidroxila, alquila C1- C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, C1-C4- alcóxi substituído-alquila C1-C4, benzila opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, - NH(cicloalquilacicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), - NH(heterocicloalquila de 4 a 7 membros), -N(alquila C1-C4)(heterocicloalquila de
4 a 7 membros), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -N(alquila C1-C4)(alcóxi C1-C4), - C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)N(alquila C1-C4)2, -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, - S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, a cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, a cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; arila de 6 ou 10 membros; e um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio através do qual o anel heteroarila de 5 membros está conectado ao resto da molécula; heteroarila de 6 membros com pelo menos um átomo de nitrogênio; cada um do anel arila, heterocicloalquila e heteroarila em R4 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6- cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; e em que cada alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 e alcóxi C1-C4 em R4 podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, ciano, carboxila, carbamoil, alcoxicarbonila C1-C4, -C(O)NH(alquila C1-C4), -C(O)N(alquila C1-C4)2, e alcóxi C1-C4; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1- C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4), -S(O)2(alquila C1-C4), ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, -SH, -SC1- C4 alquila, -S(O)(alquila C1-C4), -S(O)2(alquila C1-C4), ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4-alcóxi, -B(OR16)(OR17) em que R16 é, para cada vez,
selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, R17 é, para cada vez, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6, ou R16 e R17 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 4 alquila C1-C4; -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogêneo, -C(H)O, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, halogenoalquila C1-C4 e C1-C4-alcóxi; R8 é, cada vez que selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila C1-C4; R9 é, cada vez que selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila C1-C4; R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-C4; R11 é, cada vez que selecionado, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, C1-C4- alcóxi, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2; e Q é selecionado do grupo que consiste em arila de 6 ou 10 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1- C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, - SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila, em que a arila de 6 ou 10 membros é opcionalmente fundida com uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é, permitindo a valência, substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; heteroarila de 5 a 10 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-
C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heteroarila, permitindo a valência, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S, N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente fundida com benzo, em que os carbonos da heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros opcionalmente fundida com benzo são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; arilóxi de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1- C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; ariltio-óxi de 6 ou 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, - NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), - SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e - SO2C1-C4 halogenoalquila; e heteroarilóxi de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6-cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; M é selecionado do grupo que consiste em N-R13, O e S; R13 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi C1-C4 e -NH2; V1 é selecionado do grupo que consiste em NR14, O e S; R14 é hidrogênio e alquila C1-C4; V2 e V3 são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em CR15 e N;
R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1- C4, halogenoalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4; ou um seu sal.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é ou um seu sal.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é ou um seu sal.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é ou um seu sal.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é ou um seu sal.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é CR6; ou um seu sal.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é N; ou um seu sal.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 é N; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é N; ou um seu sal.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; X4 é CR4; X5 é CR5; e X6 é N; ou um seu sal.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Q é uma arila de 6 ou 10 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, - NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6- cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila; ou um seu sal.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Q é arila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C4, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, -NH2, - NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)2, -NH(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(C3-C6- cicloalquila), -NHSO2(alquila C1-C4), -SC1-C4 alquila, -S(O)C1-C4 alquila, -SO2C1-C4 alquila, -S(O)C1-C4-halogenoalquila e -SO2C1-C4 halogenoalquila, em que a arila de 6 membros é fundida com uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, oxo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2,
-NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Q é uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S e N e em que os carbonos da heteroarila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e -N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heteroarila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Q é uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo O, S, N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente fundida com benzo, em que os carbonos da heterocicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente fundida com benzo são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, oxo, alquila C1- C4, cicloalquila C3-C6, halogenoalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e - N(alquila C1-C4)2 e qualquer N na heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C6; ou um seu sal.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que n é 1; ou um seu sal.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Y1 é CR8R9 e Y2 é O; ou um seu sal.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, -N(alquila C1-C4)2, e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; ou um seu sal.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (1R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]tetralin-1-carboxamida (1S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]tetralin-1-carboxamida; (4R)-N-[4-ciclopropil-8-(3,5-diclorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-ciclopropil-8-(3,5-diclorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-[metóxi(metil)amino]-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-[metóxi(metil)amino]-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(2,3-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4- carboxamida; (4S)-N-[8-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4- carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida;] 3-[1-[[(4R)-croman-4-il]amino]-2,2,2-trifluoro-etil]-8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil- quinolin-4-amina; 3-[1-[[(4S)-croman-4-il]amino]-2,2,2-trifluoro-etil]-8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil- quinolin-4-amina; N-[(4S)-croman-4-il]-8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolina-3-sulfonamida; N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-(4R e S)-cromano-4-sulfonamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]cromano-4- carboxamida; (4R)-N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]cromano-4- carboxamida;
(4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; 1-[(4S)-Croman-4-il]-3-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]ureia; (4R)-N-[5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2-naftil]cromano-4-carboxamida; e (4S)-N-[5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2-naftil]cromano-4-carboxamida; ou um sal de cada um dos compostos acima mencionados.
18. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal, e pelo menos um transportador aceitável.
19. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal, caracterizado pelo fato de ser para um medicamento.
20. Uso de um composto, conforme dedinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de parasitas.
21. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o controle de dirofilariose.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3941587A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
WO2020247747A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives for treating endoparasites
BR112022012126A2 (pt) * 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura quinolínica
CN115667221A (zh) * 2020-04-09 2023-01-31 拜耳动物保健有限责任公司 作为驱虫化合物的取代的稠合嗪类
WO2021242581A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
US20240059680A1 (en) 2020-11-18 2024-02-22 Elanco Tiergesundheit Ag N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections
TW202237600A (zh) 2020-12-04 2022-10-01 瑞士商禮藍動物保健股份有限公司 雙環衍生物
WO2022173727A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Celgene Corporation Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases
EP4148052A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH New quinoline derivatives
US11999742B2 (en) 2021-11-01 2024-06-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
WO2008050140A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
AU2008340434B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-06 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals
WO2010045505A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
MX2018012544A (es) * 2016-04-15 2019-01-31 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de pirazolopirimidina.
ES2884073T3 (es) * 2016-11-11 2021-12-10 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida
JP7261747B2 (ja) 2017-04-27 2023-04-20 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規二環式ピラゾール誘導体
AU2018293627B2 (en) 2017-06-30 2022-07-21 Elanco Animal Health Gmbh New azaquinoline derivatives
CA3071759A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Animal Health Gmbh Quinoline derivatives for treating infections with helminths
KR20200099548A (ko) * 2017-12-15 2020-08-24 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 구충제 4-아미노-퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법
BR112020022619A2 (pt) * 2018-05-09 2021-02-02 Bayer Animal Health Gmbh novos derivados de quinolina
EP3643711A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
WO2020131629A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-25 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives

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