JP2008214323A - 皮膚疾患の治療及び／または予防剤 - Google Patents

Abstract

【課題】4-アミノキノリン誘導体を有効成分として含有する皮膚疾患の治療薬の提供。
【解決手段】式（I）

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、C(=O)R⁹（式中、R⁹は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表す）、NR¹⁰R¹¹（式中、R¹⁰及びR¹¹は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表すか、またはR¹⁰とR¹¹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、OR¹²（式中、R¹²は水素原子、低級アルキル等を表す）等を表す］で表される4-アミノキノリン誘導体の提供。
【選択図】なし

Description

本発明は、4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤等に関する。

本発明の化合物に類似する4-アミノキノリン誘導体が皮膚疾患治療薬として知られている（特許文献1〜4）。
一方、上記特許文献のほか、4-アミノ-3-アミノカルボニルキノリン誘導体が、サイクリックGMP（cGMP）阻害剤、鎮痛剤及び抗潰瘍剤として知られている（特許文献5〜8、非特許文献1及び2）。
特表2005-516956号公報 特表2005-529861号公報 特表2004-508421号公報 特表2003-528857号公報 国際公開第02/20489号パンフレット 米国特許第5438064号明細書 国際公開第91/14677号パンフレット 米国特許第3362954明細書 ケミカル・アンド・ファルマシューチカル・ブリテン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin）、43巻、4号、693頁（1995年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、35巻、3413頁（1992年）

本発明の目的は、4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤等を提供することにある。

本発明は、以下の（1）〜（36）に関する。
（1）式（I）

｛式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、C(=O)R⁹［式中、R⁹は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノまたはOR^12a（式中、R^12aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］、NR¹⁰R¹¹［式中、R¹⁰及びR¹¹は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C(=O)R^9a（式中、R^9aは前記R⁹と同義である）、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表すか、またはR¹⁰とR¹¹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する］またはOR¹²［式中、R¹²は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、C(=O)R^9b（式中、R^9bは前記R⁹と同義である）を表す］を表し、R³とR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成してもよい｝で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（2）式（IA）

｛式中、R^1A、R^3A、R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及びR^8Aはそれぞれ前記R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と同義であり、
R^13A及びR^14Aは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、C(=O)R^9A［式中、R^9Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基またはOR^12A（式中、R^12Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表すか、またはR^13AとR^14Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する｝で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

（3）R^1Aが水素原子である前記（2）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（4）R^3Aが水素原子であり、R^4Aが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである前記（2）または（3）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（5）R^3Aが水素原子であり、R^4Aが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである前記（2）または（3）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（6）R^3AとR^4Aが一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する前記（2）または（3）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（7）R^5A、R^6A及びR^7Aがそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（2）〜（6）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

（8）R^5A、R^6A及びR^7Aが水素原子である前記（2）〜（6）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（9）R^8Aがカルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記（2）〜（8）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（10）R^8AがOR^15A（式中、R^15Aは水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールで置換された低級アルケニルカルボニルまたはアロイルを表す）で置換された低級アルキルである前記（2）〜（8）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（11）R^8Aが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルケニルである前記（2）〜（8）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（12）R^8Aが置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルである前記（2）〜（8）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（13）R^13Aが水素原子であり、R^14aが置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（2）〜（12）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（14）R^13AとR^14Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する前記（2）〜（12）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（15）式（IB）

［式中、R^1B、R^3B、R^4B、R^5B、R^6B、R^7B及びR^8Bはそれぞれ前記R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と同義であり、
mは0〜3の整数を表し、
nは0〜3の整数を表し、
Xは、単結合、酸素原子、硫黄原子、CH₂またはNHを表し、
R^16B及びR^17Bは環の任意の位置に結合する側鎖で、同一または異なって、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、C(=O)R^9B（式中、R^9Bは前記R^9Aと同義である）、OR^12B（式中、R^12Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す。なお、XがCH₂であり、R^16B及びR^17Bの両方がXと結合する場合、R^16B及びR^17Bが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を形成してもよい］で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

（16）mが1である前記（15）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（17）nが1である前記（15）または（16）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（18）R^1Bが水素原子である前記（15）〜（17）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（19）R^3Bが水素原子であり、R^4Bが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである前記（15）〜（18）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（20）R^3Bが水素原子であり、R^4Bが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである前記（15）〜（18）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（21）R^3BとR^4Bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する前記（15）〜（18）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

（22）R^5B、R^6B及びR^7Bがそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（15）〜（21）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（23）R^5B、R^6B及びR^7Bが水素原子である前記（15）〜（21）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（24）R^8Bがカルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記（15）〜（23）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（25）R^8BがOR^15B（式中、R^15Bは前記R^15Aと同義である）で置換された低級アルキルである前記（15）〜（23）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（26）R^8Bが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルケニルである前記（15）〜（23）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（27）R^8Bが置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルである前記（15）〜（23）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（28）キノリン骨格の3位の側鎖が

（式中、R^16Bは前記と同義である）である前記（15）〜（27）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（29）R^16Bが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである前記（28）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（30）キノリン骨格の3位の側鎖が

（式中、R^16Bは前記と同義であり、R^18Bは水素原子、ヒドロキシ、シアノまたは置換されていてもよい低級アルカノイルを表す）である前記（15）〜（27）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（31）R^16Bが置換基を有していてもよいアリールである前記（30）記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（32）前記（2）〜（31）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（33）前記（2）〜（31）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（34）皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎から選ばれる前記（33）記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
（35）前記（2）〜（31）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚炎の治療及び／または予防剤。
（36）前記（2）〜（31）のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の治療及び／または予防剤。

本発明により、4-アミノキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤等が提供される。

以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、N-モノ低級アルキルアミノ、N,N’-ジ低級アルキルアミノ、N-モノ低級アルキルアミノカルボニル及びN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N,N’-ジ低級アルキルアミノ及びN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。

低級アルケニル、ならびに低級アルケニルカルボニル及び低級アルケニルチオの低級アルケニル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニル及び低級アルキニルチオの低級アルキニル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。

シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリール、アロイル及びアリールスルホニルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、ペンタレニル、インデニル、ビフェニレニル等が挙げられる。

脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。

芳香族複素環基、ならびに芳香族複素環カルボニル及び芳香族複素環スルホニルの芳香族複素基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピラニル、オキセピニル、チオピラニル、チエピニル、フラザニル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ジチアナフタレニル、キノリジニル、プテリジニル、ベンゾキサゾリジニル、クロメニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、キサンテニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチニル、チアンスレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル等が挙げられる。

隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ及び置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基として（置換基群-1）は、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン；スルファニル；ニトロ；シアノ；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_3-8シクロアルキル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリール；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキルスルファニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールスルファニル；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキルスルホニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールスルホニル；OR¹⁹（式中、R¹⁹は水素原子、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリール、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールスルホニルを表す）；C(=O)R²⁰（式中、R²⁰はアミノ、ヒドロキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_7-15アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシ、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールオキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキルアミノ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいジC_1-10アルキルアミノまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールアミノを表す）；-NR²¹R²²（式中、R²¹及びR²²は同一または異なって、水素原子、ホルミル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシカルボニル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールスルホニルを表す）からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル及び置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル及び前記置換基群-1で挙げた置換基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

置換基群Aは、ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；C_3-8シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C_1-10アルコキシカルボニル、C_1-10アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群（置換基群a）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルアミノ、ジC_1-10アルキルアミノ及びC_1-10アルコキシカルボニルからなる群（置換基群b）から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシ；
C_3-8シクロアルコキシ；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリールオキシ；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_7-16アラルキルオキシ；
C_2-11アルカノイルオキシ；C_7-15アロイルオキシ；C_1-10アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；C_6-14アリールスルホニルオキシ；p-トルエンスルホニルオキシ；
C_1-10アルキルスルファニル；C_6-14アリールスルファニル；
-NR²³R²⁴（式中、R²³及びR²⁴は同一または異なって、水素原子；ホルミル；
前記置換基群bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_1-10アルキル；
C_3-8シクロアルキル；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_6-14アリール；
芳香族複素環基；
前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC_7-16アラルキル；
C_2-11アルカノイル；C_7-15アロイル；C_1-10アルコキシカルボニル；C_7-16アラルキルオキシカルボニル；C_1-10アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；C_6-14アリールスルホニルまたはp-トルエンスルホニルを表す）；
C_2-11アルカノイル；C_3-8シクロアルキルカルボニル；C_7-15アロイル；
脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；C_1-10アルコキシカルボニル；C_6-14アリールオキシカルボニル；C_7-15アラルキルオキシカルボニル；C_1-10アルキルカルバモイル；ジC_1-10アルキルカルバモイル及びC_6-14アリールカルバモイルからなる群を意味する。

置換基群Bは、C_1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
置換基群Cは、オキソ、C_1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aで挙げられた置換基からなる群を意味する。
ここで示したC_1-10アルキルならびにC_1-10アルコキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_2-11アルカノイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルキルスルホニルオキシ、C_1-10アルキルアミノ及びジC_1-10アルキルアミノのC_1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC_1-10アルキルカルバモイル及びジC_1-10アルキルアミノにおける2つのC_1-10アルキルは同一でも異なっていてもよい。

C_3-8シクロアルキルならびにC_3-8シクロアルコキシ及びC_3-8シクロアルキルカルボニルのC_3-8シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
C_6-14アリールならびにC_6-14アリールオキシ、C_6-14アリールアミノ、C_6-14アリールスルファニル、C_7-15アロイル、C_7-15アロイルオキシ、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_6-14アリールスルホニル、C_6-14アリールスルホニルオキシ及びC_6-14アリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。

C_7-16アラルキルオキシならびにC_7-16アラルキル及びC_7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキレン部分としては、例えばC_1-10のアルキレンが挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示で挙げた基が例示される。

芳香族複素環基ならびに芳香族複素環オキシ及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示で挙げた基が例示される。
ハロゲンとしては、例えば前記ハロゲンの例示で挙げた原子が例示される。
化合物（I）の各基において、
R¹としては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。

R²としては、アミノ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい含窒素複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい含窒素複素環基がさらに好ましい。
R³及びR⁴としては、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましい。より好ましくは、R³またはR⁴のいずれか一方として水素原子、他方として置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールが選択される。

R⁵としては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
R⁶としては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がさらに好ましい。
R⁷としては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。

R⁸としては、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルが好ましく、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルがさらに好ましい。

化合物（I）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物が好ましい。
化合物（I）、（IA）及び（IB）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（I）、（IA）及び（IB）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、エンボン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

また、塩には四級アンモニウム塩が包含される。四級アンモニウム塩とは、化合物中の窒素原子が、Rx（Rxは、C_1-10アルキル、フェニルによって置換されたC_1-10アルキルを表す）により四級化されたものをあらわす。
さらに、塩には、N-オキシドも含まれる。N-オキシドとは化合物中の窒素原子が、酸化されたものを表す。化合物（I）、（IA）及び（IB）は任意の酸化方法、例えばm-クロロ過安息香酸、空気酸化、肝臓抽出物等の酸化試薬を用いてN-オキシドとすることができる。

本明細書中で用いられる皮膚疾患とは、病変が皮膚に現れる疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等が挙げられるが、本発明の皮膚疾患はこれらに限定されるものではない。

本明細書中で用いられる皮膚炎とは、前記皮膚疾患のうち、免疫機能の異常を主因とする疾患のことを指す。具体例として、尋常性座瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、薬疹、エリテマトーテス等が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる治療とは、適用される疾患もしくは状態、またはこのような疾患または状態の1つまたはそれ以上の症状の進行を逆転し、緩和し、阻害することを指す。さらには、疾患の発症前、または症状が軽微の時、その進行を阻害するために予防的に適用する場合も含む。特に皮膚疾患では、定期的・慢性的に増悪・寛解を繰り返すことがあるが、寛解時に治療剤及び／または予防剤を適用し、寛解期間の延長及び増悪の予防を行うことも治療の定義に含める。

本明細書中で用いられる増悪とは、疾患の症状が悪化することを指す。
本明細書中で用いられる寛解とは、疾患の症状が一時的あるいは永続的に軽減もしくは消失することを指す。さらに寛解時とは寛解している状態を示し、寛解期間とは、寛解している状態が継続する期間を意味する。
本発明は、化合物（I）のプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物（I）に変換される化合物である。本発明に適用可能なプロドラッグは多くの種類が知られ、公知の文献（例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ参照）から適当なプロドラッグを選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。たとえば、化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物、化合物（I）がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物、化合物（I）がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化、アミド化された化合物等が例示される。また、化合物（I）のプロドラッグは、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物（I）と同様に薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。化合物（IA）及び（IB）のプロドラッグは、前記化合物（I）のプロドラッグの例と同様のものを含む。

本明細書中で用いられる好ましい化合物という用語は、薬理学的な活性に留まらず、物理的な安定性、生理的条件下での安定性、生体に対する安全性等、皮膚疾患の治療及び／または予防剤・医薬品もしくは使用される目的に要求される多様な評価項目のうち1つもしくはそれ以上の項目について望ましい性質を有する化合物を示す。
本発明における化合物（I）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩には、生物に対して有害な作用を示す場合がある。このような場合にも、適切な投与量、投与方法を用いて、有害な作用を低減しつつ、皮膚疾患の治療及び／または予防剤、ならびに医薬品としての有用性を発揮することができる。

本発明における化合物（I）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明の皮膚疾患の治療及び／または予防剤にはこれらの付加物も用いることができる。また、本発明はこれら付加物も包含する。
本発明は、化合物（I）に含まれる、一つまたはそれ以上の原子が、同位元素で標識された化合物を包含する。同位元素の中で例えば³H（トリチウム）または¹⁴Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査や、疾患治療剤のスクリーニングに有用である。

本明細書中で使用される同位元素とは、通常天然に見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位元素の例として、例えば、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl等が挙げられる。
本明細書中で用いられる不活性溶媒とは、有機もしくは無機の溶媒であって、室温及び／もしくは反応温度において液状で、反応の前後で化学構造が変化しない物質を指す。具体的には、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、2-プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、水、トルエン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾール、N-メチルピロリジノン、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ペンタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジフェニルエーテル、ダウサームA（Dowtherm A、登録商標）、ポリ塩化ジフェニル、テトラリン等が例示されるが、これらに限定されるものではない。

次に化合物（I）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて反応工程の順序を変えることもできる。
例えば化合物（I）は以下に記載の製造法1によって製造することができる。
[製造法-1]

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸はそれぞれ前記と同義であり、X¹、X²及びX³は脱離基を示す）
脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ；低級アルコキシ；アリールオキシ；芳香族複素環オキシ等；低級アルカノイルオキシ、アリール置換低級アルカノイルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ等のカルボン酸類から水素原子を1つ除いてできる基；イミダゾリル等の芳香族複素環基を示す。

本製造法の工程-1〜工程-4の任意の工程の間に、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸の変換反応を行うこともできる。
[工程-1]
化合物（p-III）は、市販品もしくは既知の化合物である、化合物（p-I）及び化合物（p-II）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。反応は0〜200 ℃の間の温度で行われ、通常1〜72時間で終了する。

この反応は、好ましくは、X²が低級アルコキシである化合物（p-II）を用い、無溶媒で80〜120 ℃にて行われる。
さらに好ましくは、X²がメトキシまたはエトキシである化合物（p-II）が用いられる。
[工程-2]
化合物（p-IV）は、化合物（p-III）を不活性溶媒中、用いる溶媒の融点〜沸点の間の温度で反応させるか、無溶媒で50〜300 ℃で反応させることによって得られる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒としてフェニルエーテル、ダウサームA、ポリ塩化ジフェニル、テトラリン（Tetralin）を用い、200〜250 ℃で30分間行われる。
[工程-3]
化合物（p-V）は、化合物（p-IV）を不活性溶媒中もしくは無溶媒でX³への変換に適した脱離基導入試薬を用い、-30〜150 ℃の間の温度で反応させることにより得ることができる。

脱離基導入試薬は用いる脱離基により適当な試薬を選択することができる。たとえば、X³が塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである場合にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、5塩化リン、トリクロロアセチルクロリド、3塩化リン、3臭化リン、塩化アセチル、塩化チオニル等を用いることができる。
この反応は、好ましくは、オキシ塩化リンを用い、無溶媒で80〜120 ℃にて行われる。
[工程-4]
化合物（I）は化合物（p-V）と化合物（p-VI）を不活性溶媒中もしくは無溶媒で、用いる溶媒の融点〜沸点の間の温度で、必要に応じ塩基を用い、さらに必要に応じて、1〜20気圧の加圧条件下で、100〜500ワット（W）のエネルギーを有する極超短波（microwave）を照射し、反応させることで得られる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）、4-ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が例示される。

極超短波としては、1GHz〜1THzの電磁波を指し、好ましくは2450MHzが用いられる。
照射エネルギーとしては、300Wがより好ましい。
この反応は、好ましくは不活性溶媒としてDMFやN-メチルピロリジノンを用い、80〜120 ℃で1時間行われる。
[製造法-2]
製造法-1における化合物（p-IV）は製造法-2を用いて合成することができる。

（式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸はそれぞれ前記と同義であり、R²⁵は低級アルキルを表す）
本製造法の工程-1、工程-2の間に、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸の変換反応を行うこともできる。
[工程-1]
化合物（p-IX）は化合物（p-VII）と化合物（p-VIII）を、不活性溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。

この反応は、好ましくは、無溶媒で、-10〜-20 ℃にて行われる。
[工程-2]
化合物（p-IV）は、化合物（p-IX）を塩基の存在下、不活性溶媒中もしくは無溶媒で0〜100 ℃で反応させることにより得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、LDA、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、DBU、DBN、4,4-ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が例示される。

この反応は、好ましくは、塩基としてナトリウムエトキシドを用い、エタノール中10〜30 ℃にて行われる。
[製造法-3]
製造法-1における化合物（p-IV）のうちR¹が水素原子である化合物（p-IVa）は、製造法-3によって合成することができる。

（式中、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及びR²⁵はそれぞれ前記と同義である）
本製造法の工程-1〜工程-3の任意の工程の間に、R²、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸の変換反応を行うこともできる。
[工程-1]
化合物（p-XII）は化合物（p-X）と化合物（p-XI）を塩基の存在下、不活性溶媒中-100〜50 ℃で反応させることにより得ることができる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、LDA、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N-メチルピペリジン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、DBU、DBN、4,4-ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8（バイオラッド製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等が例示される。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒としてTHF、塩基としてLDAを用い、-78 ℃から室温にて行われる。
[工程-2]
化合物（p-XIII）は化合物（p-XII）とジメチルホルムアミドジメチルアセタールを不活性溶媒中で20〜150 ℃で反応させることにより得ることができる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒としてトルエンを用い、60〜100 ℃にて行われる。
[工程-3]
化合物（p-IVa）は化合物（p-XIII）をニトロの還元反応に付すことにより合成することができる。

ニトロをアミノへと還元する反応は非常に多くの方法が知られ（新実験化学講座、丸善、1977、第15巻、22ページ参照）、応用が可能である。
例えば、化合物（p-IVa）は化合物（p-XIII）と水素添加触媒を1〜50気圧の水素雰囲気下、不活性溶媒中で反応させることにより合成することができる。
水素添加触媒としては、例えばパラジウム、水酸化パラジウム、パラジム-バリウム混合物、プラチナ、酸化プラチナ、ロジウム、ニッケル及び、これら金属を活性炭等の適当な担体に分散担持させたものが挙げられる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒としてエタノール、水素添加触媒としてパラジウム−活性炭触媒を用い、1気圧の水素存在下にて行われる。
[製造法4]
化合物（I）は、製造法4によっても合成することができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸はそれぞれ前記と同義であり、R²⁶は低級アルコキシまたは低級アルキルアミノを表し、X⁴は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
本製造法の工程-1、工程-2の間に、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸の変換反応を行うこともできる。
[工程-1]
化合物（p-VX）は化合物（p-IVX）をハロゲン化反応に付すことにより合成することができる。

芳香環の直接ハロゲン化反応は非常に多くの方法が知られ（実験化学講座第4版、丸善、1992、第19巻、424ページ参照）、応用が可能である。
例えば化合物（p-IVX）をハロゲン化試薬の存在下不活性溶媒中で、室温〜150 ℃で反応させることにより化合物（p-VX）を合成することができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、N-クロロスクシンイミド（NCS）、N-ブロモスクシンイミド（NBS）、テトラブチルアンモニウムトリブロミド等が挙げられる。

この反応は、好ましくは不活性溶媒として四塩化炭素を用い、50〜130 ℃にて行われる。
[工程-2]
化合物（I）は化合物（p-VX）を金属―ハロゲン交換を行った後、化合物（p-VIX）と反応させることによって得られる。

金属―ハロゲン交換には多くの方法が知られ（実験化学講座第4版、丸善、1992、第25巻、10ページ、51ページ、60ページ他参照）、応用が可能である。
例えば化合物（p-VX）を不活性溶媒中、-78〜50 ℃で金属試薬と反応させた後、-78〜50 ℃で化合物（p-VIX）と反応させることにより、化合物（I）を得ることができる。
金属試薬としては、例えばブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、フェニルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ナトリウム、マグネシウム等が挙げられる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒としてTHF、金属試薬としてブチルリチウムを用い、-70 ℃から室温にて行われる。
化合物（I）における官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2^nd edition）、R. C.ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）等に記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。

本明細書中で用いられるracの用語は、化合物（I）が1つまたはそれ以上の不斉炭素を有する場合に、可能なすべての異性体のうち、2もしくはそれ以上の混合物であることを意味する。
化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。

また、化合物（I）及びその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（I）の具体例を表1〜8に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：マウスジニトロフルオロベンゼン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/cマウス（雌性、日本チャールス・リバー社供給）を5週齢で購入し、検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始した。動物は室温19〜25 ℃、湿度30〜70%、一日12時間照明（午前7時〜午後7時）の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。

試験の前日に腹部の剃毛を行ったBALB/cマウスの剃毛部に、ジニトロフルオロベンゼン（ナカライテスク社製）のアセトン（和光純薬工業社製）溶液（濃度0.5%）を100 μL塗布することにより感作を行った。感作後5日目にジニトロフルオロベンゼン−アセトン溶液（濃度0.2%）を耳介の表裏にそれぞれ10 μLずつ、計20 μLを塗布することにより反応を惹起した。0.1〜1%になるようアセトンに溶解した試験化合物を反応惹起の1時間前と3時間後において耳介の表裏にそれぞれ10 μLづつ、計20 μLを塗布投与した。塗布後、塗布部位をドライヤーで風乾させた。

試験化合物を塗布投与した群を試験化合物投与群、試験化合物の代わりに溶媒であるアセトンを塗布投与した群を溶媒投与群とした。また、感作及び反応惹起を行わず、試験化合物の代わりにアセトンを塗布投与した群を正常群とした。反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ（尾崎製作所社製G-1A）を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率（%）は下記の式に従って計算した。結果を表9に示す。

以上の結果より、本願の試験化合物は耳介浮腫を抑制し、皮膚疾患を治療する作用を有することが分かった。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。

本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、外用等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。
錠剤は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造でき、経口投与に適当である。

注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
軟膏剤は、ワセリン等の基材にステアリルアルコール等の添加剤を用いて製造できる。
化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び参考例に限定されることはない。
なお、実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-N-(3-フェニルプロピル)キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-2）
[工程-1]
8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（特開平7-173138, 6.9 g）のエタノール（69 g）溶液にナトリウムエトキシド（0.69 g）を加え、1時間加熱還流した。放冷後減圧下溶媒を留去した後、2 mol/L塩酸を加え、析出した結晶を濾取することにより8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸（化合物a-1）（3.1 g, 64%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 2.30 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09-7.23 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
[工程-2]
化合物1（100 mg）及び3-フェニルプロピルアミン（132 mg）のDMF溶液（5 mL）に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）（187 mg）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（149 mg）を加え、室温で撹拌した。12時間後、反応混合物液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより化合物a-2（108 mg, 79%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.93-2.07 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-7.33 (m, 9H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
以下の実施例2〜29においては、3-フェニルプロピルアミンの代わりに相当するアミンを用い、実施例1に準じて目的化合物を得た。

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-N-プロピルキノリン-3-カルボキサミド（化合物a-3）
実施例1に準じて化合物a-3（41 mg, 37%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00-5.30 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50-6.70 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 2H), 7.10-7.50 (m, 2H), 7.40-7.90 (m, 2H), 8.55-8.85 (br, 1H), 8.90 (s, 1H).

N-デシル-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-4）
デシルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-4（124 mg, 83%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10-1.55 (m, 16H), 1.55-1.80 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.35-3.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.60-6.75 (br, 1H), 6.70-6.85 (br, 1H), 6.85-7.15 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(ピペリジノカルボニル)キノリン（化合物a-5）
ピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-5（58 mg, 48%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.50-1.80 (br, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.50-3.80 (br, 4H), 5.14 (s, 2H), 6.70-7.70 (m, 9H), 8.60 (s, 1H).
mp 200.3-202.7 ℃ (MeOH)

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(モルホリノカルボニル)キノリン（化合物a-6）
モルホリンを用い、実施例1に準じて化合物a-6（68 mg, 56%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.38 (s, 3H), 3.64 (br, 8H), 2.75-3.10 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.80-4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.30-6.55 (m, 1H), 6.70-7.60 (m, 8H), 8.80 (s, 1H).

8-ヒドロキシメチル-N-イソプロピル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-7）
イソプロピルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-7（66 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.70-7.60 (m, 7H), 8.82 (s, 1H), 10.60 (br, 1H).
mp 175.3-178.2 ℃ (H₂O)

3-(tert-ブチルアミノカルボニル)-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-8）
tert-ブチルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-8（79 mg, 68%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.49 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.70-7.50 (m, 7H), 8.76 (s, 1H), 10.20 (br, 1H).
mp 188.1-189.7 ℃ (H₂O)

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-9）
2-(1-ピロリジニル)エチルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-9（84 mg, 65%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.70-2.00 (br, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.50-2.90 (br, 6H), 3.40-3.70 (br, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.60-7.50 (m, 7H), 8.88 (s, 1H).

8-ヒドロキシメチル-N-(4-メトキシベンジル)-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-10）
4-メトキシベンジルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-10（62 mg, 46%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.41 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.60-7.50 (m, 11H), 8.79 (s, 1H), 10.50 (br, 1H).

8-ヒドロキシメチル-(2-メチルフェニルアミノ)-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-3-カルボキサミド（化合物a-11）
2-モルホリノエチルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-11（71 mg, 53%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.40 (s, 3H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.75 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75-3.90 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.95 (s, 1H), 10.75-10.90 (br, 1H).
IR (KBr, cm^-1) 3600-3000, 1658, 1582
mp 131.7-133.2 ℃ (EtOAc)

3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-12）
4-(2-クロロフェニル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-12（28 mg, 18%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.40 (s, 3H), 2.90-3.30 (m, 5H), 3.70-4.00 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.65-7.90 (m, 11H), 8.60 (s, 1H).

3-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-13）
4-シアノ-4-フェニルピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-13（78 mg, 51%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.92-2.17 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 4.96 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 7H), 7.56 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 477 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物a-14）
4-(2-メチルフェニル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-14（37 mg, 24%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (br, 4H), 3.79 (br s, 4H), 5.05 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.92 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.99-7.29 (m, 8H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
APCI MS m/z: 467 (M + H)⁺.

3-[4-(4-アセチルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-15）
4-(4-アセチルフェニル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-15（93 mg, 58%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.39 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.37 (br, 4H), 3.78 (br s, 4H), 5.01 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 8.63 (s, 1H).
APCI MS m/z: 495 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-3-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-16）
4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-16（99 mg, 66%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.77-1.97 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 7H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
APCI MS m/z: 468 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-[4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物a-17）
4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-17（70 mg, 47%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.39 (s, 3H), 3.69 (br s, 4H), 3.86 (br s, 4H), 5.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 454 (M + H)⁺.

3-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-18）
4-(2-フロイル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-18（64 mg, 42%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.39 (s, 3H), 3.67 (br s, 4H), 3.82 (br s, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 7.03-7.28 (m, 5H), 7.49 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
APCI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

3-(4-ベンジルピペリジン-1-イルカルボニル)-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-19）
4-ベンジルピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-19（112 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.17-1.28 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (br s, 2H), 4.26 (br, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
APCI MS m/z: 466 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物a-20）
4-(2-ピリジル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-20（71 mg, 48%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.39 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 4H), 5.05 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.63-6.77 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 454 (M + H)⁺.

3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-21）
4-(2-フルオロフェニル)ピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-21（91 mg, 60%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.40 (s, 3H), 3.07 (br, 4H), 3.79 (br, 4H), 5.02 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.47-6.78 (m, 1H), 6.86-7.10 (m, 6H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニル)-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-22）
4-ベンゾイルピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-22（77 mg, 50%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.38 (s, 3H), 3.61 (br s, 8H), 5.13 (s, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
APCI MS m/z: 481 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-[(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-8-イルカルボニル)]キノリン（化合物a-23）
1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オンを用い、実施例1に準じて化合物a-23（64 mg, 39%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.57 (br s, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 4H), 6.98-7.30 (m, 6H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 522 (M + H)⁺.

3-[(4-アセチル-4-フェニルピペリジン)-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-24）
4-アセチル-4-フェニルピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-24（49 mg, 29%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.92 (s, 3H), 2.00 (br, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 7H), 7.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
APCI MS m/z: 494 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-[4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物a-25）
4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-25（39 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.89-1.94 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 4.56 (br, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.77 (br, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.03-7.33 (m, 6H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
APCI MS m/z: 508 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(2-フェネチルアミノカルボニル)キノリン（化合物a-26）
2-フェニルエチルアミンを用い、実施例1に準じて化合物a-26（18 mg, 15%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.40 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.50-7.60 (m, 12H), 8.65 (s, 1H), 10.35 (m, 1H).

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)キノリン（化合物a-27）
テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例1に準じて化合物a-27（79 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.35 (s, 3H), 2.90 (brs, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-7.27 (m, 8H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
APCI MS m/z: 424 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-ピペロニルピペラジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物a-28）
4-ピペロニルピペラジンを用い、実施例1に準じて化合物a-28（25 mg, 76%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.38 (s, 3H), 2.43 (br, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.69-6.87 (m, 4H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
APCI MS m/z: 511 (M + H)⁺.

3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物a-29）
4-(2-フルオロフェニル)ピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-29（91 mg, 60%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.56-1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.88-3.18 (m, 4H), 4.34 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 5H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
APCI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物a-30）
4-フェニルピペリジンを用い、実施例1に準じて化合物a-30（104 mg, 72%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.40-2.10 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.40-3.20 (m, 3H), 4.20-4.60 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.55-7.80 (m, 12H), 8.55 (s, 1H).

[工程-1]
8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸 エチルエステル（特開平7-173138）（6.9 g）に4-(2-クロロフェニル)ピペラジン（10 g）を加え、170 ℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物をジエチルエーテル（500 mL）に加え析出した結晶を濾取した後、DMF（200 mL）に溶解し、安息香酸クロリド（2.0 mL）を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した残渣にヘキサン−酢酸エチル（10:1）に懸濁させ1時間撹拌した。濾取した結晶のうち100 mgを塩化ホスホリル（170 μL）に溶解し、100 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、8-ベンゾイルオキシメチル-4-クロロ-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物b-1）（104 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 3.03-3.17 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 25.4, 13.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.84 (s, 1H).
APCI MS m/z: 520 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-シクロペンチルアミノキノリン（化合物b-2）
化合物b-1（100 mg）をN-メチルピロリジノン（1.1 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（182 μL）、シクロペンチルアミン（95 μL）を加え、70 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、5%クエン酸水溶液を加えて有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、化合物b-2（115 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR 270 MHz, CDCl₃, δ): 1.41-1.43 (m, 1H), 1.59-1.82 (m, 4H), 1.96-2.11 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 3.86 (s, 4H), 4.23-4.38 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.06-8.13 (m, 4H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 569 (M + H)⁺.
[工程-3]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-シクロペンチルアミノ-8-ヒドロキシメチルキノリン（化合物b-3）
化合物b-2（110 mg）をメタノール（2.0 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（480 μL）を加えて70 ℃で1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物b-3（50 mg, 56%）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-1.80 (m, 8H), 3.06-3.09 (m, 5H), 3.84 (br s, 4H), 4.28-4.30 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
APCI MS m/z: 465 (M + H)⁺.
以下の実施例31〜40においては、シクロペンチルアミンの代わりに相当するアミンを用い、実施例30に準じて目的化合物を得た。

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-(4-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物b-4）
p-トルイジンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-4（118 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.30-2.31 (m, 4H), 2.93 (br, 4H), 3.72 (br, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.88-7.56 (m, 10H), 7.79-7.85 (m, 4H), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).
APCI MS m/z: 591 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物b-5）
化合物b-4を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-5（66 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.33 (s, 3H), 3.00-3.02 (m, 4H), 3.73 (br, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.88-7.10 (m, 6H), 7.19-7.38 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₇N₄O₂・0.2H₂O: C, 68.55; H, 5.63; N, 11.42. Found: C, 68.25; H, 5.23; N, 11.36
ESI MS m/z: 487 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-ベンジルアミノ-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物b-6）
ベンジルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-6（115 mg, 85%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.81 (br, 1H), 2.99 (br, 4H), 3.69 (br, 3H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.73-5.77 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.21-7.59 (m, 9H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 591 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-ベンジルアミノ-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチルキノリン（化合物b-7）
化合物b-6を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-7（76 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.81 (br, 1H), 2.99 (br s, 4H), 3.69 (br s, 3H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.73-5.77 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.21-7.59 (m, 9H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 591 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェネチルアミノキノリン（化合物b-8）
フェネチルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-8（68 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 3.02-3.09 (m, 6H), 3.67-3.81 (m, 6H), 5.37 (br, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.21-7.47 (m, 10H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
APCI MS m/z: 605 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(2-フェネチルアミノ)キノリン（化合物b-9）
化合物b-8を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-9（37 mg, 70%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 3.00-3.12 (m, 6H), 3.67-3.80 (m, 6H), 5.09 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₉ClN₄O₂: C, 69.52; H, 5.83; N, 11.18. Found: C, 69.60; H, 5.70; N, 11.08.
APCI MS m/z: 501 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]キノリン（化合物b-10）
3-クロロ-2-メチルアニリンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-10（96 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.50 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-7.11 (m, 4H), 7.19-7.68 (m, 7H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.77 (s, 1H).
APCI MS m/z: 625 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチルキノリン（化合物b-11）
化合物b-10を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-11（96 mg, 75%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.49 (s, 3H), 3.04 (br, 4H), 3.83 (br, 4H), 4.91 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
APCI MS m/z: 519 (M + H)^-.
Anal. Calcd for C₂₈H₂₆ClN₄O₂: C, 64.49; H, 5.03; N, 10.74. Found: C, 64.27; H, 4.98; N, 10.75.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-(3-トリフルオロメチルベンジルアミノ)キノリン（化合物b-12）
3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-12（103 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR 270 MHz, CDCl₃, δ): 2.99 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.35-7.63 (m, 7H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
APCI MS m/z: 659 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(3-トリフルオロメチルベンジルアミノ)キノリン（化合物b-13）
化合物b-12を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-13（66 mg, 62%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.01 (s, 4H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.87 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.36-7.63 (m, 7H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
APCI MS m/z: 555 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₆ClF3N₄O₂: C, 62.76; H, 4.72; N, 10.10. Found: C, 62.73; H, 4.60; N, 9.97.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-(1,2-ジフェニルエチルアミノ)キノリン（化合物b-14）
1,2-ジフェニルエチルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-14（140 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.79-3.33 (m, 10H), 5.41 (m, 1H), 5.94-6.08 (m, 2H), 6.90-7.79 (m, 21H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.38 (s, 1H).
APCI MS m/z: 681 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(1,2-ジフェニルエチルアミノ)キノリン（化合物b-15）
化合物b-14を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-15（64 mg, 58%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.79-3.33 (m, 11H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.42-5.46 (m, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91-7.70 (m, 17H), 8.28 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₅H₃₃ClN₄O₂: C, 72.84; H, 5.76; N, 9.71. Found: C, 72.85; H, 5.90; N, 9.56.
APCI MS m/z: 577 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-ジメチルアミノキノリン（化合物b-16）
ジメチルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-16（104 mg, 88%）を得た。
¹H-NMR 270 MHz, CDCl₃, δ): 3.00-3.27 (m, 10H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 6H), 7.80 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.58 (s, 1H).
ESI MS m/z: 529 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-ジメチルアミノ-8-ヒドロキシメチルキノリン（化合物b-17）
化合物b-16を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-17（51 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.05-3.22 (m, 10H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 5.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.49 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₂₃H₂₅ClN₄O₂: C, 65.01; H, 5.93; N, 13.19. Found: C, 65.24; H, 5.87; N, 13.06
ESI MS m/z: 425 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-(3，5-ジメトキシフェニルアミノ)キノリン（化合物b-18）
3,5-ジメトキシアニリンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-18（70 mg, 52%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.02 (br s, 4H), 3.71-3.86 (m, 10H), 6.10-6.11 (m, 3H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.19-7.48 (m, 6H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
ESI MS m/z: 637 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-(3，5-ジメトキシフェニルアミノ)キノリン（化合物b-19)
化合物b-18を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-19（40 mg, 39%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.01 (s, 4H), 3.71-3.74 (m, 10H), 5.15 (s, 2H), 6.10-6.11 (m, 2H), 6.16-6.17 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.66 (s, 1H).
ESI MS m/z: 533 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₉ClN₄O4・0.1 Et₂O・0.2 EtOAc: C, 64.99; H, 5.70; N, 10.04. Found: C, 65.09; H, 5.37; N, 9.70

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-［4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-(3，5-ジメトキシベンジルアミノ)キノリン（化合物b-20）
3,5-ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-20（67 mg, 49%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.00 (br, 4H), 3.75 (s, 10H), 4.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.78-5.80 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.40-6.47 (m, 3H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.20-7.59 (m, 6H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
ESI MS m/z: 651 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-(3，5-ジメトキシベンジルアミノ)-8-ヒドロキシメチルキノリン（化合物b-21）
化合物b-20を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-21（38 mg, 37%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.02 (s, 4H), 3.77 (d, J = 5.5 Hz, 10H), 4.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.79 (br s, 1H), 6.40-6.41 (m, 1H), 6.48-6.49 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.55 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 547 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₁ClN₄O₄・0.1Et₂O・0.2 EtOAc: C, 65.50; H, 5.91; N, 9.79. Found: C, 65.54; H, 5.55; N, 9.43.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]アミノキノリン（化合物b-22）
2-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩を用い、実施例30の工程-2に準じて化合物b-22（71 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.08-3.12 (m, 6H), 3.71-3.81 (m, 6H), 6.05 (s, 2H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 6H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.11-8.20 (m, 4H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 650 (M + H)⁺.
[工程-2]：3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-ヒドロキシメチル-4-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]アミノキノリン（化合物b-23）
化合物b-22を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物b-23（40 mg, 38%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.09-3.13 (m, 6H), 3.75-3.78 (m, 6H), 5.11 (s, 2H), 5.62 (br, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 546 (M + H)⁺.

[工程-1]
特開平7-173138記載の方法に準じて得られた8-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 エチルエステル（1.0 g）をエタノール（14 mL）に溶解し、2.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）を加えて80 ℃で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸でpH4に調整し、析出した固体をろ過することにより、8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（490 mg, 78%）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 4.89 (s, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
ESIMS m/z: 220 (M + H)⁺.
[工程-2]
工程-1で得られた8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（6.2 g）をクロロホルム（400 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（12 mL）及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（19 g）を加え、4-フェニルピペリジンを加えて室温で40時間撹拌した。反応混合物を200 mLまで濃縮し、1 mol/L塩酸で中和し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をクロロホルムでトリチレーションして8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（8.6 g, 85%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.56-1.87 (m, 4H), 2.74-3.15 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 1H), 4.64-4.80 (m, 3H), 5.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 11.39 (s, 1H).
ESIMS m/z: 363 (M + H)⁺.
[工程-3]
工程-2で得られた8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（5.9 g）をDMF（82 mL）に溶解し、安息香酸（2.2 g）、ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（3.4g）、トリエチルアミン（3.0 mL）及びEDC塩酸塩（3.7 g）を加え、室温で3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、8-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（6.6 g, 86%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.74-1.86 (m, 4H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.17-7.78 (m, 10H), 8.02-8.03 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ESIMS m/z: 467 (M + H)⁺.
[工程-4]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-クロロ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-1）
工程-3で得られた8-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（7.0 g）を塩化ホスホリル（15 mL）に溶解し、100 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、化合物c-1（5.0 g, 68%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.56-2.10 (m, 4H), 2.77-3.04 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 6.06-6.14 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.79-8.88 (m, 1H).
APCIMS m/z: 485 (M + H)⁺.
[工程-5]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-ピペリジノキノリン（化合物c-2）
化合物c-1及びピペリジンを用い、実施例30の工程-2に準じて化合物c-2（110 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.55-2.16 (m, 10H), 2.70-3.20 (m, 5H), 3.33-3.55 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 9H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 3H), 8.57-8.66 (m, 1H).
ESIMS m/z: 534 (M + H)⁺.
[工程-6]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-ピペリジノキノリン（化合物c-3）
化合物c-2を用い、実施例30の工程-3に準じて化合物c-3（53 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.56-1.92 (m, 9H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.77-3.18 (m, 5H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.95-5.20 (m, 3H), 7.17-7.55 (m, 7H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.44-8.54 (m, 1H).
ESIMS m/z: 430 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₇H₃₁N₃O₂: C, 75.49; H, 7.27; N, 9.78. Found: C, 75.28; H, 7.38; N, 9.67
以下の実施例42〜81においては、ピペリジンの代わりに相当するアミンを用い、実施例41に準じて目的化合物を得た。

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(3-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-4）
3-アミノメチルピリジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-4（67 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.83 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 4H), 4.71-4.73 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 6.27 (br s, 1H), 7.15-7.33 (m, 6H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 557 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(3-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-5）
化合物c-4を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-5（58 mg, 61%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.89 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 4H), 4.20 (br s, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17-7.42 (m, 7H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.58-8.62 (m, 2H).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₈N₄O₂: C, 74.31; H, 6.24; N, 12.38. Found: C, 74.40; H, 6.35; N, 12.27.
ESI MS m/z: 453 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2,3-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-6）
2,3-ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-6（129 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.70-2.01 (m, 4H), 2.80-2.93 (m, 4H), 3.84-3.90 (m, 6H), 4.65-4.68 (m, 3H), 6.03-6.07 (m, 3H), 6.92-7.06 (m, 3H), 7.10-7.57 (m, 9H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2,3-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-7）
化合物c-6を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-7（77 mg, 72%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.97 (m, 4H), 2.74-3.06 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.61-4.63 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.86 (br s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 512 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2,6-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-8）
2,6-ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-8（129 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.71-1.99 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.59-4.64 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.51-6.56 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.12-8.13 (m, 2H), 8.56(s, 1H).
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2，6-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-9）
化合物c-8を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-9（99 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.69-1.96 (m, 4H), 2.76-3.06 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.62-4.63 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.37 (m, 6H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₁H₃₃N₃O₄: C, 72.78; H, 6.50; N, 8.21. Found: C, 72.72; H, 6.70; N, 8.00.
ESI MS m/z: 512 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-10）
3,4-ジメトキシベンジルアミン（ベラトリルアミン）を用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-10（130 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.94 (m, 4H), 2.68-2.88 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.58-4.61 (m, 3H), 6.02-6.06 (m, 3H), 6.82-6.99 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(3,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-11）
化合物c-10を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-11（77 mg, 72%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.86 (m, 4H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55-4.57 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 3H), 7.16-7.41 (m, 7H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₁H₃₃N₃O₄: C, 72.78; H, 6.50; N, 8.21. Found: C, 73.04; H, 6.67; N, 8.12.
ESI MS m/z: 512 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2,5-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン(化合物c-12）
2,5-ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-12（128 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.87 (m, 4H), 2.77-2.92 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.60-4.63 (m, 3H), 5.97-6.05 (m, 3H), 6.77-6.94 (m, 3H), 7.10-7.57 (m, 9H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2,5-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-13）
化合物c-18を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-13（81 mg, 76%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.89 (m, 4H), 2.73-2.97 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.18-7.38 (m, 7H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 512 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-14）
3-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-14（130 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.85 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 4H), 4.70-4.71 (m, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.51 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.02-7.45 (m, 13H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H).
ESI MS m/z: 622 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-15）
化合物c-14を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-15（95 mg, 87%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.78-1.88 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 4H), 4.68-4.70 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.96 (br s, 1H), 6.52 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.07-7.55 (m, 12H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉F₂N3O₃: C, 69.62; H, 5.65; N, 8.12. Found: C, 69.48; H, 5.57; N, 8.02.
ESI MS m/z: 518 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-16）
3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-16（130 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.76-1.95 (m, 4H), 2.77-2.98 (m, 4H), 4.57-4.81 (m, 3H), 5.99-6.06 (m, 3H), 7.20-7.57 (m, 11H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.03-8.17 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
ESI MS m/z: 626 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-17）
化合物c-16を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-17（53 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.98 (m, 4H), 2.77-3.04 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 8H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
ESI MS m/z: 522 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-18）
4-ヒドロキシ-3-メトキシフェネチルアミン塩酸塩を用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-18（129 mg, 定量的）を得た。
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-19）
化合物c-18を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-19（88 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.69-1.93 (m, 4H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.47-5.65 (m, 2H), 6.65-6.92 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 6H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
ESI MS m/z: 512 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4-デシルフェニル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-20）
4-デシルアニリンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-20（145 mg, 定量的）を得た。
ESI MS m/z: 682 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(4-デシルフェニル)アミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-21）
化合物c-20を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-21（101 mg, 83%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.86-0.89 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 16H), 1.62-1.83 (m, 5H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 4H), 4.35 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.89-6.90 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
ESI MS m/z: 578 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₄₇N₃O₂: C, 78.99; H, 8.2; N, 7.27. Found: C, 78.99; H, 8.3; N, 7.2.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-22）
3,4,5-トリフルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-22（127 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.70 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 4H), 4.62-4.64 (m, 3H), 6.06-6.09 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.46 (m, 9H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
ESI MS m/z: 610 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-23）
化合物c-22を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-23（94 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.88 (m, 4H), 2.76-2.85 (m, 4H), 4.46-4.58 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.17-7.42 (m, 6H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
ESI MS m/z: 506 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₆F₃N₃O₂: C, 68.90; H, 5.18; N, 11.27. Found: C, 68.58; H, 4.98; N, 8.21.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-24）
2,3-ジフルオロ-5-メチルベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-24（126 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.65-1.92 (m, 4H), 2.27 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.78-2.90 (m, 4H), 4.69-4.70 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.86-7.02 (m, 2H), 7.17-7.58 (m, 9H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 605 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-25）
化合物c-24を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-25（82 mg, 78%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.93 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 4H), 4.49-4.63 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H), 7.18-7.42 (m, 6H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 502 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉F₂N₃O₂: C, 71.84; H, 5.83; N, 8.38. Found: C, 71.80; H, 5.93; N, 8.30.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-26）
4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-26（127 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.94 (m, 4H), 2.68-3.07 (m, 4H), 4.75-4.79 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.12-7.66 (m, 13H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 624 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-27）
化合物c-26を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-27（101 mg, 92%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.94 (m, 4H), 2.73-2.82 (m, 4H), 4.75-4.77 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.94-5.96 (m, 1H), 7.14-7.94 (m, 12H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 520 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₂₈F₃N₃O₂: C, 69.35; H, 5.43; N, 8.09. Found: C, 69.31; H, 5.26; N, 8.06.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2，4，5-トリフルオロフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-28）
2,4,5-トリフルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-28（126 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.75-1.89 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 4H), 4.39-4.57 (m, 3H), 5.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.87-7.01 (m, 1H), 7.18-7.59 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 609 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-29）
化合物c-28を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-29（96 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.71-1.88 (m, 4H), 2.73-3.15 (m, 3H), 4.33-4.67 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 7H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 506 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₆F₃N₃O₂: C, 68.90; H, 5.18; N, 8.31. Found: C, 68.50; H, 5.26; N, 7.99

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2-チエニル)メチルアミノキノリン（化合物c-30）
2-チオフェンメチルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-30（118 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-2.06 (m, 4H), 2.76-2.91 (m, 4H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 5.99-6.03 (m, 3H), 6.86-7.60 (m, 12H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.92-7.93 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 582 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2-チエニル)メチルアミノキノリン（化合物c-31）
化合物c-30を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-31（55 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.91 (m, 4H), 2.71-2.93 (m, 4H), 3.99-4.83 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.17-7.42 (m, 7H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI MS m/z: 458 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₇H₂₇N₃O₂S: C, 70.87; H, 5.95; N, 9.18. Found: C, 70.71; H, 5.96; N, 9.29.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-モルホリノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-32）
モルホリンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-32（112 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.69-1.96 (m, 4H), 2.71-3.58 (m, 8H), 3.77-4.04 (m, 4H), 4.99-5.07 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.17-7.59 (m, 9H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 3H), 8.59-8.68 (m, 1H).
ESI MS m/z: 536 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-モルホリノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-33）
化合物c-32を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-33（72 mg, 80%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.54-1.92 (m, 3H), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.76-3.58 (m, 8H), 3.74-4.05 (m, 4H), 5.02-5.18 (m, 3H), 7.17-7.59 (m, 7H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.49-8.58 (m, 1H).
ESI MS m/z: 432 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₉N₃O₃ ・0.2 Et₂O: C, 72.12; H, 7.00; N, 9.41. Found: C, 71.82; H, 6.76; N, 9.34.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-チオモルホリニル)キノリン（化合物c-34）
チオモルホリンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-34（115 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-2.13 (m, 4H), 2.78-3.88 (m, 12H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.18-7.58 (m, 9H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 3H), 8.60-8.70 (m, 1H).
ESI MS m/z: 552 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-チオモルホリニル)キノリン（化合物c-35）
化合物c-34を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-35（66 mg, 71%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.40-2.12 (m, 6H), 2.77-3.05 (m, 5H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.31-3.54 (m, 2H), 3.63-3.91 (m, 2H), 4.95-5.14 (m, 3H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.47-7.65 (m, 2H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.51-8.60 (m, 1H).
ESI MS m/z: 448 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₉N₃O₃S : C, 69.77; H, 6.53; N, 9.39. Found: C, 69.55; H, 6.83; N, 9.10.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4,4-ジフルオロピペリジル)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-36）
4,4-ジフルオロピペリジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-36（119 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.83 (m, 4H), 2.10-2.35 (m, 4H), 2.78-3.91 (m, 8H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.17-7.59 (m, 9H), 7.83-8.15 (m, 4H), 8.59-8.70 (m, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(4,4-ジフルオロピペリジル)-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-37）
化合物c-36を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-37（62 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.52-1.92 (m, 4H), 2.04-2.35 (m, 4H), 2.77-3.90 (m, 8H), 4.82-5.27 (m, 4H), 7.17-7.64 (m, 7H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.51-8.60 (m, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₇H₂₉F₂N₃O₂ : C, 69.66; H, 6.28; N, 9.03. Found: C, 69.55; H, 6.66; N, 8.85.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(1-ピロリジニル)キノリン（化合物c-38）
ピロリジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-38（109 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-2.07 (m, 8H), 2.71-3.14 (m, 4H), 3.27-3.99 (m, 4H), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 7.20-7.58 (m, 9H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 3H), 8.40-8.51 (m, 1H).
ESI MS m/z: 520 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(1-ピロリジニル)キノリン（化合物c-39）
化合物c-38を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-39（52 mg, 60%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.69-1.98 (m, 8H), 2.75-3.11 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.79-4.01 (m, 3H), 4.98-5.12 (m, 4H), 7.16-7.49 (m, 8H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29-8.39 (m, 1H).
ESI MS m/z: 416 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₉N₃O₂ ・0.2 Et₂O: C, 74.79; H, 7.26; N, 9.76. Found: C, 74.55; H, 7.26; N, 10.03.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-40）
2-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-40（130 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.91 (m, 4H), 2.70-2.99 (m, 4H), 4.69-4.73 (m, 3H), 5.77 (br s, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.56 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.11-7.59 (m, 13H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.11-8.22 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 622 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-41）
化合物c-40を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-41（85 mg, 79%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.72-1.98 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 4.26-4.63 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.56 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.09-7.59 (m, 11H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
ESI MS m/z: 517 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉F₂N₃O₃・0.2 AcOEt: C, 69.12; H, 5.76; N, 7.85. Found: C, 69.12; H, 5.92; N, 8.01.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4-メチルピペラジニル)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-42）
N-メチルピペラジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-42（114 mg, 定量的）を得た。
ESI MS m/z: 549 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルピペラジニル)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-43）
化合物c-42を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-43（6 mg, 6%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.61-1.81 (m, 3H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.69-3.88 (m, 12H), 5.03-5.16 (m, 4H), 7.18-7.57 (m, 7H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.46-8.55 (m, 1H).
ESI MS m/z: 445 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-シクロヘキシルメチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-44）
アミノエチルシクロヘキサンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-44（115 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 0.86-1.37 (m, 6H), 1.59-1.97 (m, 10H), 2.77-3.16 (m, 3H), 3.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 6.05 (s, 2H), 7.20-7.59 (m, 9H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 562 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-シクロヘキシルメチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-45）
化合物c-44を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-45（68 mg, 71%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.05-1.27 (m, 6H), 1.58-1.97 (m, 9H), 2.76-3.27 (m, 7H), 4.43 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 7.19-7.52 (m, 7H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
ESI MS m/z: 458 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₃₅N₃O₂・0.1 AcOEt: C, 75.58; H, 7.80; N, 9.08. Found: C, 75.70; H, 7.73; N, 9.01.

[工程-1]：rac-8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-メチルシクロヘキシル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-46）
2-メチルシクロヘキシルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-46（118 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 0.99-1.02 (m, 3H), 1.37-2.18 (m, 13H), 2.70-3.10 (m, 4H), 3.30-3.34 (m, 0.5H), 3.95-3.96 (m, 0.5H), 4.40-4.47 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.5 Hz, 0.5H), 5.78 (d, J = 9.5 Hz, 0.5H), 6.06 (s, 2H), 7.19-7.59 (m, 9H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 1H).
ESI MS m/z: 562 (M + H)⁺.
[工程-2]：rac-8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルシクロヘキシル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-47）
c-46を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-47（21 mg, 21%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 0.96-1.00 (m, 3H), 1.63-1.89 (m, 13H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.01-3.33 (m, 2H), 3.95-4.43 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.43-5.83 (m, 1H), 7.19-7.54 (m, 7H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H).
Anal. Calcd for C₂₉H₃₅N₃O₂・0.1 EtOAc: C, 75.71; H, 7.96; N, 9.25. Found: C, 75.71; H, 7.73; N, 9.00.
ESI MS m/z: 458 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-48）
2-アミノメチルピリジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-48（115 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.77-2.06 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 4.29-4.67 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 7.16-7.85 (m, 14H), 8.12-8.16 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H).
ESI MS m/z: 557 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(2-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-49）
化合物c-48を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-49（70 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.80-1.89 (m, 4H), 2.88-2.92 (m, 4H), 3.95 (br s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.17-7.33 (m, 7H), 7.43-7.59 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H).
ESI MS m/z: 453 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₈H₂₈N₄O₂・0.1 EtOAc: C, 73.86; H, 6.32; N, 12.07. Found: C, 73.94; H, 6.29; N, 12.14.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(6-トリフルオロメチル-3-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-50）
3-アミノメチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-50（130 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-1.92 (m, 4H), 2.69-2.83 (m, 4H), 4.49-4.69 (m, 3H), 6.02-6.06 (m, 3H), 7.16-7.96 (m, 13H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H).
ESI MS m/z: 625 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(6-トリフルオロメチル-3-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物c-51）
工程-1で得られた化合物c-50を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-51（22 mg, 20%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.88 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 4H), 4.44-4.75 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.00 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17-7.49 (m, 6H), 7.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.92 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 521 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇F₃N₃O₂ : C, 66.91; H, 5.23; N, 10.76. Found: C, 65.99; H, 5.17; N, 10.47.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-［(N-メチル)フェニル］メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-52）
N-メチルベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-52（119 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.48-2.08 (m, 4H), 2.73-3.06 (m, 7H), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.99-5.10 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.07-7.58 (m, 14H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14-8.25 (m, 3H), 8.63-8.71 (m, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-[(N-メチル)フェニル]メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-53）
化合物c-52を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-53（76 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-2.09 (m, 4H), 2.72-3.44 (m, 7H), 3.76-3.99 (m, 1H), 4.27-4.60 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 3H), 7.07-7.61 (m, 12H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₁N₃O₂・0.1 AcOEt: C, 76.71; H, 6.65; N, 9.00. Found: C, 76.97; H, 6.75; N, 8.85.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4-メトキシカルボキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-54)
メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩を用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-54（128 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.87 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, 3H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.98-6.04 (m, 3H), 7.12-7.59 (m, 12H), 7.78-8.16 (m, 6H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 614 (M + H)⁺．
[工程-2]：4-(4-カルボキシフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-55）
化合物c-54を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-55（66 mg, 63%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.48-1.76 (m, 4H), 2.48-2.50 (m, 4H), 4.53-4.56 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 3H), 8.47-8.62 (m, 2H).
ESI MS m/z: 496 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル) -4-(4-スルファモイルフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-56）
ホモスルファミン塩酸塩を用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-56（132 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.33-1.36 (m, 4H), 1.49-1.53 (m, 4H), 4.59-4.75 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.16-7.83 (m, 14H), 8.03-8.05 (m, 3H), 8.37-8.44 (m, 2H).
ESI MS m/z: 635 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-スルファモイルフェニル)メチルアミノキノリン（化合物c-57）
化合物c-56を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-57（44 mg, 40%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.44-1.65 (m, 4H), 2.51-2.55 (m, 4H), 4.62-4.71 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.23-7.46 (m, 9H), 7.77-7.82 (m, 4H), 8.27-8.31 (m, 2H).
ESI MS m/z: 531 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(1-ナフチル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-58）
1-ナフタレンメチルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-58（127 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.44-1.71 (m, 4H), 2.31-3.04 (m, 4H), 4.86-5.12 (m, 3H), 6.05-6.09 (m, 3H), 7.02-8.14 (m, 20H), 8.49 (s, 1H).
ESI MS m/z: 606 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(1-ナフチル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-59）
化合物c-58を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-59（77 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.83 (m, 4H), 2.65-2.77 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 4H), 5.76 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-8.00 (m, 16H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 502 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₁N₃O₂: C, 79.01; H, 6.23; N, 8.38. Found: C, 78.77; H, 6.16; N, 8.24.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(1-メチル-1-フェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-60）
クミルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-60（122 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.50-2.07 (m, 10H), 2.79-3.31 (m, 4H), 4.46 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 7.03-7.73 (m, 15H), 8.07-8.13 (m, 3H), 8.66 (s, 1H).
ESI MS m/z: 584 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(1-メチル-1-フェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-61）
化合物c-60を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-61（40 mg, 40%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-2.17 (m, 10H), 2.80-3.08 (m, 4H), 4.43 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.49 (br s, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.21-7.72 (m, 11H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 480 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(1-フェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-62）
DL-α-アミノエチルベンゼンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-62（120 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.51-1.73 (m, 7H), 2.61-2.68 (m, 4H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 6.02-6.09 (m, 2H), 7.13-7.58 (m, 15H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(1-フェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-63）
化合物c-62を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-63（81 mg, 83%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.40-2.08 (m, 7H), 2.55-2.59 (m, 4H), 3.21-4.85 (m, 1H), 5.10-5.21 (m, 3H), 5.83 (br s, 1H), 7.13-7.35 (m, 10H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₁N₃O₂・0.1 AcOEt: C, 77.05; H, 6.74; N, 9.00. Found: C, 76.97; H, 6.76; N, 8.86.

[工程-1]：4-アミノ-8-ベンゾイルオキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-64）
アンモニア水を用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-64（95 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.99 (m, 4H), 2.72-3.15 (m, 4H), 4.51 (br s, 1H), 6.06-6.12 (m, 4H), 7.18-7.59 (m, 9H), 7.81-7.82 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.60 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-アミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-65）
化合物c-64を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-65（21 mg, 21%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.72-1.81 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 4.48 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.40-7.56 (m, 8H), 8.49 (s, 1H).
ESI MS m/z: 362 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₂H₂₃N₃O₂・0.1 EtOAc: C, 72.36; H, 6.28; N, 11.43. Found: C, 72.67; H, 6.48; N, 11.3.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-66）
2-メチルベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-66（71 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.87 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 4H), 4.07-4.64 (m, 3H), 6.04 (s, 3H), 7.14-7.58 (m, 13H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-67）
化合物c-66を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-67（41 mg, 34%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.93 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 4H), 4.60-4.62 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 7.25-7.33 (m, 10H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-68）
3-メチルベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-68（118 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.61-2.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.66-2.84 (m, 4H), 4.40-4.56 (m, 3H), 5.89 (br s, 1H), 6.06 (s, 2H), 7.04-8.50 (m, 18H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(3-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-69）
化合物c-68を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-69（75 mg, 63%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-2.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.63-2.88 (m, 4H), 4.44-4.56 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05-7.41 (m, 10H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₁N₃O₂: C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03. Found: C, 77.33; H, 6.82; N, 9.12.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-70)
4-メチルベンジルアミンを用い、実施例4の工程-5に準じて化合物c-70（120 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.61-2.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.66-2.84 (m, 4H), 4.40-4.56 (m, 3H), 5.89 (br s, 1H), 6.06 (s, 2H), 7.04-8.50 (m, 18H)
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
[工程-2]：8-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-71)
化合物c-70を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-71（87 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.97 (m, 4H), 2.29-2.40 (m, 3H), 2.74-2.87 (m, 4H), 4.58-4.60 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01-7.40 (m, 10H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₁N₃O₂: C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03. Found: C, 77.74; H, 6.66; N, 8.91.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-フルオロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-72)
2-フルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-72（120 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-1.93 (m, 4H), 2.68-2.98 (m, 4H), 4.12-4.37 (m, 3H), 6.03 (s, 3H), 6.97-7.65 (m, 12H), 7.82-7.87 (m, 3H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 574 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-73)
化合物c-72を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-73（72 mg, 60%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.80 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 4H), 4.71-4.73 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 10H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
ESI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-フルオロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-74）
3-フルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-74（119 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.46-1.91 (m, 4H), 2.62-2.80 (m, 4H), 4.68-4.70 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.87-7.56 (m, 13H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.12 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
ESI MS m/z: 574 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(3-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-75）
化合物c-74を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-75（44 mg, 36%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.72-1.84 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 4H), 4.12-4.69 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00-7.44 (m, 10H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI MS m/z: 470 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈FN₃O₂: C, 74.18; H, 6.01; N, 8.95. Found: C, 74.0; H, 5.88; N, 8.79.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(4-フルオロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-76）
4-フルオロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-76（119 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.79 (m, 4H), 2.68-2.83 (m, 4H), 4.22-4.96 (m, 3H), 6.07-6.13 (m, 3H), 6.99-7.58 (m, 12H), 7.78-8.13 (m, 5H), 8.51 (s, 1H).
ESI MS m/z: 574 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(4-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-77)
化合物c-76を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-77（56 mg, 47%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.52-1.79 (m, 4H), 2.53-2.58 (m, 4H), 4.61-4.64 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 9H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H).
ESI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(2-クロロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-78）
2-クロロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-78（123 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.71-1.88 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 4H), 4.07-4.78 (m, 3H), 6.03-6.20 (m, 3H), 7.15-7.59 (m, 12H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 590 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-(2-クロロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-79）
化合物c-78を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-79（76 mg, 62%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.93 (m, 4H), 2.77-2.89 (m, 4H), 4.74-4.76 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17-7.55 (m, 11H), 7.79-7.80 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 486 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClN₃O₂: C, 71.67; H, 5.81; N, 8.65. Found: C, 71.50; H, 5.78; N, 8.58.

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-(3-クロロフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-80）
3-クロロベンジルアミンを用い、実施例41の工程-5に準じて化合物c-80（125 mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.81 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 4.60-4.68 (m, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 7.14-7.61 (m, 12H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 3H), 8.48 (s, 1H).
ESI MS m/z: 590 (M + H)⁺．
[工程-2]：4-(3-クロロフェニル)メチルアミノ-8-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物c-81）
化合物c-80を用い、実施例41の工程-6に準じて化合物c-81（67 mg, 54%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.93 (m, 4H), 2.77-2.89 (m, 4H), 4.74-4.76 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17-7.55 (m, 11H), 7.79-7.80 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI MS m/z: 486 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClN₃O₂: C, 71.67; H, 5.81; N, 8.65. Found: C, 71.50; H, 5.78; N, 8.58.

[工程-1]
実施例40の工程-2で得られた8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（1.2 g）をクロロホルム（22 mL）に溶解し、デス・マーチン試薬（1.9 g）を加え、1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で過剰の試薬を還元した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、8-ホルミル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（607 mg, 50%）を褐色アモルファス物質として得た
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.88-2.01 (m, 4H), 2.76-2.96 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 8.70-8.73 (m, 1H), 10.14 (s, 1H), 11.86 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 361 (M + H)⁺.
[工程-2]
工程-1で得られた8-ホルミル-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（11 g）をTHF（150 mL）に溶解し、ジエチル4-メトキシベンジルホスホナート（15 mL）を加え、氷冷下tert-ブトキシカリウム（14 g）を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、反応混合物に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をトリチレーション（エーテル/ヘキサン）し、結晶を濾取することにより、(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（8.8 g, 61%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-1.79 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.68-3.84 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 6H), 7.53-7.70 (m, 3H), 7.94-7.95 (m, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 11.49 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 465 (M + H)⁺.
[工程-3]
工程-2で得られた(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（9.9 g）を塩化ホスホリル（20 mL）に溶解し、100 ℃、30分間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、(E)-4-クロロ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（8.7g, 85%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.87 (m, 4H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.00-5.04 (m, 1H), 6.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.61-7.73 (m, 3H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.78-8.87 (m, 1H).
ESI MS m/z: 483 (M + H)⁺.
[工程-4]：(E)-(DL)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(1-フェニル)エチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-2）
工程-3で得られた(E)-4-クロロ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン及びrac-1-フェニルエチルアミンを用い、実施例29の工程-2に準じて化合物d-2（85 mg, 90%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.97 (m, 8H), 2.54-2.58 (m, 4H), 3.34-3.85 (m, 3H), 5.09-5.26 (m, 1H), 5.77-6.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13-7.61 (m, 13H), 7.91-8.17 (m, 3H), 8.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
ESI MS m/z: 568 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂: C, 79.99; H, 6.60; N, 7.28. Found: C, 79.64; H, 6.88; N, 7.24.
以下の実施例82〜117においては、rac-1-フェニルエチルアミンの代わりに相当するアミンを用い、実施例81に準じて目的化合物を得た。

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-4-(3-ピリジル)メチルアミノカルボニルキノリン（化合物d-3）
3-ピコリルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-3（70 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.69-1.82 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 6.89-8.00 (m, 16H), 8.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.56-8.61 (m, 3H).
ESI MS m/z: 555 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₆H₃₄N₄O₂・0.3 AcOEt: C, 76.89; H, 6.31; N, 9.64. Found: C, 76.73; H, 6.51; N, 9.92.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-4-(2-チエニル)メチルアミノカルボニルキノリン（化合物d-4）
2-チオフェンメチルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-4（71 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.65-1.82 (m, 4H), 2.72-3.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.82-4.84 (m, 3H), 5.62 (br s, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 7H), 7.45-7.62 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
ESI MS m/z: 560 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₅H₃₃N₃O₂S・0.4 AcOEt: C, 73.89; H, 6.13; N, 7.06. Found: C, 73.70; H, 5.88; N, 7.41.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(3-メチルフェニル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-5）
m-トルイジンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-5（22 mg, 24%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.55-1.82 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.63-2.97 (m, 4H), 3.97-4.21 (m, 4H), 6.67-7.39 (m, 13H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
ESI MS m/z: 554 (M + H)⁺.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(4-メチルフェニル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-6）
p-トルイジンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-6（43 mg, 47%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.57-1.85 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.67-2.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.29-4.32 (m, 1H), 6.81-7.42 (m, 14H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
ESI MS m/z: 554 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₅N₃O₂ : C, 80.26; H, 6.37; N, 7.59. Found: C, 80.04; H, 6.24; N, 7.48

(E)-4-(2-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-7）
2-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-7（80 mg, 78%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.74-1.85 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 5.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17-7.47 (m, 11H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 620 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₅F₂N₃O₃ : C, 73.65; H, 5.69; N, 6.13. Found: C, 73.43; H, 5.65; N, 6.70.

(E)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-8)
2,4,5-トリフルオロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-8（79 mg, 79%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.71-1.92 (m, 4H), 2.77-2.94 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.40-4.60 (m, 3H), 5.69-5.71 (m, 1H), 6.83-7.36 (m, 9H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.70-8.03 (m, 3H), 8.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
ESI MS m/z: 608 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₂F₃N₃O₂・0.1AcOEt: C, 72.87; H, 5.36; N, 6.81. Found: C, 72.56; H, 5.29; N, 6.78

(E)-4-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-9）
2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-9（65 mg, 63%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.88 (m, 4H), 2.29-2.33 (m, 3H), 2.78-2.92 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.73-5.07 (m, 3H), 6.91-6.97 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 6H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 604 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₅F₂N₃O₂: C, 75.60; H, 5.84; N, 6.91. Found: C, 75.30; H, 5.81; N, 6.83.

(E)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-10）
3,4,5-トリフルオロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-10（58 mg, 56%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.73-1.84 (m, 4H), 2.72-3.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.63-4.67 (m, 3H), 5.87 (br s, 1H), 6.87-7.08 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.44-7.78 (m, 5H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
ESI MS m/z: 608 (M + H)⁺.

(E)-4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-11）
3-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-11（72 mg, 69%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.98 (m, 4H), 2.66-2.83 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.89-7.48 (m, 13H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 620 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₅F₂N₃O₃ : C, 73.65; H, 5.69; N, 6.13. Found: C, 73.29; H, 5.71; N, 6.48

(E)-4-ベンジルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-12）
ベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-12（150 mg, 87%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.85 (m, 4H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.65-4.66 (m, 2H), 5.60 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.49 (m, 13H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 470 (M + H)⁺.

(E)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-13）
3,4-ジメトキシベンジルアミン（ベラトリルアミン）を用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-13（57 mg, 70%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.73-1.83 (m, 4H), 2.77-2.94 (m, 4H), 3.84-3.94 (m, 9H), 4.55-4.58 (m, 3H), 5.48 (br s, 1H), 6.86-6.92 (m, 6H), 7.16-7.34 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 614 (M + H)⁺.

(E)-8-［2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(1-ナフチル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-14）
1-アミノナフタレンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-14（72 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.89 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.96-5.05 (m, 3H), 5.65 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04-7.70 (m, 11H), 7.80-8.01 (m, 7H), 8.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 604 (M + H)⁺.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノカルボニルキノリン（化合物d-15）
3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-15（94 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.80 (m, 4H), 2.66-2.80 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.53-4.71 (m, 3H), 5.73 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.51-7.58 (m, 8H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 622 (M + H)⁺.

(E)-4-(3,5-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-16）
3,5-ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-16（53 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.86 (m, 4H), 2.76-2.93 (m, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.58 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.61 (br s, 1H), 6.40-6.51 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15-7.48 (m, 7H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 614 (M + H)⁺.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(3-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-17）
3-メチルベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-17（74 mg, 79%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.59-4.61 (m, 3H), 5.67 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 10H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 568 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂ : C, 80.39; H, 6.57; N, 7.40. Found: C, 80.38; H, 6.64; N, 7.19.

(E)-4-(2-フリル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-18）
フルフリルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-18（84 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.48-1.90 (m, 4H), 2.72-3.00 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 3H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.59 (br s, 1H), 6.31-6.35 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.62 (m, 10H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
ESI MS m/z: 544 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂・1.0 H₂O : C, 74.84; H, 6.28; N, 7.48. Found: C, 74.45; H, 6.01; N, 7.84.

(E)-8-［2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(N-メチル)ベンジルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-19）
N-メチルベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-19（82 mg, 87%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.70-2.08 (m, 4H), 2.71-3.05 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 4.35-4.46 (m, 2H), 5.01-5.08 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.07-7.63 (m, 14H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.63-8.71 (m, 1H).
ESI MS m/z: 568 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂・1.0 Et₂O : C, 80.19; H, 6.65; N, 7.30. Found: C, 79.89; H, 6.66; N, 7.27.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-4-[(2-ピリジルメチル)アミノカルボニル]キノリン（化合物d-20）
2-(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-20（43 mg, 46%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.83-1.97 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.69 (br s, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 10H), 7.46-7.76 (m, 5H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H).
ESI MS m/z: 555 (M + H)⁺.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(4-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-21）
4-メチルベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-21（79 mg, 84%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.62-1.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.58-4.60 (m, 3H), 5.52 (br s, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.15-7.34 (m, 10H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 568 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂・1.0 H₂O : C, 77.92; H, 6.71; N, 7.17. Found: C, 78.23; H, 6.44; N, 7.18.

(E)-4-(2-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-22）
2-フルオロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-22（71 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.70-1.83 (m, 4H), 2.71-2.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.53-4.71 (m, 3H), 5.63 (br s, 1H), 6.88-7.52 (m, 12H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 572 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₄FN₃O₂・0.5 H₂O : C, 76.53; H, 6.07; N, 7.23. Found: C, 76.71; H, 6.09; N, 7.06.

(E)-4-(3-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-23）
3-フルオロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-23（72 mg, 75%）を得た。
¹H-NMR (270 1MHz, CDCl₃, δ): 1.62-1.79 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.68-4.70 (m, 3H), 5.70 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99-7.39 (m, 10H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 572 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₄FN₃O₂・1.0 H₂O : C, 75.36; H, 6.15; N, 7.12. Found: C, 75.74; H, 5.89; N, 7.22.

(E)-4-(4-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-24）
4-フルオロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-24（70 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.79 (m, 4H), 2.70-2.87 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.63 (m, 3H), 5.59 (br s, 1H), 6.89-7.37 (m, 12H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 572 (M + H)⁺.

(E)-4-(2-クロロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-25）
2-クロロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-25（72 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.84 (m, 4H), 2.70-2.99 (m, 4H), 3.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 4.57-4.69 (m, 3H), 5.72 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16-7.48 (m, 10H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21-8.29 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 588 (M + H)⁺.

(E)-4-(3-クロロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-26）
3-クロロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-26（67 mg, 69%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.86 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.48-4.67 (m, 3H), 5.71 (br s, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.16-7.69 (m, 13H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 588 (M + H)⁺.

(E)-4-(4-クロロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-27）
4-クロロベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-27（46 mg, 47%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.62-1.87 (m, 4H), 2.76-2.96 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.63-4.67 (m, 3H), 5.63 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15-7.49 (m, 11H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 588 (M + H)⁺.

(E)-4-アニリノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-28）
アニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-28（72 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.85 (m, 4H), 2.75-2.98 (m, 4H), 3.75-4.36 (m, 4H), 6.90-7.78 (m, 18H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
ESI MS m/z: 540 (M + H)⁺.

(E)-4-(2-メトキシ)フェニルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-29）
o-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-29（46 mg, 49%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.43-1.71 (m, 4H), 2.62-3.00 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.90-4.77 (m, 4H), 6.67-7.47 (m, 14H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.

(E)-4-(3-メトキシ)フェニルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-30）
m-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-30（70 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.47-1.81 (m, 4H), 2.67-3.20 (m, 4H), 3.80-4.21 (m, 7H), 6.42-7.41 (m, 14H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.

(E)-4-(4-メトキシ)フェニルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-31）
p-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-31（33 mg, 35%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.56-1.89 (m, 4H), 2.69-2.94 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.38 (br s, 1H), 6.81-7.36 (m, 13H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₅N₃O₃・0.3 H₂O : C, 77.27; H, 6.23; N, 7.31. Found: C, 76.95; H, 6.03; N, 7.16.

(E)-4-(3，4-ジメチルフェニル)アミノ-8-［2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-32）
3,4-ジメチルアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-32（82 mg, 87%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.55-1.87 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.74-2.90 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.87-7.08 (m, 5H), 7.17-7.37 (m, 5H), 7.60-7.78 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
ESI MS m/z: 558 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂ : C, 80.39; H, 6.57; N, 7.40. Found: C, 80.33; H, 6.46; N, 7.35

(E)-4-(3，5-ジメチルフェニル)アミノ-8-［2-(4-メトキシフェニル)エテニル］-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-33）
2,5-ジメチルアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-33（54 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.78 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.66-3.11 (m, 4H), 3.96-4.22 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.86-7.38 (m, 9H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₂: C, 80.39; H, 6.57; N, 7.40. Found: C, 80.03; H, 6.55; N, 7.22.
ESI MS m/z: 568 (M + H)⁺.

(E)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-34）
2-メトキシ-5-メチルアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-34（62 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.50-1.84 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.66-2.90 (m, 4H), 3.75-4.52 (m, 7H), 6.73-6.88 (m, 7H), 7.16-7.45 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
ESI MS m/z: 584 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₃・0.1 H₂O : C, 77.95; H, 6.40; N, 7.17. Found: C, 77.76; H, 6.29; N, 7.07

(E)-4-(2，4-ジメチルフェニル)アミノ-8-［2-(4-メトキシフェニル)エテニル］-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-35）
2,4-ジメチルアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-35（12 mg, 13%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.62-1.87 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.71-2.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 8H), 7.60-7.64 (m, 4H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
ESI MS m/z: 558 (M + H)⁺.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(2-メトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-36）
o-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-36（46 mg, 49%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.70-1.81 (m, 4H), 2.68-2.98 (m, 4H), 3.80-3.82 (m, 6H), 4.61-4.64 (m, 3H), 5.73 (br s, 1H), 6.87-6.91 (m, 5H), 7.15-7.45 (m, 8H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 584 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₃・1.0 H₂O : C, 75.85; H, 6.53; N, 6.98. Found: C, 76.23; H, 6.47; N, 6.76.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(3-メトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-37）
m-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-37（70 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.80 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.61-4.65 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 5H), 7.14-7.48 (m, 8H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
ESI MS m/z: 584 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₃・0.2 H₂O : C, 77.71; H, 6.41; N, 7315. Found: C, 77.47; H, 6.48; N, 7.02.

(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(4-メトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物d-38）
p-メトキシアニリンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物d-38（33 mg, 35%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.85 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.32-4.55 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 6.88-6.91 (m, 4H), 7.14-7.45 (m, 9H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 584 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₇N₃O₃・0.5 H₂O : C, 77.00; H, 6.46; N, 7.09. Found: C, 76.66; H, 6.39; N, 7.00.

4-ベンジルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-1）
[工程-1]
実施例81の工程-2で得られた(E)-8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（1.3 g）のエタノール（30 mL）溶液に10%パラジウム炭素（水分含量50%, 260 mg）を加え、反応容器内をアルゴン置換した後、水素で置換して、室温で7時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリン（930 mg, 67%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ):1.69-1.89 (m, 4H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.29-4.32 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17-7.35 (m, 8H), 8.24-8.31 (m, 2H).
ESI MS m/z: 467 (M + H)⁺.
[工程-2]
8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-オキソ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-キノリンを用い、実施例81の工程-3と同様の方法により、4-クロロ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（807 mg, 83%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.81-2.09 (m, 4H), 2.77-3.63 (m, 8H), 3.78 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.99-5.07 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.10-7.36 (m, 7H), 7.52-7.57 (m, 2H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.77-8.86 (m, 1H).
ESI MS m/z: 485 (M + H)⁺.
[工程-3]
工程-2で得られた4-クロロ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン及びベンジルアミンを用い、実施例81の工程-4に準じて化合物e-1（85 mg, 90%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.83 (m, 4H), 2.68-3.06 (m, 6H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.51 (d, J = 70.7 Hz, 3H), 5.61 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 7.10-7.74 (m, 15H), 8.56 (s, 1H).
ESI MS m/z: 556 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₇H₂₇N₃OS・0.2EtOAc : C, 79.19; H, 6.78; N, 7.32. Found: C, 78.85; H, 6.78; N, 7.53.
mp 147-148 ℃ (H₂O)
以下の実施例119〜130においては、ベンジルアミンの代わりに相当するアミンを用い、実施例118に準じて目的化合物を得た。

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-4-(3-ピリジル)メチルアミノキノリン（化合物e-2）
3-ピリジルメチルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-2（86 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-1.96 (m, 4H), 2.74-2.79 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.27-4.64 (m, 3H), 5.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.09-7.43 (m, 10H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.54-8.63 (m, 3H).
ESI MS m/z: 557 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₆H₃₆N₄O₂・0.2EtOAc : C, 76.96; H, 6.59; N, 9.75. Found: C, 76.89; H, 6.78; N, 9.75.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-(3-メチルフェニル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-3）
m-トルイジンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-3（39 mg, 42%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.52-1.94 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.64-3.08 (m, 6H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (br s, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 6.96-7.30 (m, 10H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.74 (s, 1H).
ESI MS m/z: 556 (M + H)⁺.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-(4-メチルフェニル)アミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-4）
p-トルイジンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-4（98 mg, 80%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.57-1.86 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.68-3.08 (m, 6H), 3.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.05-7.31 (m, 11H), 7.41-7.42 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
ESI MS m/z: 556 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₇N₃O₂・0.1 H₂O : C, 79.71; H, 6.73; N, 7.54. Found: C, 79.42; H, 6.61; N, 7.50.

4-(3,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-5）
3,4-ジメトキシベンジルアミン（ベラトリルアミン）を用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-5（67 mg, 66%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.68-1.93 (m, 4H), 2.73-3.05 (m, 6H), 3.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.54-4.59 (m, 3H), 5.45 (br s, 1H), 6.74-6.86 (m, 6H), 7.10-7.41 (m, 8H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 616 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₉H₄₁N₃O₄ : C, 76.07; H, 6.71; N, 6.82. Found: C, 76.09; H, 6.63; N, 6.77.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-(3-メチルフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-6）
3-メチルベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-6（72 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.68-3.06 (m, 6H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.40-4.51 (m, 3H), 5.55 (br s, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.99-7.41 (m, 11H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₉N₃O₂・0.5 H₂O : C, 78.86; H, 6.96; N, 7.26. Found: C, 78.63; H, 7.00; N, 7.49.

4-(3-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-7）
3-フルオロベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-7（89 mg, 94%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.89 (m, 4H), 2.66-2.83 (m, 4H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.33-4.66 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 6.77-7.57 (m, 15H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.54 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₇H₃₆FN₃O₂・0.5 H₂O : C, 76.26; H, 6.40; N, 7.21. Found: C, 76.14; H, 6.24; N, 7.37.
ESI MS m/z: 574 (M + H)⁺.

4-(4-フルオロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-8）
4-フルオロベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-8（85 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.67-1.86 (m, 4H), 2.66-3.05 (m, 6H), 3.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39-4.53 (m, 3H), 5.56 (br s, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.89-7.42 (m, 13H), 7.69-7.72 (m, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 574 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₆FN₃O₂・0.2 H₂O : C, 76.98; H, 6.35; N, 7.28. Found: C, 76.71; H, 6.28; N, 7.37.

4-(3-クロロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-9）
3-クロロベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-9（91 mg, 88%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.66-1.80 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 4H), 3.01-3.03 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.33-4.52 (m, 3H), 5.76 (br s, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.07-7.49 (m, 13H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
ESI MS m/z: 590 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₆N₃O₂Cl : C, 73.95; H, 6.24; N, 6.99. Found: C, 73.62; H, 6.14; N, 7.16.

4-(4-クロロフェニル)メチルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-10）
4-クロロベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-10（78 mg, 80%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.63-1.90 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 6H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.21-4.62 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 6.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.10-7.42 (m, 13H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.54 (s, 1H).
ESI MS m/z: 590 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₆N₃O₂Cl・0.2H₂O: C, 74.85; H, 6.18; N, 7.07. Found: C, 74.58; H, 5.96; N, 7.03.

4-(4-メトキシフェニル)アミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-11）
p-アニシジンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-11（30 mg, 31%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.62-1.82 (m, 4H), 2.68-3.07 (m, 6H), 3.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.78-3.79 (m, 6H), 4.34 (br s, 1H), 6.84-6.95 (m, 6H), 7.16-7.35 (m, 10H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
ESI MS m/z: 572 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₇H₃₇N₃O₃・0.2 H₂O : C, 77.25; H, 6.55; N, 7.30. Found: C, 77.08; H, 6.44; N, 7.28.

4-(3,4-ジメチルフェニル)アミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-12）
3,4-ジメチルアニリンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-12（40 mg, 42%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.52-1.94 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.64-3.08 (m, 6H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (br s, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 6.96-7.30 (m, 9H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.74 (s, 1H).
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₉N₃O₂・0.1 H₂O : C, 79.86; H, 6.91; N, 7.35. Found: C, 76.57; H, 6.77; N, 7.25.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)メチルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物e-13）
3-メトキシベンジルアミンを用い、実施例118の工程-3に準じて化合物e-13（79 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.88 (m, 4H), 2.67-3.06 (m, 6H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 6H), 4.60-4.64 (m, 3H), 5.66 (br s, 1H), 6.78-6.94 (m, 6H), 7.10-7.44 (m, 9H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
ESI MS m/z: 586 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₃₈H₃₉N₃O₃・0.5 H₂O : C, 76.74; H, 6.78; N, 7.07. Found: C, 76.39; H, 6.48; N, 7.14.

8-ホルミル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-1）
化合物a-30を用い、実施例81の工程-1に準じて化合物f-1（4.3 g, 56%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.96 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.75-3.07 (m, 4H), 4.45 (br, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 7.02-7.42 (m, 9H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).

[工程-1]：8-ベンゾイルオキシメチル-4-ベンジルアミノキノリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物f-2）
8-ベンゾイルオキシメチル-4-クロロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル（特開平7-173138）（6.9 g, 19 mmol）のDMF溶液にベンジルアミン（51 mL）を加え、100 ℃で1時間撹拌した。放冷後減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物f-2（4.0 g, 96%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.36-1.41 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 9.46-9.48 (m, 1H).
ESI MS m/z: 441 (M + H)⁺.
[工程-2]：4-ベンジルアミノ-8-ヒドロキシメチルキノリン-3-カルボン酸（化合物f-3）
化合物f-2（200 mg, 0.59 mmol）をエタノール（3.0 mL）に溶解し、2.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を加えて80 ℃、1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸でpH4に調整し、析出した固体をろ過することにより、化合物f-3（106 mg, 68%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 4.34 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.23-7.43 (m, 7H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
APCI MS m/z: 309 (M + H)⁺.
[工程-3]：8-ヒドロキシメチル-4-ベンジルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-4）
化合物f-3及び4-フェニルピペリジンを用い、実施例1の工程-2に準じて化合物f-4（112 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-1.64 (m, 4H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.71 (br s, 1H), 7.15-7.42 (m, 12H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
APCI MS m/z: 452 (M + H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₈H₂₇N₄O₂・0.2Et₂O: C, 76.74; H, 6.69; N, 9.00. Found: C, 77.12; H, 6.78; N, 8.81.

4-ベンジルアミノ-8-ホルミル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-5）
化合物f-4を用い、実施例81の工程-1に準じて化合物f-5（2.3 mg, 46%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.64-1.92 (m, 4H), 2.68-2.90 (m, 4H), 4.37 (br, 1H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15-7.39 (m, 10H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.37 (s, 1H).

8-アセトキシメチル-3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]- 4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物f-6）
化合物a-12（100 mg）及びピリジン（32 mg）の塩化メチレン溶液（5 mL）に塩化アセチル（0.05 mL）を加えた。室温で4時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより化合物f-6（98 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.17(s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.03 (brs, 4H), 3.82 (br s, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.92-7.05 (m, 4H), 7.19-7.39 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 4H), 8.74 (s, 1H).
ESI MS m/z: 530 (M + H)⁺.

シンナモイル {3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン-8-イル}メチルエステル（化合物f-7）
桂皮酸クロリドを用い、実施例134に準じて化合物f-7（69 mg, 54%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.42 (s, 3H), 3.03 (br s, 4H), 3.83 (br s, 4H), 5.97 (s, 2H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 7.19-7.39 (m, 7H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.69-7.81 (m, 4H), 8.76 (s, 1H).
ESI MS m/z: 618 (M + H)⁺.

8-(2-ベンズイミダゾリル)-4-ベンジルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-8）
化合物f-5（50 mg）及びo-フェニレンジアミン（12 mg）のジオキサン溶液（5 mL）を100 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成することにより化合物f-8（57 mg, 96%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.49-2.05 (m, 4H), 2.73-3.01 (m, 5H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.17-7.45 (m, 14H), 7.62 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (br, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 538 (M + H)⁺.

8-(2-ベンゾチアゾリル)-4-ベンジルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-9）
化合物f-5（60 mg）及びo-アミノチオフェノール（17 mg）のニトロメタン溶液（3 mL）にモンモリロナイトK-10（80 mg）を加え、耐圧密閉反応容器を用い、205 ℃、50 psiで300Wの極超短波を5分間照射した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物f-9（38 mg, 51%）を得た
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.56-2.04 (m, 4H), 2.71-2.88 (m, 5H), 4.70 (d, J =5.3 Hz, 2H), 5.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16-7.64 (m, 13H), 7.97-8.03 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 555 (M + H)⁺.

4-ベンジルアミノ-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン-8-カルボン酸（化合物f-10）
化合物f-5（1.0 g）のDMF溶液（20 mL）にOXONE（登録商標）（1.37 g）を加えた。室温で12時間撹拌した後、水を加え、析出した結晶を濾取することにより、化合物f-10（1.2 g, 定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.46-1.89 (m, 4H), 2.54-3.30 (m, 5H), 4.59-4.77 (m, 3H), 7.15-7.39 (m, 10H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 468 (M + H)⁺.

4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン-8-カルボン酸（化合物f-11）
化合物f-1を用い、実施例138に準じて化合物f-11（2.1 g, 72%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-2.00 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.78-3.08 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.11-7.41 (m, 9H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.

3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-8-(4-メトキシベンジルアミノメチル)-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物f-12）
化合物a-12（10 g）をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、塩化チオニル(20 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒と塩化チオニルを減圧下留去した後、残渣をDMF（500 mL）に溶解させ、4-メトキシベンジルアミン（27 mL）を加え、40 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物f-12（3.2 g, 26%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.41 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.77-3.84 (m, 7H), 4.36 (s, 2H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.85-7.03 (m, 6H), 7.19-7.38 (m, 6H), 7.61-7.68 (m, 3H), 8.68 (s, 1H).
ESI MS m/z: 607 (M + H)⁺.

[工程-1]：(E)-3-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-8-ホルミル-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物f-13）
化合物a-13（312 mg）のクロロホルム溶液（15 mL)にDess-Martin試薬（300 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物f-13（85 mg, 27%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.97-2.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.43 (br, 1H), 4.46 (br, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 7H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.39 (s, 1H).
[工程-2]：3-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)-8-[2-(4-メトキシフェニル)ビニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)キノリン（化合物f-14）
4-メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（146 mg）のTHF懸濁液（5 mL）を-78 ℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、n-ブチリルリチウム−ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 0.17 mL）を加えた。同温度で1時間撹拌した後、化合物f-13（83 mg）のTHF溶液（5 mL）を加え、-78 ℃で10分間、-30 ℃で2時間撹拌した後、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより化合物f-14（31.8 mg, 32%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.89-2.12 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.68 (br s, 2H), 3.85 (s, 4H), 4.43 (br s, 2H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.24-7.41 (m, 8H), 7.54 (s, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
ESI MS m/z: 579 (M + H)⁺.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-15）
o-トルイジンを用い、実施例81の工程4に準じて化合物f-15（163 mg, 29%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.60-1.89 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.71-3.01 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.91-7.08 (m, 6H), 7.18-7.34 (m, 6H), 3.60-7.67 (m, 4H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
ESI MS m/z: 554 (M + H)⁺.

8-(4-メトキシベンジルアミノカルボニル)-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-16）
化合物f-11（50 mg）及び4-メトキシベンジルアミン（22 mg）のDMF溶液（5 mL）に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（83 mg）を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−ヘキサンで再結晶することにより化合物f-16（55 mg, 88%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.57-1.92 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.71-3.00 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.37 (br s, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.03-7.11 (m, 4H), 7.18-7.44 (m, 9H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 585 (M + H)⁺.

8-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-17）
4-メトキシフェネチルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-17（51 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.95 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.74-3.15 (m, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.85-6.88 (m, 3H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.19-7.41 (m, 8H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 599 (M + H)⁺.

4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-フェネチルアミノカルボニル)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-18）
フェネチルアミンを用い、実施例133に準じて化合物f-18（45 mg, 37%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.53-1.95 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.06 (m, 6H), 3.86-3.82 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 6.60-6.69 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 4H), 7.19-7.42 (m, 10H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 11.32 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 502 (M + H)⁺.

8-[2-(4-メチルフェニル)エチルアミノカルボニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-19）
4-メチルベンジルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-19（51 mg, 41%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.54-1.95 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.02 (m, 6H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 7H), 7.22-7.42 (m, 6H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 11.34 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 502 (M + H)⁺.

8-[2-(4-ブロモフェニル)エチルアミノカルボニル]-4-(2-メチルフェニルアミノ)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-20）
4-ブロモフェネチルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-20（44 mg, 32%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.59-1.96 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.76-3.01 (m, 6H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.21-7.46 (m, 9H), 7.86-7.88 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 11.32 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 648 (M + H)⁺.

4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-[2-(1-プロポキシ)エチルアミノカルボニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-21）
2-(1-プロポキシ)エチルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-21（51 mg, 43%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.58-1.94 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69-3.84 (m, 4H), 4.42 (s, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.19-7.42 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H).11.49 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 551 (M + H)⁺.

4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(3-フェニルプロピルアミノカルボニル)-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-22）
3-フェニルプロピルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-22（91 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.57-2.12 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.74-3.03 (m, 6H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.16-7.41 (m, 10H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 11.34 (br s, 1H).
ESI MS m/z: 583 (M + H)⁺.

4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-[2-(2-チエニル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-23）
2-(2-チエニル)エチルアミンを用い、実施例143に準じて化合物f-23（44 mg, 36%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.58-1.95 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.02 (m, 4H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.42 (br s, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.20-7.42 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 11.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 575 (M + H)⁺.

4-ベンジルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニルキノリン（化合物g-1）
[工程-1]
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（1.8 g, 46 mmol）をTHF（66 mL）に懸濁し、市販の2-アミノ-4-メチル安息香酸（2.0 g, 13 mmol）のTHF溶液（26 mL）を少しずつ滴下し、45 ℃で2.5時間撹拌した。再度氷冷し、水（1.8 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（1.8 mL）、水（5.3 mL）を添加し、2時間撹拌した。生成した白色沈殿をろ去し、濾液を濃縮し、2-ヒドロキシメチル-5-メチルアニリン（1.7 g, 98%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 2.13 (s, 3H), 3.28 (br s, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.82-4.85 (m, 2H), 6.33-6.39 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 138 (M + H)⁺.
[工程-2]
工程-1で得られた2-ヒドロキシメチル-5-メチルアニリン（14.4 g, 105 mmol）とジエチルエトキシエチレンマロネート（25 mL, 126 mmol）をエタノール（50 mL）に溶解し、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2-プロパノールで再結晶して2-[(2-ヒドロキシメチル-5-メチルフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチル（26 g, 86%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.32-1.35 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.78-2.79 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 4H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 8.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 11.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 408 (M + H)⁺.
[工程-3]
工程-2で得られた2-[(2-ヒドロキシメチル-5-メチルフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチル（34 g, 110 mmol）をピリジンに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド（34 mL, 290 mmol）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下、水、トルエンを加えて濃縮し、2-プロパノールで再結晶して2-[(2-ベンゾイロキシメチル-5-メチルフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチル（41 g, 89%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.32 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.61 (m, 4H), 8.12 (m, 3H), 8.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 11.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 412 (M + H)⁺.
[工程-4]
工程-3で得られた2-[(2-ベンゾイロキシメチル-5-メチルフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチル（39 g, 95 mmol）をジフェニルエーテル（390 mL）に溶解し、250 ℃で15分撹拌した。放冷後、ヘキサン（1.1 L）、メタノール（50 mL）を添加し、撹拌し、析出した固体をろ取して8-ベンゾイロキシメチル-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（15 g, 41%）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 11.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z: 366 (M + H)⁺.
[工程-5]
工程-4で得られた8-ベンゾイロキシメチル-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（2.5 g, 6.9 mmol）を塩化ホスホリル（6.3 mL, 69 mmol）に溶解し、100 ℃、50分間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、8-ベンゾイロキシカルボニル-4-クロロ-5-メチル-3-エトキシカルボニルキノリン（1.9 g, 74%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.40-1.47 (m, 3H), 3.02-3.04 (m, 3H), 4.46-4.51 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
ESI MS m/z: 384 (M + H)⁺.
[工程-6]
工程-5で得られた8-ベンゾイロキシカルボニル-4-クロロ-5-メチル-3-エトキシカルボニルキノリン（1.9 g, 5.1 mmol）をN-メチルピロリジノン（14 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（4.3 mL, 26 mmol）、ベンジルアミン（2.7 mL, 26 mmol）を加え80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、5%クエン酸水溶液を加えて有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-ベンジルアミノ-8-ベンゾイロキシカルボニル-5-メチル-3-エトキシカルボニルキノリン（2.2 g, 95%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.33 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.36 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.55-8.57 (m, 1H), 9.12 (s, 1H).
ESI MS m/z: 455 (M + H)⁺.
[工程-7]
工程-6で得られた4-ベンジルアミノ-8-ベンゾイロキシカルボニル-5-メチル-3-エトキシカルボニルキノリンを用い、実施例41の工程-1と同様にして4-ベンジルアミノ-8-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-カルボキシルキノリン（1.5 g, 66%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆, δ): 2.75 (s, 3H), 4.52 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.06-7.07 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.79 (s, 1H).
ESI MS m/z: 323 (M + H)⁺.
[工程-8]
工程-7で得られた4-ベンジルアミノ-8-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-カルボキシルキノリンを用い、実施例41の工程-2と同様にして4-ベンジルアミノ-8-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル）カルボニルキノリン（1.2 g, 50%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.74-1.85 (m, 4H), 2.76-2.88 (m, 7H), 4.45 (br s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.32 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 7.09-7.42 (m, 13H), 8.40 (s, 1H).
ESI MS m/z: 466 (M + H)⁺.
[工程-9]
工程-8で得られた4-ベンジルアミノ-8-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニルキノリンを用い、実施例41の工程-1に準じて4-ベンジルアミノ-8-ホルミル-5-メチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニルキノリン（781 mg, 79%）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.75-1.87 (m, 4H), 2.73-2.87 (m, 7H), 4.45-4.48 (m, 3H), 5.97 (br s, 1H), 7.17-7.42 (m, 11H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
ESI MS m/z: 464 (M + H)⁺.
[工程-10]
工程-9で得られた4-ベンジルアミノ-8-ホルミル-5-メチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニルキノリンを用い、実施例118の工程-1に準じて化合物g-1（120 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.65-1.89 (m, 4H), 2.86-2.94 (m, 9H), 3.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.45 (br s, 3H), 5.86 (br s, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.03-7.41 (m, 14H), 8.50 (s, 1H).
Anal. Calcd for C₃₈H₃₉N₃O₂・0.1 H₂O : C, 79.86; H, 6.91; N, 7.35. Found: C, 79.58; H, 6.83; N, 7.19.
ESI MS m/z: 570 (M + H)⁺.

4-ベンジルアミノ-8-[2-(4-メトキシフェニル)-1-シクロプロピル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニルキノリン（化合物f-24）
化合物d-12（250 mg）のトルエン溶液（5.0 mL）に、ジエチル亜鉛（0.54 mL）、ジヨードメタン（0.090 mL）を加え、室温で攪拌した。40分後、ジエチル亜鉛（0.54 mL）、ジヨードメタン（0.090 mL）のトルエン溶液（0.2 mL）を別途調製し、反応混合物に滴下し室温で40分攪拌した。塩化アンモニウム水溶液30 mＬを滴下し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解してシリカゲルで濾過し、有機溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をDMSOに溶解し、逆相HPLCで5%TFA水溶液/アセトニトリル（55/45）の溶出画分を分取した。分取した溶液を減圧濃縮し、10%炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルで分配した。有機層を減圧濃縮し、化合物f-24（62.9 mg, 24.5%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.41-1.50 (td, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 1.52-1.99 (m, 5H), 2.28-2.38 (td, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.60-2.95 (m, 3H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.61-4.81 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.12-7.42 (m, 13H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
ESIMS m/z: 568 (M + H)⁺.

4-ベンジルアミノ-8-[2-(3,5-ジ-メトキシフェニル)エチル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物f-25）
3,5-ジメトキシベンジルブロミド（78 mg）をトルエン（1.5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（81 mg）を加え、12時間加熱還流し、放冷した。析出した固体を濾取し、THF（1.5 mL）に溶解させた後、氷冷下でt-ブトキシカリウム（105 mg）を加えた。同温度で30分間攪拌した後、化合物f-5（140 mg）のTHF（1.5 mL）溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧溜去した。残渣をエタノール/THF（2/1, 1.5 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、パラジウム/炭素（15 mg, 10 wet%）を加え、30 ℃にて終夜攪拌した。反応終了後放冷し、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/99〜99/1）で精製し、粗結晶をエタノール/水で再結晶することで、化合物f-25（40 mg, 40%）を白色固体として得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 8.53 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.24 (12H, m), 6.38 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.30 (1H, t, J = 1.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.64 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.75 (6H, s), 3.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.89-2.69 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.75-1.62 (2H, m).
Anal. Calcd for C₃₈H₃₉N₃O₃: C, .77.92; H, 6.71; N, 7.17. Found: C, .77.84; H, 6.52; N, 7.13.
ESIMS m/z: 586 (M + H)⁺.

[工程-1]
m-アミノベンジルアルコール（10.39 g, 84.4 mmol）にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（17.9 mL, 88.6 mmol）を加え、110 ℃で一時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にピリジン（30 mL）を加え、次いで0 ℃でベンゾイルクロライド（11.7 mL, 101.2 mol）を徐々に滴下した。室温で2時間攪拌した後、トルエン（30 ml×3）を加えピリジンを減圧留去した。残渣に水（50 mL）、メタノール（25 mL）を加え、析出した結晶を濾取した。粗結晶を減圧下、加熱乾燥した後、イソプロピルエーテルを加え室温で攪拌した。得られた結晶をろ取し、乾燥することで2-{[3-(ベンゾイルオキシメチル)フェニルアミノ]メチレン}マロン酸ジエチル（25.7 g, 76.6%）を白色結晶として得た。
ESIMS m/z: 398 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1.30-1.39 (m, 6H), 4.26 (q, J = 21.3 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 21.3 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.55-7.64 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 11.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
[工程-2]
工程-1で得られた2-{[3-(ベンゾイルオキシメチル)フェニルアミノ]メチレン}マロン酸ジエチル（20.29 g, 51.05 mol）をジフェニルエーテル（200 mL）に懸濁させ、240 ℃で15分間攪拌した。室温まで放冷後、メタノール（30 mL）とヘキサン（600 mL）を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下、加熱乾燥することにより、7-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（11.5 g, 64.0%）を褐色固体として得た。
ESIMS m/z: 352 (M + H)⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
[工程-3]
工程-2で得られた7-ベンゾイルオキシメチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（3.42 g, 9.740 mmol）をオキシ塩化リン（10mL）に懸濁し、100 ℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を氷水中に滴下し40分間攪拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、水洗、減圧下乾燥し7-ベンゾイルオキシメチル-4-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチル（2.61g, 72.6%)を緑色固体として得た。
ESIMS m/z: 370 (M + H)⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
[工程-4]
工程-3で得られた7-ベンゾイルオキシメチル-4-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチル（5.0 g, 13.55 mmol）のDMF（40 mL）溶液にベンジルアミンを加え、90 ℃で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加え室温で攪拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄することにより7-ベンゾイルオキシメチル-4-ベンジルアミノ-3-キノリンカルボン酸エチル（5.66 g, 93.9%）を白色固体として得た。
ESIMS m/z: 441 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.26-7.60 (m, 10H), 8.07-8.15 (m, 4H), 9.56-9.63 (m, 1H).
[工程-5]：4-ベンジルアミノ-7-ヒドロキシメチル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物h-1）
工程-4で得られた7-ベンゾイルオキシメチル-4-ベンジルアミノ-3-キノリンカルボン酸エチル（2.99 g, 6.787 mmol）のエタノール溶液（45 mL）に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、エタノールを減圧下留去した。得られた水溶液に0 ℃で2 mol/L塩酸を滴下して、pH を6.0にした。析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥した後、DMFを加え、4-フェニルピペラジン（1.1 g, 6.889 mmol）、WSC（1.32 g, 6.889 mmol）、HOBt（0.93 g, 6.889 mmol）を加え室温で終夜攪拌した。さらに50 ℃で5時間攪拌した後、減圧下DMFを留去し、飽和重曹水を加えクロロホルムで3回抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95:5）で精製することにより化合物h-1（1.68 g, 54.5%）を無色アモルファスとして得た。
ESIMS m/z: 452 (M + H)⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.54-1.93 (m, 5H), 2.67-2.85 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.14-7.42 (m, 11H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
[工程-6]：4-ベンジルアミノ-7-[2-(4-ブロモフェニル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル)キノリン（化合物h-2）
化合物h-1（600 mg, 1.331 mmol）のアセトニトリル（9 mL）及び水（3 mL）溶液に2-ヨード安息香酸（33.0 mg, 0.1331 mmol）及びOXONE（登録商標）（2.04 g, 3.325 mmol）を加え、70 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し飽和重曹水を加え、10分間攪拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、クロロホルムで6回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル/メタノール（10:1）を加え1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下、加熱乾燥した。得られた結晶をクロロホルムに懸濁させ、4‐ブロモフェネチルアミン（84μL, 0.4299 mmol）、WSC（82.2 mg, 0.4299 mmol）及びHOBt（65.8 mmg, 0.4299 mmol）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝9:1）を用いて精製することにより化合物h-2（13.8 mg, 12.3%）を白色固体として得た。
ESIMS m/z: 647, 649 (M + H)⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.55-1.88 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.14 (br s, 1H), 6.98-7.45 (m, 14H), 7.71-7.90 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).

Claims (36)

1. 式（I）
   

   

   ｛式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキニルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環スルホニル、C(=O)R⁹［式中、R⁹は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノまたはOR^12a（式中、R^12aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］、NR¹⁰R¹¹［式中、R¹⁰及びR¹¹は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C(=O)R^9a（式中、R^9aは前記R⁹と同義である）、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表すか、またはR¹⁰とR¹¹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する］またはOR¹²［式中、R¹²は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、C(=O)R^9b（式中、R^9bは前記R⁹と同義である）を表す］を表し、R³とR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成してもよい｝で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
2. 式（IA）
   

   

   ｛式中、R^1A、R^3A、R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及びR^8Aはそれぞれ前記R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と同義であり、
   R^13A及びR^14Aは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、C(=O)R^9A［式中、R^9Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基またはOR^12A（式中、R^12Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）を表す］を表すか、またはR^13AとR^14Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する｝で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. R^1Aが水素原子である請求項２記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. R^3Aが水素原子であり、R^4Aが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項２または３記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5. R^3Aが水素原子であり、R^4Aが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである請求項２または３記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
6. R^3AとR^4Aが一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する請求項２または３記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
7. R^5A、R^6A及びR^7Aがそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項２〜６のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
8. R^5A、R^6A及びR^7Aが水素原子である請求項２〜６のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
9. R^8Aがカルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項２〜８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
10. R^8AがOR^15A（式中、R^15Aは水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールで置換された低級アルケニルカルボニルまたはアロイルを表す）で置換された低級アルキルである請求項２〜８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
11. R^8Aが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルケニルである請求項２〜８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
12. R^8Aが置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルである請求項２〜８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
13. R^13Aが水素原子であり、R^14aが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項２〜１２のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
14. R^13AとR^14Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する請求項２〜１２のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
15. 式（IB）
    

    

    ［式中、R^1B、R^3B、R^4B、R^5B、R^6B、R^7B及びR^8Bはそれぞれ前記R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸と同義であり、
    mは0〜3の整数を表し、
    nは0〜3の整数を表し、
    Xは、単結合、酸素原子、硫黄原子、CH₂またはNHを表し、
    R^16B及びR^17Bは環の任意の位置に結合する側鎖で、同一または異なって、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、C(=O)R^9B（式中、R^9Bは前記R^9Aと同義である）、OR^12B（式中、R^12Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す。なお、XがCH₂であり、R^16B及びR^17Bの両方がXと結合する場合、R^16B及びR^17Bが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を形成してもよい］で表される4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
16. mが1である請求項１５記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
17. nが1である請求項１５または１６記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
18. R^1Bが水素原子である請求項１５〜１７のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
19. R^3Bが水素原子であり、R^4Bが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項１５〜１８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
20. R^3Bが水素原子であり、R^4Bが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである請求項１５〜１８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
21. R^3BとR^4Bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する請求項１５〜１８のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
22. R^5B、R^6B及びR^7Bがそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１５〜２１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
23. R^5B、R^6B及びR^7Bが水素原子である請求項１５〜２１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
24. R^8Bがカルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１５〜２３のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
25. R^8BがOR^15B（式中、R^15Bは前記R^15Aと同義である）で置換された低級アルキルである請求項１５〜２３のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
26. R^8Bが置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルケニルである請求項１５〜２３のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
27. R^8Bが置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいN,N’-ジ低級アルキルアミノカルボニルである請求項１５〜２３のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
28. キノリン骨格の3位の側鎖が
    

    

    （式中、R^16Bは前記と同義である）である請求項１５〜２７のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
29. R^16Bが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルである請求項２８記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
30. キノリン骨格の3位の側鎖が
    

    

    （式中、R^16Bは前記と同義であり、R^18Bは水素原子、ヒドロキシ、シアノまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す）である請求項１５〜２７のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
31. R^16Bが置換基を有していてもよいアリールである請求項３０記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
32. 請求項２〜３１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
33. 請求項２〜３１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
34. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーテス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎から選ばれる請求項３３記載の皮膚疾患の治療及び／または予防剤。
35. 請求項２〜３１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚炎の治療及び／または予防剤。
36. 請求項２〜３１のいずれかに記載の4-アミノキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の治療及び／または予防剤。