BR112020022619A2 - novos derivados de quinolina - Google Patents

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BR112020022619A2
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Walter Hübsch
Thomas Ilg
Johannes Köbberling
Adeline Köhler
Niels LINDNER
Ulrich Görgens
Claudia Welz
Maike Hink
Nils Griebenow
Hans-Georg Schwarz
Daniel KULKE
Claudia BÖHM
Kirsten Börngen
Bernd Alig
Wei Zhuang
Iring Heisler
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Bayer Animal Health Gmbh
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Abstract

  NOVOS DERIVADOS DE QUINOLINA. A presente invenção aborda novos compostos da fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como aqui definidos, métodos para preparar os referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar os referidos compostos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para fabricar composições farmacêuticas para tratamento, controle e/ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helmintos, como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

NOVOS DERIVADOS DE QUINOLINA
[001] A presente invenção abrange novos derivados de quinolina da fórmula geral (I) conforme descrito e definido aqui, métodos de preparação dos compostos citados, compostos de intermediário úteis para preparar os compostos citados, composições farmacêuticas e combinações que compreendem os referidos compostos, além do uso dos referido compostos para fabricação de composições farmacêuticas para controle, tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos, formulações contendo esses compostos e métodos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] A ocorrência de resistências contra antelmínticos comerciais parece ser um problema crescente na área da medicina veterinária. A utilização extensiva de antelmínticos para administrar o controle de nematódeos resultou na seleção significante de população de vermes altamente resistentes. Portanto, a expansão da resistência contra todas as classes de droga antelmíntica ameaça o controle efetivo do verme em gado, cabras, ovelhas e cavalos. Além disso, a prevenção bem-sucedida da doença do verme do coração em cães, que exclusivamente atualmente depende da utilização de lactonas macrocíclicas, estão em risco, pois a perda de eficácia para várias lactonas macrocíclicas tem sido descrita para algumas regiões dos Estados Unidos da América – especialmente nas áreas nas quais o desafio com o verme do coração para infecção é elevado. Por fim, estudos de infecção experimental com as larvas de Dirofilaria immitis a partir de casos de perda de eficácia de campo suspeito no Delta do Mississipi inferior forneceram confirmação in vivo da existência de resistência a lactona macrocíclica.
[003] Embora a resistência de helmintos humanos contra antelmínticos pareça atualmente ser rara, a expansão da resistência antelmíntica no campo veterinário como citado anteriormente precisa ser considerada no tratamento de helmintose humana também. Tratamentos com dose insuficiente persistentes contra filariose podem levar a genótipos altamente resistentes, e as resistências já foram descritas para determinados antelmínticos (por ex., praziquantel, benzimidazol e niclosamida).
[004] Portanto, os antelmínticos que quebram a resistência com os novos modos de ação molecular são urgentemente necessários.
[005] É objetivo da presente invenção fornecer compostos que podem ser usados como antelmínticos no campo médico, especialmente veterinário, com atividade antelmíntica satisfatória ou melhorada contra um amplo espectro de helmintos, particularmente em dosagens relativamente baixas para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos em animais e seres humanos, preferencialmente sem qualquer efeito toxico adverso ao organismo tratado.
[006] Determinadas carboxamidas de quinolina são descritas em JP2008-214323A como agentes adequados para tratamento e/ou prevenção de doenças de pele, como acne vulgaris, dermatite ou similares.
[007] O documento WO2017103851 divulga quinolina-3-carboxamidas como inibidores de H-PGDS, úteis para tratamento de aterosclerose, psoríase, sinusite e distropia muscular de Duchenne.
[008] O documento WO2018087036 divulga quinolina-3-carboxamidas como antelmínticos no campo médico, especialmente veterinário.
[009] No entanto, o estágio atual não descreve os novos derivados de quinolina da fórmula geral (I) da presente invenção conforme descrito e definido aqui.
[010] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[011] Em particular, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados efetivos na interação com canais de potássio regulados por cálcio Slo-1 de nematódeos. Essa interação é caracterizada por alcançar a paralisia/inibição em particular de nematódeos gastrointestinais, de nematódeos independentes e de filárias, para os quais os dados são apresentados na seção experimental biológica. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados como antelmínticos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções de helminto gastrointestinal e extraintestinal, em particular infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, incluindo filárias. Descrição da invenção
[012] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I): (I) em que:
[013] A é A1 ou A2, A1 A2
[014] o é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[015] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[016] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[017] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[018] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-,
[019] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[020] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[021] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[022] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[023] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[024] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[025] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
[026] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
[027] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi,
[028] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, ou
[029] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O), ou
[030] R7 e R8 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
[031] R9 é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi,
[032] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi,
[033] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcoxi, ou
[034] R10 e R11 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
[035] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é –OH ou C1-C4-alcoxi e em que X é O, S ou N- R9, nenhum de R7 e R8 é –OH ou C1-C4-alcoxi; e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos. Definições
[036] O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis.
[037] A expressão "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
[038] Como usado aqui, o termo "um ou mais", por ex., na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, significa “1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2”.
[039] Como usado aqui, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, o qual está ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre por uma ligação dupla.
[040] O termo “substituinte do anel” significa um substituinte ligado a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.
[041] Se um substituinte composto for composto de mais de uma parte, por ex., (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquil)-, será possível para a posição de uma determinada parte estar em qualquer posição adequada do substituinte composto, isto é, a parte de C1-C4- alcoxi pode ser ligada a qualquer átomo de carbono ou a parte de C1-C4-alquil do referido grupo (C1-C4-alcoxi)-(C1-C4-alquil). Um hífen no início ou no fim do constituinte do composto indica o ponto de ligação do referido substituinte de composto ao restante da molécula. Se um anel, que compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos, como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, for substituído por um substituinte, será possível para o referido substituinte ligado em qualquer posição adequada do referido anel, ser ligado a um átomo de carbono adequado e/ou a um heteroátomo adequado
[042] Conforme usado aqui, a posição pela qual um respectivo substituinte é conectado ao restante da molécula pode em uma estrutura desenhada ser representada por um sinal de cerquilha (#) ou uma linha tracejada no substituinte citado.
[043] O termo "consistir" quando usado na especificação inclui "consistir em".
[044] Se no presente texto qualquer item for referido como “como aqui mencionado”, significa que pode ser mencionado em qualquer parte do presente texto.
[045] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:
[046] O termo “átomo de halógeno” significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.
[047] O termo “C1-C6-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo “C1-C4-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil ou tert- butil ou um de seus isômeros. O grupo particularmente citado tem 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("C1-C3-alquil"), por ex., grupo de metil, etil, n-propil- ou isopropil.
[048] O termo “C1-C4-hidroxialquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente, saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é definido supra e no qual 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo de hidroxi, por ex., grupo de hidroximetil, 1-hidroxietil, 2-hidroxietil, 1,2-di-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil, 1- hidroxipropil, 1-hidroxipropan-2-il, 2-hidroxipropan-2-il, 2,3- di-hidroxipropil, 1,3-di-hidroxipropan-2-il, 3-hidroxi-2-metil- propil, 2-hidroxi-2-metil-propil, 1-hidroxi-2-metil-propil.
[049] O termo “-NH(C1-C4-alquil)” ou “-N(C1-C4-alquil)2” significa um grupo monovalente saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., grupo de metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, N,N- dimetilamino, N-metil-N-etilamino ou N,N-dietilamino.
[050] O termo “-S-C1-C4-alquil”, “-S(O)-C1-C4-alquil” ou “-SO2-C1- C4-alquil” significa um grupo saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., um grupo de metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, isopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sec-butilsulfanil,
isobutilsulfanil ou tert-butilsulfanil, um grupo de metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, isopropilsulfinil, n-butilsulfinil, sec-butilsulfinil, isobutilsulfinil ou tert-butilsulfinil, ou um grupo de metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, isobutilsulfonil ou tert-butilsulfonil.
[051] O termo “C1-C4-halogenoalquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (“C1-C4- fluoroalquil”). O referido grupo de C1-C4-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3‑difluoropropano-2- il.
[052] O termo “alcoxi C1-C4” significa um grupo monovalente saturado, linear ou ramificado, de fórmula (C1-C4-alquil)-O-, em que o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex. um grupo de metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec- butoxi, isobutoxi, tert-butoxi ou seu isômero.
[053] O termo “C1-C4-halogenoalcoxi” significa um grupo de C1-C4- alcoxi monovalente saturado linear ou ramificado, conforme definido supra, no qual um ou mais átomos do hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. O referido grupo de C1-C4-halogenoalcoxi é, por exemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi ou pentafluoroetoxi.
[054] O termo “C2-C4-alquenil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ligação dupla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4-alquenil é, por exemplo, um grupo de etenil (ou
“vinil”), um prop-2-en-1-il (ou “alil”), prop-1-en-1-il, but-3- enil, but-2-enil, but-1-enil, prop-1-en-2-il (ou “isopropenil”), 2-metilprop-2-enil, 1-metilprop-2-enil, 2-metilprop-1-enil ou 1- metilprop-1-enil. Particularmente, o grupo citado é alil.
[055] O termo “C2-C4-alquinil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear que contém uma ligação tripla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4- alquinil é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-1-inil, prop- 2-inil (ou “propargil”), but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil ou 1-metilprop-2-inil. Particularmente, o grupo de alquinil é prop- 1-inil ou prop-2-inil.
[056] O termo "C3-C6-cicloalquil" significa um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C3-C6-cicloalquil"). O grupo citado de C3C6cicloalquil é, por exemplo, um grupo de hidrocarboneto monocíclico, por ex., um anel de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
[057] O termo “C3-C6-halogenocicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado no qual o termo “C3-C6-cicloalquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o referido átomo de halógeno é um átomo de flúor ou cloro. O referido grupo de C3-C6-halogenocicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico substituído por um ou dois átomos de flúor ou cloro, por exemplo, um grupo de 1-fluoro- ciclopropil, 2-fluorociclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3- difluorociclopropil, 1-clorociclopropil, 2-clorociclopropil, 2,2-diclorociclopropil, 2,3-diclorociclopropil, 2-fluoro-2- clorociclopropil e 2-fluoro-3-clorociclopropil.
[058] O termo “benzo-C5-C6-cicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto bicíclico no qual um anel de hidrocarboneto monocíclico, saturado, monovalente que contém 5 ou 6 átomos de carbono (“C5-C6-cicloalquil”) é anelado a um anel de fenil. O referido grupo de benzo-C5-C6-cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto bicíclico, por ex., um grupo de indano (isto é, 2,3-di-hidro-1H-indeno) ou tetralino (isto é, 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno).
[059] O termo “espirocicloalquil” significa um grupo de hidrocarboneto bicíclico monovalente, saturado no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono do anel em comum e no qual o grupo de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9. 10 ou 11 átomos de carbono, sendo possível para o referido grupo de espirocicloalquil ser ligado ao restante de molécula via qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de espirocarbono. O grupo de espirocicloalquil referido é, por exemplo, espiro[2.2]pentil, espiro[2.3]hexil, espiro[2.4]heptil, espiro[2.5]octil, espiro[2.6]nonil, espiro[3.3]heptil, espiro[3.4]octil, espiro[3.5]nonil, espiro[3.6]decil, espiro[4.4]nonil, espiro[4.5]decil, espiro[4.6]undecil ou espiro[5.5]undecil.
[060] O termo “heterocicloalquil” significa um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel no total (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 10 membros”), particularmente 4, 5 ou 6 átomos de anel (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 6 membros”) que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes da série N, O e S, sendo possível para o referido grupo de heterocicloalquil ser ligado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio.
[061] O referido grupo de heterocicloalquil, sem estar limitado a este, pode ser um anel de 4 membros, como azetidinil, oxetanil ou tietanil, por exemplo; ou um anel de 5 membros, como tetra- hidrofuranil, oxolanil, 1,3-dioxolanil, tiolanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, 1,1-dioxidotiolanil, 1,2- oxazolidinil, 1,3-oxazolidinil, 1,3-tiazolidinil ou 1,2,4- triazolidinil, por exemplo; ou um anel de 6 membros, como tetra- hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, oxanil, 1,3-dioxanil, 1,4- dioxanil ou 1,2-oxazinanil, por exemplo; ou um anel de 7 membros, como a azepanil, 1,4-diazepanil ou 1,4-oxazepanil, por exemplo; ou um anel bicíclico de 7 membros, como 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 8 membros, como 5,6-di-hidro-4H-furo[2,3-c]pirrol ou 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 9 membros, como octa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-di- hidro-isoindol, 2,3-di-hidro-indol ou 3,9-dioxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 10 membros, como deca-hidroquinolina ou 3,4-di-hidroisoquinolina, por exemplo.
[062] O termo “heteroespirocicloalquil” significa um heterociclo bicíclico, saturado com 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de anel no total, no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono de anel comum, em que o “heteroespirocicloalquil” contém um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes da série: N, O, S; sendo possível que o referido grupo de heteroespirocicloalquil seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de carbono espiro ou, se presente, um átomo de nitrogênio.
[063] O grupo de heteroespirocicloalquil referido é, por exemplo, azaspiro[2.3]hexil, azaspiro[3.3]heptil, oxa- azaspiro[3.3]heptil, tia-azaspiro[3.3]heptil, oxaspiro[3.3]heptil, oxazaspiro[5.3]nonil, oxazaspiro[4.3]octil, oxa-azaspiro[2.5]octil, azaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[5.5]undecil, diazaspiro[3.3]heptil, tiazaspiro[3.3]heptil, tiazaspiro[4.3]octil, azaspiro[5.5]undecil, ou uma das estruturas mais homólogas, como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro[3.5]-, espiro[3.6]-, espiro[4.5]- e espiro[4.6]-.
[064] O termo “aril de 6 ou 10 membros” significa um anel aromático monovalente, monocíclico ou bicíclico que tem 6 a 10 átomos de anel de carbono, por ex., um grupo de fenil ou naftil.
[065] O termo “heteroaril” significa um anel aromático monovalente, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel (um grupo de “heteroaril de 5 a 10 membros”), particularmente 5 ou 6 átomos do anel (um grupo de
“heteroaril de 5 a 10 membros”), que contém pelo menos um heteroátomo de anel e opcionalmente um, dois ou três heteroátomos de anel da série: N, O e/ou S e que estão ligados por meio de um átomo de carbono do anel ou opcionalmente por meio de um átomo de nitrogênio do anel (se permitido por valência).
[066] O referido grupo de heteroaril pode ser um grupo de heteroaril com 5 membros, como, por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil ou tetrazolil; ou um grupo de heteroaril de 6 membros, como, por exemplo, piridinil, di-hidropiridinil, piridazinil, pirimidinil, tetra- hidropirimidinil, pirazinil ou triazinil.
[067] O termo “heterociclil” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil e heteroaril. Particularmente, o termo “heterociclil de 4 a 6 membros” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 6 membros e heteroaril de 5 a 6 membros.
[068] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Dessa forma, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4- il; ou o termo tienil inclui tien-2-il e tien-3-il.
[069] O termo “C1-C4”, conforme usado no presente texto, por ex., no contexto da definição de “C1-C4-alquil”, “C1-C4-halogenoalquil”, “C1-C4-hidroxialquil”, “C1-C4-alcoxi” ou “C1-C4-halogenoalcoxi” significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[070] Além disso, como usado aqui, o termo “C3-C6”, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de “C3-C6- cicloalquil” ou C3-C6-halogenocicloalquil, significa um grupo de cicloalquil que tem um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[071] Quando um intervalo de valores é dado, o referido intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido intervalo. Por exemplo: "C1-C4" abrange C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 e C3-C4; "C2-C6" abrange C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C3-C4" abrange C3, C4 e C3-C4; "C3-C10" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C3-C8" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C3-C6" abrange C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C4-C8" abrange C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C4-C7" abrange C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 e C6-C7; "C4-C6" abrange C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C5-C10" abrange C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C6-C10" abrange C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7- C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10.
[072] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de saída" significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-metilfenil)sulfonil]oxi, [(4-
bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2- nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6- trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-tert-butilfenil)sulfonil]oxi e [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.
[073] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
[074] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção inclui portanto uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério de fórmula geral (I).
[075] A expressão “variante isotópica de um composto ou um reagente é definida como um composto exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto”.
[076] A expressão “variante isotópica do composto de fórmula geral (I)” é definida como um composto de fórmula geral (I) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[077] A expressão “proporção não natural” significa uma proporção desse isótopo que é maior do que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[078] Exemplos desses isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente.
[079] Com respeito ao tratamento e/ou prevenção das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério ("compostos contendo deutério da fórmula geral (I)"). As variantes isoticas dos compostos de fórmula geral (I) nas quais um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C, são incorporados e são úteis, por ex., em estudos de distribuição tecidual de drogas e / ou substrato. Estes isótopos são particularmente preferidos pela facilidade da sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos emissores de pósitrons como 18F ou 11C podem ser incorporados em um composto da fórmula geral (I). Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de geração de imagens in vivo. Os compostos que contêm deutério e 13C da fórmula geral (I) podem ser usados em análise de espectrometria de massa no contexto de estudos pré-clínicos ou clínicos.
[080] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por um especialista na técnica, tais como aqueles descritos nos esquemas e / ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, de preferência, por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de D2O pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos. O gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas e ligações acetilênicas é uma via rápida para a incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para diretamente trocar o deutério por hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.
[081] O termo “composto contendo deutério de fórmula geral (I)” é definido como um composto de fórmula geral (I), no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior à abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%.
Particularmente, em um composto contendo deutério de fórmula geral (I) a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ou 80%, de preferência superior a 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente superior a 98% ou 99% na(s) referida(s) posição(ões). Entende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra (s) posição (ões) deuterada (s).
[082] A incorporação seletiva de um ou mais átomo (s) de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico-químicas (tais como, por exemplo, a acidez [C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção do composto original em relação aos metabólitos ou às quantidades de metabólitos formados. Essas alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada, foram relatadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição a fármaco original e metabólitos podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou toxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiriam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.
[083] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades físico- químicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P450.
[084] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[085] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.
[086] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[087] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[088] Os isômeros preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Esses isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[089] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.
[090] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[091] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[092] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.
[093] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-oxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-oxidos possíveis.
[094] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos da presente invenção, como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.
[095] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possível que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[096] Além disso, é possível os compostos da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[097] A expressão "sal aceitável farmaceuticamente" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[098] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou “ácido mineral”, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3- fenilpropiônico, piválico, 2-hidroxietanossulfônico, itacônico,
trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.
[099] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2- etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, N- dimetil-glucamina, N-etil-glucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3- amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol ou um sal com íon de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.
[100] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalinoterroso e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.
[101] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.
[102] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.
[103] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como "hidrocloreto", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.
[104] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos, com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.
[105] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.
[106] Além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" designa aqui os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o tempo de residência no corpo.
[107] De acordo com uma segunda representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[108] A é A1 ou A2,
A1 A2
[109] o é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[110] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[111] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[112] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[113] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-,
[114] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[115] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[116] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1- C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[117] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[118] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[119] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos halógenos, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, preferencialmente hidrogênio e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[120] R5 e selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2,
[121] R6 e selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2,
[122] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi,
[123] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, ou
[124] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[125] R9 é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcoxi,
[126] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi,
[127] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcoxi.
[128] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é –OH ou C1-C4-alcoxi e em que X é O, S ou N- R9, nenhum de R7 e R8 é –OH ou C1-C4-alcoxi; e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[129] De acordo com uma terceira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[130] A é A1 ou A2, A1 A2
[131] o é 0, 1 ou 2,
[132] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[133] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[134] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8
[135] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1- C4-alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1- C4-alquil,
[136] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[137] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[138] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos halógenos, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, preferencialmente hidrogênio e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[139] R5 e selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2,
[140] R6 e selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2,
[141] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[142] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[143] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[144] R9 é C1-C4-alquil,
[145] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi,
[146] R11 é hidrogênio,
[147] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é –OH ou C1-C4-alcoxi; e em que um composto de acordo com a fórmula
O O N H N F
F F é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[148] De acordo com uma quarta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[149] A é A1 ou A2, A1 A2
[150] o é 0, 1 ou 2,
[151] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi e ciano,
[152] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[153] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9,
[154] Y é CR7R8 ou O,
[155] R1 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[156] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[157] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[158] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[159] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi,
[160] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi,
[161] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[162] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[163] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[164] R9 é C1-C4-alquil,
[165] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil,
[166] R11 é hidrogênio,
[167] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[168] De acordo com uma quinta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[169] A é selecionado no grupo que consiste em
,
[170] R1 é hidrogênio ou metil,
[171] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[172] R3 é hidrogênio ou metil,
[173] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi e NH2, preferencialmente hidrogênio, flúor, cloro e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[174] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metoxi e trifluorometil,
[175] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi,
[176] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[177] De acordo com uma sexta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[178] A é selecionado no grupo que consiste em ,
[179] R1 é hidrogênio ou metil,
[180] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[181] R3 é hidrogênio ou metil,
[182] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metoxi, isopropoxi e trifluorometil, preferencialmente hidrogênio, cloro, metoxi e isopropoxi,
[183] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, trifluorometoxi e NH2,
[184] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi,
[185] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[186] De acordo com uma sétima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[187] A é selecionado no grupo que consiste em
,
[188] R1 é hidrogênio ou metil,
[189] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[190] R3 é hidrogênio ou metil,
[191] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi e NH2, preferencialmente hidrogênio, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[192] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metoxi e trifluorometil,
[193] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi,
[194] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula
O O N H N F
F F é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[195] De acordo com uma oitava representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[196] A é A3 ou A4 A3 A4
[197] o é 0 ou 1,
[198] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi e ciano,
[199] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[200] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9,
[201] Y é CR7R8 ou O,
[202] R1 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[203] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il,
[204] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[205] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, NH2, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[206] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[207] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[208] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[209] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[210] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[211] R9 é C1-C4-alquil,
[212] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil,
[213] R11 é hidrogênio,
[214] Q é 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[215] Outras representações do primeiro aspecto da presente invenção:
[216] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[217] A é A1 ou A2, A1 A2
[218] o é 0, 1 ou 2,
[219] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[220] Rp é hidrogênio,
[221] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8
[222] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[223] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[224] R9 é C1-C4-alquil,
[225] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi e
[226] R11 é hidrogênio, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é –OH ou C1-C4-alcoxi, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[227] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[228] A é A1 ou A2, A1 A2
[229] o é 0, 1 ou 2,
[230] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[231] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[232] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8
[233] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[234] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[235] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[236] R9 é C1-C4-alquil,
[237] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi e
[238] R11 é hidrogênio, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é –OH ou C1-C4-alcoxi, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[239] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[240] A é A1 ou A2, A1 A2
[241] o é 0, 1 ou 2,
[242] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[243] Rp é hidrogênio,
[244] X, Y são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR7R8, O e S, em que pelo menos um de x e Y é X e Y é CR7R8,
[245] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[246] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[247] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[248] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi e
[249] R11 é hidrogênio, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é – OH, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[250] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[251] A é A1 ou A2, A1 A2
[252] o é 0 ou 1,
[253] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi e ciano,
[254] Rp é hidrogênio,
[255] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9,
[256] Y é CR7R8,
[257] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[258] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[259] R9 é C1-C4-alquil,
[260] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, -OH e C1-C4-alquil e
[261] R11 é hidrogênio, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[262] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[263] A é A1 ou A2, A1 A2
[264] o é 0 ou 1,
[265] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi e ciano,
[266] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil,
[267] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9,
[268] Y é CR7R8 ou O,
[269] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[270] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[271] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[272] R9 é C1-C4-alquil,
[273] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, -OH e C1-C4-alquil e
[274] R11 é hidrogênio, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[275] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[276] A é A1 ou A2, A1 A2
[277] o é 0 ou 1,
[278] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi e ciano,
[279] Rp é hidrogênio,
[280] X é selecionado do grupo que consiste em CR7R8, O e S,
[281] Y é CR7R8 ou O,
[282] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[283] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil, ou
[284] R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O),
[285] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, -OH e C1-C4-alquil e
[286] R11 é hidrogênio, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[287] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[288] A é selecionado no grupo que consiste em em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[289] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[290] A é selecionado no grupo que consiste em
, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[291] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[292] A é selecionado no grupo que consiste em ,
, preferencialmente, , em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[293] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[294] A é selecionado de um grupo A1 conforme definido neste documento supra;
preferencialmente, A é ; com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é .
[295] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[296] R2 é selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[297] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[298] Rp é hidrogênio ou C1-C4-alquil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[299] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[300] Rp é hidrogênio ou metil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[301] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[302] R3 é hidrogênio ou C1-C4-alquil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[303] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[304] R3 é hidrogênio ou metil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[305] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[306] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, NH2, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[307] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[308] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metoxi, isopropoxi, trifluorometil, trifluorometoxi e NH2, preferencialmente hidrogênio, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[309] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[310] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[311] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[312] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metoxi e trifluorometil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[313] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[314] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[315] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[316] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[317] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[318] R2 é tetra-hidro-2H-piran-4-il,
[319] Q é 2,3,5-trifluorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[320] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[321] R2 é 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il,
[322] Q é 2,3,5-trifluorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[323] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[324] R2 é etil,
[325] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi,
[326] Q é 2,3,5-trifluorofenil, com a condição de que R4 não é hidrogênio, quando A é ; e estereoisômeros,
tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[327] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[328] R2 é 3-fluoroazetidin-1-il,
[329] Q é 2,3,5-trifluorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[330] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que
[331] A é A3 ou A4 A3 A4 A3 A4 em que
[332] Rp é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, preferencialmente hidrogênio, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[333] Em um outro aspecto da presente invenção em qualquer uma ou em todas as representações descritas neste documento na definição de X e/ou Y, “NR9” conforme definido supra é excluído.
[334] Em um outro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das representações, em que:
[335] R4 tem o significado conforme definido neste documento, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é .
[336] Além disso, um composto de acordo com a fórmula
O O N H N F
F F é excluído da presente invenção.
[337] Em outra representação específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange combinações de duas ou mais das representações acima mencionadas sob o título "outras representações do primeiro aspecto da presente invenção".
[338] A presente invenção abrange qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[339] A presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) que são divulgados na Seção de Exemplos deste texto, infra.
[340] Os compostos, de acordo com a invenção, da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas 1-5 como mostrado na Seção Experimental para a presente invenção (Procedimentos Gerais). Os esquemas e os procedimentos descritos ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não devem ser limitadores. É evidente para o especialista na arte que a ordem das transformações, conforme exemplificado nos esquemas 1-5, pode ser modificada de várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas nesses esquemas não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 pode ser alcançada antes e/ou após as transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[341] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, e Hal é halógeno, particularmente cloro e bromo, para reagir com um composto de fórmula geral 1F : R2H 1F, em que R2 é 3-fluoroazetidina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é 3-fluoroazetidina, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[342] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1T: 1T, em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é 2,3,5-trifluorofenil e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos supra e Q é 2,3,5-trifluorofenil, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é , então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos,
sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[343] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1W: 1W, em que Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; para reagir com um composto de fórmula geral 1M: 1M, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é , então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[344] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula (I) conforme definido supra, e Hal é halógeno, particularmente cloro e bromo, para reagir com um composto de fórmula geral 2A: R2Met-X 2A, em que R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I),
em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é , então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[345] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula (I) conforme definido supra, e Hal é halógeno, particularmente cloro e bromo, para reagir com um composto de fórmula geral 2P: 2P, em que R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os R são pinacolato, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é , então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[346] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral I-b1: I-b1, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com hidrogênio (H2) na presença de catalisadores, como: paládio em carvão, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I),
em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é tetra-hidropiran-4-il, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[347] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[348] Em particular, as invenções abrangem os compostos intermediários da fórmula geral (II): (II), em que
[349] R2 é -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[350] R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[351] RA é H ou C1-C4-alquil, e estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[352] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção abrange o uso dos referidos compostos intermediários para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[353] Em particular, as invenções abrangem o uso dos compostos intermediários da fórmula geral (II): (II), em que
[354] R2 é -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[355] R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[356] RA é H ou C1-C4-alquil, para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[357] A presente invenção cobre os compostos intermediários que são divulgados na Seção de Exemplo deste texto, infra.
[358] Os compostos da fórmula geral (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais aceitáveis farmaceuticamente, conforme descrito aqui, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma maneira, qualquer sal do composto da fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na arte.
[359] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção demonstram um valioso espectro de ação farmacológica, que não poderia ter sido previsto. Tem sido surpreendentemente constatado que os compostos da presente invenção interagem de maneira efetiva com Slo-1 e, portanto, é possível que os referidos compostos sejam usados para tratamento ou prevenção de doenças, preferencialmente infecções helmínticas, particularmente de infecções helmínticas gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos em seres humanos e animais.
[360] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar, tratar e/ou prevenir infecções helmínticas, em particular, infecções helmínticas gastrointestinais e extraintestinais. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster que seja eficaz para tratar a doença.
[361] Em um aspecto alternativo, esse método compreende a administração a aves, ou seja, aves de cativeiro, em particular aves domésticas que necessitam de uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou seu éster que seja eficaz para tratar a doença.
[362] Especificamente no campo da medicina veterinária, os compostos da presente invenção são adequados, com toxicidade favorável em animais de sangue quente, para controlar parasitas, em particular helmintos, que ocorrem na produção e criação animal, rebanhos, procriação, zoológico, laboratório, animais experimentais e domésticos. Eles são ativos contra todos ou estágios específicos de desenvolvimento dos parasitas, em particular de helmintos.
[363] A criação de animais inclui, por exemplo, mamíferos, como ovelhas, cabras, cavalos, burros, camelos, búfalos, coelhos, carneiros, cervídeos e, em particular, gado e porcos; ou aves domésticas, como perus, patos, gansos e, em particular, frangos; ou peixes ou crustáceos, por ex., na aquacultura.
[364] Os animais domésticos incluem, por exemplo, mamíferos, como hamsters, porquinho-da-índia, camundongos, ratos, chinchilas, ferrets ou, em particular, cães, gatos; aves em cativeiro, répteis, anfíbios ou peixe de aquário.
[365] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[366] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em animais e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[367] O termo "tratamento" conforme usado no presente texto é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como uma infecção de nematódeo. Em particular e particularmente no campo de saúde animal ou veterinário, o termo “tratamento” inclui tratamento profilático, metafilático ou terapêutico.
[368] Helmintos patogênicos para seres humanos ou animais incluem, por exemplo, acanthocephala, nematódeos, pentastoma e platihelminta (por exemplo, monogenea, cestódeos e trematódeos).
[369] Helmintos de exemplo incluem, sem qualquer limitação:
[370] Monogenea: por ex.: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
[371] Cestódeos: da ordem de Pseudophyllidea, por exemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp. da ordem de Cyclophyllida, por exemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
[372] Trematódeos; da classe de Digenea, por exemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
[373] Nematódeos: da ordem de Trichinellida, por exemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp. da ordem de Tylenchida, por exemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp. da ordem de Rhabditina, por exemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp. da ordem de Spirurida, por exemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp.,
Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
[374] Acantocephala: da ordem de Oligacanthorhynchida, por exemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; da ordem de Moniliformida, por exemplo: Moniliformis spp. da ordem de Polymorphida, por exemplo: Filicollis spp.; da ordem de Echinorhynchida, por exemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
[375] Pentastoma: da ordem de Porocefalida, por exemplo: Linguatula spp.
[376] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[377] O uso de compostos da Inventivo para controlar parasitas de animais, em particular helmintos, tem como objetivo reduzir ou prevenir doenças, casos de morte e reduções de desempenho (no caso de carne, leite, lã, pele, ovos, mel e similares), de modo que a manutenção mais econômica e mais simples dos animais seja possível e o melhor bem-estar animal seja alcançado.
[378] O termo "controle" conforme usado neste documento em relação ao campo de saúde animal, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na redução da incidência do respectivo parasita em um animal infectado com esses parasitas em níveis inócuos. Mais especificamente, "controle", conforme usado neste documento, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na eliminação do respectivo parasita, inibindo seu crescimento ou sua proliferação.
[379] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais,
mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[380] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela interação com o canal de íon Slo-1.
[381] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[382] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[383] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para preparação de uma composição farmacêutica, preferencialmente um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[384] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[385] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antiendoparasítico.
[386] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antelmíntico, em particular para uso como agente nematicida, um agente platihelminticida, um agente acantocefalicida ou um agente pentastomicida.
[387] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas, em particular uma formulação veterinária, compreendendo um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N- oxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos e um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições farmacêuticas nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[388] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de preparação de uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo a etapa de mistura de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos com um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[389] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[390] A presente invenção também abrange a composições farmacêuticas, em particular formulações veterinárias, que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, convencionalmente juntas com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e a seu uso para as finalidades citadas anteriormente.
[391] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent. Essa administração pode ser executada de maneira profilática, metafilática ou terapêutica.
[392] Para essas vias de administração, é possível, para os compostos, de acordo com a invenção, ser administrados nas formas de aplicação adequadas.
[393] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de um maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos. (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, mastigáveis (por exemplo, mastigáveis moles), pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e / ou amorfisada e / ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.
[394] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intra- arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.
[395] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos, enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofílicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, ampolas, pós para polvilhar, implantes ou stents.
[396] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser incorporados nas formas de administração explicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados.
Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia,  preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)),  bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis),  bases para supositórios (por exemplo, polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura),  solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis líquidos, parafinas),  surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipídeos, alcoóis graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polioxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polioxietileno, éteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®),  tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidroxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),  agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio),  adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersíveis),  agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,
hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),  desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)),  reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosil®)),  materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragit®)),  materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose),  polímeros sintéticos (por exemplo, poliactídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), polivinil alcoóis, polivinil acetatos, oxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),  plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato),  aprimoradores de penetração,  estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisole, butil-hidroxitolueno, propil galato),
 conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio),  corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, oxidos de ferro, dioxido de titânio),  aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.
[397] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.
[398] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e/ou prevenção de infecção de endo e/ou ectoparasiticida.
[399] O termo “endoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a helmintos. O termo “ectoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a artrópodes, particularmente insetos ou acarídeos.
[400] Particularmente, a presente invenção abrange uma combinação farmacêutica, em particular uma combinação veterinária, que compreende:  um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (I) como definido acima, e  um ou mais ingredientes ativos, em particular um ou mais endo- e/ou ectoparasiticidas.
[401] O termo "combinação" na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na técnica, sendo possível como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.
[402] Uma "combinação fixa" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na técnica e é definida como uma combinação na qual, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos da fórmula geral (I) da presente invenção e outro ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.
[403] Uma combinação não fixa ou um "kit de partes" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo estão separadamente presentes. É possível que os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes possam ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.
[404] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange essas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas conhecidos.
[405] Os outros ingredientes ativos especificados aqui por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, no manual de pesticidas (“The Pesticide Manual” 16ª Ed., British Crop Protection Council 2012) ou podem ser pesquisados na internet (por ex. http://www.alanwood.net/pesticides). A classificação é baseada no Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAC atual no momento do registro deste pedido de patente.
[406] Exemplos de ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas são inseticidas, acaricidas e nematicidas e incluem em particular: (1) Os inibidores de acetilcolinesterase (AChE), como, por exemplo, carbamatos, por ex., alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimethacarb, XMC e xililcarb; ou organofosfatos, por ex., acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos-metil, coumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazate, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil O-(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton- metil, paration-metil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridaphention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon e vamidotion. (2) Bloqueadores de canal de cloreto de portão GABA, como, por exemplo, ciclodieno-organocloros, por exemplo, clordane e endosulfano ou fenilpirazoles (fiproles), por ex., etiprole e fipronil. (3) Moduladores de canal de sódio, como, por exemplo, piretroides, por ex., acrinatrin, alletrin, d-cis-trans aletrin, d-trans aletrin, bifentrin, bioaletrin, bioaletrin S- ciclopentenil isômero, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, ci-halotrin, lambda-ci-halotrin, gama-ci- halotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, teta- cipermetrin, zeta-cipermetrin, cifenotrin [(1R)-transisômero], deltametrin, empentrin [(EZ)-(1R) isômero], esfenvalerato,
etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, momfluorotrin, permetrin, fenotrin [(1R)-transisômero], praletrin, piretrins (piretrum), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin, tetrametrin [(1R) isômero)], tralometrin e transflutrin ou DDT ou metoxiclor. (4) Moduladores competitivos do receptor acetilcolina nicotínico (nAChR), por ex., neonicotinoides, como por ex., acetamiprid, clotianidin, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam ou nicotina ou sulfoxaflor ou flupiradifurona. (5) Moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), como, por exemplo, espinosinas, por ex., espinetoram e espinosad. (6) Moduladores alostéricos de canal de cloreto controlado pelo glutamato, como, por exemplo, avermectinas,/milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectia, lepimectina e milbemectina. (7) Imitações de hormônio juvenil, como, por exemplo, análogos de hormônio juvenil, por ex., hidropreno, quinopreno e metopreno ou fenoxicarb ou piriproxifen. (9) Moduladores de órgãos cordotonais, como, por exemplo, pimetrozina ou flonicamid. (10) Inibidores de crescimento de ácaro, como, por exemplo, clofentezina, hexitiazox e diflovidazin ou etoxazole. (12) Inibidores de sintase ATP mitocondrial, como interrompedores de ATP, por exemplo, diafentiuron ou compostos de horanotin, por exemplo, azociclotin, cihexatin e oxido de fenbutatin ou propargite ou tetradifon. (13) Desacopladores de fosforilação oxidante via interrupção do gradiente de próton, por exemplo, clorfenapir, DNOC e sulfluramid. (14) Bloqueadores de canal do receptor acetilcolina nicotínico, por exemplo, bensultap, cartap hidrocloreto, tiociclam e tiosultap-sódico. (15) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron,
flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron e triflumuron. (16) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1, por exemplo, buprofezin. (17) Interrompedor de muda (em particular para Dípteros, ou seja, que têm duas asas), como, por exemplo, ciromazina. (18) Agonistas do receptor de ecdisona, como, por exemplo, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozida. (19) Agonistas de receptor de octopamina, por exemplo, amitraz. (20) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial III, como, por exemplo, hidrametilnona ou acequinocil ou fluacripirim. (21) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial I, por exemplo, do grupo de acaricidas METI, por ex., fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad e tolfenpirad ou rotenona (Derris). (22) Bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, por exemplo, indoxacarb ou metaflumizona. (23) Inibidores de acetil CoA carboxilase, como, por ex., derivados de ácido tetrônico e trâmico, por ex., espirodiclofeno, espiromesifeno e espirotetramat. (25) Inibidores do transporte de elétron do complexo mitocondrial II, por exemplo, derivados do, beta-ceto nitrilo, por ex., cienopirafeno e ciflumetofeno e carboxanilidas, por exemplo, piflubumida. (28) Moduladores do receptor de rianodina, por exemplo, diamidas, como, por ex., clorantraniliprole, ciantraniliprole e flubendiamida, outros ingredientes ativos, por exemplo, Afidopiropen, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Quinometionato, Cloropraletrin, Criolita, Ciclaniliprole, Cicloxaprid, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, Metoflutrin Y, Momflutrin Y, Flometoquin, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprole, Fluhexafon, Fluopirame, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrin, Imidaclotiz, Iprodiona, capa-Bifentrin, capa-
Teflutrin, Lotilaner, Meperflutrin, Paichongding, Piridalil, Pirifluquinazon, Piriminoestrobina, Espirobudiclofeno, Tetrametilflutrin, Tetraniliprole, Tetraclorantraniliprole, Tioxazafen, Tiofluoximato, Triflumezopirim e iodometano; além de preparações à base de Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo) e também os seguintes compostos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazole-5-amina (conhecido em WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5-fluorospiro[indol- 3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2-cloropiridin-4-il)metanona (conhecido em WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-cloro-N-[2-{1- [(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-4-il}-4- (trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conhecido em WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)- 4-hidroxi-8-metoxi-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conhecido em WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-il etil carbonato (conhecido em EP2647626) (CAS 1440516-42-6), 4- (but-2-in-1-iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- fluoropirimidina (conhecido em WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conhecido em JP2010/018586) (CAS 1204776-60-2), N-[(2E)- 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida (conhecido em WO2012/029672) (CAS 1363400-41- 2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2-piridilideno]-1,1,1- trifluoro-propan-2-ona (conhecido em WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3- (pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazole-5-carboxamida (conhecido em WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4- cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2- piridil)pirazole-3-carboxamida (conhecido em CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3- thietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-oxido-3- tietanil)-benzamida e 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro- 5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3-
tietanil)benzamida (conhecido em WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N- etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, (+)-N-[3- cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3- trifluoropropil)sulfinil]-propanamida e (-)-N-[3-cloro-1-(3- piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3- trifluoropropil)sulfinil]-propanamida (conhecido em WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]- 1H-pirazole-3-carbonitrila (conhecido em CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6- [(metilamino)tioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conhecido em CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1- dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2- piridinil)-3-(fluorometoxi)-1H-Pirazole-5-carboxamida (conhecido em WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-amino-1,3,4- tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2- piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida (conhecido em WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-dicloro-4-[(3,3- dicloro-2-propen-1-il)oxi]fenoxi]propoxi]-2-metoxi-6- (trifluorometil)-pirimidina (conhecido em CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- e 2(Z)-2-[2-(4-cianofenil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4-(difluorometoxi)fenil]- hidrazinacarboxamida (conhecido em CN 101715774 A) (CAS 1232543- 85-9); 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-4-(1H-benzimidazol-2- il)ácido fenil-ciclopropanocarboxilico éster (conhecido em CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-cloro-2,5-di-hidro-2- [[(metoxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino]carbonil]- indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-ácido carboxílico metil éster (conhecido em CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deoxi- 3-O-etil-2,4-di-O-metil-, 1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamato]- α-L-manopiranose (conhecido em US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213- 14-8); 8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-
trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil- fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 933798-27-7), (8-sin)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4- trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3- aza-biciclo[3.2.1 ]octano (conhecido em WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H- pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conhecido em WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9), N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6- [(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida (conhecido em CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-dioxan-2-il)-4-[[4- (trifluorometil)fenil]metoxi]-pirimidina (conhecido em WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]dec- 3-en-2-ona (conhecido em WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-1- metil-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione (conhecido em WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3- en-4-il-ácido carbônico etil éster (conhecido em WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-cloro-3- piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-2,2,2-trifluoro-acetamida (conhecido em DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41- 2), [N(E)]-N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)- piridinilideno]-2,2,2-trifluoro-acetamida, (conhecido em WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-cloro-3- piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-2,2,2-trifluoro- acetamida, (CAS 1702305-40-5), 3-endo-3-[2-propoxi-4- (trifluorometil)fenoxi]-9-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]- 9-azabiciclo[3.3.1]nonana (conhecido em WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
[407] Ingredientes ativos possuindo modo de ação desconhecido ou não específico, por ex., fentrifanil, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanil,
amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazoben, tetrasul, oleato de potássio, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, brompropilato, criolite;
[408] Ingredientes ativos de outras classes, por exemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (etil), metacrifos, isopropil o-salicilato, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoate, diclofention, demeton- S-metil sulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotiona, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos; organoclorados, por exemplo, canfeclor, lindane, heptaclor; ou fenilpirazoles, por ex., acetoprole, pirafluprole, piriprole, vaniliprole, sisapronil; ou isoxazolinas, por ex., sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner; piretroides, por ex., (cis-, trans-) metoflutrina, profilina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbute, pirresmetrina, RU15525, teraletrina, cis- resmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina ou compostos de carbohidrogeno halogenados (HCHs); neonicotinoides, por ex., nitiazina; dicloromezotiaz, triflumezopirim; lactonas macrocíclicas, por ex., nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoato; milbemicin oxima; tripreno, epofenonano, diofenolan;
[409] Componentes biológicos, hormônios ou feromônios, por exemplo, produtos naturais, por ex., componentes de turingiensin, codlemone ou neem; dinitrofenóis, por ex., dinocap, dinobuton, binapacril; benzoilureias, por ex., fluazuron, penfluron; derivados de amidina, por ex., clormebuform, cimiazol, demiditraz;
acaricidas de varroa de colmeia, por exemplo, ácidos orgânicos, por ex., ácido fórmico, ácido oxálico.
[410] Exemplos não limitadores de inseticidas e acaricidas de interesse particular para uso em saúde animal são e incluem, em particular, [isto é, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4ª edição (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
[411] Causadores nos canais de cloreto regulados por ligando de artrópode: clordane, heptaclor, endoculfan. Dieldrin, bromociclen, toxafeno, lindano, fipronil, piriprole, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemicin, moxidectin, selamectin;
[412] Moduladores de receptores octopaminérgico de artrópode: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;
[413] Causadores nos canais de sódio regulados por voltagem de artrópode: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II, aletrin, alfacipermetrin, bioaletrin, betaciflutrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, etofenprox, fenvalerate, flucitrinato, flumetrin, halfenprox, permetrin, fenotrin, resmetrin, tau-fluvalinato, tetrametrin;
[414] Causadores de sinapses colinérgicas nicotínicas de artrópode (receptores de acetilcolina esterase, acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbaril, metomil, promacil, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, coumafos, citioato, diazinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etion, famfur, fenitrotion, fention, heptenofos, malation, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos, triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;
[415] Causadores nos processos de desenvolvimento de artrópode: ciromazina, diciclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifen, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifen.
[416] Ingredientes ativos de exemplo do grupo de endoparasiticidas, como um ingrediente ativo adicional ou outro na presente invenção, incluem, sem limitação, compostos antelminticamente ativos e compostos ativos antiprotozoal.
[417] Os compostos ativos em antelmintos, incluindo, sem limitação, os seguintes compostos ativos em nematicida, trematicida e/ou cestocida: da classe das lactonas macrocíclicas, por exemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; da classe dos benzimidazóis e probenzimidazóis, por exemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfoxido de albendazol, albendazol, flubendazol; da classe dos depsipeptídeos, preferivelmente depsipeptídeos cíclicos, em particular depsipeptídeos cíclicos de 24 membros, por exemplo: emodepsídeo, PF1022A; da classe de tetra-hidropirimidinas, por exemplo: morantel, pirantel, oxantel; da classe de imidazotiazoles, por exemplo: butamisole, levamisole, tetramisole; da classe de aminofenilamidinas, por exemplo: amidantel, deacilado amidantel (dAMD), tribendimidina; da classe de aminoacetonitrilas, por exemplo: monopantel; da classe de para-herquamidas, por exemplo: para-herquamida, derquantel; da classe de salicilanilidas, por exemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida; da classe dos fenóis substituídos, por exemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclopolano; da classe dos organofosfatos, por exemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomate, coumafos, haloxon; da classe de piperazinonas/quinolinas, por exemplo: praziquantel, epsiprantel; da classe de piperazinas, por exemplo: piperazina, hidroxizina;
da classe de tetraciclinas, por exemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de várias outras classes, por exemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquino, mirasan, miracil, lucantona, hicantona, hetolin, emetin, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenium, amoscanato, clorsulon.
[418] Ingredientes ativos antiprotozoal na presente invenção, incluindo, sem limitação, os seguintes ingredientes ativos: da classe das triazinas, por exemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril; da classe de ionóforos de poliléter, por exemplo: monensin, salinomicin, maduramicin, narasin; da classe de lactonas macrocíclicas, por exemplo: milbemicin, eritromicin; da classe das quinolonas, por exemplo: enrofloxacin, pradofloxacin; da classe de quininas, por exemplo: cloroquina; da classe de pirimidinas, por exemplo: pirimetamina; da classe de sulfonamidas, por exemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozin; da classe de tiaminas, por exemplo: amprolium; da classe de lincosamidas, por exemplo: clindamicin; da classe de carbanilidas, por exemplo: imidocarb; da classe de nitrofuranos, por exemplo: nifurtimox; da classe de quinazolinona, por exemplo: halofufinona; de diversas outras classes, por exemplo: oxamniquin, paramomicina; da classe das vacinas ou antígenos de micro-organismos, por exemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
[419] Todos os outros ingredientes ativos na presente invenção podem, se os grupos funcionais possibilitarem isso, opcionalmente formar sais com bases ou ácidos adequados.
[420] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento infecções de helminto, por testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em animais e pela comparação desses resultados com os resultados de ingredientes ativos ou medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode prontamente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade de ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.
[421] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que os "feriados de medicamento", nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período, sejam benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Além disso, é possível ter tratamentos de longa atuação em que o paciente é tratado uma vez por mais de quatro semanas. É possível que uma dosagem única contenha de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.
[422] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.
SEÇÃO EXPERIMENTAL Abreviações e acrônimos aq. aquoso atm atmosfera padrão DAD detector de matriz de diodos DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfoxido ELSD detector de dispersão de luz evaporativa ESI ionização por electrospray h hora(s) LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida min minuto(s) MTBE metil-t.-butil éter
NMR espectrometria por ressonância magnética nuclear p. página(s) Rt tempo de retenção THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina
[423] Os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.
[424] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL
[425] Todos os reagentes, para os quais a síntese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte.
[426] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-embalados, por ex., cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® wm combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré- embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[427] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acídica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acídico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.
MÉTODOS ANALÍTICOS E DE CROMATOGRAFIA Análise e cromatografia líquida preparatória
[428] O (UP) LC-MS analítico foi realizado por meio de diferentes equipamentos conforme descrito abaixo. As massas (m/z) são relatadas com base na ionização por electrospray no modo positivo, a menos que o modo negativo seja indicado (ESI-). LC-MS Método 0:
[429] A medição de valores de logP foi realizada de acordo com a diretiva do EEC 79/831 Anexo V.A8 por HPLC (Cromatografia líquida de alto desempenho) nas colunas de fase reversa com os seguintes métodos, instrumento(s): sistema Agilent 1100 LC, sistema Agilent MSD, HTS PAL; Waters IClass Acquity UPLC, SQD2 (MS), PDA (UV).
[430] [a] O valor de logP é determinado pela medição de LC-UV, em uma variação acídica, com ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila como eluente (gradiente linear de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95%).
[431] [b] O valor de logP é determinado pela medição de LC-UV, em uma variação neutra, com solução de acetato de amônio molar a 0,001 em água e acetonitrila como eluente (gradiente linear de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95%).
[432] A calibração foi feita com alcan-2-onas de cadeia reta (com 3 a 16 átomos de carbono) com valores de logP conhecidos (medição de valores de logP usando tempos de retenção com interpolação linear entre alcanonas sucessivas). Os valores de lambda-max foram determinados com o uso de espectros de UV de 200 nm a 400 nm e dos valores de pico dos sinais cromatográficos.
[433] M+1 (ou M+H) significa o pico de íon molecular, mais ou menos 1 a.m.u. (unidade de massa atômica) respectivamente, conforme observado em espectroscopia de massa por ionização por electrospray (ESI + ou -). LC-MS Método 1:
[434] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. LC-MS Método 2:
[435] Tipo de instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50 x 1 mm; eluente A: 1 l água + 0,25 ml de ácido fórmico, eluente B: 1 l acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A - forno: 50°C; fluxo: 0,40 ml/min; detecção UV: 210 nm. LC-MS Método 3:
[436] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series;
coluna: Waters XSelect (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800. LC-MS Método 4:
[437] Tipo de instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50 x 1 mm; eluente A: 1 l água + 0,25 ml 99%ige ácido fórmico, Eluente B: 1 l Acetonitrila + 0,25 ml, ige Ácido fórmico a 99%; Gradiente: 0,0 min 95% A → 6,0 min 5% A → 7,5 min 5% A - forno: 50°C; fluxo: 0,35 ml/min; detecção UV: 210 nm. LC-MS Método 5:
[438] Tipo de instrumento: UPLC com SQD2 e Gerenciador de amostras da Waters, coluna: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2,1 mm, 1,8 µm , eluente A: 1 l acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico, eluente B: 1 l de água + 0,9 ml de ácido fórmico; gradiente 0,0 min 90% B  1,7 min 5% B  2,4 min 5% B
[439] DAD A: 210±4 nm, referência 360±50 nm, DAD A: 270±2 nm, referência 550±50 nm (somente cetonas), MSD, 100-1000 Amu, ionização ES, positiva ou negativa. Dados de 1H-NMR
[440] Os dados de 1H-NMR foram determinados com um Bruker Avance 400 equipado com uma célula de fluxo (volume de 60 μl) ou com um Bruker AVIII 400 equipado com cabeça de sonda cryo-CPTCI de 1,7 mm ou com um Bruker AVIII 400 (400,13MHz) equipado com uma cabeça de sonda de 5 mm ou com um Bruker AVII 600 (600,13 MHz) equipado com uma cabeça de sonda cryo TCI de 5 mm ou com um Bruker AVIII 600 (601,6 MHz) equipado com uma cabeça de sonda CPMNP de 5 mm ou com um Bruker AVIII 500 (500,13MHz) equipado com uma cabeça de banda larga de 5 mm ou uma cabeça de sonda Prodigy™ de 5 mm ou um Bruker Avance NEO 600 MHz (cabeça de sonda crio de 5 mm TCI), com tetrametilsilano como referência (0,0) e os solventes CD3CN, CDCl3 ou D6-DMSO. Tipos de instrumento alternativos 1H- e 13C-NMR: Bruker DMX300 (1H-NMR:
300 MHz; 13C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (1H-NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz) ou Bruker 400 Ultrashield (1H-NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz).
[441] Os deslocamentos químicos (δ) são exibidos em partes por milhão [ppm]; as seguintes abreviações são usadas: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br. = amplo; constantes de acoplamento são exibidos em Hertz [Hz]. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PROCEDIMENTOS GERAIS
[442] A síntese dos compostos da fórmula (I) pode ser realizada de acordo com ou em analogia aos seguintes esquemas (Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3, Esquema 4 e Esquema 5). Esquema 1: POCl3 high boiling Solvente de alta ouor POBr 3 EtOHou EtOH orMeOH MeOH solvent ebulição Halogenation Halogenação 1D 1A 1B 1C 1F: R2H Saponification Saponificação Amide formation Formação de amida (base) or 2A: ou 1M R2Met-X I-a 1E or 2P: 1G 1S ou R2-B-(OR)2 Coupling Acoplamento Coupling Acoplamento Saponification Saponificação 1H: Q-B(OR) 2 1H: Q-B(OR)2 Saponification Saponificação Amide formation Formação de amida 1M 1R (I) 1T 1R 1M Amide formation Formação de amida Acoplamento Coupling 1H: Q-B(OR) 2 1F: R2H (base) or 2A: ou R2Met-X or 2P: ou 1N R2-B-(OR)2 I-a
[443] Anilinas substituídas por 2-halógeno 1A (Hal = iodo, bromo, cloro) estão comercialmente disponíveis e podem ser prontamente convertidos com (alcoximetileno)malonatos 1B dissolvidos pelo solvente de álcool correspondente, preferencialmente sob condições de ebulição
(anilinometileno)malonatos 1C conforme descrito em Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302 ou sem qualquer solvente como descrito em WO 2002004444. O fechamento do anel é executado em solventes de ebulição elevada, preferencialmente em difeniléter ou xilol para atingir hidroxi quinolinas 1D conforme descrito em WO 2013118071. As hidroxi quinolinas 1D podem ser facilmente convertidas nos compostos de cloro correspondente 1E com um reagente de cloração, preferencialmente refluxo de POCl3 conforme descrito em WO 2013118071.
[444] Dependendo da natureza do nucleófilo R2H 1F, as cloro quinolinas 1E reagem com 1F na presença de uma base, por ex., etilato de sódio, metilato de sódio, t-butilato de sódio, trietilamina N,N-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidreto de sódio, hidroxido de lítio, hidroxido de sódio, hidroxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou similar para obter os intermediários de éster 1G.
[445] Dependendo do reagente orgânico de metal 2A e do halógeno, as halogenoquinolinas 1E reagem com reagentes de zinco, se necessário, na presença de catalisador, por ex., sais de cobalto, conforme descrito em Tetrahedron Letters 39 (1998), p. 6163-6166, ou reagentes de Grignard ou ácidos borônicos ou seus ésteres 2P (R=H; R = Me ou R,R = pinacolato) na presença de um catalisador de paládio conforme descrito em Angew. Chem., 2014, vol. 126, p. 12975 – 12978 ou no European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 147; (2018); p. 238 – 252 para produzir intermediários 1G.
[446] Os intermediários de éster 1G podem ser facilmente hidrolisados para os ácidos 1S correspondentes com, por ex., hidroxido de sódio aquoso ou hidroxido de lítio em solventes apropriados, como alcoóis ou éteres cíclicos. Os ácidos 1S podem reagir com aminas 1M comercialmente disponíveis via formação de amida e reagentes de desidratação, por ex., N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido para produzir amidas I-a. Sínteses semelhantes são descritas no
Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 ou Chem. Commun. 1999, p. 1847–1848, por exemplo.
[447] Uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki das carboxamidas intermediárias I-a com ácidos borônicos ou ésteres borônicos 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me ou R,R = pinacolato) conforme descrito em Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 ou em Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695 leva aos produtos finais da fórmula (I).
[448] Os ácidos 1R podem reagir com aminas comercialmente disponíveis 1M por meio de uma formação de amida e reagentes de desidratação, por ex., N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'- etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido para produzir amidas 1N. Sínteses similares são descritas em Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, pág. 3563-3567 ou Chem. Commun. 1999, p. 1847–1848, por exemplo. Os intermediários do halógeno 1N podem ser acoplados com os éteres borônicos olefínicos 2P (R = Me ou R,R = pinacolato) na presença de um catalisador de paládio, como, por ex., apresentado no documento WO 200537826. Os resíduos olefínicos podem ser hidrogenados sob condições padrões, por ex., com hidrogênio em paládio ou em carvão para (I). Se ocorrerem reduções adicionais no núcleo da quinolina, tais reduções de produtos, por ex., intermediários de diidroquinolina poderão ser reoxidados em quinolona, por ex., sais de cério-(IV) em solventes apropriados, por ex., misturas de DMSO e água ou acetonitrila e água para fornecer (I).
[449] Uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki de intermediários de éster 1G com ácidos borônicos ou ésteres borônicos 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me ou R,R = pinacolato) conforme descrito em Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 ou em Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695, leva aos intermediários de éster 1T, que podem ser subsequentemente hidrolisados para os ácidos 1R correspondentes com, por ex., hidroxido de sódio aquoso ou hidroxido de lítio em solventes apropriados, como alcoóis ou éteres cíclicos. Esquema 2:
Coupling Acoplamento 1H: Q-B(OR)2 Saponification Saponificação 1D 1I 1J POCl3 or 1M 1F: R2H POBr 3 (base) (base) 1N (I) 1K Hydrolysis Hidrólise 1M Amide formation Formação de amida 1L
[450] Como alternativa, uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki 1D com ácidos borônicos ou ésteres borônicos 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me ou R,R = pinacolato) conforme descrito em Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 ou em Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695 para os intermediários de éster 1I. Subsequentemente, os intermediários de éster 1I podem ser suavemente saponificados, por ex., com hidroxido de sódio ou hidroxido de lítio resultando nos ácidos carboxílicos correspondentes 1J, que podem ser facilmente convertidos nos cloretos carboxílicos de cloro correspondentes 1K com um reagente de halogenação, por ex., POCl3 ou POBr3, preferencialmente POCl3 com refluxo, conforme descrito em WO
2013096151. Os intermediários 1K reagem sob condições hidrolíticas para produzir ácidos carboxílicos de quinolina 1L, que são combinados com aminas comerciais disponíveis 1M via uma formação de amida e reagentes de desidratação, por ex., N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido para produzir amidas 1N. Sínteses similares são descritas em Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, pág. 3563-3567 ou Chem. Commun. 1999, p. 1847–1848, por exemplo. Os intermediários 1K podem diretamente formar as amidas 1N, pois os cloretos de ácido carboxílico 1K são combinados com aminas 1M sob condições básicas, por ex., piridina, trietilamina ou N,N-diisopropil etilamina conforme descrito em Chemical Biology & Drug Design 2015, 85(5), p. 549-564.
[451] Dependendo da natureza do nucleófilo R2H 1F, as cloro quinolinas 1N reagem com 1F na presença de uma base, por ex., etilato de sódio, metilato de sódio, t-butilato de sódio, trietilamina N,N-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidreto de sódio, hidroxido de lítio, hidroxido de sódio, hidroxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou similar para obter os compostos alvo da fórmula (I). Esquema 3: Saponification Saponificação 1Q 1R 1M Amide formation Formação de amida 1P Coupling Acoplamento I-b 1N H2/cat.
Hydrogenation Hidrogenação I-c
[452] Os intermediários de éster 1Q podem ser facilmente hidrolisados para os ácidos 1R correspondentes com, por ex., hidroxido de sódio aquoso ou hidroxido de lítio em solventes apropriados, como alcoóis ou éteres cíclicos. Os ácidos 1R podem reagir com aminas comercialmente disponíveis 1M por meio de uma formação de amida e reagentes de desidratação, por ex., N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido para produzir amidas 1N. Sínteses similares são descritas em Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, pág. 3563-3567 ou Chem.
Commun. 1999, p. 1847–1848, por exemplo. Os intermediários do halógeno 1N podem ser acoplados com ésteres borônicos olefinos 1P (R = Me ou R,R = pinacolato; R21, R22, R23 são C1-C3alquil ou formam um anel de di-hidropiranil) na presença de um catalisador de paládio, por ex., como apresentado no documento WO 200537826. Os resíduos olefínicos podem ser hidrogenados sob condições padrões, por ex., com hidrogênio em paládio ou em carvão para (I). Se ocorrerem reduções adicionais no núcleo da quinolina, tais reduções de produtos, por ex., intermediários de diidroquinolina poderão ser reoxidados em quinolona, por ex., sais de cério-(IV) em solventes apropriados, por ex., misturas de DMSO e água ou acetonitrila e água para fornecer (I). Esquema 4: e.g.: W-R2 por ex.: base 1E 1G Saponification Saponificação Formação de amida Amide formation Decarboxylation Descarboxilação 1M I-a 1X
[453] Como alternativa, as cloroquinolinas 1E podem ser substituídas na presença de uma base, por ex., hexametilsilazano de lítio, hidreto de sódio ou tert-butilato de potássio com grupos W-R2, se R2 tiver pelo menos um átomo de hidrogênio e W for um grupo de ativação de CH, por ex., um éster ou um grupo de ciano levando a 1G. As reações análogas são descritas, por exemplo, em Org. Proc. Res. e Dev. 2001, 5, p. 28-36 ou no documento WO 2013174780. Durante a saponificação de ésteres 1G, o grupo W pode ser separado por uma sequência de saponificação e descarboxilação levando a ácidos 1X. A partir dos ácidos 1X, os intermediários de amida I-a podem ser facilmente obtidos por reações de formação de amida como descrito acima. Esquema 5:
R'OH, base, Amide formation Formação de amida water água 1M I-a 1G 1S Coupling Acoplamento 1H: Q-B(OR)2 (I)
[454] Como alternativa, 7-fluoroquinolinas 1G (R4 = F) podem ser convertidas em 7-alcoxi-quinolina ácidos carboxílicos 1S (R4 = C1-C4-alcoxi) por tratamento com um álcool, base e um pouco de água a temperaturas elevadas.
[455] Os produtos finais (I) podem ser sintetizados pelas mesmas reações descritas acima.
[456] Nos esquemas 1 a 5 descritos acima, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm o significado definido supra, exceto se explicitamente descrito de outra forma. Listas de picos de NMR
[457] Formas de pico de NMR são explicadas como aparecem nos espectros, os efeitos de ordem mais elevada possível não foram considerados.
[458] Os dados de 1H-NMR de exemplos selecionados estão incluídos na forma de listas de pico de 1H-NMR. Para cada pico de sinal, são listados o valor de  no ppm e a intensidade do sinal entre parênteses. Entre o valor de , os pares de intensidade de sinal são ponto-e-vírgula ou vírgulas como limitadores.
[459] Portanto, a lista de picos de um exemplo tem o seguinte formato: 1 (intensidade1); 2 (intensidade2);……..; i (intensidadei);……; n (intensidaden) ou 1 (intensidade1), 2 (intensidade2),……..; i (intensidadei),……, n (intensidaden)
[460] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais. Podem ser mostrados no espectro, a partir dos sinais amplos, vários picos ou o meio do sinal e sua relativa intensidade na comparação ao sinal mais intenso.
[461] Para calibrar o deslocamento químico do espectro 1H usamos tetrametilsilano e/ou o deslocamento químico do solvente usado, especialmente no caso de espectros medidos em DMSO. Portanto, nas listas de picos de NMR, o pico de tetrametilsilano pode ocorrer, mas não necessariamente.
[462] As listas de pico 1H-NMR são similares as impressões de 1H- NMR clássico e contêm geralmente todos os picos, que são listados na interpretação de NMR clássico.
[463] Além disso, elas também podem ser exibidas como sinais de impressões de 1H-NMR clássico de solventes estereoisômeros de compostos alvo, que também são objeto da invenção, e/ou picos de impurezas.
[464] Para mostrar os sinais de compostos na variação delta de solventes, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-D6 e o pico da água, são exibidas nossas listas de pico de 1H-NMR e geralmente têm em média uma intensidade elevada.
[465] Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm em média uma intensidade mais baixa que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza >90%).
[466] Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo específico de preparação. Portanto, seus picos podem ajudar a reconhecer a reprodução de nosso processo de preparação via "produtos secundários-impressões digitais".
[467] Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo com métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também com valores de expectativa avaliados de maneira empírica), pode isolar os picos dos compostos alvo conforme necessário, usando, como opção, filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento seria similar à seleção de pico relevante na interpretação de 1H- NMR clássico.
[468] Além dos detalhes de descrição de dados de NMR com as listas de picos, você encontrará informações na publicação "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" do Banco de dados de Divulgação de Pesquisa nº 564025. Intermediários Intermediário 1A 4-Hidroxi-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-ácido carboxílico
[469] Uma mistura de etil 8-bromo-4-hidroxiquinolina-3- carboxilato (5,00 g, 16,89 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Gharat, al. WO/2013/118071), (2,3,5-trifluorofenil)ácido borônico (3,56 g, 20,26 mmol) e fluoreto de potássio (2,94 g, 50,70 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e água (5 mL) foi espargido com nitrogênio por 10 min. Após a adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,77 g, 0,84 mmol) e tri-tert-butilfosfina tetrafluoroborato (0,49 g, 1,69 mmol), a mistura da reação foi espargida com nitrogênio por 10 min e foi agitada a 75°C por 18 h. Em seguida, foram adicionados água (25 mL) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (3,54 g, 84 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90°C durante 4 h. Após a adição de água (35 mL) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (3,54 g, 84 mmol), a agitação a 90°C foi continuada durante 18 h. A mistura da reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente. Carvão ativado (2 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 h. Os sólidos foram filtrados sobre um filtro kieselguhr. O bolo do filtro foi lavado com hidroxido de sódio aquoso (1 M; 3x30 mL) e tetra-hidrofurano (3x30 mL). O filtrado foi adicionado lentamente ao ácido clorídrico (1 M; 300 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 min. O precipitado foi filtrado, lavado com água e éter dietílico e foi secado ao ar. 5,33 g (99% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[470] LC-MS (Método 1): Rt = 1,92 min; m/z = 320 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.11 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 1H). Intermediário 2A 4-Cloro-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-cloreto de carbonil
[471] Sob atmosfera de nitrogênio, 4-hidroxi-8-(2,3,5- trifluorofenil) quinolina-3-ácido carboxílico (5,33 g, 17 mmol) foi adicionado a oxicloreto de fósforo (8,0 mL, 86 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada a 110°C durante 2,5 h. Foi permitido que a mistura da reação esfriasse até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo a 40°C. O óleo preto residual foi armazenado sob argônio e foi usado como dessa maneira.
[472] LC-MS (Método 1): Rt = 2,24 min; m/z = 352 (M+H)+ [para éster metílico correspondente] Intermediário 3A 4-Cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-8-(2,3,5- trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[473] Sob atmosfera de argônio a 0°C, a uma solução de 4-cloro- 8- (2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-cloreto de carbonil (17 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL), foi adicionado N, N- diisopropiletilamina (15 mL, 84 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e (S)-croman-4-amina hidrocloreto (3,13 g, 17 mmol) foi adicionado em porções. Foi permitido que a mistura da reação aquecesse até a temperatura ambiente e foi agitada durante 74 h. Carvão ativado (2 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 min. Os sólidos foram filtrados através de filtro kieselgur. O bolo do filtro foi lavado com tetra- hidrofurano (3x30 mL). A 0°C, o filtrado foi adicionado lentamente a ácido clorídrico (1 M; 150 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 min. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, éter diisopropílico e éter metil- tert-butílico e foram secados ao ar. 5,41 g (69% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[474] LC-MS (Método 3): Rt = 2,21 min; m/z = 469/471 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 2H), 7.74 – 7.56 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.28 (dt, 1H), 4.33 – 4.20 (m, 2H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.12 – 2.02 (m, 1H). Intermediário 4A Etil 8-bromo-4-[4-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-4- il]quinolina-3-carboxilato
[475] Sob argônio, uma solução de metil tetra-hidro-2H-piran-4- carboxilato (3,2 ml, 24 mmol) em THF (32 ml) foi tratada a -5°C com bis-(trimetilsilil)-litiumamida (29 ml, solução 1,0 M em THF, 29 mmol) e agitou-se de -5 a 0°C durante 10 min. Em seguida, etil 8-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato sólido (5,0 g, 15,9 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Gharat, al. WO/2013/118071) foi adicionado em porções nessa temperatura e a agitação continuou a -5°C durante 30 min. A mistura da reação foi deixada em aquecimento até a temperatura ambiente. Após 45 min, a mistura foi adicionada em porções a uma mistura agitada de água (250 ml) e ácido acético (3,3 ml, 58 mmol). O THF foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (100 g) com ciclohexano / acetato de etila (12-17%).
[476] Rendimento: 5,44 g (98% de pureza, 79% de possibilidade)
[477] LC-MS (Método 2): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (6.88), 1.375 (14.95),
1.393 (7.58), 1.397 (4.39), 2.179 (0.88), 2.200 (1.86), 2.213 (1.51), 2.220 (1.36), 2.233 (2.39), 2.254 (1.26), 2.414 (3.29),
2.447 (2.46), 3.310 (16.00), 3.820 (6.73), 3.838 (6.62), 3.966 (0.97), 4.110 (1.06), 4.431 (2.21), 4.449 (6.96), 4.467 (6.93),
4.485 (2.15), 5.755 (2.36), 7.591 (2.17), 7.610 (2.77), 7.613 (2.73), 7.632 (2.40), 8.184 (3.11), 8.205 (2.76), 8.206 (2.77),
8.224 (3.20), 8.242 (3.07), 8.911 (7.68). Intermediário 5A 8-Bromo-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolina-3-ácido carboxílico
[478] Etil 8-bromo-4-[4-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-4- il]quinolina-3-carboxilato (845 mg, 2,0 mmol) foi submetido a refluxo 2 d em isopropanol (8 ml) contendo hidroxido de sódio aquoso (2,4 ml, 5 M, 12 mmol). Foi adicionada água (15 ml) e ácido clorídrico (3 ml, 5 M, 15 mmol) gota a gota a 50°C. A suspensão formada foi agitada 3h em temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração, lavado com água/isopropanol (2:1) e secado em vácuo.
[479] Rendimento: 691 mg (> 100% de possibilidade, material bruto)
[480] LC-MS (Método 4): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.50), 0.006 (1.00),
1.034 (1.53), 1.046 (1.51), 1.678 (4.44), 1.699 (4.80), 2.348 (1.15), 2.357 (1.43), 2.373 (3.28), 2.381 (3.40), 2.398 (3.41),
2.406 (3.20), 2.423 (1.35), 2.431 (1.19), 3.526 (3.52), 3.547 (6.66), 3.570 (3.67), 3.906 (0.86), 3.913 (1.53), 3.920 (1.03),
3.931 (1.74), 3.938 (2.90), 3.945 (1.68), 3.955 (1.01), 3.962 (1.46), 3.970 (0.81), 3.998 (4.92), 4.006 (5.13), 4.021 (4.63),
4.029 (4.38), 7.606 (4.83), 7.621 (6.26), 7.623 (5.84), 7.638 (5.05), 8.223 (7.00), 8.225 (6.80), 8.238 (7.01), 8.525 (5.52),
8.542 (5.36), 8.685 (0.47), 8.987 (16.00), 13.845 (0.91). Intermediário 6A 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)quinolina-3-carboxamida
[481] Uma solução de 8-bromo-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)quinolina-3-ácido carboxílico (690 mg, 2,05 mmol) em DMF/THF (mistura 1:3, 14 ml) foi colocada em um banho de óleo a 55°C e tratado com (4S)-croman-4-amina hidrocloreto (457 mg, 2,46 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,2 mmol). O aquecimento foi removido, e uma solução de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido em acetato de etila (1,9 ml, 50% de conteúdo, 3,3 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida novamente a 55°C, (4S)-croman-4-
amina hidrocloreto (152 mg, 0,82 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,87 mmol) foi adicionado e após a remoção do aquecimento, a solução de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido em acetato de etila (0,6 ml, 50% de conteúdo, 1,03 mmol) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 3,5 h. Em seguida, foi adicionada água (80 ml), e a mistura foi agitada a 60° durante 20 min. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo.
[482] Rendimento: 748 mg (78% de possibilidade)
[483] LC-MS (Método 2): Rt = 0,97 min; MS (ESIneg): m/z = 465 [M]- ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.351 (0.58), 1.644 (3.27),
1.670 (3.71), 1.686 (3.38), 1.713 (3.35), 1.755 (1.16), 1.988 (0.44), 2.060 (2.11), 2.070 (2.36), 2.084 (2.76), 2.229 (2.51),
2.240 (2.55), 2.246 (2.47), 2.257 (1.85), 2.377 (4.33), 2.401 (4.40), 2.632 (0.47), 3.296 (0.44), 3.393 (1.42), 3.440 (1.96),
3.461 (3.53), 3.495 (2.87), 3.519 (4.15), 3.541 (2.36), 3.598 (1.27), 3.697 (2.22), 3.988 (5.45), 4.000 (6.33), 4.011 (5.09),
4.212 (1.89), 4.229 (4.40), 4.247 (3.20), 4.290 (3.49), 4.297 (3.31), 4.303 (3.60), 5.299 (1.82), 5.310 (4.00), 5.325 (3.85),
5.336 (1.78), 6.793 (7.02), 6.810 (7.60), 6.933 (3.49), 6.948 (7.16), 6.963 (4.07), 7.168 (3.75), 7.184 (6.29), 7.199 (3.09),
7.414 (6.47), 7.429 (6.04), 7.577 (4.11), 7.593 (7.05), 7.609 (4.36), 8.185 (7.96), 8.200 (7.64), 8.465 (6.55), 8.482 (6.18),
8.856 (16.00), 9.192 (5.85), 9.208 (5.71). Intermediário 7A Etil 8-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato
[484] Uma mistura de 2-bromo-3-fluoroanilina (24,89 g, 131 mmol) e dietil etoxi metileno malonato (28,33 g, 131 mmol, 26 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 16 h. A agitação foi continuada a 250°C sob vácuo (60 mbar) por 6 h. Foi permitido que a mistura da reação resfriasse em temperatura ambiente. O resíduo sólido foi agitado em refluxo de acetato de etila (400 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila. O sólido foi agitado em uma mistura de etanol em refluxo (400 mL) e metanol (40 mL). A suspensão quente foi filtrada. O sólido foi lavado com etanol e secado em ar.
[485] Rendimento: 28,60 g (83 mmol, 63% de th.)
[486] LC-MS (Método 1): Rt = 1,73 min, m/z = 314/316 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J =
7.1 Hz, 3H). Intermediário 8A Etil 8-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
[487] Em oxicloreto de fósforo em agitação (38,4 g, 250 mmol, 23 mL) foi adicionado etil 8-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3- carboxilato (etapa 1) (23,6 g, 75 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 80ºC por 1 h. Foi permitido que a mistura esfriasse em temperatura ambiente e foi despejada em água gelada agitada vigorosamente (100 mL). A mistura resultante foi deixada em repouso por dois dias em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e foi lavado com água até que o filtrado ficasse neutro. Os sólidos foram triturados em uma mistura de dietil éter e diisopropil éter (1:1; 1 L). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado em vácuo a 25°C. Após coevaporação do resíduo sem tolueno 21,3 g (64 mmol, 85% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[488] Rendimento: 21,3 g (64 mmol, 85% de th.)
[489] LC-MS (Método 1): Rt = 2,18 min, m/z = 332/334 (M+H)+ Intermediário 9A
Etil 4,8-dibromo-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
[490] A uma solução agitada de etil 8-bromo-7-fluoro-4- hidroxiquinolina-3-carboxilato (Exemplo 3, etapa 2) (60,0 g, 181,2 mmol) em diclorometano seco (1500 ml) foi adicionado a 0°C DMF (6,0 ml, quantidade catalítica) seguido por brometo de fosforilo (77,9 g, 271,8 mmol) em porções, e a agitação continuou a 0°C até a temperatura ambiente durante 5h. A massa de reação foi despejada em água gelada e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido em pH 7. A mistura foi agitada durante 30 min. e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (eluente: petróleo éter/acetato de etila, 10:1) para produzir 53,32 g (77% de possibilidade) do produto.
[491] LC-MS (Método 2): Rt = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.375 (7.47), 1.393 (16.00),
1.411 (7.67), 2.524 (0.74), 4.426 (2.42), 4.444 (7.47), 4.461 (7.34), 4.479 (2.33), 7.897 (1.80), 7.920 (2.69), 7.941 (2.06),
8.443 (1.83), 8.457 (1.91), 8.466 (1.82), 8.481 (1.75), 9.179 (4.99). Intermediário 10A Etil 8-bromo-4-etil-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
[492] Sob argônio, a uma solução de etil 4,8-dibromo-7- fluoroquinolina-3-carboxilato (etapa 1, 30,0 g, 79,6 mmol) em dioxano desgaseificado (300ml) foi adicionado ácido etilborônico
(10,6 g, 143 mmol), complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (4,22 g, 5,17 mmol) e fluoreto de césio (26,0 g, 171 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C em temperatura de banho durante a noite. Água e acetato de etila foram adicionados para dissolver a mistura de reação, e os solventes orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com DCM várias vezes, as fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas. O resíduo (28 g) foi purificado em várias porções por cromatografia flash em sílica com ciclohexano/acetato de etila (4 - 18%) produzindo uma fração pura (17,56 g) e uma fração mista (4,79 g). A fração mista foi cromatografada nas mesmas condições para produzir material puro (1,44 g) e uma fração mista (1,99 g). Este último foi purificado por HPLC preparativa (RP 18, gradiente com ácido fórmico aquoso a 0,1% e acetonitrila) para produzir material mais puro (1,33 g).
[493] Rendimento total. 20,33 g (78% de possibilidade)
[494] LC-MS (Método 4): Rt = 3,55 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.275 (4.81), 1.288 (10.56),
1.300 (4.53), 1.376 (7.45), 1.388 (16.00), 1.395 (0.68), 1.400 (7.58), 3.389 (1.35), 3.402 (4.01), 3.414 (3.89), 3.427 (1.17),
4.405 (2.31), 4.417 (7.12), 4.428 (7.00), 4.440 (2.15), 7.776 (1.85), 7.790 (2.36), 7.791 (2.28), 7.805 (1.87), 8.451 (1.74),
8.461 (1.80), 8.467 (1.72), 8.476 (1.60), 9.219 (7.16). Intermediário 11A 8-Bromo-4-etil-7-fluoroquinolina-3-ácido carboxílico
[495] Uma mistura de etil 8-bromo-4-etil-7-fluoroquinolina-3- carboxilato (19,0 g, 58,3 mmol) em Etanol (80 ml) e THF (80 ml) foi tratada em gotas com hidroxido de sódio aquoso (35 ml, 5,0 M, 175 mmol) e agitada durante 30 min a 80°C. A mistura da reação foi adicionada lentamente a 40° sob agitação com água (200 ml) e ácido fórmico (13,2 ml). Para a precipitação completa, os solventes orgânicos foram amplamente evaporados e foi adicionado ácido clorídrico (15 ml, 5,0 M) (pH 2). O precipitado foi filtrado, lavado com várias porções de água e secado em vácuo.
[496] Rendimento: 17,27 g (95% de pureza, 95% de possibilidade)
[497] LC-MS (Método 2): Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,267 (7,94), 1,279 (16,00), 1,291 (7,47), 1,447 (0,45), 3,447 (2,52), 3,459 (6,78), 3,472 (6,52), 3,484 (2,11), 7,759 (2,54), 7,774 (4,56), 7,788 (2,55), 8,439 (2,58), 8,449 (2,82), 8,454 (2,85), 8,464 (2,37), 9,244 (10,71), 13,665 (1,91). Intermediário 12A 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-etil-7- fluoroquinolina-3-carboxamida
[498] Uma suspensão de 8-bromo-4-etil-7-fluoroquinolina-3-ácido carboxílico (17,3 g, 57,9 mmol) em THF (300 ml) foi aquecida a 60°C e tratada com (4S)-croman-4-amina hidrocloreto (14,0 g, 75,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (40 ml, 230 mmol). Sob agitação, uma solução de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trioxido em acetato de etila (55 ml, conteúdo de 50 %, 93 mmol) foi adicionada em gotas, o aquecimento foi temporariamente interrompido para manter a temperatura entre 60 e 65°C. Após completar a adição, a mistura foi agitada e 60 C durante 1 h. Água (300 ml) foi adicionada, o THF foi amplamente removido sob pressão reduzida, e a mistura foi agitada a 60°C durante 45 min. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo a 50°C.
[499] Rendimento: 24,0 g (97 % de possibilidade)
[500] LC-MS (Método 4): Rt = 3,37 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.265 (7.90), 1.278 (16.00),
1.290 (7.22), 2.050 (1.41), 2.055 (1.44), 2.062 (1.53), 2.067 (1.48), 2.073 (1.72), 2.084 (0.99), 2.215 (1.72), 2.223 (1.65),
2.229 (1.65), 2.238 (1.21), 2.386 (0.41), 2.425 (0.80), 2.653 (0.58), 3.223 (2.36), 3.235 (6.25), 3.248 (6.02), 3.260 (2.17),
4.231 (1.22), 4.245 (2.98), 4.250 (2.22), 4.258 (2.47), 4.263 (2.12), 4.271 (2.13), 4.276 (2.43), 4.282 (2.20), 4.288 (2.44),
4.295 (1.01), 4.301 (1.01), 5.297 (1.25), 5.306 (2.53), 5.320 (2.44), 5.330 (1.08), 6.794 (4.46), 6.807 (4.69), 6.928 (2.32),
6.939 (4.56), 6.951 (2.53), 7.166 (2.29), 7.177 (3.74), 7.189 (1.85), 7.357 (4.02), 7.370 (3.65), 7.736 (3.06), 7.751 (4.60),
7.766 (3.06), 8.364 (2.91), 8.374 (3.11), 8.380 (3.01), 8.390 (2.77), 8.939 (12.93), 9.149 (3.67), 9.163 (3.55). Intermediário 13A 8-Bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-ácido carboxílico
[501] Uma mistura de etil 8-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato (Expl. 8A) (11,9 g, 35,7 mmol) em THF (82 ml) foi tratada em gotas com hidroxido de sódio aquoso (14 mL 45% de hidroxido de sódio diluído em 0,8 mL de água) em temperatura ambiente seguido pela diluição com 15 mL de água. O precipitado ocorrido foi removido por filtração e foi adicionado lentamente a água (200 mL, T = 40 °C) sob agitação. A mistura resultante foi tratada com ácido fórmico (59 mL) a 60 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com várias porções de água e secado com ar.
[502] Rendimento: 9,4 g (88% de pureza, 76% de possibilidade)
[503] LC-MS (Método 5): Rt = 0,774 min; m/z = 305,9 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (bs), 9.29 (s, 1H), 8.51 – 8.47 (dd, 1H), 7.93 – 7.88 (t, 1H). Intermediário 14A
8-Bromo-4-cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7- fluoroquinolina-3-carboxamida
[504] A uma suspensão de 8-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3- ácido carboxílico (8,56 g, 24,41 mmol) em tolueno seco (180 mL) foram adicionadas 3 gotas de DMF. Em seguida, cloreto de tionil (4,35 g, 36,62 mmol) foi adicionado em gotas por cerca de 10 minutos. Após agitação durante 2 h a 90°C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano seco (200 mL) e adição posterior de (4S)-croman-4- amina hidrocloreto (4,53 g, 24,41 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (24,47 g, 189 mmol), a agitação continuou durante 18 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi particionado entre água (150 mL) e diclorometano (150 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com várias porções de água e secado com ar.
[505] Rendimento: 10,16 g (96% de possibilidade)
[506] LC-MS (Método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 435 (M+H)+ logP (HCOOH) (Método 0) = 3,18 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.28 (m, 1H), 9.08 (s, 1H),
8.43 – 8.39 (m, 1H), 7.92 – 7.88 (m, 1H), 7.40 – 7.38 (m, 1H),
7.21 – 7.16 (m, 1H), 6.96 – 6.92 (m, 1H), 6.82 – 6.79 (m, 1H),
5.29 (m, 1H), 4.30 – 4.21 (m, 2H), 2.25 – 2.20 (m, 1H), 2.11 –
2.07 (m, 1H). Intermediário 15A 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-fluoro-4-(3- fluoroazetidin-1-il)quinolina-3-carboxamida
[507] Uma mistura de 8-Bromo-4-cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H- cromen-4-il]-7-fluoroquinolina-3-carboxamida (Expl. 14A) (295 mg, 0,677 mmol), 3-fluoroazetidina hidrocloreto (155 mg, 1,39 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (310 mg, 2,764 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada a 60°C durante 18 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, foi adicionada água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x10 mL). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, resultando em 297 mg (93% de possibilidade) do composto titular.
[508] LC-MS (Método 5): Rt = 0,67 min; m/z = 475,9 (M+H)+ logP (HCOOH) (Método 0) = 1,29 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 9.08 (m, 1H), 8.56 (s, 1H),
8.12 – 8.08 (m, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.34 – 7.32 (m, 1H),
7.21 – 7.16 (m, 1H), 6.95 – 6.91 (m, 1H), 6.82 – 6.80 (m, 1H),
5.56 – 5.38 (m, 1H), 5.22 – 5.20 (m, 1H), 4.73 – 4.53 (m, 4H),
4.28 – 4.26 (m, 2H), 2.19 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H). Intermediário 16A Etil 8-bromo-7-fluoro-4-[4-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran- 4-il]quinolina-3-carboxilato
[509] O composto titular foi preparado a partir de etil 8-bromo- 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
[510] (Exemplo 8A) de acordo com o procedimento para o exemplo 4A.
[511] Rendimento: 82% de possibilidade
[512] LC-MS (Método 4): Rt = 3,28 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.362 (4.09), 1.374 (8.34),
1.385 (4.08), 2.197 (0.71), 2.207 (0.89), 2.219 (1.15), 2.224 (1.09), 2.229 (1.08), 2.236 (0.93), 2.247 (0.82), 2.411 (2.32),
2.433 (1.85), 3.566 (16.00), 3.795 (0.53), 3.812 (2.47), 3.824 (2.83), 3.831 (4.67), 3.982 (0.61), 4.439 (1.34), 4.450 (3.95),
4.462 (3.85), 4.474 (1.23), 7.787 (1.17), 7.800 (1.50), 7.816 (1.22), 8.248 (1.21), 8.258 (1.28), 8.265 (1.21), 8.274 (1.11),
8.956 (4.93). Intermediário 17A 8-Bromo-7-metoxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolina-3-ácido carboxílico
O O
OH H 3C
O N Br
[513] Etil 8-bromo-7-fluoro-4-[4-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H- piran-4-il]quinolina-3-carboxilato (Intermediário 16A) (3,00 g, 6,81 mmol), metanol (15 ml) e hidroxido de sódio aquoso (8,2 ml, 5 M, 41 mmol) foram agitados durante a noite em temperatura de banho a 75°. Foi adicionado mais hidroxido de sódio aquoso (2,7 ml, 5 M, 13,5 mmol), e a mistura sofreu refluxo durante a noite. Foi adicionada água (30 ml), e a solução aquecida foi acidificada com ácido clorídrico concentrado ao pH 2. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo.
[514] Rendimento: 2,3 g (96% de pureza, 88% de possibilidade
[515] LC-MS (Método 4): Rt = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.664 (2.08), 1.685 (2.17),
2.373 (0.64), 2.387 (1.49), 2.393 (1.56), 2.407 (1.48), 2.414 (1.41), 2.429 (0.74), 3.169 (0.43), 3.521 (1.42), 3.539 (2.67),
3.558 (1.51), 3.951 (0.63), 3.972 (1.14), 4.006 (2.13), 4.012
(2.27), 4.024 (2.09), 4.031 (1.96), 4.068 (16.00), 7.671 (2.40),
7.687 (2.47), 8.544 (2.28), 8.559 (2.17), 8.947 (3.71), 13.709 (0.47). Intermediário 18A 8-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-metoxi-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)quinolina-3-carboxamida
[516] A uma suspensão de 8-bromo-7-metoxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)quinolina-3-ácido carboxílico (intermediário 17A) (300 mg, 0,82 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (0,71 ml, 4,1 mmol) e HATU (289 mg, 1,02 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Em seguida, (4S)-croman-4-amina hidrocloreto (380 mg, 2,05 mmol) foram adicionados, e a agitação continuou durante a noite. A maior parte do THF foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo adicionado a uma mistura (2:1) de água/etanol (50 ml) e acidificado com ácido acético para pH 4,5. A mistura foi agitada a 50° durante 30 min., resfriada, o precipitado removido por filtração, lavado com água/etanol (2:1) e secado em vácuo.
[517] Rendimento: 311 mg (76% de possibilidade)
[518] LC-MS (Método 4): Rt = 2,72 min; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.638 (1.03), 1.675 (1.81),
1.711 (1.11), 2.054 (0.67), 2.081 (0.92), 2.219 (0.83), 2.232 (0.86), 2.240 (0.81), 2.378 (1.49), 2.409 (1.45), 3.436 (0.70),
3.464 (1.27), 3.492 (1.41), 3.519 (1.39), 3.547 (0.74), 3.692 (0.83), 3.992 (2.02), 4.005 (1.93), 4.019 (2.23), 4.050 (16.00),
4.216 (0.51), 4.236 (1.33), 4.257 (1.17), 4.282 (1.27), 4.297 (1.23), 5.300 (1.27), 5.320 (1.31), 6.787 (2.26), 6.807 (2.54),
6.925 (1.10), 6.943 (2.32), 6.962 (1.36), 7.161 (1.24), 7.180
(1.98), 7.199 (0.96), 7.403 (2.05), 7.421 (1.92), 7.636 (2.48),
7.660 (2.61), 8.463 (2.36), 8.487 (2.24), 8.781 (5.86), 9.114 (1.89), 9.135 (1.90). Exemplos Exemplo 1 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[519] Sob argônio, um vaso de parede espessa foi carregado com 4-cloro-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il]-8-(2,3,5- trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida (Expl. 3A) (500 mg, 1,07 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,6-di- hidro-2H-pirano (246 mg, 1,17 mmol), carbonato de potássio (295 mg, 2,13 mmol), complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (43,5 mg, 53 µmol) e uma mistura 5:1 desgaseificada de dioxano/água (4 ml). O recipiente foi tapado e aquecido sob agitação a 80°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas. O resíduo (650 mg) foi purificado por cromatografia flash em sílica (50 g) com ciclohexano / acetato de etila (8 - 40%).
[520] Rendimento: 500 mg (91% de possibilidade)
[521] LC-MS (Método 2): Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), 0.146 (0.54),
1.992 (1.11), 2.001 (1.30), 2.008 (1.31), 2.019 (1.65), 2.026 (1.38), 2.162 (1.42), 2.174 (1.44), 2.182 (1.34), 2.327 (0.54),
2.366 (0.64), 2.430 (2.29), 2.669 (0.53), 2.709 (0.50), 3.901
(1.68), 4.219 (2.74), 4.245 (4.37), 4.253 (4.09), 4.261 (3.62),
4.270 (3.71), 4.289 (1.96), 5.225 (0.89), 5.239 (2.03), 5.256 (2.03), 5.861 (2.53), 6.768 (4.46), 6.788 (4.87), 6.891 (2.01),
6.908 (4.36), 6.926 (2.57), 7.139 (2.23), 7.142 (2.32), 7.160 (3.78), 7.178 (1.85), 7.181 (1.79), 7.242 (1.88), 7.254 (1.90),
7.264 (1.94), 7.342 (3.24), 7.360 (3.01), 7.588 (0.68), 7.596 (0.82), 7.611 (1.51), 7.624 (1.54), 7.637 (1.54), 7.644 (0.96),
7.652 (0.83), 7.660 (0.76), 7.772 (2.74), 7.790 (4.75), 7.811 (4.54), 7.862 (5.09), 7.865 (5.41), 7.880 (3.55), 7.883 (3.29),
8.093 (4.73), 8.096 (4.68), 8.114 (4.19), 8.117 (3.89), 8.892 (16.00), 8.938 (3.57), 8.959 (3.47). Exemplo 2 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
O O O N H N F
F F Procedimento 1:
[522] Sob argônio N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(3,6- di-hidro-2H-piran-4-il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3- carboxamida (Expl. 1) (500 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em acetato de etila/etanol (2:1, 15 ml). O catalisador, paládio a 10% em carvão (125 mg), foi adicionado, argônio foi substituído por hidrogênio, e a mistura foi agitada sob pressão atmosférica de hidrogênio por 18 h. A mistura da reação foi filtrada em celite, enxaguada com acetato de etila e concentrada em vácuo. O resíduo (560 mg, uma mistura bruta de diferentes produtos de redução) foi dissolvido em DMSO (4,5 ml) e tratado com nitrato de amônio-cério (solução 2 M em água, 1,9 ml, 3,8 mmol) resultando em uma suspensão acastanhada, que foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi dissolvida pela adição de mais DMSO, acetonitrila e um pouco de ácido fórmico 5 M e diretamente purificada via HPLC prep. (C18, gradiente: 0,1% ácido fórmico/acetonitrila). Rendimento: 175 mg (31 % de th.) Uma fração mista (75 mg) foi repurificada por cromatografia flash em sílica com ciclohexano/acetato de etila (5-50%) produzindo uma segunda coleta de 37 mg (7% do teoria).
[523] LC-MS (Método 4): Rt = 3,80 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.70), 0.008 (2.80),
1.687 (1.87), 1.724 (3.01), 1.763 (2.03), 2.030 (0.72), 2.038 (1.16), 2.045 (1.24), 2.057 (1.32), 2.073 (1.91), 2.080 (1.57),
2.088 (1.14), 2.192 (0.71), 2.201 (1.15), 2.214 (1.69), 2.226 (1.65), 2.235 (1.62), 2.248 (1.14), 2.256 (0.82), 2.269 (0.56),
2.395 (0.93), 2.425 (2.48), 2.454 (2.48), 2.523 (1.11), 3.457 (1.19), 3.486 (2.26), 3.515 (2.39), 3.545 (2.55), 3.572 (1.42),
3.730 (1.41), 4.000 (2.13), 4.010 (3.59), 4.024 (3.66), 4.038 (3.27), 4.204 (0.82), 4.211 (1.03), 4.232 (2.75), 4.239 (2.11),
4.252 (2.47), 4.262 (2.60), 4.273 (2.58), 4.280 (2.20), 4.289 (2.31), 4.301 (0.90), 4.308 (1.00), 4.317 (0.71), 5.286 (1.08),
5.301 (2.49), 5.320 (2.53), 5.335 (1.12), 6.778 (4.25), 6.781 (4.67), 6.799 (4.92), 6.801 (5.15), 6.910 (2.31), 6.913 (2.42),
6.929 (4.82), 6.931 (4.87), 6.947 (2.96), 6.950 (2.90), 7.150 (2.40), 7.154 (2.57), 7.171 (3.98), 7.189 (2.06), 7.193 (2.33),
7.204 (1.61), 7.208 (2.00), 7.220 (1.97), 7.230 (2.00), 7.242 (1.03), 7.398 (4.14), 7.416 (3.86), 7.571 (0.69), 7.578 (0.85),
7.586 (0.98), 7.593 (1.57), 7.598 (1.47), 7.606 (1.60), 7.614 (1.53), 7.620 (1.61), 7.627 (1.01), 7.634 (0.92), 7.642 (0.84),
7.774 (2.56), 7.792 (4.98), 7.813 (5.12), 7.832 (5.89), 7.835 (6.55), 7.850 (3.13), 7.853 (2.79), 8.561 (3.72), 8.564 (3.88),
8.582 (3.67), 8.585 (3.55), 8.738 (16.00), 9.160 (4.40), 9.180 (4.33). Procedimento 2:
[524] Sob argônio, um frasco foi carregado com 8-bromo-N-[(4S)- 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)quinolina-3-carboxamida (Expl. 6A) (850 mg, 1,82 mmol), 2,3,5-trifluorobenzeno ácido borônico (160 mg, 0,91 mmol),
carbonato de potássio (503 mg, 3,64 mmol), complexo 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)dicloreto-diclorometano (44,6 mg, 54,6 µmol) e (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paládio - diciclohexil (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (1:1) (42,9 mg, 54,6 µmol) e uma mistura 5:1 desgaseificada de dioxano/água (5,1 ml). A mistura foi agitada em um banho pré- aquecido a 70°C durante 45 min. Em seguida, outra porção de 2,3,5-trifluorobenzeno ácido borônico (160 mg, 0,91 mmol) foi adicionada e agitada à mesma temperatura durante 45 min. O último processo foi repetido mais uma vez. Após consumo do material inicial, água e acetato de etila foram adicionados à temperatura ambiente, agitados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo (1,15 g) foi purificado por cromatografia flash em sílica (100g) com ciclohexano / acetato de etila (32 – 40%).
[525] Rendimento: 833 mg (88% de possibilidade)
[526] LC-MS (Método 2): Rt = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.691 (1.98), 1.716 (2.17),
1.736 (1.98), 1.761 (2.04), 2.038 (0.81), 2.045 (1.25), 2.050 (1.33), 2.060 (1.42), 2.073 (1.82), 2.078 (1.55), 2.085 (1.09),
2.200 (0.78), 2.207 (1.17), 2.217 (1.73), 2.227 (1.71), 2.234 (1.72), 2.245 (1.25), 2.252 (0.84), 2.262 (0.56), 2.405 (1.02),
2.429 (2.67), 2.453 (2.70), 3.464 (1.17), 3.485 (2.16), 3.508 (1.29), 3.523 (1.50), 3.544 (2.52), 3.567 (1.39), 3.730 (1.32),
4.003 (2.20), 4.013 (3.04), 4.025 (4.09), 4.036 (2.77), 4.046 (1.82), 4.212 (0.98), 4.218 (1.16), 4.234 (3.00), 4.240 (2.08),
4.251 (2.37), 4.257 (1.90), 4.268 (1.90), 4.275 (2.44), 4.281 (2.12), 4.288 (2.38), 4.298 (1.00), 4.304 (1.09), 4.310 (0.80),
5.292 (1.22), 5.304 (2.66), 5.320 (2.56), 5.331 (1.16), 5.752 (1.91), 6.783 (5.04), 6.798 (5.49), 6.915 (2.50), 6.930 (5.20),
6.945 (2.93), 7.154 (2.55), 7.157 (2.49), 7.171 (4.18), 7.185 (2.13), 7.188 (1.98), 7.208 (2.12), 7.217 (2.09), 7.225 (2.06),
7.399 (4.31), 7.415 (4.06), 7.574 (0.76), 7.580 (0.94), 7.586
(1.07), 7.592 (1.68), 7.602 (1.71), 7.609 (1.64), 7.613 (1.64),
7.619 (0.99), 7.624 (0.89), 7.631 (0.78), 7.778 (2.81), 7.793 (5.08), 7.810 (4.86), 7.833 (6.27), 7.835 (6.27), 7.847 (3.60),
8.563 (4.14), 8.580 (3.96), 8.738 (16.00), 9.159 (4.57), 9.176 (4.42). Exemplo 3 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-fluoro-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[527] O composto titular foi preparado a partir de etil 8-bromo- 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato (Expl. 8A) de uma maneira semelhante aos métodos descritos por exemplo 4A, 5A, 6A e exemplo 2, procedimento 2.
[528] LC-MS (Método 2): Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.679 (4.00), 1.713 (6.39),
1.737 (3.34), 2.033 (2.47), 2.052 (2.85), 2.067 (3.55), 2.211 (2.97), 2.220 (3.09), 2.229 (2.93), 2.243 (2.14), 2.328 (0.95),
2.367 (2.64), 2.388 (4.62), 2.401 (5.48), 2.420 (5.36), 2.432 (5.24), 2.449 (2.76), 2.464 (2.06), 2.670 (0.95), 2.710 (0.91),
3.444 (1.32), 3.471 (3.63), 3.499 (4.04), 3.523 (3.09), 3.543 (4.29), 3.574 (2.23), 3.737 (3.01), 4.016 (7.26), 4.036 (6.06),
4.197 (2.06), 4.219 (4.21), 4.225 (4.91), 4.246 (4.41), 4.270 (4.74), 4.286 (4.16), 5.275 (2.27), 5.288 (5.07), 5.307 (5.11),
5.322 (2.19), 6.778 (9.73), 6.799 (10.85), 6.904 (4.87), 6.923 (10.35), 6.942 (6.10), 7.152 (5.03), 7.170 (8.37), 7.188 (4.00),
7.278 (3.96), 7.286 (4.00), 7.389 (8.87), 7.407 (8.29), 7.642 (1.57), 7.650 (1.90), 7.665 (3.42), 7.678 (3.34), 7.686 (3.34),
7.692 (3.38), 7.698 (2.10), 7.706 (1.86), 7.714 (1.73), 7.761
(5.44), 7.784 (10.27), 7.807 (5.61), 8.664 (5.11), 8.679 (5.65),
8.688 (5.53), 8.703 (4.95), 8.758 (15.75), 8.770 (16.00), 9.155 (6.72), 9.173 (6.47). Exemplo 4 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-etil-7-fluoro-8-(2,3,5- trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[529] Sob argônio, um frasco foi carregado com 8-bromo-N-[(4S)- 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-etil-7-fluoroquinolina-3- carboxamida (Expl. 12A) (13,0 g, 30,3 mmol), 2,3,5- trifluorobenzeno ácido borônico (2,67 g, 15,2 mmol), carbonato de potássio (8,37 g, 60,6 mmol) e (2'-aminobifenil-2- il)(cloro)paládio - diciclohexil (2',4',6'-triisopropilbifenil- 2-il)fosfina (1:1) (477 mg, 606 µmol). Uma mistura 5:1 desgaseificada de dioxano/água (140 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 70°C durante 45 min. Mais duas porções de 2,3,5-trifluorobenzeno ácido borônico (2,67 g, 15,2 mmol) foram adicionadas dentro de 1,5 h, e a agitação continuou por 1,5 h após a última dosagem. Em seguida, mais 2,3,5-trifluorobenzeno ácido borônico (5,33 g, 30,3 mmol) e (2'-aminobifenil-2- il)(cloro)paládio - diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2- il)fosfina (1:1) (238 mg, 303 µmol) foram adicionados e agitados na mesma temperatura durante 1 h. Água e acetato de etila foram adicionados em temperatura ambiente, agitados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo (24 g) foi purificado por cromatografia flash em sílica com DCM e metanol (0 - 2%) e depois em uma segunda cromatografia em sílica com ciclohexano – acetato de etila (10 - 25%) rendendo 7,63 g. As frações misturadas restantes foram purificadas por HPLC preparativa (RP 18, gradiente com ácido fórmico aquoso a 0,1% e acetonitrila) para produzir material mais puro (0,75 g).
[530] Rendimento total: 8,38 g (58% de possibilidade)
[531] LC-MS (Método 4): Rt = 3,99 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.62), 1.305 (8.10),
1.317 (16.00), 1.318 (15.96), 1.329 (7.70), 1.397 (8.26), 2.020 (0.99), 2.026 (1.42), 2.031 (1.82), 2.037 (1.85), 2.042 (1.90),
2.049 (1.91), 2.054 (2.16), 2.060 (1.62), 2.065 (1.16), 2.181 (0.98), 2.187 (1.48), 2.195 (2.06), 2.203 (1.94), 2.209 (2.04),
2.218 (1.46), 2.223 (1.05), 2.232 (0.71), 2.516 (0.89), 2.520 (0.95), 2.523 (0.96), 3.227 (0.71), 3.236 (1.35), 3.249 (3.27),
3.257 (3.63), 3.261 (4.26), 3.270 (4.39), 3.282 (3.24), 3.294 (1.47), 3.304 (1.17), 4.214 (0.72), 4.219 (1.14), 4.226 (1.21),
4.233 (2.56), 4.239 (3.13), 4.245 (2.80), 4.252 (3.53), 4.255 (3.49), 4.261 (3.70), 4.266 (2.73), 4.272 (3.23), 4.280 (1.06),
4.285 (1.15), 4.291 (0.88), 5.280 (1.26), 5.291 (2.88), 5.301 (2.73), 5.312 (1.11), 6.781 (6.23), 6.783 (6.34), 6.795 (6.65),
6.796 (6.62), 6.907 (3.27), 6.919 (6.32), 6.932 (3.61), 7.153 (2.85), 7.164 (4.85), 7.176 (2.33), 7.295 (2.49), 7.302 (2.41),
7.334 (2.71), 7.345 (4.69), 7.356 (2.50), 7.660 (0.92), 7.665 (1.13), 7.670 (1.32), 7.675 (2.00), 7.678 (1.91), 7.683 (2.01),
7.689 (1.92), 7.692 (1.90), 7.697 (1.20), 7.702 (1.05), 7.707 (0.93), 7.780 (3.82), 7.795 (7.06), 7.811 (3.81), 8.484 (4.02),
8.494 (4.24), 8.500 (4.25), 8.510 (3.87), 8.812 (11.05), 8.818 (10.77), 9.124 (4.07), 9.137 (3.96). Exemplo 5 N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-fluoro-4-(3- fluoroazetidin-1-il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3- carboxamida
[532] Uma mistura de 8-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4- il]-7-fluoro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)quinolina-3-carboxamida (Expl. 15A) (1500 mg, 3,163 mmol) e bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (255 mg, 0,363 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de (2,3,5-trifluorofenil)ácido borônico (2200 mg, 12,51 mmol), carbonato de sódio (5000 mg, 47,175 mmol) e água (6,20 mL), a agitação continuou por 18 h a 90°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, foi adicionada água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x100 mL). Os solventes foram secados e removidos sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa (água/acetonitrila 80:20 → 5:95 / proporcionou 675 mg (40,6% de teoria) do composto titular.
[533] LC-MS (Método 5): Rt = 0,88 min; m/z = 526 (M+H)+ logP (HCOOH) (Método 0) = 1,93 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 - 2.08 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 4.25 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 4.57 – 4.74 (m, 4H), 5.17 – 5.22 (m, 1H), 5.42 – 5.60 (m, 1H), 6.78 – 6.80 (m, 1H), 6.88 – 6.92 (m, 1H), 7.14 – 7.23 (m, 2H), 7.30 – 7.32 (m,1H), 7.44 – 7.49 (m, 1H), 7.55 – 7.65 (m, 1H), 8.20 – 8.24 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9,03 – 9.06 (m, 1H). Exemplo 6 N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-7-fluoro-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[534] O composto titular foi sintetizado em analogia ao Exemplo
1.
[535] LC-MS (Método 2): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.66), 1.981 (2.08),
1.989 (2.69), 1.998 (2.43), 2.007 (2.94), 2.016 (2.83), 2.024 (2.32), 2.158 (2.87), 2.170 (2.86), 2.179 (2.72), 2.192 (1.96),
2.328 (0.57), 2.366 (1.31), 2.415 (3.83), 2.710 (0.44), 3.900 (3.04), 4.186 (2.08), 4.214 (5.03), 4.242 (7.22), 4.250 (7.35),
4.259 (6.65), 4.267 (6.99), 4.287 (3.94), 5.230 (3.88), 5.246 (3.82), 5.865 (5.17), 6.765 (8.88), 6.767 (9.12), 6.786 (10.18),
6.788 (10.05), 6.885 (4.24), 6.904 (9.03), 6.923 (5.30), 7.138 (4.63), 7.142 (4.76), 7.159 (7.78), 7.177 (3.82), 7.180 (3.67),
7.332 (8.89), 7.352 (6.35), 7.659 (1.33), 7.667 (1.60), 7.674 (1.88), 7.682 (3.03), 7.686 (2.92), 7.695 (3.04), 7.703 (3.02),
7.708 (3.04), 7.715 (1.97), 7.723 (1.71), 7.731 (1.56), 7.767 (6.31), 7.790 (12.55), 7.813 (6.93), 8.177 (6.63), 8.192 (7.10),
8.201 (6.80), 8.216 (6.23), 8.914 (15.39), 8.924 (16.00), 8.940 (6.05), 8.961 (5.60). Exemplo 7 N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-metoxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolina-3-carboxamida
[536] Sob argônio, um recipiente foi carregado com 8-bromo-N- [(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-metoxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)quinolina-3-carboxamida (Intermediário 18A), (200 mg, 0,4 mmol), 2,3,5-trifluorobenzeno ácido borônico (141 mg, 0,80 mmol), fluoreto de césio (182 mg, 1,21 mmol), (2- diciclohexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenil) [2-(2′-amino-1,1′- bifenil)] metanossulfonato de paládio(II) (31,4 mg, 40,2 µmol) e uma mistura 5:1 desgaseificada de dioxano/água (2 ml), tapado e agitado a 60°C durante a noite. A mistura foi tratada com ácido fórmico aquoso (0,48 mL, 2,4 mmol) e DMSO e purificada por HPLC preparativa (RP 18, gradiente com ácido fórmico aquoso a 0,1% e acetonitrila). O produto foi suspenso em etanol/água (3:1, 4 mL), agitado durante a noite, filtrado, lavado com etanol/água (3:1) e secado em vácuo.
[537] Rendimento: 138 mg (63% de possibilidade)
[538] LC-MS (Método 2): Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.669 (0.85), 1.701 (1.34),
1.730 (0.71), 2.036 (0.61), 2.049 (0.74), 2.194 (0.69), 2.205 (0.66), 2.217 (0.67), 2.230 (0.47), 2.365 (0.50), 2.384 (0.44),
2.414 (1.11), 2.433 (1.06), 2.445 (1.10), 2.461 (0.67), 3.462 (0.75), 3.488 (0.82), 3.506 (0.71), 3.534 (1.04), 3.564 (0.54),
3.698 (0.67), 3.931 (16.00), 4.011 (1.49), 4.020 (1.56), 4.037 (1.35), 4.226 (1.03), 4.249 (1.41), 4.258 (1.28), 4.275 (0.99),
5.264 (0.50), 5.279 (1.10), 5.299 (1.12), 5.313 (0.51), 5.753 (0.81), 6.770 (1.91), 6.790 (2.17), 6.898 (1.05), 6.916 (2.21),
6.935 (1.29), 7.049 (0.79), 7.143 (1.04), 7.162 (1.77), 7.180 (0.85), 7.375 (1.84), 7.393 (1.72), 7.521 (0.68), 7.533 (0.71),
7.541 (0.70), 7.716 (2.41), 7.740 (2.55), 8.575 (2.30), 8.599 (2.15), 8.623 (3.23), 8.631 (3.13), 9.082 (1.39), 9.099 (1.37). TABELA 1: Exemplos
(I) Número
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Q A
3,6-di- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 1 H hidro-2H- H H H H trifluorofen hidro-2H- piran-4-il il cromen-4-il tetra-hidro- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 2 H 2H-piran-4- H H H H trifluorofen hidro-2H- il il cromen-4-il tetra-hidro- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 3 H 2H-piran-4- H F H H trifluorofen hidro-2H- il il cromen-4-il 2,3,5- (4S)-3,4-di- 4 H etil H F H H trifluorofen hidro-2H- il cromen-4-il 3- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 5 H fluoroazetid H F H H trifluorofen hidro-2H- in-1-il il cromen-4-il 3,6-di- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 6 H hidro-2H- H F H H trifluorofen hidro-2H- piran-4-il il cromen-4-il tetra-hidro- 2,3,5- (4S)-3,4-di- O- 7 H 2H-piran-4- H H H trifluorofen hidro-2H- Me il il cromen-4-il 3- 2,3,5- 6-fluoro-3,4- 8 H fluoroazetid H F H H trifluorofen di-hidro-2H- in-1-il il tiocromen-4-il
3- 2,3,5- (4S)-6-metil- 9 H fluoroazetid H F H H trifluorofen 3,4-di-hidro- in-1-il il 2H-cromen-4-il 3- 2,3,5- (4S)-6-fluoro- 10 H fluoroazetid H F H H trifluorofen 3,4-di-hidro- in-1-il il 2H-cromen-4-il (1S)-1,2,3,4- 3- 2,3,5- tetra- 11 H fluoroazetid H F H H trifluorofen hidronaftalen- in-1-il il 1-il 3- 2,3,5- (1S)-2,3-di- 12 H fluoroazetid H F H H trifluorofen hidro-1H- in-1-il il inden-1-il (4S)-2,2- 3- 2,3,5- dimetil-3,4- 13 H fluoroazetid H F H H trifluorofen di-hidro-2H- in-1-il il cromen-4-il]- 3- 2,3,5- (4S)-6-ciano- 14 H fluoroazetid H F H H trifluorofen 3,4-di-hidro- in-1-il il 2H-cromen-4-il 3- 2,3,5- (4S)-3,4-di- 15 H fluoroazetid H H H H trifluorofen hidro-2H- in-1-il il cromen-4-il tetra-hidro- 2,3,5- (1S)-2,3-di- 16 H 2H-piran-4- H F H H trifluorofen hidro-1H- il il inden-1-il]- (rac) -2,3-di- tetra-hidro- 2,3,5- hidro-1- 17 H 2H-piran-4- H H H H trifluorofen benzofuran-3- il il il tetra-hidro- 2,3,5- (4S)-3,4-di- O- 18 H 2H-piran-4- H H H trifluorofen hidro-2H- iPr il il cromen-4-il tetra-hidro- 2,3,5- (1S)-2,3-di- 19 H 2H-piran-4- H H H H trifluorofen hidro-1H- il il inden-1-il]- 2,3,5- (1S)-1,2,3,4- tetra-hidro- trifluorofen tetra- 20 H 2H-piran-4- H H H H il hidronaftalen- il 1-il H 2,3,5- (4S)-3,4-di- 21 etil H Cl H H trifluorofen hidro-2H- il cromen-4-il H 2,3,5- (1S)-2,3-di- 22 etil H Cl H H trifluorofen hidro-1H- il inden-1-il]- O-Me representa um grupo de metoxi O-iPr representa um grupo de isopropoxi / i-propoxi TABELA 1a: Dados de 1H-NMR Número 1H-NMR [δ ppm]; solvente DMSO-d6
9.12 – 9.08 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.24 – 8.20 (m, 2H),
7.64 – 6.98 (m, 5H), 5.59 – 5.40 (m, 1H), 5.20 – 5.18 (m, 8 1H), 4.68 – 4.55 (m, 4H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 2.25 –
2.15 (m, 2H)
9.04 – 9,01 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 – 8.20 (m, 1H),
7.64 – 7.61 (m, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.69 – 6.67 (m, 1H), 9
5.57 – 5.43 (m, 1H), 5.16 – 5.13 (m, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 4H), 4.20 – 4.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H)
9.08 – 9.05 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 – 8.20 (m, 1H),
7.62 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 – 10 7.11 (m, 1H), 7.02 – 7.00 (m, 1H), 6.83 – 6.80 (m, 1H),
5.59 – 5.40 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 4H),
4.25 – 4.22 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H) 11 8.96 – 8.93 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 – 8.20 (m, 1H),
7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.23 – 7.10 (m, 4H), 5.60 – 5.41 (m, 1H), 5.20 –
5.12 (m, 1H), 4.72 – 4.54 (m, 4H), 2.78 – 2.75 (m, 2H),
2.08 - 1.76 (m, 4H)
8.91 – 8.88 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.24 – 8.20 (m, 1H),
7.62 (m, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.36 – 7.34 (m, 1H), 12 7.28 – 7.19 (m, 4H), 5.59 – 5.42 (m, 1H), 5.49 – 5.47 (m, 1H), 6.65 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)
8.94 – 8.90 (m, 1H), 8.49 – 8.48 (m, 1H), 8.25 – 8.22 (m, 1H), 7.79 – 7.13 (m, 5H), 6.91 – 6.88 (m, 1H), 6.76 – 13 6.74 (m, 1H), 5.63 – 4.94 (m, 1H), 5.32 – 5.26 (m, 1H),
4.65 (m, 4H), 2.19 – 2.15 (m, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 1H),
1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
9.08 – 9.05 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 – 8.21 (m, 1H),
7.83 (m, 1H), 7.65 – 7.44 (m, 3H), 7.23 – 7.21 (m, 1H), 14 6.99 – 6.96 (m, 1H), 5.57 – 5.41 (m, 1H), 5.18 – 5.16 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.38 – 4.32 (m, 2H), 2.21 – 2.15 (m, 1H), 2.09 – 2.03 (m, 1H)
9.06 – 9.04 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 – 8.12 (m, 1H),
7.71 – 7.70 (m, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 7.32 – 7.30 (m, 15 1H), 7.19 – 7.15 (m, 2H), 6.92 – 6.89 (m, 1H), 6.81 –
6.79 (m, 1H), 5.59 – 5.40 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.65 (m, 4H), 4.27 – 4.24 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H) 16 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.15), 0.008 (1.60), 1.234 (0.80), 1.261 (0.90), 1.279 (0.70), 1.297 (0.45), 1.336 (0.40), 1.681 (3.75), 1.711 (5.95), 1.750 (2.25), 1.875 (0.75), 1.896 (2.20), 1.915 (3.05), 1.928 (3.10), 1.946 (3.45), 1.964 (2.25), 1.984 (0.90), 2.328 (0.45), 2.367 (1.90), 2.375 (1.85), 2.406 (5.05), 2.436 (5.05), 2.476 (2.10), 2.557 (2.85), 2.567 (1.55), 2.670 (0.50), 2.710 (0.70), 2.823 (1.60), 2.843 (2.95), 2.863 (4.20), 2.882 (5.65), 2.903 (2.55), 2.944 (1.90), 2.953 (3.60), 2.965 (3.65), 2.975 (3.75), 2.985 (2.75), 2.993 (2.30), 3.004 (2.00), 3.014 (1.90), 3.024 (1.05), 3.393
(1.30), 3.421 (2.15), 3.437 (1.90), 3.464 (2.55), 3.496 (2.45), 3.523 (3.35), 3.549 (3.35), 3.575 (1.60), 3.722 (2.25), 3.975 (2.15), 4.002 (7.60), 4.029 (5.40), 5.542 (1.55), 5.556 (4.15), 5.561 (4.35), 5.575 (4.25), 5.581 (4.15), 5.594 (1.55), 5.600 (1.40), 7.226 (7.90), 7.235 (9.55), 7.239 (10.65), 7.248 (15.35), 7.264 (11.85),
7.276 (8.85), 7.286 (6.15), 7.296 (4.00), 7.444 (3.80),
7.451 (6.20), 7.463 (5.40), 7.472 (3.35), 7.643 (1.45),
7.650 (1.75), 7.658 (2.05), 7.665 (3.25), 7.670 (3.15),
7.678 (3.20), 7.687 (3.20), 7.692 (3.25), 7.699 (2.05),
7.707 (1.80), 7.715 (1.80), 7.761 (4.90), 7.784 (9.40),
7.807 (5.10), 8.664 (3.95), 8.679 (4.40), 8.685 (4.35),
8.701 (3.75), 8.756 (15.95), 8.769 (16.00), 9.026 (8.30),
9.047 (8.30).
17 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.673 (3.95), 1.703 (4.33), 2.338 (0.57), 2.351 (0.90), 2.368 (1.83), 2.381 (2.48), 2.398 (2.36), 2.413 (2.51), 2.425 (1.71), 2.443 (0.97), 3.163 (0.55), 3.176 (0.57), 3.390 (1.09), 3.419 (1.99), 3.447 (1.11), 3.501 (1.48), 3.530 (2.79), 3.557 (1.54), 3.689 (1.43), 3.969 (2.16), 3.980 (2.65), 3.998 (4.27), 4.015 (2.36), 4.026 (1.94), 4.390 (3.45), 4.402 (3.59), 4.414 (3.89), 4.427 (3.86), 4.784 (3.39), 4.808 (5.50), 4.830 (3.16), 5.794 (1.35), 5.807 (1.72), 5.814 (2.45), 5.826 (2.43), 5.833 (1.71), 5.846 (1.31), 6.858 (5.14), 6.877 (5.82), 6.933 (2.82), 6.952 (6.04), 6.970 (3.37), 7.205 (2.09), 7.223 (4.58), 7.240 (5.54), 7.261 (2.25), 7.486 (4.92), 7.505 (4.64), 7.568 (0.69), 7.575 (0.85), 7.583 (1.01), 7.590 (1.61), 7.595 (1.56), 7.603 (1.66), 7.611 (1.60), 7.616 (1.65), 7.624 (1.03), 7.631 (0.90), 7.639 (0.81), 7.769 (2.44), 7.787 (4.80), 7.808 (4.74), 7.832 (6.61), 7.848 (3.23), 8.551 (4.14), 8.571 (3.88), 8.704 (16.00), 9.334 (4.98), 9.353 (4.87). 18 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.853 (0.48), 1.198 (13.84), 1.213 (16.00), 1.232 (11.46), 1.234 (11.69),
1.259 (0.90), 1.284 (0.74), 1.298 (0.85), 1.669 (1.36),
1.701 (1.98), 1.730 (1.01), 2.016 (0.76), 2.023 (0.78),
2.041 (1.82), 2.051 (1.13), 2.195 (1.01), 2.206 (1.01),
2.217 (0.99), 2.229 (0.74), 2.366 (0.81), 2.384 (0.64),
2.412 (1.52), 2.444 (1.52), 2.458 (0.97), 2.524 (1.54),
2.710 (0.44), 3.431 (0.44), 3.457 (1.06), 3.485 (1.17),
3.501 (1.01), 3.530 (1.54), 3.558 (0.78), 3.692 (0.97),
4.008 (2.16), 4.018 (2.23), 4.035 (1.93), 4.201 (0.53),
4.227 (1.47), 4.250 (2.07), 4.260 (1.82), 4.276 (1.43),
4.808 (0.76), 4.823 (1.96), 4.838 (2.67), 4.853 (2.00),
4.868 (0.78), 5.266 (0.76), 5.280 (1.63), 5.300 (1.66),
5.314 (0.74), 5.754 (0.64), 6.772 (3.20), 6.792 (3.59),
6.898 (1.66), 6.901 (1.66), 6.917 (3.38), 6.920 (3.27),
6.935 (2.12), 6.938 (1.96), 7.005 (1.20), 7.013 (1.27),
7.142 (1.59), 7.146 (1.68), 7.164 (2.60), 7.180 (1.29),
7.184 (1.27), 7.375 (2.72), 7.394 (2.51), 7.488 (0.51),
7.497 (0.60), 7.504 (0.69), 7.511 (1.11), 7.516 (1.06),
7.524 (1.11), 7.533 (1.06), 7.538 (1.13), 7.545 (0.74),
7.552 (0.67), 7.560 (0.62), 7.700 (3.66), 7.724 (3.94),
8.520 (3.57), 8.545 (3.34), 8.611 (6.40), 8.620 (6.47),
9.069 (2.12), 9.087 (2.07). 19 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (1.68), 1.233 (0.62), 1.687 (2.11), 1.716 (3.74), 1.745 (2.10), 1.901 (0.79), 1.917 (1.98), 1.926 (1.14), 1.933 (2.11), 1.942 (2.20), 1.949 (1.07), 1.958 (2.08), 1.975 (0.84), 2.411 (1.34), 2.426 (2.95), 2.435 (3.12), 2.451 (3.20), 2.459 (3.05), 2.516 (2.87), 2.524 (2.01), 2.834 (1.06), 2.850 (1.95), 2.865 (2.43), 2.881 (3.10), 2.898 (1.39), 2.957 (1.79), 2.965 (1.88), 2.975 (1.91), 2.982 (1.83), 2.989 (1.27), 2.997 (1.17), 3.006 (1.16), 3.014 (0.97), 3.419 (0.99), 3.439 (1.64), 3.462 (0.97), 3.514 (1.31), 3.535 (2.40), 3.559 (1.31), 3.723 (1.22), 3.990 (2.26), 3.998 (2.65), 4.014 (4.01), 4.029 (2.13), 5.557 (1.29), 5.572 (3.67), 5.587 (3.59), 5.603 (1.22), 7.217 (2.47), 7.224 (3.20), 7.232 (7.98), 7.239 (8.00), 7.244 (8.35), 7.250
(10.18), 7.258 (2.94), 7.268 (4.61), 7.276 (3.02), 7.285 (1.66), 7.458 (3.35), 7.465 (3.32), 7.475 (2.78), 7.588 (0.79), 7.594 (0.97), 7.600 (1.16), 7.606 (1.74), 7.616 (1.81), 7.622 (1.73), 7.627 (1.71), 7.632 (1.11), 7.638 (0.91), 7.645 (0.82), 7.780 (2.87), 7.794 (5.08), 7.811 (4.88), 7.836 (6.42), 7.848 (3.62), 8.564 (4.16), 8.581 (4.01), 8.739 (16.00), 9.046 (4.70), 9.063 (4.56).
20 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.685 (2.18), 1.710 (2.36), 1.750 (2.20), 1.776 (3.08), 1.836 (1.45), 1.859 (1.65), 1.865 (1.59), 1.879 (1.79), 1.896 (1.45), 1.926 (1.79), 1.938 (1.56), 1.951 (1.16), 2.056 (1.72), 2.067 (1.81), 2.080 (1.41), 2.362 (0.43), 2.441 (3.08), 2.465 (3.29), 2.636 (0.45), 2.711 (0.68), 2.733 (2.33), 2.745 (5.26), 2.755 (4.92), 2.767 (2.06), 2.789 (0.54), 3.472 (1.31), 3.493 (2.40), 3.523 (1.93), 3.549 (2.67), 3.571 (1.50), 3.728 (1.38), 4.021 (3.22), 4.033 (4.44), 5.258 (1.18), 5.271 (2.47), 5.286 (2.45), 5.299 (1.20), 7.102 (3.44), 7.116 (4.96), 7.165 (1.90), 7.176 (4.67), 7.189 (6.35), 7.193 (6.03), 7.204 (5.21), 7.220 (3.63), 7.428 (4.56), 7.442 (4.06), 7.586 (0.86), 7.604 (1.88), 7.614 (1.88), 7.625 (1.86), 7.636 (0.95), 7.643 (0.84), 7.776 (2.97), 7.791 (5.46), 7.808 (5.19), 7.830 (6.96), 7.844 (3.90), 8.563 (4.51), 8.580 (4.33), 8.722 (16.00), 9.060 (4.99), 9.078 (4.80). 21 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -0.008 (4.06), 0.008 (4.51), 0.146 (0.51), 1.292 (7.17), 1.311 (16.00), 1.329 (7.45), 1.998 (0.67), 2.006 (1.12), 2.013 (1.21), 2.031 (1.50), 2.041 (1.63), 2.047 (1.84), 2.055 (1.38), 2.062 (1.03), 2.164 (0.78), 2.174 (1.35), 2.185 (1.78), 2.197 (1.68), 2.207 (1.68), 2.220 (1.11), 2.229 (0.93), 2.240 (0.59), 2.327 (0.52), 2.366 (0.59), 2.523 (2.43), 2.670 (0.55), 2.710 (0.60), 3.197 (0.42), 3.230 (2.70), 3.239 (3.57), 3.249 (3.83), 3.258 (3.60), 3.269 (2.77), 3.293 (1.12), 4.200 (0.88), 4.207 (0.72), 4.220
(2.02), 4.227 (2.93), 4.246 (3.99), 4.252 (4.40), 4.268 (2.90), 4.280 (0.77), 4.287 (0.95), 4.296 (0.62), 5.262 (1.14), 5.276 (2.64), 5.295 (2.61), 5.310 (1.16), 6.771 (4.95), 6.774 (5.34), 6.792 (5.65), 6.794 (5.85), 6.892 (2.62), 6.895 (2.66), 6.910 (5.57), 6.913 (5.51), 6.929 (3.39), 6.932 (3.24), 7.139 (2.70), 7.143 (2.92), 7.160 (4.42), 7.178 (2.22), 7.182 (2.23), 7.198 (1.34), 7.203 (1.69), 7.211 (2.00), 7.217 (1.86), 7.224 (1.96), 7.232 (1.81), 7.237 (1.30), 7.323 (2.51), 7.336 (2.64), 7.351 (2.33), 7.632 (0.78), 7.639 (0.95), 7.647 (1.09), 7.654 (1.73), 7.659 (1.63), 7.667 (1.71), 7.676 (1.73), 7.681 (1.79), 7.688 (1.14), 7.696 (1.03), 7.704 (0.98), 7.895 (8.41), 7.918 (8.95), 8.412 (8.99), 8.435 (8.11), 8.785 (10.53), 8.792 (10.31), 9.121 (4.43), 9.142 (4.35). 22 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.68), 1.295 (7.38), 1.312 (15.52), 1.314 (15.82), 1.330 (7.53), 1.861 (0.55), 1.873 (0.58), 1.883 (1.57), 1.894 (1.98), 1.904 (2.16), 1.914 (3.22), 1.926 (2.28), 1.935 (2.25), 1.946 (1.75), 1.956 (0.76), 1.967 (0.66), 2.323 (0.69), 2.327 (0.97), 2.366 (0.48), 2.523 (4.90), 2.670 (0.90), 2.710 (0.46), 2.815 (1.21), 2.836 (2.16), 2.856 (3.09), 2.875 (4.24), 2.896 (1.95), 2.941 (2.25), 2.962 (2.28), 2.970 (1.83), 2.980 (1.26), 3.002 (1.14), 3.243 (3.84), 3.251 (4.02), 3.261 (3.81), 3.266 (3.97), 5.530 (1.59), 5.550 (4.69), 5.569 (4.69), 5.589 (1.59), 7.204 (3.13), 7.214 (10.08), 7.223 (9.25), 7.230 (10.59), 7.236 (16.00), 7.248 (4.33), 7.257 (6.54), 7.268 (3.67), 7.278 (1.95), 7.369 (2.65), 7.377 (4.26), 7.386 (3.49), 7.633 (1.05), 7.640 (1.24), 7.648 (1.44), 7.656 (2.28), 7.661 (2.14), 7.669 (2.23), 7.677 (2.16), 7.682 (2.28), 7.689 (1.45), 7.697 (1.27), 7.705 (1.24), 7.896 (11.22), 7.919 (11.95), 8.412 (10.23), 8.435 (9.24), 8.786 (13.89),
8.795 (13.66), 8.994 (4.45), 9.013 (4.39). TABELA 2a-2e: Intermediários TABELA 2a
1Q-OEt Número
R3 R4 R5 R6 Q
1Q-1 H H H H 2,3,5-trifluorofenil 1Q-2 H F H H 2,3,5-trifluorofenil 1Q-3 H Cl H H 2,3,5-trifluorofenil TABLE 2b
1U-OEt
R2 R3 R4 R5 R6 Q Número tetra-hidro-2H- 1U-1 H F H H 2,3,5-trifluorofenil piran-4-il tetra-hidro-2H- 1U-2 H H H H 2,3,5-trifluorofenil piran-4-il tetra-hidro-2H- 1U-3 H Cl H H 2,3,5-trifluorofenil piran-4-il 3,6 di-hidro- 1U-4 H F H H 2,3,5-trifluorofenil 2H-piran-4-il 3,6 di-hidro- 1U-5 H H H H 2,3,5-trifluorofenil 2H-piran-4-il 3,6 di-hidro- 1U-6 H Cl H H 2,3,5-trifluorofenil 2H-piran-4-il 1U-7 etil H F H H 2,3,5-trifluorofenil 1U-8 etil H Cl H H 2,3,5-trifluorofenil 3- 1U-9 H F H H 2,3,5-trifluorofenil fluoroazetidin-
1-il 3- 1U-10 fluoroazetidin- H H H H 2,3,5-trifluorofenil 1-il 3- 1U-11 fluoroazetidin- H Cl H H 2,3,5-trifluorofenil 1-il TABELA 2c 1R Número R3 R4 R5 R6 Q 2,3,5- 1R-1 H H H H trifluorofenil 2,3,5- 1R-2 H F H H trifluorofenil 2,3,5- 1R-3 H Cl H H trifluorofenil TABELA 2d 6 2
R R O 5
R H
O 4 3
R N R Q 1W Número R2 R3 R4 R5 R6 Q tetra-hidro-2H- 2,3,5- 1W-1 H F H H piran-4-il trifluorofenil tetra-hidro-2H- 2,3,5- 1W-2 H H H H piran-4-il trifluorofenil 1W-3 tetra-hidro-2H- H Cl H H 2,3,5-
piran-4-il trifluorofenil 3,6 di-hidro- 2,3,5- 1W-4 H F H H 2H-piran-4-il trifluorofenil 3,6 di-hidro- 2,3,5- 1W-5 H H H H 2H-piran-4-il trifluorofenil 3,6 di-hidro- 2,3,5- 1W-6 H Cl H H 2H-piran-4-il trifluorofenil 2,3,5- 1W-7 etil H F H H trifluorofenil 2,3,5- 1W-8 etil H Cl H H trifluorofenil 3- 2,3,5- 1W-9 fluoroazetidin- H F H H trifluorofenil 1-il 3- 2,3,5- 1W-10 fluoroazetidin- H H H H trifluorofenil 1-il 3- 2,3,5- 1W-11 fluoroazetidin- H Cl H H trifluorofenil 1-il TABELA 2e
1T-Br Número
R1 R2 R3 R4 R5 R6 A tetra-hidro-2H- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-1 H H H H H piran-4-il cromen-4-il tetra-hidro-2H- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-2 H H H H H piran-4-il 1-il tetra-hidro-2H- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-3 H H F H H piran-4-il cromen-4-il tetra-hidro-2H- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-4 H H F H H piran-4-il 1-il tetra-hidro-2H- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-5 H H Cl H H piran-4-il cromen-4-il tetra-hidro-2H- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-6 H H Cl H H piran-4-il 1-il 3,6 di-hidro- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-7 H H H H H 2H-piran-4-il cromen-4-il 3,6 di-hidro- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-8 H H H H H 2H-piran-4-il 1-il 3,6 di-hidro- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-9 H H F H H 2H-piran-4-il cromen-4-il 3,6 di-hidro- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-10 H H F H H 2H-piran-4-il 1-il 3,6 di-hidro- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-11 H H Cl H H 2H-piran-4-il cromen-4-il 3,6 di-hidro- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-12 H H Cl H H 2H-piran-4-il 1-il (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-13 H etil H H H H 1-il (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-14 H etil H F H H cromen-4-il (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-15 H etil H F H H 1-il (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-16 H etil H Cl H H cromen-4-il (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-17 H etil H Cl H H 1-il 3- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-18 H fluoroazetidin- H H H H cromen-4-il 1-il 3- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-19 H fluoroazetidin- H H H H 1-il 1-il 1T-20 H 3- H F H H (4S)-3,4-di-hidro-2H-
fluoroazetidin- cromen-4-il 1-il 3- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-21 H fluoroazetidin- H F H H 1-il 1-il 3- (4S)-3,4-di-hidro-2H- 1T-22 H fluoroazetidin- H Cl H H cromen-4-il 1-il 3- (1S)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1T-23 H fluoroazetidin- H Cl H H 1-il 1-il 3- 6-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 1T-24 H fluoroazetidin- H F H H tiocromen-4-il 1-il 3- (4S)-6-metil-3,4-di-hidro- 1T-25 H fluoroazetidin- H F H H 2H-cromen-4-il 1-il 3- (4S)-6-fluoro-3,4-di-hidro- 1T-26 H fluoroazetidin- H F H H 2H-cromen-4-il 1-il 3- (1S)-1,2,3,4-tetra- 1T-27 H fluoroazetidin- H F H H hidronaftalen-1-il 1-il 3- (4S)-2,2-dimetil-3,4-di- 1T-28 H fluoroazetidin- H F H H hidro-2H-cromen-4-il]- 1-il 3- (4S)-6-ciano-3,4-di-hidro- 1T-29 H fluoroazetidin- H F H H 2H-cromen-4-il 1-il TABELA 2f: Dados de 1H-NMR Nº 1H-NMR [δ ppm]; solvente DMSO-d6
9.09 – 9.07 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 – 8.02 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 1T- 2H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 6.95 – 6.91 (m, 1H), 6.82 – 6.80 (m, 1H), 5.54 – 18
5.40 (m, 1H), 5.24 – 5.21 (m, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 4H), 4.29 – 4.26 (m,
2H), 2.21 – 2.16 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H)
8.96 – 8.94 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 – 8.08 (m, 1H), 7.44 – 7.23 (m, 1T- 5H), 5.55 – 5.40 (m,2H), 4.69 – 4.56 (m, 4H), 3.00 – 2.97 (m, 1H), 2.88 - 21
2.84 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 – 1.92 (m, 1H)
9.15 – 9.13 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 1T- 1H), 7.23 – 7.16 (m, 2H), 7.10 – 7.05 (m, 1H), 5.55 – 5.40 (m, 1H), 5.22 – 24 5.21 (m, 1H), 4.68 – 4.54 (m, 4H), 3.17 – 3.09 (m, 2H), 2.26 – 2.15 (m, 2H)
9.00 – 8.98 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 – 8.08 (m, 1H), 7.44 – 7.12 (m, 1T- 5H), 5.59 – 5.41 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.67 – 4.56 (m, 4H), 2.80 – 2.73 27 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 4H)
9.12 – 9.10 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 1T- – 7.63 (m, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 1H), 7.00 – 6.98 (m, 1H), 5.55 – 5.39 (m, 29 1H), 5.22 – 5.17 (m, 1H), 4.70 – 4.57 (m, 4H), 4.42 – 4.33 (m, 2H), 2.22 –
2.17 (m, 1H), 2.11 – 2.05 (m, 1H) SEÇÃO EXPERIMENTAL – ENSAIOS BIOLÓGICOS Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e • o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.
[539] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.
[540] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios:
Ensaio in vitro 1: C. elegans Slo-1a - Ação em uma linhagem celular de C. elegans recombinante Geração de uma linhagem celular CHO de C. elegans estável
[541] A linhagem celular CHO foi obtida de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para transfecção com DNA de plasmídeo para expressar C. elegans Slo-1a (número de acesso AAL28102) as células CHO foram transferidas para 40% de confluência antes da adição da solução de transfecção para a cultura celular. A solução de transfecção incluiu 300 μL de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 μL (= 6 µg) de DNA de plasmídeo contendo o gene Slo 1a de C. elegans e 9μL de FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), e foi adicionada às células antes da incubação para 48 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de transfecção foi trocado pelo meio de seleção que contém G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) e as células foram semeadas em placas de 384 poços (300 células/poço). Após algumas semanas, as células sobreviventes restantes foram testadas com uma tintura sensível a voltagem (Kit de ensaio de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para expressão de canal K+. Clones de célula positiva foram purificados pela técnica de diluição limitada. Para isso, o clone com o sinal mais elevado e mais robusto no teste de tintura sensível a tensão foi subclonado (incubado) em placas de 384 poços (0,7 células/poço) para obter a pureza clonal. Isso gerou uma linha celular de CHO estável final expressando os C. elegans Slo-1a. Condições de cultura celular
[542] As células foram cultivadas a 37 °C e 5% CO2 em MEMalpha com Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementadas com 10% (v/v) soro bovino fetal inativado por calor (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). As células foram liberadas usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964). Medições em potencial de membrana
[543] O teste de composto de laboratório foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 células/poço foram colocadas em MTPs de 384 poços e cultivadas por 20 a 24 horas a 37 °C e CO2 a 5%. Após a remoção do meio da cultura celular, as células foram lavadas uma vez com tirodo (150 mM NaCl, 0,3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4) e depois foram carregadas com a tintura sensível a tensão do kit de ensaio de potencial de membrana diluído m tirodo por 1 h em temperatura ambiente.
[544] Após iniciar a medição de fluorescência usando um FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm. 565-625 nm), os compostos de teste foram adicionados seguidos pela adição de KCl tirodo (concentração de ensaio final: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, incluindo a tintura sensível a voltagem). A medição foi concluída após 7 minutos. Estatísticas
[545] Os dados foram avaliados com o uso do software ActivityBase XLfit (IDBS) para ajuste de curva e cálculo da concentração eficaz (EC50) meia-máxima e são relatados como logaritmo decádico (pE50).
[546] Para os seguintes exemplos, pE50 >6,5-7,5 foi encontrado para: 14.
[547] Para os seguintes exemplos, pE50 >7,5-8,5 foi encontrado para: 5, 13.
[548] Para os seguintes exemplos, pE50 >8,5 foi encontrado para: 1, 2, 4, 7, 10, 11, 12, 15, 16, 19, 21. Ensaio in vitro 2: D. immitis Slo-1 - Ação em uma linhagem celular de D. immitis Geração de uma linhagem celular de D. immitis Slo-1 CHO estável
[549] A linhagem celular CHO foi obtida de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para transfecção com DNA de plasmídeo para expressar D. immitis Slo-1 (com base na sequência de proteína JQ730003, códon otimizado para hamster) as células foram transferidas para 40% de confluência antes da adição da solução de transfecção para a cultura celular. A solução de transfecção incluiu 300 μL de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 μL (= 6 µg) de DNA de plasmídeo contendo o gene de D. immitis Slo -1 e 9μL FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), e foi adicionada às células antes da incubação para 48 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de transfecção foi trocado pelo meio de seleção que contém G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) e as células foram semeadas em placas de 384 poços (300 células/poço). Após algumas semanas, as células sobreviventes restantes foram testadas com uma tintura sensível a voltagem (Kit de ensaio de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para expressão de canal K+. Clones de célula positiva foram purificados pela técnica de diluição limitada. Para isso, o clone com o sinal mais elevado e mais robusto no teste de tintura sensível a tensão foi subclonado (incubado) em placas de 384 poços (0,7 células/poço) para obter a pureza clonal. Isso gerou uma linha celular de CHO estável final expressando D. immitis Slo-1. Condições de cultura celular
[550] As células foram cultivadas a 37 °C e 5% CO2 em MEMalpha com Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementadas com 10% (v/v) soro bovino fetal inativado por calor (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). As células foram liberadas usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964). Medições em potencial de membrana
[551] O teste de composto de laboratório foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 células/poço foram colocadas em MTPs de 384 poços e cultivadas por 20 a 24 horas a 37 °C e CO2 a 5%. Após a remoção do meio da cultura celular, as células foram lavadas uma vez com tirodo (150 mM NaCl, 0,3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4) e depois foram carregadas com a tintura sensível a tensão do kit de ensaio de potencial de membrana diluído m tirodo por 1 h em temperatura ambiente.
[552] Após iniciar a medição de fluorescência usando um FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm. 565-625 nm), os compostos de teste foram adicionados seguidos pela adição de KCl tirodo (concentração de ensaio final: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4,
incluindo a tintura sensível a voltagem). A medição foi concluída após 7 minutos. Estatísticas
[553] Os dados foram avaliados com o uso do software ActivityBase XLfit (IDBS) para ajuste de curva e cálculo da concentração eficaz (EC50) meia-máxima e são relatados como logaritmo decádico (pE50).
[554] Para os seguintes exemplos, pE50 >5,3 – 6,5 foi encontrado para: 8, 9, 13, 14, 17, 18, 19.
[555] Para os seguintes exemplos, pE50 >6,5-7,5 foi encontrado para: 1, 10, 12, 15, 20.
[556] Para os seguintes exemplos, pE50 >7,5-8,5 foi encontrado para: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 16, 22. Ensaio in vitro 3: Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)
[557] Nippostrongylus brasiliensis adultas foram lavadas com tampão de salina contendo 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina e 2,5 µg/ml de anfotericina B. Os compostos do teste foram dissolvidos em DMSO, e os vermes foram incubados em meio em uma concentração final de 10 µg/ml(1 ppm) respectivamente 1µg/ml (1 ppm). Uma alíquota do meio foi usada para determinar a atividade de esterase de acetilcolina em comparação a um controle negativo. O princípio da medição de estearase de acetilcolina como leitura para a atividade antelmíntica foi descrito em Rapson et al (1986) e Rapson et al (1987).
[558] Para os seguintes exemplos, a atividade (redução de AChE comparada ao controle negativo) foi superior a 80% a 10 µg/ml: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.
[559] Para os seguintes exemplos, a atividade (redução de AChE comparada ao controle negativo) foi superior a 80% a 1 µg/ml: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22. Ensaio in vitro 4: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)
[560] ≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, que foram recém- purificadas de sangue, foram adicionados a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto do teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração- resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração- resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[561] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 0,1 ppm: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22. Ensaio in vitro 5: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)
[562] 10 larvas Dirofilaria immitis de terceiro estágio que foram recém-isoladas de seu vetor (host intermediário), foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração-resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. Nessas 72 h de incubação a maioria das larvas em controle negativo mudou para as larvas no quarto estágio. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração-resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[563] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 0,1 ppm: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22. Ensaio in vitro 6: Cooperia curticei (COOPCU) Solvente: dimetil sulfoxido
[564] Para produzir uma preparação adequada de composto ativo, são dissolvidos 10 mg de composto ativo em 0,5 ml de solvente, e o concentrado é diluído com "solução de Ringer" até a concentração desejada.
[565] Aproximadamente 40 larvas de nematoides (Cooperia curticei) são transferidas para um tubo de ensaio contendo a solução do composto.
[566] Após 5 dias, a porcentagem de mortalidade larval é registrada. 100% de eficácia significa que todas as larvas estão mortas; 0% de eficácia significa que nenhuma larva está morta.
[567] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 1.
[568] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 100% em uma taxa de aplicação de 4 ppm: 2.
[569] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 4 ppm: 1.
[570] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 100% em uma taxa de aplicação de 0,8 ppm: 2.
[571] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 0,8 ppm: 1. Ensaio in vitro 7: Haemonchus contortus (HAEMCO) Solvente: dimetil sulfoxido
[572] Para produzir uma preparação adequada de composto ativo, são dissolvidos 10 mg de composto ativo em 0,5 ml de solvente, e o concentrado é diluído com "solução de Ringer" até a concentração desejada.
[573] Aproximadamente 40 larvas de verme vermelho do estômago (Haemonchus contortus) são transferidas para um tubo de ensaio contendo solução do composto.
[574] Após 5 dias, a porcentagem de mortalidade larval é registrada. 100% de eficácia significa que todas as larvas estão mortas, 0% de eficácia significa que nenhuma larva está morta.
[575] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 2.
[576] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 80% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 1.
[577] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 4 ppm: 2. Exemplo de formulação
[578] Exemplos de formulações consistidos na substância ativa em 10% Transcutol, 10% Cremophor EL e 80% solução salina isotônica. Primeiro a substância ativa foi dissolvida em Transcutol. Após solução em Transcutol, Cremofor e solução salina isotônica foram adicionados. Essas formulações foram usadas como formulações de serviço no seguinte ensaio in vivo.
[579] Um exemplo para a formulação de acordo com a presente invenção é o seguinte exemplo de formulação F1. Dessa maneira, a substância ativa foi dissolvida em Transcutol para formar uma solução de estoque A. Em seguida, 0,100 mL dessa solução de estoque A foram obtidos e 0,100 mL Cremofor EL e 0,800 de mL solução salina isotônica foram adicionados. A formulação líquida resultante (exemplo de formulação F1) tinha um volume de 1 mL. Solução de estoque A: 4,0 mg de composto do exemplo 2, 0,100 mL de Transcutol. Exemplo de formulação F1: 0,100 mL de solução de estoque A, 0,100 mL de Cremofor EL e 0,800 mL de solução salina isotônica. Ensaio in vivo Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / gerbo
[580] Gerbos, experimentalmente infectados com Haemonchus e/ou Trichostrongylus foram tratados uma vez durante a pré-patência tardia. Os compostos do teste foram formulados como soluções ou suspensões e aplicados por via oral ou intraperitoneal. Para ambas as aplicações, a mesma formulação de serviço foi usada. O volume da aplicação equivale a normalmente 20 ml/kg no máximo. A título de exemplo, um gerbo com 40 g de peso corporal foi tratado com 0,200 mL do exemplo de formulação F1. Isso correspondeu a um tratamento com peso corporal de 20 mg/kg.
[581] A eficácia foi determinada por grupo, como redução na contagem de vermes no estomago e no intestino delgado, respectivamente, após a necropsia quando comparado à contagem de vermes em um grupo de controle infectado e tratado com placebo.
[582] Os seguintes exemplos foram testados e tiveram uma atividade de > 70% ou mais no tratamento ministrado: Trichostrongylus Tratamento Haemonchus contortus colubriformis ≤0,3 mg/kg de Expl N° 2 maneira intraperitoneal
[583] Os seguintes exemplos foram testados e tiveram uma atividade de > 80% ou mais no tratamento ministrado: Trichostrongylus Tratamento Haemonchus contortus colubriformis ≤10 mg/kg de Expl N° 2; 3; 4 Expl N° 4 maneira intraperitoneal

Claims (15)

Reivindicações
1. Um composto de fórmula geral (I): (I) Caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4, R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Rp ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-, R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1-
C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, ou R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O), ou R7 e R8 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros, R9 ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, R11 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi. ou R10 e R11 formarem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -–OH ou C1-C4-alcoxi e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH ou C1-C4-alcoxi,-e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído;-ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4, R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Rp ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formarem juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-, R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C(O)-, benziloxi-C(O)-, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a
5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos halógenos, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, preferencialmente hidrogênio e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, ou R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O), R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcoxi, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, R11 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi.
Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH ou C1-C4-alcoxi e em que X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH ou C1-C4-alcoxi, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1 ou 2, R ser selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Rp ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C3-C6-cicloalquil, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcoxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos halógenos, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, preferencialmente hidrogênio e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2,
R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halógeno alcoxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, R7 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R8 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, ou R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O), R9 ser C1-C4-alquil, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcoxi, R11 ser hidrogênio, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é –OH ou C1-C4-alcoxi, e em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1 ou 2, R ser selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcoxi,
Rp ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, X ser selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, Y ser CR7R8 ou O, R1 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de alógeno, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi, R7 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R8 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, ou R7 e R8 juntos formam um grupo de oxo (=O), R9 ser C1-C4-alquil, R10 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil, R11 ser hidrogênio, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por: A ser selecionado no grupo que consiste em
S #
F , preferencialmente, , R1 ser hidrogênio ou metil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou metil,
R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi e NH2, preferencialmente hidrogênio, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metoxi e trifluorometil, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado por: A ser selecionado no grupo que consiste em ,
,
, preferencialmente,
, R1 ser hidrogênio ou metil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em tetra-hidro-2H- piran-4-il, 3,6 di-hidro-2H-piran-4-il, etil e 3-fluoroazetidin- 1-il, R3 ser hidrogênio ou metil, R4 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metoxi, isopropoxi e trifluorometil, preferencialmente cloro, flúor, metoxi e isopropoxi, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, trifluorometoxi e NH2, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil e metoxi, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, em que um composto de acordo com a fórmula é excluído; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por: R2 ser tetra-hidro-2H-piran-4-il, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por: R2 ser 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, ou estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por: R2 ser etil, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcoxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-halogenoalcoxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, preferencialmente hidrogênio, halógeno e C1-C4-alcoxi, mais preferencialmente, flúor, cloro, metoxi e isopropoxi, Q é 2,3,5-trifluorofenil, com a condição de que R4 não é hidrogênio, quando A é ; e estereoisômeros, tautômeros, N-oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por: R2 ser 3-fluoroazetidin-1-il, Q ser 2,3,5-trifluorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N- oxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
11. Um método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 com o método citado caracterizado pela etapa que permite um composto intermediário da fórmula geral 1N: 1N, em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para reagir com um composto de fórmula geral 1F: R2H 1F, em que R2 é 3-fluoroazetidina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e R2 é 3-fluoroazetidina, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1T:
1T, em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é 2,3,5-trifluorofenil e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1W:
1W, em que Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; para reagir com um composto de fórmula geral 1M:
1M, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1N:
1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para reagir com um composto de fórmula geral 2A: R2Met-X 2A,
em que R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, com a condição de que R4 não é hidrogênio quando R2 é etil e quando A é ; Met é magnésio ou zinco e X cloro, bromo ou iodo, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e R2 é etil ou 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, com a condição de que R4 não seja hidrogênio quando R2 é etil e quando A é .
12. Um composto da fórmula geral (II): (II), Caracterizado por: R2 ser -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e RA ser H ou C1-C4-alquil, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-oxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
13. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
14. Uso de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pela doença ser uma infecção helmíntica
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