WO2016008381A1 - 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 - Google Patents

吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2016008381A1
WO2016008381A1 PCT/CN2015/083626 CN2015083626W WO2016008381A1 WO 2016008381 A1 WO2016008381 A1 WO 2016008381A1 CN 2015083626 W CN2015083626 W CN 2015083626W WO 2016008381 A1 WO2016008381 A1 WO 2016008381A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethylamino
naphthalen
methoxy
compound
methoxypyridin
Prior art date
Application number
PCT/CN2015/083626
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
丁照中
陈曙辉
黄志刚
Original Assignee
辰欣药业股份有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410335196.XA external-priority patent/CN105330595B/zh
Application filed by 辰欣药业股份有限公司, 南京明德新药研发股份有限公司 filed Critical 辰欣药业股份有限公司
Priority to RU2017103451A priority Critical patent/RU2664587C1/ru
Priority to BR112017000764-9A priority patent/BR112017000764B1/pt
Priority to EP15821285.2A priority patent/EP3170810B1/en
Priority to JP2017502218A priority patent/JP6362235B2/ja
Priority to US15/325,824 priority patent/US9878982B2/en
Priority to CA2954872A priority patent/CA2954872C/en
Publication of WO2016008381A1 publication Critical patent/WO2016008381A1/zh
Priority to ZA2017/01066A priority patent/ZA201701066B/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • This invention relates to a process and application for the preparation of a range of novel pyridine derivatives.
  • Such derivatives are useful in the treatment of related diseases caused by mycobacteria, especially against diseases caused by pathogenic mycobacteria such as Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, and Mycobacterium marinum.
  • Mycobacterium tuberculosis is the causative agent of tuberculosis. As a globally widespread and fatal infectious disease, according to the World Health Organization, more than 8 million people are infected each year and 2 million die from tuberculosis. In the past decade, tuberculosis cases have grown at a rate of 20% worldwide, especially in poor areas. If this trend continues, tuberculosis cases are likely to continue to grow at a 41% increase over the next two decades. In the 50 years since the initial application of chemotherapy, tuberculosis has been the leading infection to adults, second only to AIDS. Complications of tuberculosis have led to the emergence of many drug-resistant strains and a symbiotic relationship with AIDS.
  • tuberculosis employs a combination of multiple agents.
  • a formula recommended by the US Department of Public Health consists of first using isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol for two months, then using isoniazid and rifampin alone for four months. .
  • the use of this combination of drugs needs to be extended to seven months.
  • the drug combination also needs to add the remaining agents, such as ethambutol tablets, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamide, Cycloserine, ciprofloxacin and ofloxacin.
  • the remaining agents such as ethambutol tablets, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamide, Cycloserine, ciprofloxacin and ofloxacin.
  • Multi-drug resistant tuberculosis is primarily resistant to isoniazid and rifampicin in four standard treatments. Multi-drug resistant tuberculosis can be fatal if there is no treatment or if standard tuberculosis standard therapy is used. Therefore, the treatment of this disease requires the use of second-line drugs for two years. Most of these second-line drugs are toxic, expensive, and have low efficacy. Infectious drug-resistant tuberculosis patients continue to spread the disease due to the lack of effective treatment. Therefore, for multi-drug resistant tuberculosis, a new drug with a novel mechanism of action is highly demanded.
  • Patent WO2004/011436 describes a compound which is effective in the treatment of tuberculosis, especially tuberculosis against multidrug-resistant tuberculosis, a compound of formula (Ia):
  • TMC207 a novel weapon against tuberculosis, was developed with the molecular formula (Ic).
  • TMC207 (also referred to as R207910, or the 'J' compound) is a diarylquinoline. This compound inhibits the proton pump of M. tuberculosis ATP synthase. TMC207 is obtained by Johnson & Johnson in excess of more than 70,000 compounds that are resistant to sclerotium smegmatis, which grows more rapidly and is more controllable than M. tuberculosis. TMC207 (Sirturo) is the first drug to fight tuberculosis and interfere with energy metabolism using a novel mechanism of action. The US Food and Drug Administration and the European Commission approved Sirturo as part of a combination therapy for adult multidrug-resistant tuberculosis in late 2012 and March 2014, respectively.
  • the present invention is directed to the invention of a novel pyridine-derived compound which inhibits the growth of mycobacteria, thereby achieving effective treatment for diseases caused by Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, and Mycobacterium marinum.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, prodrug, stereoisomer or tautomer thereof,
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 is selected from H, halogen, haloalkyl, OH, CN, NH 2 or a C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy group optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 01 Or a C 1-10 alkylthio group;
  • R 3 is selected from a 6- to 12-membered aryl group optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 01 , a 6- to 12-membered heteroaryl group, a 6- to 12-membered aryl-alkylene group, and a 6 to 12-membered hetero An aryl-alkylene group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl-alkylene group or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl-alkylene group;
  • R 4 represents a C 1-8 -alkyl group optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 01 ;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-8 -alkyl or benzyl, said C 1-8 -alkyl optionally being 0, 1, 2 or 3 F, Cl, Br, Substituting I, CN, OH, NH 2 or CF 3 ;
  • T 1 and T 2 are each independently selected from CH and N;
  • X is selected from the group consisting of CH, -C(C 6-12 aryl)-, -C(halogen)-, -C(C 1-10 alkyl)-, -C(C 1-10 alkoxy)-,- C[N(di-C 1-10 alkyl)]- and N;
  • Y is selected from CH and N;
  • heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 and R 6 are joined together to the same atom to form a 3 to 6 membered ring.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, R 101 and Wherein R 101 is selected from phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, thiazole optionally substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, CH 3 , CF 3 , CH 3 O or CF 3 O , isothiazolyl, C 1-6 alkyl, N,N-di(C 1-6 alkyl)amino-(CH 2 ) 0-3 , C 3-4 cycloalkyl,
  • D 101 is selected from the group consisting of CH 2 , O, S, NH, and N(CH 3 );
  • D 102 is CH 2 or a single bond
  • T 101 is CH or N.
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is selected from H, halogen, hydroxy or selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 01 .
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, CH 3 O, and CF 3 .
  • R 3 is selected from phenyl-(CH 2 ) 0-3 , naphthyl-(CH 2 ) 0-3 and C optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 R 01 3-6 cycloalkyl-(CH 2 ) 0-3 .
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from CH 3 and
  • the above compound is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides the use of the above compound for the preparation of a medicament for treating a disease of Mycobacterium tuberculosis.
  • the compounds of the present invention have been tested to have a significant effect on mycobacterial diseases, especially for diseases caused by Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, and Mycobacterium marinum.
  • the invention also protects pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, stereochemically isomeric forms, tautomeric forms.
  • the invention also encompasses pharmaceutically acceptable carriers and effective amounts for therapeutic purposes.
  • the compounds of the invention may be formulated in different dosage forms. All applicable pharmaceutical ingredients can be used as reference for systemic pharmaceutical use.
  • the preparation of the pharmaceutical composition of the present invention combines a specific compound (or a salt form) as an effective amount of the active combination, and a pharmaceutically acceptable carrier, according to the administration example of the drug,
  • the form of the carrier is used in a wide range.
  • Administration of the pharmaceutical ingredients is in the same dosage form, especially orally, or by injection.
  • any common pharmaceutical medium can be used, such as water, glycerol, oil, alcohol, and others, to prepare an oral liquid (eg, suspension, syrup, elixir, emulsion, solution).
  • solid carriers eg, powders, pills, capsules, and tablets. Pills and capsules are the most advantageous pharmaceutical carriers for solid oral administration due to ease of use.
  • solid carriers eg, powders, pills, capsules, and tablets. Pills and capsules are the most advantageous pharmaceutical carriers for solid oral administration due to ease of use.
  • pure water accounts for the largest proportion of the carrier, and other materials are also included, such as media that increase solubility.
  • the preparation of the injection generally comprises physiological saline, glucose solution, or a combination of the two.
  • the preparation of the suspension injection comprises a suitable liquid carrier such as a suspension aid or the like.
  • the prepared solid form will generally be converted to a liquid form immediately after use.
  • the agent becomes 0.05% to 99% of the total weight of the drug carrier, more preferably 0.1 to 70%, more preferably 1 to 99.95%, and still more desirably 30 to 99.9%.
  • the drug may also contain added ingredients such as lubricants, stabilizers, buffers, emulsifiers, viscosity modifiers, surfactants, preservatives, flavoring agents or colorants.
  • lubricants such as lubricants, stabilizers, buffers, emulsifiers, viscosity modifiers, surfactants, preservatives, flavoring agents or colorants.
  • uniform dosage form herein is meant physically discrete units, each unit containing an effective amount calculated in advance to achieve the therapeutic purpose, and the desired pharmaceutical carrier. Examples of such uniform dosage forms include (scotch, coated) tablets, capsules, pills, powder packets, wafers, anal plugs, injection solutions or injection suspensions, and other similar dosage forms, or any combination of the above.
  • the daily dose of the compound of the present invention should be adjusted depending on the compound, the mode of administration, the intended therapeutic effect, and the disease condition. However, in general, in order to achieve satisfactory results, the daily dose is recommended not to exceed 1 gram, for example, a dose of 10 to 50 mg per kilogram of body weight.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salt, a stereochemically isomeric form, a tautomeric form, and any industrial according to the above pharmaceutical ingredients.
  • the invention provides a method of treating a patient or an infected person of a mycobacterial disease, comprising administering an effective dose to the patient, or a pharmaceutical composition.
  • C 1-10 is selected from the group consisting of C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , and C 10 ;
  • C 3-10 is Selected from the groups containing C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , and C 10 .
  • C 1-10 heterooxyalkyl is C 3-10 cycloalkyl or C 3-10 heterocycloalkyl, but is not limited to:
  • pharmaceutically acceptable as used herein is intended to mean that those compounds, materials, compositions and/or dosage forms are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues. Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, the organic acid Including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, Similar acids such as toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric
  • the neutral form of the parent compound can be readily obtained by separating the salt form from the acid or base.
  • the prototype of the compound differs greatly from the form of the salt in physical properties such as solubility in polar solvents.
  • pharmaceutically acceptable salt means a derivative of the disclosed compound, and the prototype of the compound is modified from an acid salt or an alkali salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral salts, or organic salts of basic residues (eg, amines); metal bases or organic residues of acidic residues (eg, carboxylic acids) .
  • Pharmaceutically acceptable salts include the common non-toxic salts, or the quaternary ammonium salts produced by the prototype of the compound (eg, non-toxic inorganic/organic acids).
  • Common non-toxic salts include, but are not limited to, derived from inorganic or organic acids, such as acetoxybenzoic acid, isethionic acid, acetic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, Carbonic acid, citric acid, acetylic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, glycolic acid, aminophenyl arsenic acid, Alkaline benzoic acid, hamatemic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxymaleic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroxysulfonic acid, lactic acid, lactobionic acid, dodecyl sulfonic acid, Malay Acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, sulfonate
  • salts can be synthesized from prototypes of compounds containing a portion of an acid or base.
  • such salts can be prepared from the free acid or the free base in water or an organic solvent (generally an anhydrous intermediate such as diethyl ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile) or a mixture of the two. It is prepared by reacting with another suitable base or acid.
  • an organic solvent generally an anhydrous intermediate such as diethyl ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention. Certain compounds of the invention may exist in polycrystalline or amorphous form.
  • Certain compounds of the invention have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention. Graphical representations of racemates, bis-racemates and racemates or enantiomerically pure compounds herein are from Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985, 62: 114-120. The absolute configuration of a stereocenter is indicated by a wedge key and a dashed key unless otherwise stated. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, they include the E and Z geometric isomers unless otherwise specified. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to Ben Within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a salt of a diastereomer is formed with a suitable optically active acid or base, followed by stepping as is known in the art.
  • the diastereomeric resolution is carried out by crystallization or chromatography, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compound of formula I is a specific enantiomeric mixture (hereinafter referred to as diastereomer A or B) to distinguish it from other diastereomers. Since the compound of formula I possesses two chiral centers, the compound is thus judged to be a mixture, especially a racemic mixture of one (R, S) and (S, R) enantiomers, or one (R, R) and A racemic mixture of the (S,S) enantiomer. In the following description, the two enantiomers in this mixture are referred to as diastereomers A or B. Whether or not the racemic mixture is defined as A or B depends on which of the substances is first separated by the synthesis step (A or B).
  • the compound of formula I is a particular enantiomer (as distinguished from the other enantiomers). Since the compound of formula I possesses two chiral centers, the compound is thus judged to be the (R, S), (S, R), (R, R) or (S, S) enantiomer. Corresponding descriptions in the following are: A1, A2, B1 or B2. Whether an enantiomer is defined as A1, A2, B1 or B2 depends on whether the substance is separated by the first or second step of the synthesis step and whether it is separated from the diastereomer A or B.
  • the R or S symbol when there are two stereocenters of a known absolute configuration within a molecule, the R or S symbol needs to be marked at the lowest-numbered chiral center, ie the reference center (according to Kahn-Inge - Prelog rules).
  • the [R*, R*] or [R*, S*] marks indicate the configuration of the second stereocenter, R* is often referred to as the reference center, and [R*, R*] indicates At the same chiral center, [R*, S*] represents centers with different chiralities.
  • the corresponding symbol is S-[S*, S*].
  • the position of the most preferential substituent on the asymmetric carbon atom on the ring with the lowest number of elements is always marked by the ring system as " ⁇ " on the plane. position.
  • the position of the most preferential substituent of another asymmetric carbon atom on the same side in the plane is labeled " ⁇ " with respect to the position of the most preferential substituent on the reference carbon atom, and the other side of the plane is labeled " ⁇ " .
  • the compounds of the formula I can be synthesized in the form of enantiomeric mixtures, in particular racemic mixtures, or can be isolated according to conventional procedures.
  • the racemic compound of formula I is reacted with a chiral acid and is likely to be converted to the corresponding diastereomeric salt.
  • the diastereomeric salt can be separated by subsequent steps, such as by selective crystallization or separation, and the enantiomer can be separated by an alkali metal.
  • Another type of separation The method of diastereomeric salt of the compound I is liquid phase separation using a chiral stationary phase. More preferably, if a particular stereoisomer is desired, the compound can be prepared by a special stereo method. The advantage of this type of method is that stereoscopic conformations can be introduced from pure raw materials.
  • Tautomeric forms of the compounds of formula I are also included in the compounds of formula (I). For example, converting an enol to a ketone (keto-enol tautomerization).
  • keto-enol tautomerization converting an enol to a ketone (keto-enol tautomerization).
  • the tautomers of the compounds of formula (I) or intermediates of the compounds herein are also within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on an atom are replaced by a particular group, including ⁇ (D) atoms, a hydrogen atom isotope, such that the valence of the original atom is not Overflow, thus making the compound more stable.
  • two hydrogens on the atom are substituted.
  • the ketone is not a substitute for the moiety on the aromatic ring.
  • optionally substituted means that regardless of whether an atom can be replaced by a substituent or not, in the absence of a particular case, the type and amount of the substituent are not limited as long as it is chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • the definition of each occurrence of that variable is independent of the definition of the number of occurrences.
  • R the definition of any R at that point is independent of its (R) definition. of.
  • substituents and/or variables are only permitted if the combination results in a stable compound.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • alkyl and heteroalkyl radicals (including what are commonly referred to as alkylene, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl and heterocycloalkenyl)
  • R', R", R"', R"" and R""' are each independently preferably hydrogen, a substituted or unsubstituted heteroalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group (for example, an aryl group substituted by 1 to 3 halogens), a substituted or unsubstituted alkyl group, an alkoxy group, or a thioalkyl group oxygen a group or an aralkyl group.
  • each R group is independently selected, as when more than one R', R", R"' Each of these groups, R"" and R""' groups.
  • R' and R" When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can form a 5-, 6- or 7-member with the nitrogen atom. ring.
  • -NR'R is intended to include, but is not limited to, 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.
  • alkyl is intended to include carbon.
  • a group bonded to a non-hydrogen group such as a haloalkyl group (e.g., -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (e.g., -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 ,- C(O)CH 2 OCH 3 , etc.).
  • a non-hydrogen group such as a haloalkyl group (e.g., -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (e.g., -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 ,- C(O)CH 2 OCH 3 , etc.).
  • each R group is independently added. Selected as each of these groups when there is more than one R', R", R"', R"" and R""' groups.
  • the two substituents on the adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally substituted by a substituent of the formula -TC(O)-(CRR')qU-, wherein T and U are independently selected from -NR-, -O-, CRR'- or a single bond, q is an integer from 0 to 3.
  • Halo or “halogen”, as such, or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C1-C4)alkyl is intended to include, without limitation, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl Base, and others.
  • haloalkyl groups include, without limitation, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy means the above defined, and is accompanied by a specific number of carbon atoms attached through an oxygen bridge, any alkyl group.
  • the C1-6 alkoxy group means an alkoxy group including C1, C2, C3, C4, C5, and C6.
  • alkoxy groups include, without limitation, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy Base, and sec-pentyloxy.
  • Cycloalkyl means a saturated ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl.
  • the 3-7 cycloalkyl group means a cycloalkyl group including C3, C4, C5, C6, and C7.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon chain, and one or more unsaturated C-C bonds may occur at any stable position in the chain, such as a vinyl group and a propenyl group.
  • halo or halogen means fluoro, chloro, bromo, iodo.
  • Ring denotes a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group. .
  • the so-called ring includes a fused ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring.
  • “5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenylpyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable 5, 6 or 7 membered monocyclic or bicyclic or 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic ring which may be saturated, partially non- Saturated or unsaturated (aromatic) which comprises a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocyclic rings may be fused to a benzene A double ring is formed on the ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p). It is worth noting that the total number of S and O atoms on the aromatic heterocycle does not exceed one.
  • Bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or a lower level definition (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, and phenyl, etc.), as part of itself or another substituent, means, unless in exceptional circumstances , a straight or branched chain, or a cyclic hydrocarbon radical, or any combination of the above.
  • Hydrocarbon group includes, without limitation, aliphatic hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups.
  • the aliphatic hydrocarbon group is linear and cyclic, and includes, in particular, without limitation to an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • the aromatic hydrocarbon group includes, without limitation, a 6-12 membered aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group and a dimethyl fumarate.
  • alkyl means a straight or branched chain, or a combination of the above, which may be fully saturated, monounsaturated, or polyunsaturated, and may include divalent or multivalent Free radicals.
  • saturated hydrocarbyl radicals include, without limitation, groups (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclo).
  • An unsaturated alkyl group includes one or more double or triple bonds. Examples of unsaturated alkyl groups are, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3 -(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers.
  • heterohydrocarbyl or its downstream concept (eg, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and heteroaryl, etc.) as such or in combination with another concept, unless otherwise stated
  • heteroalkyl as used by itself or in combination with another concept means a stable straight or branched chain, or a combination thereof, comprising the specified number of carbon atoms and At least one hetero atom.
  • the heteroatoms are derived from groups containing B, O, N and S, and the nitrogen and sulfur atoms can be arbitrarily oxidized and the nitrogen atoms can be quaternized arbitrarily.
  • the heteroatoms B, O, N and S can be replaced at any position within the heterohydrocarbyl group (including the portion of the remainder of the hydrocarbyl linking molecule).
  • alkoxy alkylamino
  • alkylthio or thioalkyl are used in the conventional sense to mean a molecule attached through an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively. The remaining part of the alkyl group.
  • cycloalkyl "heterocycloalkyl”, or other lower order concepts (eg, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, And a heterocyclic alkynyl group, etc., as such or in combination with another concept, unless otherwise stated, represent a cyclic form of "hydrocarbyl” or “heterohydrocarbyl", respectively.
  • a heteroatom can occupy the remainder of the heterocyclic linking molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and others.
  • heterocycloalkyl groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl , 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran 3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl.
  • Aryl means, unless otherwise stated, a polyunsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic (usually 1 to 3 ring) fused or covalently bonded substituent.
  • Heteroaryl means an aryl (or ring) containing from 1 to 4 heteroatoms. Typical heteroatoms are typically B, N, O and S, and the nitrogen and sulfur atoms can be arbitrarily oxidized and the nitrogen atoms can be quaternized arbitrarily. A heteroaryl group can link the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl and heteroaryl groups include, but are not limited to, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridyl Azyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxan Azyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, indolyl, 2-benzimidazolyl, 5-
  • aryl when used in combination with other vocabulary (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl), it includes all aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl includes a radical in which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and others).
  • a carbon atom of an alkyl group eg, a methylene group
  • may be substituted eg, an oxygen atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxy, 3-(1-naphthyloxy)propyl, and others ).
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "nitrogen protecting group”, “hydroxy protecting group”, and “sulfur protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-but
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • LDA lithium diisopropylamide
  • TMPLi lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
  • DCM dichloromethane
  • EtOAc stands for ethyl acetate
  • EtOH stands for ethanol
  • TFA trifluoroacetic acid
  • PCC pyridine chlorochromate
  • NaCNBH 3 stands for sodium cyanoborohydride
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • DCE stands for 1,2-dichloroethane
  • FA stands for formic acid
  • MeCN stands for acetonitrile
  • Pd/C stands for palladium carbon
  • BF 3 -Et2O stands for boron trifluoride diethyl ether complex
  • TBAF stands for tetrabutylammonium fluoride
  • TLC stands for thin layer chromatography
  • HPLC stands for high performance liquid chromatography
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • Figure 1 shows the efficacy evaluation of the compound in M. tuberculosis spray-infected mice. After 35 days of infection, all the euthanasia The mice were taken and the lung tissue was ground and the plate was counted to calculate the amount of bacteria. The experimental results were obtained.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, a series of synthetic procedures.
  • the compound of formula (I) can be prepared according to the intermediate of formula (II).
  • W represents a suitable leaving group such as a halogen (e.g., bromine), and an aryl boronic acid or an aryl boronate.
  • W can also represent an aryl boronate that reacts with an aryl halide.
  • This reaction requires a suitable catalyst (eg, Pd(dppf)Cl 2 ), a suitable base (eg, K 2 CO 3 ), a suitable solvent (eg, 1,4-dioxane/water).
  • a suitable catalyst eg, Pd(dppf)Cl 2
  • a suitable base eg, K 2 CO 3
  • a suitable solvent eg, 1,4-dioxane/water
  • Step A of Reaction Scheme 2 is to react a dibromoheterocycle with benzaldehyde, which requires a suitable base (e.g., n-butyllithium), as well as a suitable solvent (e.g., THF). The reaction is carried out at a temperature of from -78 ° C to -50 ° C.
  • a suitable base e.g., n-butyllithium
  • THF a suitable solvent
  • the adduct obtained from the previous step was reacted with triethylsilane and boron trifluoride at a high temperature in DCM.
  • Step C will be carried out using n-butyllithium and DIPA in THF solvent. The temperature required for this step is -78 ° C to -50 ° C.
  • the bromide II-a and the bis-pinacol borate are in a suitable catalyst (such as Pd(dppf)Cl 2 ), a suitable base (such as potassium acetate) and a suitable solvent (such as Reaction in 1,4-dioxane).
  • a suitable catalyst such as Pd(dppf)Cl 2
  • a suitable base such as potassium acetate
  • a suitable solvent such as Reaction in 1,4-dioxane
  • reaction product can be separated from the reaction medium, and if necessary, it can be further purified by purification methods well known to those skilled in the art, such as extraction, crystallization, and chromatography. More clearly, for the reaction product in which more than one enantiomer is present, the compound of formula (I) can be separated into its isoforms by separation methods well known to those skilled in the art, in particular preparative chromatography, such as preparative HPLC, SFC, and the like. Structure.
  • the compound represented by the formula (I) can also be produced from the intermediate represented by the formula (III) and the intermediate represented by the formula (IV) according to the reaction scheme 3:
  • n-butyllithium is added, all variables being the same as defined in formula (I). Stirring increases the reaction rate, and the temperature required for the reaction is -78 ° C to -50 ° C.
  • W of the starting material represents a leaving group such as a halogen (e.g., bromine), and an aryl boronic acid or an aryl boronate.
  • a suitable catalyst eg, Pd(dppf)Cl 2
  • a suitable base e.g, K 2 CO 3
  • a suitable solvent e.g, 1,4-dioxane/water. This reaction is more preferred to be carried out at elevated temperatures.
  • the adduct is reacted with a benzaldehyde derivative which requires a suitable base (e.g., TMPLi or LDA), a solvent (e.g., THF).
  • a suitable base e.g., TMPLi or LDA
  • a solvent e.g., THF
  • the reaction should be carried out at a temperature ranging from -78 ° C to 20 ° C.
  • the hydroxyl group is reduced in a silane such as triethylsilane.
  • the reaction is carried out at TFA and at elevated temperatures.
  • the intermediate compound of formula (IV) is either commercially available or can be prepared according to the general reaction scheme well known to those skilled in the art.
  • an intermediate compound of Formula IV can be prepared according to Reaction Scheme 5:
  • Reaction Scheme 5 comprises an acetyl derivative of R 3 (eg, cyclohexyl ethyl ketone), and polymethanol, and a primary or secondary amine HNR 4 R 5 (in the form of a preferred salt) in a suitable acid (e.g., hydrochloric acid), a suitable solvent (e.g., an alcohol such as ethanol) is reacted.
  • a suitable acid e.g., hydrochloric acid
  • a suitable solvent e.g., an alcohol such as ethanol
  • the compound represented by the formula (I) can also be produced by the reaction scheme 6 according to the intermediate compound represented by the formula (III) as a starting material:
  • Reaction Scheme 6 Compounds which have not been successfully prepared according to Reaction Scheme 3 can be prepared according to Reaction Scheme 6. All variables are the same as defined by equation (I).
  • Formula III is reacted with the benzaldehyde derivative as the starting material of Step A in Reaction Scheme 6. This reaction requires a suitable base (e.g., TMPLi or LDA), a solvent (e.g., THF), and a suitable temperature of -78 ° C to 20 ° C.
  • the alcohol is oxidized by an oxidizing agent such as PCC or Des Martin.
  • the reaction solvent is DCM or the like.
  • step C the carbonyl group is subjected to an addition reaction in an organometallic reagent (e.g., allylmagnesium bromide) and a suitable solvent (e.g., THF).
  • organometallic reagent e.g., allylmagnesium bromide
  • a suitable solvent e.g., THF
  • the olefin is oxidized by an oxidizing agent (e.g., OsO 4 /NaIO 4 ) in a suitable solvent, usually requiring the addition of 2,6 lutidine.
  • the intermediate compound reacted with a primary or secondary amine (HNR 5 R 6 ) is subjected to a reaction of introducing an amino group (-NR 5 R 6 ) under reductive amination conditions.
  • the reaction is carried out in a suitable reducing agent such as NaBH 3 CN or NaBH(OAc) 3 in a suitable solvent such as dichloroethane, methanol or dichloroethan
  • the compound of the formula (I) can also be converted from a compound represented by the formula (I) by itself a functional group well known in the art.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • High performance liquid chromatography was performed using a Shimadzu LC20AB system equipped with a Shimadzu SIL-20A autosampler and a Shimadzu DAD: SPD-M20A detector using a Xtimate C18 (3 m packing, size 2.1 x 300 mm) column.
  • 0-60AB_6 min method Apply a linear gradient, start elution with 100% A (A is 0.0675% TFA in water), and end the elution with 60% B (B is 0.0625% TFA in MeCN solution). The whole process is 4.2 minutes, then eluted with 60% B for 1 minute. The column was equilibrated for 0.8 minutes to reach 100:0 with a total run time of 6 minutes.
  • 10-80AB_6 min method Apply a linear gradient, start elution with 90% A (A is 0.0675% TFA in water), and end the elution with 80% B (B in 0.0625% TFA in acetonitrile). 4.2 minutes, then eluted with 80% B for 1 minute.
  • the column was equilibrated for 0.8 minutes to 90:10 with a total run time of 6 minutes.
  • the column temperature was 50 ° C and the flow rate was 0.8 mL/min.
  • the diode array detector has a scanning wavelength of 200-400 nm.
  • TLC Thin layer chromatography
  • a common solvent for flash column chromatography or thin layer chromatography is a mixture of dichloromethane/methanol, ethyl acetate/methanol and hexane/ethyl acetate.
  • AS-H_3_40_2.35ML Chromatographic conditions Chiralpak AS-H column (specification 250x 4.6mm ID, 5um packing); mobile phase 40% methanol (0.05% DEA)-CO 2 ; flow rate 2.35mL/min, detection wavelength It is 220 nm.
  • OD-H_3_40_2.35M Chromatographic conditions Chiralcel OD-H column (size 250x 4.6mm ID, 5um packing), mobile phase 40% methanol (0.05% DEA)-CO 2 , flow rate 2.35mL/min, detection wavelength It is 220 nm.
  • AD-H_2_50_2.35ML Chromatographic conditions Chiralpak AD-H column (size 250x 4.6mm ID, 5um packing), mobile phase 50% methanol (0.1% MEA)-CO 2 , flow rate 2.35mL/min, detection wavelength It is 220 nm.
  • Preparative SFC analysis was performed on a Waters Thar 80 Pre-SFC system using a Gilson UV detector using Chiralcel OD-H (250x 4.6mm ID, 5m packing) or Chiralpak AD-H (250x size) 4.6mm ID, 5m filler).
  • Chiralcel OD-H 250x 4.6mm ID, 5m packing
  • Chiralpak AD-H 250x size 4.6mm ID, 5m filler
  • the compound is eluted with a low gradient of ethanol-carbon dioxide or methanol-carbon dioxide, with methanol or ethanol containing 0.05% NH 3 ⁇ H 2 O, 0.05% DEA or 0.1% MEA, total run
  • the time is 20-30 minutes.
  • the present invention provides novel compounds, primarily pyridine derivatives. This type of compound inhibits the growth of mycobacteria and is therefore useful in the treatment of related diseases caused by mycobacteria, especially against diseases caused by Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, and Mycobacterium marinum.
  • step 1
  • 3,5-dibromo-2-methoxypyridine (118 g, 443 mmol) was dissolved in 1.2 L of anhydrous diethyl ether under nitrogen, and n-butyllithium (2.5 M n-hexane solution) was slowly added at -78 °C. , 195 mL, 487 mmol), maintaining the temperature, stirring for 0.5 hours, benzaldehyde (47.0 g, 443 mmol) was dissolved in 100 mL of anhydrous diethyl ether, slowly added to the reaction system at -78 ° C, and the mixture was slowly warmed to 15- Stir at 25 ° C for 1 hour. The reaction was quenched with 600 mL of aq. EtOAc.
  • intermediate A (1.00 g, 1.98 mmol), (2-cyanophenyl)boronic acid (349 mg, 2.37 mmol), potassium acetate (388 mg, 3.96 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (92 mg, 0.1 mmol) was added to a mixed solvent of dioxane/water (10 mL/2 mL), and the reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred under nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was added to water (30 mL) The mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • Compound 147 (A1) 42.14 mg, 4.14% yield
  • Compound 148 (A2) (30.89 mg, 2.96% yield) were obtained as white Solid.
  • reaction mixture was added to water (40 mL)
  • the organic phase was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated toluiserjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj %-60%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min) separated component A and component B.
  • Compound 123 (A1) (104.16 mg, 4.95% yield) and compound 124 (A2) (33.73 mg, 1.60% yield) ), white solid.
  • the product was obtained by the reaction of Intermediate A with cyclopropylboronic acid according to the method of Example 1.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (GX-D; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; acetonitrile 70%-100%; water (0.225% HCl); 25 mL/min) to obtain component A and component B.
  • the product was obtained by the reaction of Intermediate A with 4-pyridine boronic acid according to the method of Example 1.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (GX-D; Boss Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-45%) H 2 O (+0.225% HCOOH); 25 mL/min) to obtain component A and component B.
  • Compound 13 (A1) / Compound 14 (A2): 1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ): ⁇ 8.83 - 8.59 (m, 4H), 8.54 (d, J 2.26 Hz, 1H), 8.
  • the product was obtained by the reaction of Intermediate A with 4-pyridine boronic acid according to the method of Example 1.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (GX-D; Boss Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 30%-54% H 2 O (+0.25% HCl); 25 mL/min) to obtain component A and component B.
  • component A by chiral SFC (sfc 80, AD-10um; supercritical CO 2 / MeOH (0.05% ammonia)
  • Compound 60 (A1) (64.8 mg, 1.8% yield) was isolated from compound 18 (A2) (83.3 mg, 2.4% yield) as a white solid.
  • step 1
  • Phenylbutane-2-ol 500 mg, 1.0 mmol
  • sodium cyanoborohydride 100 mg, 1.5 mmol
  • methanol 5 mL
  • 2 mL of aqueous formaldehyde was added and stirred at 25 to 30 ° C for 5 h.
  • reaction solution was then filtered, and the filtrate was spun dried and purified by preparative HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile; 10%-40%; water (0.225% FA); 25 mL/min) (A) (222.21 mg, 43.2% yield) and compound 62 (B) (124.27 mg, 29.5% yield) as white solid.
  • GX-G Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile; 10%-40%; water (0.225% FA); 25 mL/min) (A) (222.21 mg, 43.2% yield) and compound 62 (B) (124.27 mg, 29.5% yield) as white solid.
  • step 1
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was spin-dried to obtain a component by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 mm*5 um; acetonitrile 34%-64%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min).
  • step 1
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was spun dried and purified by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 27%-57%; H 2 O (+0.0023FA); 25 mL/min)
  • Component A and component B were obtained.
  • step 1
  • the compound 85 (B1) 75.10 mg, 6.18% yield) and the compound 86 (B2) (5.10 mg, 1.61% yield) were isolated as white solid.
  • the product was obtained from Intermediate A and (4-fluorophenyl)boronic acid according to the procedure of Example 1.
  • the crude material was purified by preparative HPLC (GX-D; Boss Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 25%- 55%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min) separated component A and component B.
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • Compound 103 (A1) / Compound 104 (A2): 1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ): ⁇ 8.71 - 8.50 (m, 1H), 8.43 (br.s., 1H), 7.94-7.80 (m) , 3H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.08 (br.s., 2H), 6.92-6.80 (m, 3H), 5.78 (br.s., 1H), 4.08 (s, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.25-1.78 (m, 14H), 1.56-1.31 (m, 5H).
  • SFC Steger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd
  • IC 250mm*20mm, 10um; supercritical CO 2 / EtOH (0.05% ammonia) 80/20; 70ml/min; 220nm) 109 (B1) (28.13 mg, 3.12% yield) and compound 110 (B2) (24.34 mg, 2.7% yield) as white solid.
  • Compound 112 (A2) (64.1 mg, 7.18% yield) as white solid.
  • Example 1 Prepared according to the method in Example 1 from Intermediate A and 3-thiopheneboronic acid, crude by preparative HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 33%-63%; water (0.225% formic acid) ); 25 mL / min) was isolated and purified to obtain component A and component B.
  • Compound 136 (A2) (54.62 mg, 5.46% yield) as white solid.
  • Example 2 Prepared according to the method of Example 2 from Intermediate B and 4-bromothiazole, crude crude by preparative HPLC (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 20%-50%; water (0.225% formic acid) ; 25 mL / min) separation and purification to obtain component A and component B.
  • step 1
  • step 1
  • Example 2 the reaction was carried out from Intermediate B and 3-bromo-2-chlorothiophene.
  • the crude product was subjected to preparative HPLC (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 um; acetonitrile 25%-50%; water (0.225% formic acid); 80 mL/min) was isolated and purified to obtain component A and component B.
  • component B consists of 1-(5-(3,6-dihydro-2hydro-thiopyran-4-yl)-2-methoxy-3-pyridyl)-4-(di) Methylamino)-2-(1-naphthyl)-1-phenyl-butan-2-ol (a mixture of compound 257 and compound 258) is formed by reaction.
  • step 1
  • step 1
  • the dry sealed tank was filled with trimethyl(prop-1-ynyl)silane (2.00 g, 17.82 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexabutyl Tinoxane (5.26 g, 8.82 mmol) and 40 mL of tetrahydrofuran. After adding tetrabutylammonium fluoride (360 mL, 360.00 mmol, dissolved in tetrahydrofuran, concentration 1 mol/L), the jar was sealed and then stirred at 60 ° C for 2.5 hours. After removal of the volatile material, tributyl(prop-1-ynyl)stannane (3.5 g, crude) was obtained as a colourless oil.
  • aqueous phase was extracted three times with 50 mL of ethyl acetate each time, and the organic phase was combined and washed twice with 50 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated.
  • /ethyl acetate 20/1 ⁇ 1 / 1)
  • the crude product was obtained, and then subjected to preparative HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 25%-55%; water (0.223% FA) ); 25 mL / min) was isolated and purified to obtain component A and component B.
  • reaction mixture was stirred at 80-90 ° C for 12 hours. LCMS showed the reaction was completed. 20 mL of water was added to the reaction mixture. The aqueous phase was extracted three times with 400 mL of ethyl acetate each time.
  • Example 2 Prepared according to the method of Example 2 from Intermediate B and 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 um; acetonitrile 25%- 55%; water (0.225% formic acid); 80 mL/min) were separated to obtain component A and component B.
  • Example 2 Prepared according to the method of Example 2 from Intermediate B and 1-bromo-2-fluoro-4-iodo-benzene.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 15 %-60%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min) was separated to obtain component A and component B.
  • step 1
  • phenylacetylene (2.00 g, 19.58 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL), and lithium hexamethyldisilazide (4.26 g, 25.45 mmol) was slowly added at -78 ° C, stirring was continued. 1 hour.
  • Tributyltin chloride (8.29 g, 25.45 mmol) was slowly added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was heated to 20 ° C and stirred for 2 hours. Then, 30 mL of aqueous ammonium chloride solution was added to quench the reaction, and ethyl acetate was extracted 30 mL each time.
  • step 1
  • 2,6-Dichloronicotinic acid (15.0 g, 0.0785 mol) was dissolved in 60 mL of ethanol, 20 mL of dimethyl ether, 10 mL of water, potassium carbonate (32.0 g, 0.2355 mol), phenylboronic acid (11.5 g, 0.0942 mol), Pd(PPh 3 )Cl 2 (2.75 g, 0.003925 mmol) was heated to 100 ° C and stirred for 5 hours.
  • the reaction solution was poured into 30 mL of water, and the ethyl acetate was extracted three times with 50 mL each time.
  • Component A and component B were isolated by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 20%-54%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min).
  • step 1
  • 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (22.9 g, 162 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (400 mL) under nitrogen, and n-butyllithium (2.5 M was added slowly at -20 °C). Alkane solution, 100 mL, 37.5 mmol), stirred at room temperature for 10 min. After 2-methoxy-5-phenylpyridine (20.0 g, 108 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL), the mixture was stirred and stirred for 2 hr.
  • step 1
  • 1-(2-Fluorophenyl)ethyl ketone (3.0 g, 21.7 mmol), dimethylamine hydrochloride (2.5 g, 30 mmol), paraformaldehyde (1.0 g, 32.6 mmol), concentrated hydrochloric acid (0.1 mL) Dissolved in 20 mL of ethanol, heated to reflux at 80 ° C, and stirred for 12 hours. It was concentrated under reduced pressure, acidified with 3M hydrochloric acid, and then washed three times with 15 mL of dichloromethane. The aqueous phase was basified with saturated aqueous sodium carbonate and the pH was adjusted to 10.
  • Example 53 the method of Step 4, from 3-benzyl-2-methoxy-5-phenylpyridine and 3-(dimethylamino)-1-(2-fluorophenyl)propyl-1-one Prepared by reaction, the crude product was separated by preparative HPLC (GX-D; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 26%-50%; water (0.225% formic acid); 25mL/min) to obtain component A and component B. .
  • step 1
  • Example 53 the method of Step 4, from 3-benzyl-2-methoxy-5-phenylpyridine and 1-(2,3-difluorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl Prepared by 1-ketone reaction, the obtained product was separated by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 25%-55%; water (0.225% formic acid); 25mL/min) Component A and component B were obtained.
  • step 1
  • 1-(3,5-Difluorophenyl)ethanone (5.0 g, 32 mmol), dimethylamine hydrochloride (10.5 g, 128 mmol), paraformaldehyde (3.7 g, 123 mmol), concentrated hydrochloric acid (0.1 The mL) was dissolved in 30 mL of ethanol, heated to reflux at 80 ° C, and stirred for 12 hours. Concentrate under reduced pressure, acidify with 3M hydrochloric acid, and then rinsed three times with 30 mL of dichloromethane. The aqueous phase was basified with saturated aqueous sodium carbonate and the pH was adjusted to 10.
  • step 4 from 3-benzyl-2-methoxy-5-phenylpyridine and 1-(3,5-difluorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl
  • the obtained product was separated by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 35%-59%; water (0.225% formic acid); 25mL/min)
  • Component A and component B were obtained.
  • step 1
  • Example 53 the method of Step 4, from 3-benzyl-2-methoxy-5-phenylpyridine and 1-(2,5-difluorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl 1- Ketone preparation, the product obtained by the reaction was separated by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 30%-60%; water (0.225% formic acid); 25mL/min) Component A and component B were obtained.
  • preparative HPLC GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 30%-60%; water (0.225% formic acid); 25mL/min
  • step 1
  • Example 53 the method of Step 4, from 3-benzyl-2-methoxy-5-phenylpyridine and 3-(dimethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)propan-1- Ketone preparation, product was isolated by preparative HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrile 27%-57%; water (0.225% formic acid); 25 mL/min) to give component A and component B.
  • step 1
  • Step 2 The method of Step 2 was prepared according to the procedure of Example 53 from (2-ethoxy-5-phenylpyridin-3-yl)(phenyl)methanol. Yield: 76.8%.
  • Example 53 the method of Step 4, from 3-benzyl-2-ethoxy-5-phenylpyridine and 3-(dimethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)propan-1-
  • the reaction product of ketone preparation was separated and purified by preparative HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 35%-65%; water (0.225% formic acid); 25mL/min).
  • preparative HPLC GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 35%-65%; water (0.225% formic acid); 25mL/min).
  • a and component B A and component B.
  • step 1
  • the reaction product was prepared by the reaction of 2-methoxy-5-phenylpyridine and 4-chlorobenzaldehyde, yield: 52.3%.
  • the reaction product consists of 3-(4-chlorobenzyl)-2-methoxy-5-phenylpyridine and 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1.
  • - Ketone reaction preparation, separation and purification by preparative HPLC GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrile 30%-60%; water (0.225% formic acid); 25mL/min) to obtain component A And component B.

Abstract

本发明公开了一系列新颖的吡啶衍生物的制备方法和应用。此类衍生物可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由致病性分支杆菌引起的疾病，如结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌。

Description

吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 技术领域
本发明涉及一系列新颖的吡啶衍生物的制备方法和应用。此类衍生物可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由致病性分支杆菌引起的疾病，如结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病的病原体。作为一种广布全球，且可致命的感染性疾病，据世界卫生组织统计，每年约有超过800万人感染，200万人死于结核病。在过去十年，结核病病例在世界范围内以20％的速度增长，该涨幅在贫困地区尤其显著。如果该趋势照此发展下去，结核病病例在未来二十年极有可能以41％的涨幅继续增长。在最初应用化疗方法之后的五十年内，结核病一直都是仅次于艾滋病的，致成年人死亡的主要感染病。结核病的并发症引发了许多耐药菌株的出现，同时与艾滋病达成共生关系。艾滋病病毒测试呈阳性，且同时感染结核病的人群，比起艾滋病病病毒测试呈阴性人群有多出30倍几率发展成激活的结核病。平均来讲，每三个死于艾滋病的病人中，就有一人是结核病导致的。
结核病的现有治疗应用了多种药剂的组合。比如，美国公共卫生署推荐的一种配方包括首先使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余药剂，如乙胺丁醇片，链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素，乙硫异烟胺，环丝氨酸，环丙沙星和氧氟沙星。
为了患者和供应者的利益，可改善当前治疗的新型疗法被高度需要，如更短的治疗周期，更少需要被监督的治疗方式。在接受治疗的头两个月，混合的四种药物集中抑制了细菌，从而很大程度上减少了细菌数量，使患者变得不具有传染性。在接下来的4～6个月，存于患者体内的细菌被消灭，降低复发的可能性。一种可将治疗周期缩短至两个月或更短时间的强效杀菌药会带来巨大的益处。同时，该药物还应需更少的监督。显然，既缩短治疗时间，又可减少监督频率的药物可以带来最大的益处。
传染性结核病的并发症引起多重耐药性结核病。世界范围内，4％的情况都与多重耐药性结核病有关。多重耐药性结核病主要耐四种标准治疗药物中的异烟肼和利福平。如无治疗，或使用普通的结核病标准疗法，多重耐药性结核病可致命。所以，该疾病的治疗需使用二线药物至两年时间。这些二线药物大多数有毒性，价格昂贵，且药效低微。由于缺少有效的治疗，传染性耐药结核病患者持续扩散了疾病。因此，对于多重耐药性结核病，一种具有新型作用机制的新药被高度需求。
目前，在所有临床药物中，可抗结核病的ATP合成酶抑制剂吸引了越来越多的眼球。专利WO2004/011436中介绍了一种可治疗结核病，尤其是对感染多重耐药性结核杆菌的结核病有效的化合物，化合物分子通式(Ia)：
Figure PCTCN2015083626-appb-000001
根据该项研究，对抗结核病的新颖武器-TMC207被开发出来，化合物分子式(Ic)。
Figure PCTCN2015083626-appb-000002
TMC207(同时被称为R207910，或’J’化合物)是一种二芳基喹啉。该化合物抑制了结核分枝杆菌ATP合成酶的质子泵。TMC207是强生公司超过筛选了超过70,000个可抗腐生包皮垢分支杆菌的化合物而获得，该种分支杆菌比起结核分枝杆菌生长更加迅速，可控。TMC207(Sirturo)是第一种应用新型作用机理的抗结核病，干扰能量代谢的药物。美国食品药物安全局和欧洲委员会分别于2012年年末和2014年三月批准了Sirturo用于成人耐多药肺结核组合治疗的一部分。
本发明致力于发明一种新型吡啶衍生化合物，抑制分支杆菌的生长，从而达到对于结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌引起的疾病的有效治疗。
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2015083626-appb-000003
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烃基、C1-10杂烃基、C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10杂烃基；
m为0、1、2或3；
R2选自H、卤素、卤代烷基、OH、CN、NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基；
R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基、6～12元杂芳基-亚烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元环烷基-亚烷基或3～6元杂环烷基- 亚烷基；
R4代表任选被0、1、2或3个R01取代的C1-8-烷基；
R5和R6分别独立地选自H、C1-8-烷基或苄基，所述C1-8-烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或CF3所取代；
T1和T2分别独立地选自CH和N；
X选自CH、-C(C6-12芳基)-、-C(卤素)-,-C(C1-10烷基)-,-C(C1-10烷氧基)-,-C[N(二-C1-10烷基)]-和N；
Y选自CH和N；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(＝O)、CH3OC(＝O)、CH3S(＝O)2、CH3S(＝O)C1-8–烷氧基和C1-8-烷基；
“杂”代表杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NHC(＝O)NH-；
杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；
任选地，R5和R6共同连接到同一原子上形成一个3～6元环。
本发明的一个方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、R11或
Figure PCTCN2015083626-appb-000004
其中R11选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元环烃基和5～6杂环烃基。
本发明的一个方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、R101和
Figure PCTCN2015083626-appb-000005
其中R101选自任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3O或CF3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-4环烷基、
Figure PCTCN2015083626-appb-000006
Figure PCTCN2015083626-appb-000007
D101选自CH2、O、S、NH和N(CH3)；
D102为CH2或单键；和
T101为CH或N。
本发明的一个方案中，上述R1选自：
Figure PCTCN2015083626-appb-000008
本发明的一个方案中，上述R2选自H、卤素、羟基，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
本发明的一个方案中，上述R2选自H、卤素、羟基、CH3O和CF3。
本发明的一个方案中，上述R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的苯基-(CH2)0-3、萘基-(CH2)0-3和C3-6环烷基-(CH2)0-3。
本发明的一个方案中，上述R3选自：
Figure PCTCN2015083626-appb-000009
本发明的一个方案中，上述R4、R5和R6分别独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2或S(＝O)2NH2所取代。
本发明的一个方案中，上述R4、R5和R6分别独立地选自CH3和
Figure PCTCN2015083626-appb-000010
本发明的一个方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2015083626-appb-000011
选自
Figure PCTCN2015083626-appb-000012
本发明的一个方案中，上述化合物选自:
1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；
2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
3)1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
8)1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；
18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2- 醇；
19)1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
28)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
32)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
35)4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
41)1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；
45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；
51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；
52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；
54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；
71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；
72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
89)1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
91)2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
92)2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
94)4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
95)1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-醇；
96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇；
99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇；
101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇；
102)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(对甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
103)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
104)1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
105)2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
106)2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
107)2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
108)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
109)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
110)1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。本发明还提供上述化合物的制备方法，其选自：
a)在合适的催化剂和溶剂条件下，由式(II)中间体制备式(I)化合物，其中W1代表合适的离去基团：
Figure PCTCN2015083626-appb-000013
其他变量如上述定义；
b)在合适的碱和合适的溶剂条件下，由式(III)化合物与式(IV)化合物相反应制得：
Figure PCTCN2015083626-appb-000014
其他变量如上述定义；或者，
c)在适当条件下，由式(III)化合物五步反应制得：
Figure PCTCN2015083626-appb-000015
其他变量如上述定义。
本发明还提供上述化合物在制备治疗结核分枝杆菌疾病药物中的应用。
经过测试，本发明的化合物对于分支杆菌疾病有显著的疗效，尤其对于由结核分枝杆菌、牛分支杆菌、鸟分支杆菌、海分枝杆菌引起的疾病。因此，作为药物，除了以上被定义的式(I)化合物，本发明也保护药剂学接受的酸加成盐或碱加成盐、立体化学异构形式，互变异构形式。
本发明同时包含了药剂学接受的载体，以及达到治疗目的的有效分量。本发明的化合物可能被制作为不同的剂型。所有可应用的药剂成分均可被系统性的药剂使用参考。本发明药剂成分的制备组合了作为活性组合的有效剂量的特定化合物(或，盐形式)，和药剂学接受的载体，根据药物的施用实例，该 载体的形式采用范围广泛。药剂成分的施用均为同一剂型，尤其是口服，或注射。举个例子，为了制备口服型药剂，任何常见的药剂媒介均可被使用，如水，甘油醇，油脂，酒精以及其他，以制备口服液(如，悬浮液，糖浆，酏剂，乳剂，溶液)；或淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑油，粘结剂，崩解剂，以制备固体载体(如，粉末，药丸，胶囊，和药片)。由于使用上的便利性，固体口服药剂中，药片和胶囊是最有利的药物载体。对于注射型药剂，一般来讲，纯净水占了载体的最大比例，其他材料也会被包含，比如说增加溶解度的媒介。注射液的制备一般包含生理盐水、葡萄糖液，或者两者的组合。悬浮注射液的制备包含了合适的液态载体，如悬浮助剂等。制备的固体形式一般都会在使用之后立刻转换为液体形式。
根据药物施用模式，药剂成为应占药物载体总重量的0.05％到99％，更理想状态为0.1to 70％，更更理想状态为1to 99.95％，更更更理想状态为30～99.9％。
药品同时也有可能含有一些添加的成分，如润滑剂，稳定剂，缓冲剂，乳化剂，粘度调节剂，表面活性剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。一般来讲，为了施药的便利，以上添加剂都会被保持同样的剂型，但是不同的剂量。此处的统一剂型意指相对剂量而言，物理上的离散单元，每一个单位含有以期达到治疗目的事先计算好了的有效剂量，以及需要的药剂载体。此种统一剂型的例子包括，(刻痕、包衣)药片、胶囊、药丸、药粉包、圆片、肛门塞药、注射溶液或注射悬浮液，以及其他类似剂型，或者以上的任意配合。本发明化合物的日服量应根据化合物，施药方式，预期疗效，以及疾病情况的不同而调整。不过，一般来讲，为了达到满意的疗效，日服量建议不要超过1克，例如在每公斤体重的10到50mg的剂量。
更进一步说明，本发明涉及了式(I)化合物的使用，药剂学接受的酸加成盐或碱加成盐、立体化学异构形式，互变异构形式，以及任何根据上述药剂成分而工业制造的治疗分支杆菌疾病的药物。
因此，从另一角度来讲，本发明提供了治疗分支杆菌疾病患者或感染者的方法，包括了给予患者的有效剂量，或药剂成分。
相关定义
除非另有规定，在此使用的条款及词汇有如下含义。任何未经特殊定义的条款或词汇，宁可理解为其原有含义，不可认为是阐明不清的定义。申请人说明的商品名包括了商标名商品，以及该商品所需的活性制药材料。
C1-10是由包含C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,和C10的基团中挑选出来；C3-10是由包含C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,和C10的基团中挑选出来。
包含C1-10烷基，C1-10杂烷基，C3-10环烷基，C3-10杂环烷基，C1-10烷基被C3-10环烷基取代或者C3-10杂环烷基取代，C1-10杂氧烷基被C3-10环烷基或者C3-10杂环烷基，但不局限于：
C1-10烷基，C1-10烷基氨基，N,N-二(C1-10烷基)氨基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷氧酰基，C1-10烷磺酰基，C1-10烷亚磺酰基，C3-10环烷基，C3-10环烷氨基，C3-10杂环烷氨基，C3-10环烷氧基，C3-10环烷酰基，C3-10环烷氧酰基，C3-10环烷磺酰基，和C3-10环烷亚磺酰基；
甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH2C(CH3)(CH3)(OH)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯烃，三氟甲基，胺乙基，羟甲基，甲氧基，甲酰基，甲氧羰基，甲磺酰基，甲亚 磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙磺酰基，乙氧羰基，二甲氨基，二乙胺基，二甲胺羰基和二乙胺羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,
Figure PCTCN2015083626-appb-000016
Figure PCTCN2015083626-appb-000017
-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,
Figure PCTCN2015083626-appb-000018
Figure PCTCN2015083626-appb-000019
Figure PCTCN2015083626-appb-000020
Figure PCTCN2015083626-appb-000021
苯基，噻唑基，联苯基，萘基，环戊基，呋喃基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1,3-氧环，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，1,2.3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,3,4-硫代二唑基，4氢-吡喃基，吡啶基，哌啶基，1,4-二恶烷基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1,35–三赛烷基，1,3,5-三嗪基，本并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，碟啶基，喹喔啉基和
Figure PCTCN2015083626-appb-000022
Figure PCTCN2015083626-appb-000023
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸 包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
中性形式的母体化合物可较容易通过将盐的形式和酸或碱作用分离得到。化合物的原型与盐的形式在物理特性(如，在极性溶剂中的溶解度)上有很大不同。
术语“药剂学上所接受的盐”意指公开的化合物的衍生物，而化合物的原型则是由酸盐或碱盐改造而来。药剂学上所接受的盐包括，同时不受限于——矿物质，或碱性残留物(如，胺)的有机酸盐；金属碱或酸性残留物(如，羧酸)的有机碱盐。药剂学上所接受的盐包括常见的无毒盐，或化合物原型(如，无毒的无机/有机酸)产生的季铵盐。常见的无毒盐包括，同时不受限于——衍生自无机酸或有机酸，如，乙酸氧基苯甲酸、羟乙基磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙底酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨苯基砷酸、已基间苯二酿酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、恭磺酸盐、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、丁二酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸。
药剂学上接受的盐均可由包含一部分酸或碱的化合物的原型合成。一般来讲，这种盐可由游离酸或游离碱，在水或有机溶剂(普遍为无水中介，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或乙腈)或两者混合的环境中，与另一种合适的碱或酸反应，制备而得。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。本文中消旋体、双非外消旋体和外消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本 发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
理想地，式I化合物是一个特定的对映异构混合体(在下文中被称为非对映异构体A或B)，以此与其他非对映异构体进行区分。由于式I化合物拥有两个手性中心，化合物因此被判断为一混合物，尤为一(R,S)和(S,R)对映体的外消旋混合物，或为一(R,R)和(S,S)对映体的外消旋混合物。在下文叙述中，此混合物中的两个对映体被称为非对映异构体A或B。是否将外消旋混合物定义为A或B，取决于该物哪一个首先被合成步骤分离(A或B)。更理想来讲，式I化合物是一个特殊的对映异构体(区别于其他对映异构体)。由于式I化合物拥有两个手性中心，化合物因此被判断为(R,S),(S,R),(R,R)或(S,S)对映异构体。在下文中的对应叙述分别为：A1,A2,B1或B2。是否将对映异构体定义为A1,A2,B1或B2，取决于该物是否由合成步骤第一个或者第二个被分离，以及是否从非对映异构体A或B被分离。
尤为感兴趣的是这些化合物具有式(I)的结构，且具有单一构型的化合物。
根据CAS-标准命名法，当某分子内存在已知的绝对构型的两个立体中心时，R或者S符号需要标记在最低序号的手性中心，即参考中心上(根据卡恩-英格尔—普雷洛格规则)。相对而言，[R*,R*]或[R*,S*]标记指示出第二个立体中心的构型，R*通常被称为参考中心，而[R*,R*]表示具有同样手性的中心，[R*,S*]表示具有不同手性的中心。比方说，如果分子内最低编号的手性中心具有S构型，第二手性中心具有R构型，那么相对应的符号即为S-[S*,S*]。当"α"和"β"标记也被运用时，在最低元素数量的环上的，不对称碳原子上，最优先的取代基的位置，总是被环系标记为平面上的"α"位置。相对于参照碳原子上最优先取代基的位置，在平面上同一边的另一个不对称碳原子最优先取代基的位置被标记为"α"，在平面上另一边的被标记为"β"。
当一个特定立体异构体被指定时，这说明该特定结构的含量是自由的，也就是说，其他异构体的含量低于50％，最好是低于20％，最最好是低于10％，最最最好是低于5％，更好是低于2％，最优选的是低于1％。因此，当一个分子式(I)的化合物被确认为(R,S)时，也就是说，该化合物(S,R)的同分异构体是步含有的。
式I化合物以及一些化合物中间体总是有至少两个立体中心，从而衍生出至少4种不同的结构。
式I化合物可以以对映异构混合物(特别是外消旋混合物)的形式被合成，也可根据常规步骤被分离。式I的外消旋化合物与一种手性酸反应，有可能会被转化为相对应的非对映体的盐的形式。该非对映盐可被后续步骤分离，如，通过选择性结晶或分离结晶，对映异构体可被碱金属分离。另一种分离式 I化合物的非对映盐的方法为使用一个手性固定相的液相分离。更好的，如果想得到一个特定的立体异构体，化合物可通过特殊的立体方法制备。这类方法的优越性为可从纯净的原料来引入立体构象。
式I化合物的互变异构形式也包含在具有式(I)的化合物中。比如，将一个烯醇转换为一个酮(酮-烯醇互变异构)。本文中式(I)化合物或化合物中间体的互变异构体也在本发明的保护范围内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
此处使用的“被取代”意指某原子上的一个或多个氢原子被某特定基团所取代，这种情况包括氘(D)原子，一种氢原子同位素，使得原原子的化合价无法溢出，因此使得化合物更加稳定。当该取代基团为酮(如，＝O)时，原子上的两个氢被取代。酮不可取代芳香环上的部位。此处使用的“任意被取代”意指无论某原子能被取代基替换与否，在无特例情况下，只要化学上能实现的，取代基的种类和数量不受限制。
当任意变量(如，R)在化合物的构成或分子式中多次出现的时候，该变量每次出现的定义与其余出现次数的定义无关。因此，若某基团被0-2个R基团取代，也就是说，该基团可能会被最多两个R任选取代，该处的任意R的定义与其(R)原本定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当某取代基的化学键与连接环上两原子的化学键相交时，说明该取代基可与环上任意原子成键。当某取代基连接的原子并没有指明的时候，该取代基可以与任意原子成键。取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。例如，结构单元
Figure PCTCN2015083626-appb-000024
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环 烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。
“卤代”或“卤素”，作为其本身，或作为另一取代基的部分，除非特例条件下，意指氟，氯，溴，或碘原子。另外，“卤代烷基”意为包括单卤代烷基和多卤代烷基。比如，“卤代(C1-C4)烷基”意为包括而不受限于，三氟甲基，2,2,2-三氟乙酯基，4-氯化丁基，3-溴丙基，以及其他。
关于卤代烷基的例子包括，而不受限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”意指以上被定义的，且伴有通过氧桥连接的碳原子特定数目的，任何烷基。C1-6烷氧基意为包括C1,C2,C3,C4,C5,和C6的烷氧基。烷氧基的相关例子包括，而不受限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，和仲戊氧基。“环烷基”意指饱和环，如，环丙基，环丁基，或环戊基。3-7环烷基意指包括了C3,C4,C5,C6,和C7的环烷基。“链烯基”意指直链或支链的烃链，同时，一个或一个以上的非饱和C-C键可能在链上任意一个稳定的位置出现，比如乙烯基和丙烯基。
此处使用的“卤代”或“卤素”意指氟代，氯代，溴代，碘代。
此处的“杂的”意为，除非有特例情况出现，“杂原子”或“杂自由基”(即，含有杂原子的自由基)，包 括除了碳原子和氢原子以外的所有原子，同时包括具有上述杂原子的自由基。相关例子包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，硒(Si)，锗(Ge)，铝(Al)和硼(B)，同时还包括被任意取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-,或-S(＝O)N(H)-。
本文所用的“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的5、6或7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。
桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2，5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，例如上述杂环。
术语“烃基”或较之更为低级的定义(如，烷基、链烯基、炔基，和苯基等)，作为其本身或另一个取代基的一部分，意指，除非在特殊情况下，一个直链或者支链，或环状碳氢自由基，或以上的任意组合。其可以是完全饱和的、单不饱和的、或多不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，也可包括双价或多价的自由基，碳原子数目是既定的(如，C1-C10代表1到10个碳原子)。“烃基”包括而不限于，脂肪族烃基和芳香族烃基。脂肪族烃基有直链的和环状的，尤其包括而不受限于烷基、链烯基、炔基。芳香族烃基包括而不受限于，6-12元芳香族烃基，比如，苯基，和富马酸二甲酯。在某些情况中，“烷基”意指一个直链或支链，或者以上的组合，可以是完全饱和的、单不饱和的、或多不饱和的，也可包括双价或多价的自由基。饱和的烃基自由基的例子包括而不受限于，基团(如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环乙基，(环乙烷)甲基，环丙烷甲基)，正戊基，正己基，正庚基，正辛基以及其他的同系物和同分异构体。一个不饱和的烷基包括一个或多个双键或三键。不饱和烷基的示例为但不受限于，乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
术语“杂烃基”或其下游的概念(如，杂烷基，杂链烯基，杂炔基，和杂芳基等)作为其本身或者在与另一个概念的组合中，除非特例，意指一个稳定的直链或支链，或者环烃自由基，或者由以上任意组合，包含了指定的碳原子个数和至少一个杂原子。在某些情况中，“杂烷基”作为其本身或者在与另一个概念的组合中，意指一个稳定的直链或支链，或者其上的组合，包含了指定的碳原子个数和至少一个杂原子。典型的情况包括，杂原子来自于包含B,O,N和S的基团，且氮、硫原子可被任意地氧化，氮原子可被任意地季铵化。杂原子B,O,N和S可以在杂烃基(包括烃基连接分子其余部分的部位)内部任意位置被替换。示例包括而不受限于，-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH＝CH-O-CH3,-CH2-CH＝N-OCH3，和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多可有两个连续杂原子，如，-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”，“烷氨基”，和“烷硫基”(或硫代烷基)，在常规意义上被使用，分别意指通过一个氧原子，一个氨基，或一个硫原子连接分子剩余部分的烷基。
术语“环烃基”，“杂环烃基”，或其他更低级的概念(如，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，环炔基，和杂环炔基等)，作为其本身或者在与另一个概念的组合中，除非特例，分别代表了“烃基”或“杂烃基”的环状形式。另外，就杂烃基或杂环烃基(如，杂烷基和杂环烷基)来讲，一个杂原子可以占据该杂环连接分子剩余部分的位置。环烷基的相关例子包括而不受限于，环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基，及其他。杂环烷基的非限制性例子包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃 -3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基。
“芳基”意为，除非特例，一种多不饱和的，芳香族的，单环或多环(通常1到3个环)融合或共价连接的取代基。“杂芳基”意指包含了1到4个杂原子的芳基(或环)。典型的杂原子通常为B,N,O和S，且氮和硫原子可被随意地氧化，氮原子可被随意地季铵化。一个杂芳基可以通过一个杂原子连接分子的剩余部分。芳基和杂芳基的示例包括但不局限于苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-恶唑基，4-恶唑基，2-苯基-4-恶唑基，5-恶唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，和6-喹啉基。以上所有芳基和杂芳基环的取代基都来自于被描述如下的取代基。
为了方便，当“芳基”被使用于与其他词汇的组合时(如，芳氧基，芳硫基，芳烷基)，同时包括了以上所定义的所有芳基和杂芳基环。因此，“芳烷基”即包括了一个芳基连接一个烷基(如，苯甲基，苯乙基，吡啶甲基及其他)中的自由基。烷基的碳原子(如，一个亚甲基)，可被替换(如，一个氧原子，比如苯氧甲基，2-吡啶氧基，3-(1-萘氧基)丙基，及其他)。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不受限于“氮保护基”，“羟基保护基”，和“硫保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明采用下述缩略词：LDA代表二异丙基氨基锂；TMPLi代表2,2,6,6-四甲基哌啶锂；DCM代表二氯甲烷；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；PCC代表氯铬酸吡啶；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；THF代表四氢呋喃；DCE代表1,2-二氯乙烷；FA代表甲酸；MeCN代表乙腈；Pd/C代表钯碳；BF3-Et2O代表三氟化硼乙醚复合物；TBAF代表四丁基氟化铵；TLC代表薄层色谱法；HPLC代表高效液相色谱法；SFC代表超临界流体色谱；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；Pd(PPh3)Cl2代表双三苯基膦二氯化钯。
附图说明
图1为化合物在结核分枝杆菌喷雾感染小鼠体内模型药效评估实验，感染35天后，安乐死所有的 小鼠，并取肺组织研磨后点板计算荷菌量，所得实验结果。
合成方法
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法，一系列的合成步骤来制备。
一般来讲，式(I)的化合物，可根据式(II)的中间体制备而成。W代表了一个合适的离去基团，比如卤素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反应。相反来讲，W也可以代表一种芳基硼酸酯，与芳基卤反应。该反应要求合适的催化剂(如，Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如，K2CO3)，合适的溶剂(如，1,4-二氧六环/水)。根据反应流程1，该反应更偏好于在高温下进行：
反应流程1
Figure PCTCN2015083626-appb-000025
所有变量和式(I)定义的相同。
起始原料式(II)所示的化合物可根据本技术领域人员熟知一般反应步骤制备。反应流程2为其中一例：
反应流程2：
Figure PCTCN2015083626-appb-000026
所有变量和式(I)定义的相同。反应流程2的步骤A是把双溴杂环和苯甲醛反应，该反应需要合适的碱(如，正丁基锂)，以及合适的溶剂(如，THF)。该反应进行所需温度为-78℃到-50℃。在接下来的步骤B中，从上步得来的的加合物与三乙基硅烷、三氟化硼，在DCM中高温反应。步骤C将应用了正丁基锂和DIPA在THF溶剂中反应。该步骤所需温度为-78℃到-50℃。在接下来的步骤D中，溴化物II-a与双联频哪醇硼酸酯在合适的催化剂(如Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如乙酸钾)和合适的溶剂(如1,4-二氧六环)中反应。该反应偏好在高温下进行。
很显然在前后提及的反应中，反应产物可以从反应介质中分离，有需要时还可以更进一步用本技术领域人员熟知的纯化方法，如萃取，结晶化，和层析提纯。更显然，对于存在一个以上对映体的反应产物，式(I)的化合物可以通过本技术领域人员熟知的分离方法，特别是制备色谱法，比如制备型HPLC，SFC等分离成其同分异构体。
式(I)所示的化合物也可以由式(III)所示的中间体与式(IV)所示的中间体根据反应流程3制备而成：
反应流程3:
Figure PCTCN2015083626-appb-000027
在合适的碱(如，二异丙胺)与合适的溶剂(如，四氢呋喃)中，加入正丁基锂，所有变量与式(I)所定义的相同。搅拌可提升反应速率，反应所需温度为-78℃到-50℃。
式(III)和式(IV)中间体或者合成其的起始原料或者可于市场购买获得，也可通过本技术领域人员熟知的一般反应制备获得。比如，式(III)的中间化合物可根据反应流程4制备而成：
反应流程4:
Figure PCTCN2015083626-appb-000028
所有变量和式(I)所定义的相同。反应流程4的步骤A中，原始材料的W代表了一个离去基团，比如卤素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反应。该反应要求合适的催化剂(如，Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如，K2CO3)，合适的溶剂(如，1,4-二氧六环/水)。该反应更偏好于在高温下进行。在接下里的步骤B中，加合物与苯甲醛衍生物反应，该反应需要合适的碱(如，TMPLi或LDA)，溶剂(如，THF)。该反应应在-78℃到20℃的温度区间内进行。在接下来的步骤C中，羟基在硅烷(如，三乙基硅烷)中被还原。该反应需在TFA，以及高温下进行。
式(IV)所示的中间化合物或可于市场购买获得，或可根据本技术领域人员熟知的一般反应流程制备获得。比如，式IV的中间化合物可根据反应流程5制备而成：
反应流程5
Figure PCTCN2015083626-appb-000029
反应流程5包含将R3的乙酰基衍生物(如，环己基乙酮)，和多聚甲醇，以及一种伯胺或仲胺HNR4R5(偏好盐的形式)，在一个合适的酸(如，盐酸)，一种合适的溶剂(如，醇类，比如乙醇)中反应。该反应偏好在高温环境中进行。
式(I)所示的化合物，也可根据式(III)所示的中间化合物作为起始材料，通过反应流程6制备而成：
反应流程6
Figure PCTCN2015083626-appb-000030
在根据反应流程3中没有成功制备的化合物，可以根据反应流程6制备而成。所有变量与式(I)所定义的相同。式III作为反应流程6中步骤A的原始材料，与苯甲醛衍生物反应。该反应要求合适的碱(如，TMPLi或LDA)，溶剂(如，THF)，适宜温度为-78℃到20℃。在接下来的步骤B中，醇被氧化剂(如，PCC或戴斯马丁)氧化。反应溶剂为DCM等。步骤C中，羰基在有机金属试剂(如，烯丙基溴化镁)和一种合适的溶剂(如，THF)中进行加成反应。步骤D中，烯烃在一个合适的溶剂中被氧化剂(如，OsO4/NaIO4)氧化，通常需要加入2,6二甲基吡啶。在接下来的步骤E中，上步反应的中间化合物与伯胺或仲胺(HNR5R6)的盐的形式，在还原胺化条件下到达引入氨基(-NR5R6)的反应。该反应需在合适的还原剂(如，NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，合适的溶剂(如，二氯乙烷，甲醇或二氯乙烷)中进行。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
式(I)所示的化合物也可以由式(I)所示化合物其本身通过本技术领域熟知的官能团转化而成。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley  and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2015083626-appb-000031
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有Shimadzu SIL-20A自动进样器和日本岛津DAD：SPD-M20A探测器的岛津LC20AB系统进行高效液相色谱分析，采用Xtimate C18(3m填料，规格为2.1x 300mm)色谱柱。0-60AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以100％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以60％B(B为0.0625％TFA的MeCN溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以60％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到100:0，总运行时间为6分钟。10-80AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以90％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以80％B(B为0.0625％TFA的乙腈溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以80％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到90:10，总运行时间为6分钟。柱温为50℃，流速为0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200-400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL 10％H2SO4中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL浓H2SO4而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公开技术的类似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281 Prep LC 322系统上采用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析,所采用的色谱柱是Agella Venusil ASB Prep C18,5m、150x 21.2mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150x 30mm；Boston Symmetrix C18,5m,150x 30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150x 30mm。在流速约为25mL/min时，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％HCl、0.25％HCOOH或0.5％NH3·H2O，总运行时间为8-15分钟。
用带有Agilent1260自动进样器和Agilent DAD：1260检测器的Agilent 1260 Infinity SFC系统进行SFC分析。色谱柱采用Chiralcel OD-H 250x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AS-H 250x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AD-H 250x 4.6mm I.D.,5um。OD-H_5_40_2.35ML的色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D.,5um填料)，流动相为40％乙醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min；检测波长为220nm。AS-H_3_40_2.35ML色谱条件：Chiralpak AS-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D.,5um填料)；流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。OD-H_3_40_2.35M色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D，5um填料)，流动相 为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。AD-H_2_50_2.35ML色谱条件：Chiralpak AD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D，5um填料),流动相为50％甲醇(0.1％MEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。
在使用Gilson UV检测器的Waters Thar 80Pre-SFC系统上进行制备型SFC分析，所采用的色谱柱为Chiralcel OD-H(规格为250x 4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(规格为250x 4.6mm I.D，5m填料)。在流速约为40-80mL/min时，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脱化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05％NH3·H2O、0.05％DEA或者0.1％MEA，总运行时间为20-30分钟。
本发明提供了新型化合物，主要是吡啶衍生物。此类型化合物可抑制分支杆菌的生长，从而在可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，和海分枝杆菌引起的疾病。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实验部分
某些化合物或中间体的手性中心碳原子的绝对立体构型，或双键的构型，并没有被实验测试。在这种情况中，首先被分离的异构体被标为"A"，其次被分离的被标为"B"。任何一个本专业技术人员可以通过某些方法将"A"和"B"异构体进行明确的区分，如NMR。此方法是最为合适的判断立体构型的方法。
当"A"和"B"是异构体(尤其是对映异构体)的混合体时，可被进一步分离，在此情况下被第一个分离出来的部分被称为"A1"和"B1"，第二个被分离出来的部分被称为"A2"和"B2"。专业人员可以通过某些方法将"Al","A2"和"Bl","B2"(对映)异构体进行明确的区分，如X射线衍射。
当非对映异构或对应异构的最终化合物或中间体被转换为另一种最终化合物或中间体时，新产物的非对映异构体(A或B)，或对映异构体(Al,A2,Bl,B2)，都来自于前一种产物的相对应部分。
下文阐述的实例都是通过此处说明的方法进行制备，分离及描述特征的。下文的实例仅仅只是本发明范围内具有代表性的一部分，而非发明全部。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A和中间体B的制备
Figure PCTCN2015083626-appb-000032
步骤1：
(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000033
氮气保护下，将3,5-二溴代-2-甲氧基吡啶(118g,443mmol)溶于1.2L无水乙醚中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，195mL,487mmol)，保持温度，搅拌0.5小时，将苯甲醛(47.0g,443mmol)溶在100mL无水乙醚中，-78℃下慢慢加入到反应体系中，将混合物慢慢升温至15-25℃，搅拌1小时。用600mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)分离得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,56.0％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:294.0(M+1).
步骤2：
3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000034
将(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,264mmol)溶在500mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(61.3g,529mmol)和三氟化硼(103.2mL,872mmol)，加热至60℃，反应2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应完成。将反应液浓缩，用饱和碳酸钠溶液中和，二氯甲烷每次200mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1)分离得到3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(65.0g,93.5％收率)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z:278.0(M+1).
步骤3：
1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000035
氮气保护下，将二异丙胺(32.7g,324mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，129mL,324mmol)，保持温度搅拌0.5小时。将3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(60.0g,216mmol)溶在150mL无水四氢呋喃中，-70℃慢慢加入到反应体系中，加完后保持-70℃搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(58.8g,259mmol)溶在150mL无水四氢呋喃，-70℃慢慢加入到反应液中，继续搅拌1～2小时。用600mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～30/1)分离得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体A)(48g，43.1％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:505.1(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1- 苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000036
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体A)(10.0g,19.0mmol)，双联频哪醇二硼(9.04g,35.61mmol)和醋酸钾(3.88g,39.5mmol)溶在100mL二氧六环中加入Pd(dppf)Cl2(1.44g,1.97mmol)，将反应液加热到80℃，搅拌16小时。加入200mL水，用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)分离得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体B)(9.50g,86％收率)。LCMS(ESI)m/z:553.3(M+1).
实施例1
2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈
Figure PCTCN2015083626-appb-000037
氮气保护下，取中间体A(1.00g,1.98mmol),(2-氰基苯基)硼酸(349mg,2.37mmol),乙酸钾(388mg,3.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(92mg,0.1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的混合溶剂中，反应液加热到80℃并在这温度氮气保护下搅拌5小时.LCMS监测反应完全.反应混合物加入到水(30mL)中.同时用乙酸乙酯(10mL×3)萃取.合并有机相，干燥，浓缩得到粗品化合物,通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈15％-45％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物147(A1)(42.14mg,4.14％收率)与化合物148(A2)(30.89mg,2.96％收率)，为白色固体.组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物149(B1)(40.09mg,3.84％收率)和化合物150(B2)(42.51mg,4.07％收率)，为白色固体.化合物147(A1)/化合物148(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.69-8.57(m,1H),8.51(br.s.,2H),8.01(d,J＝7.53Hz,1H),7.92-7.79(m,7H),7.72-7.61(m,3H),7.59-7.45(m,3H),7.44-7.25(m,7H),5.77(s,1H),3.43-3.27(m,3H),3.08-2.94(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.36(s,8H),2.18(m,1H).化合物149(B1)/化合物150(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.80(br.s.,1H),8.65(m,1H),7.92(d,J＝7.40Hz,2H),7.83-7.48(m,7H),7.29(t,J＝7.59Hz,1H),7.06(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.94-5.81(m,1H),4.16(br.s.,3H),2.82-2.97(m,1H),2.65-2.48(m,1H),2.27(br.s.,7H),2.05-2.15(m,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例2
1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000038
氮气保护下，将中间体B(2.00g,3.62mmol),1，2-二溴苯(1.02g,4.34mmol),乙酸钾(710mg,7.24mmol)与四(三苯基磷)钯(209mg,0.18mmol)加入到二氧六环/水(20mL/4mL)的混合溶液中，升高温度到80℃，保持温度氮气保护下搅拌16小时.LCMS监测反应完全.反应混合物加入到水(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取.合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品化合物,通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物123(A1)(104.16mg,4.95％收率)与化合物124(A2)(33.73mg,1.60％收率)，白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物125(B1)(13.73mg,0.65％收率)与化合物126(B2)(26.50mg,1.26％收率)，白色固体。化合物123(A1)/化合物124(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.63 (d,J＝8.53Hz,1H),8.49(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.40Hz,1H),7.90-7.78(m,4H),7.75-7.59(m,6H),7.50(t,J＝6.78Hz,1H),7.44-7.24(m,8H),7.10(d,J＝7.53Hz,1H),5.75(s,1H),3.36(s,3H),3.10(br.s.,1H),2.81(br.s.,1H),2.44(s,6H),2.34-2.18(m,2H).LCMS(ESI)m/z:583.0(M+1).化合物125(B1)/化合物126(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.68(br.s.,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J＝2.38Hz,1H),7.89(d,J＝8.16Hz,1H),7.84(d,J＝7.15Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.68(d,J＝7.91Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.83(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.78(d,J＝12.42Hz,1H),2.17-2.32(m,2H),2.12(s,6H),2.01(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:583.0(M+1).
实施例3
1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000039
根据实施例1的方法，由中间体A与环丙基硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈70％-100％；水(0.225％HCl)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物5(A1)(5.64mg,0.66％产率)and化合物6(A2)(10.21mg,1.2％产率)，白色固体.组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物7(B1)(17.62mg,2.09％产率)与化合物8(B2)(18.30mg,2.14％产率)，白色固体。化合物5(A1)/化合物6(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),7.81-7.94(m,3H),7.56-7.71(m,2H),7.48(t,J＝6.90Hz,1H),7.28(t,J＝7.78Hz,1H),7.10(br.s.,2H),6.91-6.80(m,3H),5.75(br.s.,1H),4.14-4.01(m,3H),2.64(d,J＝12.30Hz,1H),2.21-1.81(m,11H),1.31(br.s.,1H),1.05-0.94(m,2H),0.75-0.62(m,2H).化合物7(B1)/化合物8(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.53(d,J＝8.78Hz,1H),8.02(d,J＝7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝8.03Hz,1H),7.73(d,J＝7.53Hz,2H),7.66(d,J＝7.78Hz,1H),7.57(t,J＝7.78Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.29-7.23(m,1H),4.62(br.s.,1H),3.23(s,3H),2.62(d,J＝13.05Hz,1H),2.19(t,J＝13.43Hz,2H),2.01(s,7H),1.90(br.s.,1H),1.71(d,J＝4.77Hz,1H),1.31(s,1H),0.89(d,J＝7.53Hz,3H),0.61-0.43(m,3H).LCMS(ESI)m/z:467.3(M+1).
实施例4
4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000040
根据实施例1的方法，由中间体A与4-吡啶硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:15％-45％；H2O(+0.225％HCOOH)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物13(A1)(50.24mg,1.2％产率)与分离得到化合物14(A2)(47.56mg,1.19％产率)，白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,AS-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物15(B1)(20.43mg,0.51％产率)与化合物16(B2)(29.37mg,0.73％产率)，白色固体。化合物13(A1)/化合物14(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.83-8.59(m,4H),8.54(d,J＝2.26Hz,1H),8.47(s,1H),7.96-7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.03Hz,4H),7.53(t,J＝7.15Hz,1H),7.33(t,J＝7.78Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.98-6.84(m,3H),5.89(br.s.,1H),4.21(s,3H),3.06(br.s.,1H),2.76(br.s.,1H),2.40(s,6H),2.20(d,J＝8.03Hz,2H).化合物15(B1)/化合物16(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74(d,J＝2.51Hz,1H),8.58(d,J＝6.27Hz,3H),8.13(d,J＝7.28Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1)
实施例5
4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000041
根据实施例1的方法，由中间体A与4-吡啶硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:30％-54％；H2O(+0.25％HCl)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物17(A1)(64.8mg,1.8％产率)与化合物18(A2)(83.3mg,2.4％产率)，白色固体.组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,AS-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物19(B1)(64.38mg,1.8％产率)and化合物20(B2)(69.52mg,2.0％产率)，白色固体。化合物17(A1)/化合物18(A2):1H NMR(400 MHz,METHANOL-d4):δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,2H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.75(d,J＝6.4Hz,2H),7.68-7.57(m,2H),7.49-7.20(m,6H),5.60(s,1H),3.64(s,3H),2.18-1.86(m,10H).化合物19(B1)/化合物20(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74(d,J＝2.51Hz,1H),8.58(d,J＝6.27Hz,3H),8.13(d,J＝7.28Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1).
实施例6
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000042
步骤1：
叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯
Figure PCTCN2015083626-appb-000043
氮气保护下，在-78℃，将叔丁基吡咯烷酮3-酮-1-羧酸酯(5.0g,27mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液缓慢滴加到LiHMDS(30mL,30mmol,1M in THF)的四氢呋喃(100mL)溶液中。加毕，在此温度下搅拌十五分钟后，把1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺(11.35g,30mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入到反应液中，保持在-78℃搅拌反应3小时,然后升到30℃反应1小时.反应液用碳酸氢钠溶液(10％,500mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取.合并有机相用盐水(100mL×2)洗,有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)得到叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(5.1g,60％收率)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ5.73-5.61(m,1H),4.22-4.08(m,4H),1.41(s,9H).
步骤2：
叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼戊烷-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯
Figure PCTCN2015083626-appb-000044
在25℃条件下，把叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(600mg,1.9mmol),频那醇硼酸酯(480mg,1.9mmol),Pd(dppf)Cl2(140mg,0.19mmol),二苯基膦基二茂铁(100mg,0.19mmol)与乙酸钾(550mg,0.57mmol)溶解在二氧六环(10mL)中。反应体系用氮气置换三次后加热到80℃反应四个小时。反应液浓缩直接硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)分离得到叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(400mg,72％收率)，为黄色液体。
步骤3：
叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1- 碳酸酯
Figure PCTCN2015083626-appb-000045
氮气保护下，将1-(5-溴-2甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(1.00g,1.98mmol),叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(643mg,2.18mmol),Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)与乙酸钾(582.95mg,5.94mmol)混合在二氧六环(10mL)与水(2mL)中，加热到80～90℃搅拌16小时。反应液冷却后倾倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取.合并有机相有饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥，减压浓缩的到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯:30/1到5/1)分离得到叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(500mg,42.7％产率)，为黄色固体.LCMS(ESI)m/z:594.3(M+1).
步骤4：
叔丁基l3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯
Figure PCTCN2015083626-appb-000046
将叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)与干钯碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25～30℃下，15psi氢气氛围中反应5小时。反应物过滤，浓缩得到叔丁基l 3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,crude)，白色固体。粗品未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:596.3(M+1).
步骤5：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000047
在20～30℃条件下，将叔丁基l 3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)与三氟乙酸(2mL)的混合溶剂中搅拌2小时。然后反应液浓缩，通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈10％-40％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(sfc 80；AD-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物57(A1)(46.6mg,11.2％收率)与化合物58(A2)(64.7mg,15.5％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物59(B1)(26.9mg,6.46％产率)和化合物(B2)(19.47mg,4.68％收率)，为白色固体。化合物57(A1)/化合物58(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.50(s,2H),8.33(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.14(s,3H),3.75(t,J＝9.7Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.30-3.02(m,1H),2.94(br.s.,1H),2.66-2.43(m,2H),2.31(br.s.,6H),2.22-1.99(m,3H).化合物59(B1)/化合物60(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(br.s.,3H),8.20-8.07(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.53(m,6H),7.47-7.31(m,5H),5.71(s,1H),3.62-3.42(m,5H),3.30-3.10(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.63-2.54(m,7H),2.40-2.20(m,3H),1.90(d,J＝5.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:496.3(M+1).
实施例7
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000048
氮气保护下，将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(500mg,1.0mmol)与氰基硼氢化钠(100mg,1.5mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然后加入2mL甲醛水溶液，在25～30℃下搅拌5h。然后反应液过滤，滤液旋干并通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈；10％-40％；水(0.225％FA)；25mL/min)分离得到化合物61(A)(222.21mg,43.2％收率)与化合物62(B)(124.27mg,29.5％收率)，为白色固体。化合物61(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67(br.s.,1H),8.47(s,2H),8.30(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.95-7.77(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.47(m,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.12(br.s.,3H),3.80-3.37(m,5H),3.13-2.98(m,4H),2.88(br.s.,1H),2.58-2.44(m,7H),2.35-2.06(m,3H).化合物62(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(s,3H),8.19-8.07(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.67(m,3H),7.53(s,1H),7.49-7.28(m,6H),5.71(s,1H),3.67-3.37(m,7H),3.26-2.96(m,6H),2.57(s,6H),2.45-2.23(m,3H),2.06-1.89(m,1H).LCMS(ESI)m/z:510.3(M+1)
实施例8
1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000049
步骤1：
1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000050
氮气保护下，将中间体A(1.00g,1.98mmol),环戊基-1-烯-1-基硼酸(243.6mg,2.18mmol),Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)与乙酸钾(582.95g,5.94mmol)加入到二氧六环(10mL)与水(2mL)中，加热到80～90℃并搅拌16h。反应液冷却并倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品，该粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:30/1到5/1)得到1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,76.89％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:493.3(M+1).
步骤2：
1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000051
将1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,1.52mmol)与干钯碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25～30℃下，氢气(15psi)氛围中搅拌5h。反应液过滤，滤液旋干通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34％-64％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A与组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物63(A1)(43.63mg,5.8％收率)和化合物64(A2)(43.96mg,5.85％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物65(B1)(32.98mg,4.39％收率)和化合物66(B2)(31.3mg,4.16％收率)，为白色固体。化合物63(A1)/化合物64(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(br.s.,1H),8.55(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.99-7.77(m,3H),7.73-7.58(m,2H),7.50(t,J＝7.72 Hz,1H),7.29(t,J＝7.78Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.94-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),3.06(quin,J＝8.38Hz,1H),2.71(br.s.,1H),2.30(br.s.,1H),2.19-1.56(m,16H).化合物65(B1)/化合物66(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.45(m,1H),8.17(br.s.,1H),8.06(d,J＝7.28Hz,1H),7.82(d,J＝8.28Hz,1H),7.75-7.53(m,4H),7.49-7.25(m,6H),5.65(s,1H)3.34(d,J＝5.65Hz,3H),2.93(d,J＝8.91Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.64(d,J＝10.04Hz,1H),2.45-2.23(m,7H),2.15(d,J＝12.17Hz,1H),1.97-1.66(m,5H),1.40(d,J＝8.91Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:495.3(M+1).
实施例9
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000052
步骤1：
1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000053
将中间体A(1.2g,2.37mmol),2-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.55g,2.61mmol)乙酸钾(704mg,7.11mmol)溶解在二氧六环(10mL)与水(2mL)的混合溶剂中。氮气保护下，Pd(dppf)Cl2(176mg,0.24mmol)加入到反应液中。反应液升高温度到80℃并搅拌2h.水(100mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～2/1)分离纯化得到1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.70g,58％)，白色固体。LCMS(ESI)m/z:509.3(M+1).步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000054
将1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.7g,1.38mmol)与干钯碳(70mg)加入到甲醇(20mL)中，在25～30℃氢气(50psi)氛围下搅拌5h。反应液 过滤，滤液旋干通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:27％-57％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到组分A与组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,ID-5um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物75(A1)(29.60mg,16.9％收率)与化合物76(A2)(33.08mg,18.9％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物77(B1)(12.08mg,6.9％收率)与化合物78(B2)(12.75mg,7.3％收率)，为白色固体。化合物75(A1)/化合物76(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(s,1H),8.53(s,1H),8.40(br.s.,1H),8.07-7.87(m,4H),7.76-7.58(m,3H),7.58-7.42(m,2H),7.30(t,J＝7.78Hz,2H),7.09(br.s.,3H),6.88(d,J＝2.01Hz,4H),5.80(br.s.,1H),4.22-3.96(m,5H),3.74-3.51(m,2H),2.99-2.66(m,2H),2.41(br.s.,2H),2.21(s,9H),2.14-1.96(m,3H),1.94-1.66(m,6H).化合物77(B1)/化合物78(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.53Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J＝7.15Hz,1H),7.87-7.70(m,3H),7.69-7.51(m,3H),7.50-7.21(m,9H),5.63(s,1H),4.05(d,J＝11.04Hz,2H),3.64-3.47(m,2H),3.30(s,3H),2.81-2.52(m,2H),2.40-2.17(m,2H),2.13(s,6H)2.04-1.92(m,1H),1.60-1.48(m,4H).LCMS(ESI)m/z:511.2(M+1).
实施例10
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000055
步骤1：
叔丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧
酸酯
Figure PCTCN2015083626-appb-000056
将中间体A(3.6g,7.11mmol),叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酯-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-羧酸酯(2.4g,7.84mmol)与乙酸钾(2.2g,22mmol)溶解在二氧六环(30mL)与水(6mL)的混合溶剂中。氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(0.53g,0.71mmol)。反应液加热到80℃搅拌2h，加水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,真空来那个浓缩得到粗品然后通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1～2/1)得到叔丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧酸酯(3.3g,77％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:608.3(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000057
将5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧酸酯(3.3g,1.38mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)与三氟乙酸(10mL)中，20℃下搅拌1小时。反应液浓缩得到4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.8g,粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:508.3(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000058
将4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2g,3.9mmol)溶解在甲醇(60mL)中，然后加入钯碳(100mg)，在30℃，50psi氢气氛围中搅拌20小时。反应液过滤，滤液浓缩的到粗品(0.5g)，通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:15％-50％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到化合物79(A)(57.27mg,23.4％收率)和化合物80(B)(77.82mg,26.9％收率)，为白色固体。化合物79(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66-8.43(m,1H),8.25-8.04(m,1H),7.82(d,J＝8.03Hz,1H),7.76-7.55(m,5H),7.54-7.23(m,8H),5.68(s,1H),3.59-3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.22-2.91(m,4H),2.71(d,J＝2.89Hz,2H),2.52-2.10(m,9H),2.02-1.68(m,4H).化合物(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),8.06-7.84(m,3H),7.84-7.65(m,5H),7.53(t,J＝7.28Hz,2H),7.32(t,J＝7.78Hz,2H),7.11(br.s.,3H),6.90(br.s.,5H),5.83(br.s.,1H),4.14(br.s.,4H),3.69-3.44(m,3H),2.90-3.28(m,5H),2.62(d,J＝11.17Hz,6H),2.27–1.78(m,5H).LCMS(ESI)m/z:510.3(M+1).
实施例11
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000059
将4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.96mmol)和甲醛水溶液(5mL)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(160mg,4mmol)，在30℃下搅拌2小时。然后反应液过滤，滤液浓缩并通过制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R  150*30mm*5um；MeCN:25％-55％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到化合物81(A)(222.21mg,43.2％收率)和化合物82(B)(124.27mg,29.5％收率)，为白色固体。化合物81(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.80-8.25(m,1H),8.12-7.78(m,2H),7.76-7.76(m,2H),7.40-7.03(m,2H),6.97-6.73(m,2H),5.80(br s,1H),4.12(s,3H),3.05-2.63(m,10H),2.52-1.72(m,13H).化合物(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67-8.30(m,1H),8.24-7.99(m,1H),7.82(d,J＝7.78Hz,1H),7.77-7.55(m,5H),78254-7.18(m,8H),5.68(s,1H),3.54(br s,2H),3.40(s,3H),3.20-2.94(m,3H),2.73-2.41(m,8H),2.41-2.15(m,2H),2.01-1.69(m,4H).LCMS(ESI)m/z:524.3(M+1).
实施例12
4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000060
根据实施例11的方法，通过4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与甲醛水溶液制备,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:15％-45％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到化合物196(A)(45.62mg,9.00％收率)和化合物197(B)(66.75mg,13.1％收率)，为白色固体。化合物196(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.82-8.31(m,1H),8.19(s,1H),7.96-7.76(m,2H),7.71(d,J＝8.03Hz,2H),7.52(t,J＝7.22Hz,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.12(br s,2H),6.69-6.96(m,3H),6.14(br s,1H),5.82(br s,1H),4.15(s,5H),3.71(br s,3H),3.20-2.60(m,10H),2.40(s,9H),2.16(br.s.,2H).化合物197(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.72-8.28(m,1H),8.05(d,J＝7.28Hz,1H),7.92-7.13(m,15H),5.93(br s,1H),5.69(s,1H),3.69(d,J＝8.16Hz,2H),3.36(s,3H),3.21-2.96(m,2H),2.96-2.68(m,5H),2.66-2.15(m,7H).LCMS(ESI)m/z:522.3(M+1).
实施例13
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000061
根据实施例1的方法，通过中间体A与(2-氟苯基)硼酸制备,粗品通过制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物83(A1)((A1)(95.89mg,7.90％收率)和化合物84(A2)(105.59mg,8.80％收率)，为白色固体。组分B通 过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物85(B1)(75.10mg,6.18％收率)和化合物86(B2)(5.10mg,1.61％收率)，为白色固体。化合物83(A1)/化合物84(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.88(s.,1H),8.65(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,2H),7.90(d,J＝7.60Hz,2H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.26-7.31(m,4H),6.90(t,J＝4.00Hz,3H),5.84(s.,1H),4.01-4.14(m,3H),2.55(d,J＝14.00Hz,1H),2.19(t,J＝13.20Hz,1H),2.02(s,8H).化合物85(B1)/化合物86(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.00Hz,2H),8.09(d,J＝4.00Hz,1H),7.86-7.79(m,4H),7.68(d,J＝8.00Hz,1H),7.62(t,J＝8.00Hz,1H),7.46(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),7.28(d,J＝8.00Hz,2H),7.21(t,J＝8.00Hz,1H),5.69(s,1H),3.29(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.92-1.89(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例14
4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000062
根据实施例1的方法，通过中间体A与(4-氟苯基)硼酸制备,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％FA)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物87(A1)(107mg,8.63％收率)和化合物88(A2)(144mg,11.6％收率)，为白色固体。组B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物89(B1)(123mg,9.92％收率)与化合物90(B2)(91mg,7.34％收率)，为白色固体。化合物87(A1)/化合物88(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.73(s.,1H),8.66(d,J＝8.00Hz,1H),8.35(d,J＝4.00Hz,1H),7.95(d,J＝8.00Hz,1H),7.87(d,J＝8.00Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.44(m,3H),7.37(d,J＝8.00Hz,1H),7.30(t,J＝8.00Hz,1H),7.19(s,2H),7.12(t,J＝8.00Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),5.84(s.,1H),4.18(s,3H),2.73(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.00(s,6H),1.85-1.83(m,1H).化合物89(B1)/化合物90(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.00Hz,1H),8.53(d,J＝8.00Hz,1H),8.12(d,J＝8.00Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.77(d,J＝8.00Hz,2H),7.68(d,J＝8.00Hz,1H),7.63(t,J＝8.00Hz,1H),7.47(t,J＝8.00Hz,2H),7.42-7.37(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.08(t,J＝8.00Hz,1H),5.72(s.,1H),3.36(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.34-2.27(m,2H),2.23(s,5H),2.11-2.06(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例15
4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000063
根据实施例1的方法，通过中间体A与(4-氟苯基)硼酸制得产物,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝65/35；60ml/min；220nm)分离得到化合物91(A1)(34.41mg,10.5％收率)和化合物92(A2)(43.97mg,13.5％收率率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物93(B1)(16.8mg,18.0％收率)和化合物94(B2)(75.01mg,23.1％收率)，为白色固体。化合物91(A1)/化合物92(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.69(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),8.05-7.77(m,2H),7.76-7.41(m,5H),7.38-7.05(m,5H),6.98-6.69(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.73(br.s.,1H),2.24–1.96(m,7H),1.87(br.s.,2H).化合物93(B1)/化合物94(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.50-8.63(m,1H),8.12(d,J＝7.40Hz,1H),7.91-7.74(m,5H),7.72-7.53(m,3H),7.51-7.31(m,8H),7.31-7.12(m,4H),5.68(s,1H),3.29(s,3H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.34-2.09(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.83(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例16
4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000064
根据实施例2的方法，由中间体B和2-溴吡啶反应制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝80/20；55ml/min；220nm)分离得到化合物95(A1)(8.07mg,0.88％收率)和化合物96(A2)(15.13mg,0.70％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物97(B1)(41.67mg,0.40％收率)和化合物98(B2)(51.37mg,4.5％收率)，为白色固体。化合物95(A1)/化合物96(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ9.03(br.s.,1H),8.76-8.61(m,3H),8.55(br.s.,1H),8.01-7.81(m,4H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.88(br.s.,1H),4.20(s,3H),2.87(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.19(br.s.,7H),2.02(br.s.,1H).化合物97(B1)/化合物98(B2):1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.66-8.57(m,2H),8.53(br.s.,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.95-7.80(m,4H),7.69-7.60(m,3H),7.50-7.27(m,6H),5.74(s,1H),3.29(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.45(br.s.,1H),2.36-2.18(m,7H),2.07(dd,J＝5.2,11.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1).
实施例17
4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000065
步骤1：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000066
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.00g,3.96mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(0.61g,3.96mmol)混合于1,4-二氧六环(60mL)和水(6mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(289mg,0.39mmol)和醋酸钾(0.78g,7.8mmol)，在75-85℃下加热8小时。LCMS显示反应完成后，将混合反应物冷却至15-35℃，然后在45℃减压浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～0/1)分离得到4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.5g,83.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:453.2(M+1).
步骤2：
5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000067
将4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1基)1-苯基丁-2-醇(0.4g,0.88mmol)，2,6-二甲基吡啶(189mg,1.76mol)和四氧化锇(0.5mL,0.5g in 100mL甲苯)混合物加入1,4-二氧六环(9mL)和水(3mL)中，在15-35℃温度条件下加入高碘酸钾(760mg,3.52mmol)，搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)检测反应完成。将混合反应物倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛(0.6g，粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:455.2(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000068
将5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛(0.6g,0.88mmol)和二甲胺盐酸盐(0.36g,4.4mmol)溶在甲醇(20mL)中，15-35℃下加入氰基硼氢化钠(83.16mg,1.32mmol)，搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)检测反应完成。将混合反应物减压浓缩，用制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈10％-40％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离，得到化合物99(A)(60.33mg,14.1％收率)和化合物100(B)(105.82mg,24.7％收率)，为白色固体。化合物99(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.85-8.56(m,1H),8.53-8.35(m,3H),8.20(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(d,J＝3.5Hz,3H),5.94-5.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.26-4.03(m,4H),3.25-3.09(m,1H),3.02(d,J＝10.4Hz,1H),2.83(s,6H),2.55(s,6H),2.24(d,J＝6.8Hz,2H).化合物100(B):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.45-8.34(m,4H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.70(t,J＝7.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.29(m,2H),5.77(s,1H),4.21-3.97(m,2H),3.37(s,3H),3.23-3.12(m,1H),2.99(s,1H),2.70-2.52(m,14H),2.30(s,1H).LCMS(ESI)m/z:484.2(M+1).
实施例18
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000069
步骤1：
4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000070
将中间体A(1.0g,1.98mmol)，2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.49g,2.37mmol)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(100mg)和磷酸钾(835mg,3.96mmol)溶于1,4-二氧己环/水(20.0mL/5.0mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加入醋酸钯(100mg,0.2mmol)。混合反应物加热到80℃搅拌16小时。加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:20/1～2/1)分离得到4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡 啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(600mg,61.7％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:497.3(M+1).步骤2：
2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000071
将4-(二甲氨基)-1-(5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(0.6g,1.2mmol)溶解在THF(3mL)和水(3mL)中，加入盐酸溶液(6N,3mL)，加热回流，搅拌2小时。在冰水中冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(500mg,88.5％收率)，为黄色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000072
将2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(0.5g,1.06mmol)和二甲胺盐酸盐(104mg,1.28mmol)混合在甲醇(30mL)中，在25℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(271mg,1.28mmol)，接着搅拌16小时。在冰水中冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，随后用制备级HPLC(HPLC-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离得到化合物101(A)(41.74mg,8.72％收率)和化合物102(B)(78.27mg,5.48％收率)，为白色固体。化合物101(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.46(br.s.,2H),8.19(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.89(d,J＝3.0Hz,3H),5.82(br.s.,1H),4.14(br.s.,3H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.00(m,3H),2.97-2.87(m,7H),2.50(s,6H),2.20(d,J＝8.3Hz,2H).化合物102(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.49(br.s.,2H),8.16-8.06(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.69(m,3H),7.67-7.57(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,3H),7.34-7.29(m,1H),5.69(s,1H),3.37(s,3H),3.16-3.06(m,1H),3.04-2.74(m,11H),2.51(s,6H),2.40-2.21(m,2H).LCMS(ESI)m/z:498.3(M+1).
实施例19
1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000073
步骤1：
1-(5-(环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000074
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.98mmol)，环己-1-烯-1-基硼酸(280mg,2.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)和乙酸钾(582.95mg,5.94mmol)混合悬浮在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气置换，加热至80～90℃搅拌16小时。混合反应物用20mL水冷却，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和盐溶液(20mL)洗涤，过滤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:30/1/5/1)分离得到纯净的1-(5-(环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,49.7％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:507.3(M+1).
步骤2：
1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000075
将1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,0.98mmol)和干燥的Pd/C催化剂(100mg)混合在甲醇(10mL)中，氢气(15psi)条件下25～30℃搅拌5小时。将混合反应物过滤，滤液旋干，用制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34％-64％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物103(A1)(13.98mg,2.8％收率)和化合物104(A2)(13.52mg,2.70％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物105(B1)(16.11mg,3.2％收率)和化合物106(B2)(17.52mg,3.5％收率)，为白色固体。化合物103(A1)/化合物104(A2):1H NMR (400MHz,METHANOL-d4):δ8.71-8.50(m,1H),8.43(br.s.,1H),7.94-7.80(m,3H),7.73-7.57(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.92-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.08(s,3H),2.78-2.48(m,2H),2.25-1.78(m,14H),1.56-1.31(m,5H).化合物105(B1)/化合物106(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.68-7.55(m,2H),7.46-7.26(m,6H),5.62(s,1H),3.29(s,3H),2.78(d,J＝11.9Hz,1H),2.49-2.10(m,10H),2.01(br s,1H),1.87-1.61(m,4H),1.53-1.24(m,5H).LCMS(ESI)m/z:509.3(M+1).
实施例20
1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000076
根据实施例1中的方法，由中间体A和(2-氯苯基)硼酸反应制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈26％-56％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物107(A1)(73.2mg,8.13％收率)和化合物108(A2)(87.15mg,9.68％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝80/20；70ml/min；220nm)分离得到终产109(B1)(28.13mg,3.12％收率)and化合物110(B2)(24.34mg,2.7％收率)，为白色固体。化合物107(A1)/化合物108(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.76-8.49(m,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.46(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.78(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.74(br.s.,1H),2.33-1.83(m,9H).化合物109(B1)/化合物110(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.92-7.75(m,3H),7.71-7.61(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.23(m,7H),7.21-7.12(m,1H),5.73(s,1H),3.32(br.s.,3H),2.83(d,J＝8.5Hz,1H),2.42(br.s.,1H),2.27-2.16(m,7H),2.05(d,J＝5.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例21
1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000077
根据实施例1中的方法，由中间体A和(3-氯苯基)硼酸制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈29％-59％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc 80；AD-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物111(A1)(46.6mg,5.17％收率)and化合物112(A2)(64.1mg,7.18％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离，得到化合物113(B1)(13.1mg,1.45％收率)和化合物114(B2)(7.32mg,0.81％收率)，为白色固体。化合物111(A1)/化合物112(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.75-8.51(m,2H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.74-7.61(m,3H),7.60-7.45(m,3H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.16(br.s.,2H),6.97-6.83(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82(br.s.,1H),2.44-2.27(m,1H),2.23-1.88(m,8H).化合物113(B1)/化合物(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.52(m,2H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.87-7.74(m,4H),7.69-7.60(m,2H),7.46-7.27(m,9H),5.70(s,1H),3.35(s,3H),2.83-2.68(m,1H),2.40-1.93(m,10H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例22
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000078
根据实施例1中的方法，由中间体A和(4-氯苯基)硼酸制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物115(A1)(95.89mg,7.9％收率)和化合物116(A2)(105.59mg,8.8％收率)，为白色固体。组分B被手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝80/20；70ml/min；220nm)分离得到化合物117(B1)(43.78mg,3.65％收率)和化合物118(B2)(19.36mg,1.61％收率)，为白色固体。化合物115(A1)/化合物116(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.69(br.s.,2H),8.53(br.s.,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.51(d,J＝8.5Hz,3H),7.31(t,J ＝7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.92-6.82(m,3H),5.86(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.84(br.s.,1H),2.53-1.83(m,9H).化合物117(B1)/化合物118(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.60(d,J＝8.9Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.89-7.72(m,4H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.23(m,9H),5.71(s,1H),3.35(s,3H),2.85(br.s.,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例23
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000079
将中间体A(1.50g,2.97mmol)溶入50mL甲醇中，加入钯/碳(150mg)，30℃下在50psi氢气氛围中，搅拌20小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN:25％-65％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物119(A1)(120.71mg,9.54％收率)和化合物120(A2)(93.85mg,7.41％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物121(B1)(70.83mg,5.60％收率)和化合物122(B2)(90.07mg,7.12％收率)，均为白色固体。化合物119(A1)/化合物120(A2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝5.5Hz,2H),7.05(dd,J＝5.0,7.3Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),5.70(br.s.,1H),4.08(br.s.,3H),2.69-2.57(m,1H),2.18-1.80(m,9H).化合物121(B1)/化合物122(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.35-8.26(m,2H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,3H),7.28-7.22(m,1H),6.68(dd,J＝4.9,7.4Hz,1H),5.55(s,1H),3.15(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89(s,6H),1.86-1.78(m,1H).LCMS(ESI)m/z:427.2(M+1).
实施例24
1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000080
根据实施例2中的方法，由中间体B和1,3-间二溴苯制备，粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物127(A1)(44.44mg,2.11％收率)和化合物128(A2)(51.23mg,2.43％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物129(B1)(21.87mg,1.04％收率)和化合物130(B2)(32.10mg,1.52％收率)，均为白色固体。化合物127(A1)/化合物128(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.59(d,J＝8.66Hz,1H),8.49(d,J＝2.26Hz,1H),8.16(d,J＝6.78Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.59(m,3H),7.56-7.25(m,10H),5.71(s,1H)3.38(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.33(br.s.,1H),2.23(s,6H),2.08(br.s.,1H).化合物129(B1)/化合物130(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.74-8.68(m,1H),8.32-8.36(m,1H),7.94-7.87(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.91-6.86(m,3H),5.88-5.83(m,1H),4.17(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.30(br.s.,1H),2.13(s,8H),2.01-1.86(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.0/583.0(M+1).
实施例25
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000081
根据实施例2中的方法，由中间体B和1,4-对二溴苯制备，经制备级HPLC(HPLC-A；SYNERGI；乙腈25％-50％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物131(A1)(145.96mg,6.93％收率)和化合物132(A2)(164.11mg,7.80％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物133(B1)(79.23mg,3.76％收率)和化合物134(B2)(90.10mg,4.28％收率)，均为白色固体。化合物131(A1)/化合物132(A2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.52(d,J＝2.38Hz,2H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.89-7.75(m,4H),7.69-7.52(m,4H),7.44-7.26(m,7H),5.64(s,1H),3.29(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.20(s,6H),2.05-1.94(m,1H).化合物133(B1)/化合物134(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(d,J＝2.13Hz,1H),8.65-8.59(m,1H),8.30(d,J＝2.38Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝7.28Hz,1H),7.89(d,J＝7.91Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.56-7.48(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.20(d,J＝3.26Hz,2H),6.95-6.88(m,3H),5.82(s,1H),4.17(s,3H),2.84-2.73(m,1H),2.49(br.s.,1H),2.26-2.10(m,8H),2.00-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.0/583.0(M+1).
实施例26
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000082
根据实施例1中的方法，由中间体A和3-噻吩硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/i-prOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物135(A1)(118.93mg,11.89％收率)和化合物136(A2)(54.62mg,5.46％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/i-prOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物137(B1)(127.90mg,12.79％收率)和化合物138(B2)(142.35mg,14.23％收率)，均为白色固体。化合物135(A1)/化合物136(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(br.s.,2H)，8.50(s,1H),8.40(d,J＝2.26Hz,1H),7.91(d,J＝8.03Hz,1H),7.85-7.60(m,4H)，7.59-7.43(m,3H),7.32(t,J＝7.78Hz,1H),7.11(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),6.00-5.72(m,1H),4.16(s,3H),3.08-2.83(m,1H),2.73-2.57(m,1H),2.42-2.08(m,8H)。化合物137(B1)/化合物138(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.68-8.47(m,2H),8.10(d,J＝7.53Hz,1H),7.92-7.74(m,4H),7.70-7.56(m,2H),7.52-7.19(m,8H),5.69(s,1H),3.34-3.33(m,3H),2.98-2.75(m,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:509.2(M+1).
实施例27
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000083
根据实施例2中的方法，由中间体B和2-溴噻吩制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物139(A1)(67.17mg,3.71％收率)和化合物140(A2)(50.12mg,2.77％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物141(B1)(31.69mg,1.76％收率)和化合物142(B2)(32.81mg,2.04％收率)，均为白色固体。化合物139(A1)/化合物140(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.61-8.55(m,2H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J＝7.28Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.78(d,J＝ 7.40Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.46(t,J＝7.34Hz,1H),7.43-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),7.19(d,J＝3.01Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),5.68(s,1H),3.33(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.28-2.20(m,7H),2.13-2.04(m,1H).化合物141(B1)/化合物142(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.74(m,1H),8.66(m,1H),8.37(d,J＝2.26Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.71(d,J＝8.03Hz,2H),7.52(t,J＝7.34Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.37(d,J＝3.14Hz,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.91-6.86(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.88(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.25(s,6H),2.13-2.21(m,1H),2.07(m,1H).LCMS(ESI)m/z:509.2(M+1).
实施例28
4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000084
根据实施例2中的方法，由中间体B和3-溴异噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈24％-54％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝80/20；55mL/min；220nm)拆分得到化合物143(A1)(14.79mg,0.803％收率)和化合物144(A2)(12.89mg,0.7％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物145(B1)(52.37mg,2.84％收率)和化合物146(B2)(49.58mg,2.69％收率)，均为白色固体。化合物143(A1)/化合物144(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,3H),7.68-7.65(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(td,J＝7.5,12.6Hz,4H),7.31-7.26(m,1H),5.68(s,1H),3.30(s,3H),2.66(d,J＝14.1Hz,1H),2.32-2.17(m,2H),2.03(s,6H),1.93(d,J＝12.2Hz,1H).化合物145(B1)/化合物146(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.76(br.s.,1H),8.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(br.s.,2H),6.92-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.73(br.s.,1H),2.18-2.04(m,2H),2.00(s,6H),1.86(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例29
3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯
Figure PCTCN2015083626-appb-000085
根据实施例1的方法，由中间体A和3-氰基苯硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物151(A1)(144.84mg,13.87％收率)和化合物152(A2)(92.24mg,8.84％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物153(B1)(124.21mg,11.90％收率)和化合物154(B2)(139.29mg,13.34％收率)，均为白色固体。化合物151(A1)/化合物152(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.57-8.54(m,1H),8.54-8.46(m,2H),8.18-8.12(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.74-7.57(m,7H),7.50-7.46(m,1H),7.40(s,3H),7.33–7.26(m,1H),5.73(s,1H),3.39(s,3H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.29(s,7H),2.17-2.08(m,1H).化合物153(B1)/化合物154(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(br.s.,2H),8.38(d,J＝2.13Hz,1H),8.03-7.85(m,4H),7.78-7.61(m,4H),7.51(t,J＝7.22Hz,1H),7.31(t,J＝7.72Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.87(s.,1H),4.19(s.,3H),2.89(br.s.,1H),2.44(br.s.,1H),2.26-2.08(m,7H),2.03(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例30
4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯
Figure PCTCN2015083626-appb-000086
根据实施例1中的方法，由中间体A和4-氰基苯硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈31％-61％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物155(A1)(81.22mg,7.78％收率)和化合物156(A2)(102.83mg,8.84％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物157(B1)(165.41mg,15.84％收率)和化合物158(B2)(151.07mg,14.47％收率)，均为白色固体。化合物155(A1)/化合物156(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d，J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝8.7Hz,1H), 8.10(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.88-7.82(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,2H),5.65(s,1H),3.25(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.09(s,6H),2.02-1.97(m,1H).化合物157(B1)/化合物158(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.80-7.74(m,4H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.95-6.88(m,3H),5.83(s,1H),4.20(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.24(s,6H),2.18(dd,J＝7.1,14.1Hz,1H),1.99-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例31
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000087
根据实施例2的方法，由中间体B和4-溴噻唑制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈20％-50％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物159(A1)(172.03mg,8.17％收率)和化合物160(A2)(189.75mg,8.83％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物161(B1)(135.61mg,6.44％收率)和化合物162(B2)(147.77mg,7.02％收率)，均为白色固体。化合物159(A1)/化合物160(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.60(d,J＝8.66Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.19(d,J＝1.88Hz,1H),8.04(d,J＝7.40Hz,1H),7.88-7.79(m,3H),7.71-7.65(m,4H),7.47(t,J＝7.40Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.31(d,J＝7.53Hz,2H),5.72(s,1H),3.28(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.33(d,J＝7.91Hz,1H),2.27(s,6H),2.11(m,1H).化合物161(B1)/化合物162(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.13(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.67(br.s.,2H),8.49(br.s.,1H),7.95-7.77(m,3H),7.72(d,J＝6.65Hz,2H),7.54(br.s.,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.88(br.s.,1H),4.17(br.s.,3H),3.00(br.s.,1H),2.69(br.s.,1H),2.37(br.s.,6H),2.08-2.26(m,2H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例32
4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000088
根据实施例2的方法，由中间体B和4-溴异噻唑制备，粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物163(A1)(54.92mg,2.98％收率)和化合物164(A2)(53.62mg,2.91％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物165(B1)(35.32mg,1.73％收率)和化合物166(B2)(31.97mg,2.04％收率)，均为白色固体。化合物163(A1)/化合物164(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)8.99-8.94(m,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.67-7.59(m,3H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,2H),5.69(s,1H),3.25(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.04(s,6H),1.95-1.91(m,1H).化合物165(B1)/化合物166(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)9.16(br.s.,1H),9.03(d,J＝4.6Hz,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.80(d,J＝4.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.15(s,7H),2.00(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例33
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000089
根据实施例2中的方法，由中间体B和2-溴噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物167(A1)(97.61mg,5.40％收率)和化合物168(A2)(103.57mg,5.73％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物169(B1)(34.56mg,1.91％收率)和化合物170(B2)(32.81mg,1.81％收率)，均为白色固体。化合物167(A1)/化合物168(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.85(d,J＝2.13Hz,1H),8.60(d,J＝8.78Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),8.08(d,J＝7.40Hz,1H),7.82(d,J＝7.65Hz,4H),7.68-7.54(m,3H),7.50-7.38(m,3H),7.31(t,J＝6.84Hz,2H), 5.71(s,1H),3.33(s,3H),2.97-2.87(m,1H),2.63-2.48(m,1H),2.31-2.28(m,7H),2.11(br.s.,1H).化合物169(B1)/化合物170(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.07(br.s.,1H),8.74-8.60(m,2H),7.97-7.87(m,3H),7.73-7.60(m,3H),7.52(d,J＝7.15Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.95-6.81(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.19(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.33(br.s.,1H),2.15(s,7H),2.01(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例34
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000090
根据实施例2中的方法，由中间体B和5-溴噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物171(A1)(72.84mg,3.95％收率)和化合物172(A2)(69.51mg,3.77％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,MettlerToledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物173(B1)(91.96mg,4.98％收率)和化合物174(B2)(56.90mg,3.08％收率)，均为白色固体。化合物171(A1)/化合物172(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.00(d,J＝5.27Hz,1H),8.76-8.58(m,2H),8.50(br.s.,1H),8.40(m,1H),8.15(m,1H,),7.88(m,2H),7.69(d,J＝7.03Hz,2H),7.51(br.s.,1H),7.31(t,J＝7.53Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.89(s,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.90(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.24(s.,6H),2.19-1.97(m,2H).化合物173(B1)/化合物174(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.96(s,1H),8.59(d,J＝8.66Hz,1H),8.52(s,1H),8.12(d,J＝7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝2.38Hz,1H),7.83(d,J＝7.91Hz,1H),7.77(d,J＝7.40Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),7.47(t,J＝7.40Hz,1H),7.43-7.35(m,4H),7.33-7.28(m,1H),5.70(s,1H),3.37(s,3H),2.96(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.37-2.25(m,7H),2.16(m,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例35
4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000091
步骤1：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000092
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.3g,2.57mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧戊硼烷(0.65g,3.09mmol)和乙酸钾(760mg,7.72mmol)溶解于12.0mL1,4-二氧六环和2.0mL水中，然后在氮气保护条件下加入催化量的Pd(dppf)Cl2(190mg,0.26mmol,cat.)。反应液在80℃下搅拌2～3小时。之后在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～2/1)纯化得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.45g,粗品)，为黄色油状。LCMS(ESI)m/z:467.2(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000093
将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,1.07mmol)和六水合氯化钴(1.2g,5.3mmol)溶解在25mL乙醇中，再在50℃下分两批加入硼氢化钠(1.16g,32.1mmol)。然后反应液在此温度下搅拌2小时。用5M的盐酸将反应液调至pH＝1,然后搅拌至没有气泡冒出。浓缩后再用氯化铵溶液调至pH＝9，向混合液中加入20mL水，二氯甲烷/甲醇＝10/1每次50mL萃取3次，合并有机相后用50mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(200mg,25％)，粗品经过经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.223％FA)；25mL/min)分离纯化得到化合物175(A)(13.5mg,2.72％收率)和化合物176(B)(10.2mg,2.06％收率)，均为白色固体。化合物175(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(s.,1H),8.50(s.,1H),8.38(s.,1H),7.95(s.,1H),7.90(d,J＝4.00Hz,1H),7.79(d,J＝8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J＝8.00Hz,1H),7.31(t,J＝8.00Hz,1H),7.06(s,2H),6.89-6.88(m,3H),5.81(s,1H),4.09(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.63-2.62(m,1H),2.36(s,6H),2.20-2.13(m,2H),1.34-1.29(m,5H).化合物176(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.00Hz,1H),8.21-8.05(m.,1H),7.83(t,J＝8.00Hz,1H),7.77-7.59(m.,5H),7.44-7.31(m,7H),7.79(d,J＝8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J＝8.00Hz,1H),5.63(s,1H),3.30(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.42-2.62(m,3H),2.20(s,6H),2.05(s,2H),1.16-1.11(m,4H).LCMS(ESI)m/z:469.3(M+1).
实施例36
4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000094
根据实施例1中的方法，由中间体A和呋喃-3-硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物178(A1)(95.30mg,8.14％收率)和化合物179(A2)(98.4mg,8.41％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物180(B1)(123mg,10.5％收率)和化合物181(B2)(145mg,12.4％收率)，均为白色固体。化合物178(A1)/化合物179(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝8.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J＝8.00Hz,2H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.00Hz,2H),7.54(t,J＝8.00Hz,1H),7.34(t,J＝8.00Hz,1H),7.15(d,J＝4.00Hz,2H),6.93-6.86(m,4H),5.70(s,1H),4.09(s,3H),2.58(t,J＝16.0Hz,1H),1.96(s,8H),1.84(d,J＝8.00Hz,1H).化合物180(B1)/化合物181(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J＝8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J＝8.00Hz,1H),7.60(t,J＝8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:493.2(M+1).
实施例37
4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000095
根据实施例1中的方法，由中间体A和呋喃-2-硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈24％-54％；水(0.223％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝80/20；55mL/min；220nm)拆分得到化合物182(A1)(61.90mg,5.29％收率)和化合物183(A2)(71.90mg,6.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物184(B1)(37.6mg,3.13％收率)和化合物185(B2)(36.6mg,3.12％收率)，均为白色固体。化合物182(A1)/化合物183(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.81(s,1H),8.65(d,J＝4.00Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(t,J＝8.00Hz,2H),7.69-7.61(m,3H),7.49(t,J＝4.00Hz,1H),7.30(d,J＝ 8.00Hz,1H),7.15(s,2H),6.87(s,3H),6.75(d,J＝4.00Hz,1H),6.57-6.55(m,1H),5.80(s,1H),4.15(s,3H),2.69(d,J＝8.00Hz,1H),2.12(t,J＝8.00Hz,2H),2.03(s,6H),1.88(s,1H).化合物184(B1)/化合物185(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J＝8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J＝8.00Hz,1H),7.60(t,J＝8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:493.2(M+1).
实施例38
1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000096
中间体A经过制备级HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；70mL/min)分离纯化得到化合物194(A)和化合物195(B)，均为白色固体。化合物194(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝8.7Hz,1H),8.52(br.s.,2H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.73-7.63(m,3H),7.55-7.48(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.77(br.s.,1H),4.11(s,3H),2.95(br.s.,1H),2.70-2.56(m,1H),2.35(s,6H),2.18-2.06(m,2H).化合物195(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.71(m,3H),7.68-7.62(m,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.39-7.30(m,2H),5.64(s,1H),3.22(s,3H),2.99(t,J＝9.5Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.38(s,6H),2.30-2.14(m,2H).LCMS(ESI)m/z:505.1(M+1).
实施例39
1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000097
步骤1：
(5-氯噻吩-3-基)硼酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000098
将3-噻吩硼酸(750.00mg,5.86mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(938.98mg,7.03mmol)混合于5mL四氢呋喃中，加热到60℃丙并搅拌12个小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)显示反应完成，之 后将反应液浓缩，并用20mL的混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)洗一次，过滤干燥后得到(5-氯-3-噻吩基)硼酸(500mg,粗品)，为淡黄色固体，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000099
根据实施例1中的方法，由中间体A和(5-氯-3-噻吩基)硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-59％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物245(A1)(55.7mg,16.1％收率)和化合物246(A2)(40.28mg,11.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物247(B1)(70.48mg,20.4％收率)和化合物248(B2)(44.37mg,12.8％收率)，均为白色固体。化合物245(A1)/化合物246(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.66(br.s.,2H),8.34(d,J＝2.26Hz,1H),7.89(d,J＝7.65Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),7.57-7.42(m,2H),7.40-7.26(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.95-268(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.15(s,7H),2.03-1.88(m,1H).化合物247(B1)/化合物248(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.77(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.89(d,J＝7.91Hz,2H),7.69(d,J＝8.03Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝5.77Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.82(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.93-2.69(m,1H),2.48-2.28(m,1H),2.16(s,8H).LCMS(ESI)m/z:543.2(M+1).
实施例40
1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000100
根据实施例2中的方法，由中间体B和3-溴-2-氯噻吩反应生成，粗品经制备级HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈25％-50％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/i-PrOH(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物249(A1)(60.91mg,3.09％收率)和化合物250(A2)(65.42mg,3.32％ 收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm,I.D-5um；超临界CO2/IPA(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物251(B1)(18.08mg,0.92％收率)和化合物252(B2)(32.55mg,1.65％收率)，均为白色固体。化合物249(A1)/化合物250(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.55-8.44(m,2H),8.07(d,J＝7.53Hz,1H),7.94-7.80(m,4H),7.65(d,J＝7.78Hz,1H),7.58(t,J＝7.65Hz,1H),7.49-7.31(m,4H),7.14(d,J＝5.52Hz,1H),6.94(d,J＝5.52Hz,1H),5.65(s,1H)3.22(s,3H)2.57(d,J＝12.30Hz,1H),2.35-2.20(m,3H),2.07(s,6H),1.33-1.20(m,1H).化合物251(B1)/化合物252(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.80-8.74(m,1H),8.73-8.64(m,1H),8.33-8.26(m,1H),7.96-7.81(m,2H),7.75-7.74(m,1H),7.70(d,J＝8.03Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.42(d,J＝5.77Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.83(m,3H),5.89-5.81(m,1H),4.17(s,3H),2.91-2.79(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.20(br.s.,7H).LCMS(ESI)m/z:543.2(M+1).
实施例41
1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000101
根据实施例1中的方法，由中间体A和2-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷反应生成，经柱层析(柱高：250mm；直径：100mm；100-200目硅胶；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～1/1)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物257(A1)(43.72mg,3.53％收率)和化合物258(A2)(38.88mg,3.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物259(B1)(13.52mg,1.09％收率)和化合物260(B2)(13.43mg,1.08％收率)，均为白色固体。化合物257(A1)/化合物258(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.54(m,1H),8.52-8.45(m,1H),8.28-8.17(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.77-7.55(m,6H),7.50-7.29(m,6H),6.03-5.95(m,1H),5.68(s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.35(br.s.,3H),3.17-3.01(m,2H),2.86(t,J＝5.65Hz,3H),2.69-2.52(m,3H),2.46(s,6H),2.39-2.21(m,3H).化合物259(B1)/化合物260(B2)：11H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74-8.61(m,1H),8.46(br.s.,1H),8.09(d,J＝2.01Hz,1H),7.90(d,J＝8.03Hz,2H),7.70(d,J＝8.03Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.09(br.s.,2H),6.89(d,J＝2.26Hz,3H),6.25(br.s.,1H),5.81(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.21-4.03(m,3H),2.96-2.82(m,3H),2.70(br.s.,2H),2.54(br.s.,1H),2.28(s,6H),2.17-2.02(m,2H).LCMS(ESI)m/z:525.2(M+1).
实施例42
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000102
氮气保护下，将1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(200.0mg，381.16umol)(化合物257和化合物258的混合物)溶于50mL甲醇中，加入二氧化铂(20.00mg,88.07umol)，将此反应液抽真空充入氢气多次，然后在氢气压力为50psi、温度为50℃条件下搅拌24小时。LCMS显示起始原料已完全消耗，将反应液过滤，滤液浓缩后得到组分A。与前面反应步骤一样，组分B由1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(化合物257和化合物258的混合物)反应生成。组分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物253(A1)(20.76mg,10.34％收率)和化合物254(A2)(35.47mg,17.67％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物255(B1)(21.3mg,10.61％收率)和化合物256(B2)(16.18mg,8.06％收率)，均为白色固体。化合物253(A1)/化合物254(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.49-8.43(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.09(d,J＝6.78Hz,1H),7.80(d,J＝7.78Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.48-7.30(m,5H),5.60-5.54(m,1H),3.25(br.s.,3H),2.90-2.67(m,4H),2.00(br.s.,6H),1.91-1.71(m,4H),1.28(br.s.,3H),0.95-0.79(m,2H).化合物255(B1)/化合物256(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.65-8.58(m,1H),8.55-8.47(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.71-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.64(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.11(br.s.,2H),6.91(d,J＝3.01Hz,3H),5.81-5.77(m,1H),4.09(s,3H),2.90(br.s.,2H),2.77(br.s.,2H),2.61-2.46(m,2H),2.08-1.90(m,10H).LCMS(ESI)m/z:527.2(M+1).
实施例43
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000103
步骤1：
(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000104
将中间体B(700.00mg,1.27mmol)溶在50mL丙酮中，10-20℃下加入高碘酸钠(897mg,4.19mmol)，然后将该混合物在此温度下搅拌36小时，LCMS显示起始原料已完全消耗。将反应液在45℃下浓缩后倒入50mL水中，并用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水每次100mL洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(480.00mg,80.51％收率)，为棕褐色固体。LCMS(ESI)m/z:471.2(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000105
氧气氛围中，将(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(200.00mg,425.2umol)、乙酸铜(155mg,0.851mmol)、三乙胺(150mg,1.48mmol)和4A分子筛(1g)溶解在8mL乙腈中并在10-20℃下搅拌12小时。将反应液过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品经过经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到化合物261(A)(2.7mg,1.3％收率)和化合物262(B)(2.8mg,1.3％收率)，均为白色固体。化合物261(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.57(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.36(q,J＝7.5Hz,4H),7.32-7.24(m,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.23(s,2H),3.13(d,J＝5.6Hz,2H),2.71(s,1H),2.46-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H).化合物262(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.87-7.72(m,4H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.30-7.24(m,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.22(s,2H),3.13(d,J＝5.3Hz,2H),2.75(d,J＝13.9Hz,1H),2.40-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H).LCMS(ESI)m/z:496.3(M+1).
实施例44
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000106
步骤1：
三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷
Figure PCTCN2015083626-appb-000107
氩气保护下，向干燥密封的闷罐中充入三甲基(丙-1-炔基)硅烷(2.00g,17.82mmol)、1,1,1,3,3,3-六丁基二锡氧烷(5.26g,8.82mmol)和40mL四氢呋喃。加入四丁基氟化铵(360mL,360.00mmol,溶于四氢呋喃，浓度1mol/L)后，将闷罐密封然后在60℃下搅拌2.5小时。除掉易挥发物质后得到三丁基(丙-1-炔基)锡烷(3.5g,粗品)，为无色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000108
氮气保护下，将中间体A(1.20g,2.37mmol)和三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(3.5g,粗品)溶于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，在15-35℃下向混合液中一次性加入催化量的Pd(dppf)Cl2(200mg,cat.)。反应混合物在80℃下搅拌10分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却到15-35℃，用100mL饱和氟化钾溶液将反应淬灭并搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水每次50mL洗2次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)分离纯化后得到粗品，再经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水(0.223％FA)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC 80；AD-3um；超临界CO2/i-PrOH(0.05％DEA)＝60/40；55mL/min；220nm)拆分得到化合物263(A1)(41.70mg,3.79％收率)和化合物264(A2)(92.80mg,8.43％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC 80；AD-3um；超临界CO2/i-PrOH(0.05％diethylamine)＝60/40；55mL/min；220nm)拆分得到化合物265(B1)(62.20mg,5.65％收率)和化合物266(B2)(55.20mg,5.02％收率)，均为白色固体。化合物263(A1)/化合物264(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,J＝8.00Hz,1H),8.17(d,J＝4.00Hz,2H),7.95-7.89(m,2H),7.73-7.66(m,3H),7.50(t,J＝8.00Hz,1H),7.36(t,J＝8.00Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),6.89(br.s.,3H),5.66(s,1H),4.10(s,3H)2.06(s,3H),1.93-1.82(m,10H).化合物265(B1)/化合物266(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝12.0Hz,1H),8.24(d,J＝4.00Hz,1H),7.89(d,J＝8.00Hz,2H),7.77(d,J＝8.00Hz,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61(t,J＝8.00Hz,1H),7.48(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.35(m,3H)7.28(t,J＝8.00Hz,1H),5.51(s,1H),3.08(s,3H),2.03(s,3H),1.96-1.86(m,10H).LCMS(ESI)m/z:465.2(M+1).
实施例45
1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000109
氮气保护下，将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(粗品，1.0g,1.81mmol)和2,4-二溴噻吩(0.438g,1.81mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环和4mL水中，加入碳酸钾(250mg,1.81mmol)和四三苯基膦钯(210mg,0.181mmol)。反应混合物在80-90℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。向反应混合物加入20mL水。水相用乙酸乙酯每次400mL萃取3次，合并有机相后用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到300mg粗品，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；流动相:乙腈:34％-58％；水(+0.225％甲酸)；流速:25ml/min；检测波长:220nm/254nm)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物275(A1)(62.53mg,6.01％收率)和化合物276(A2)(49.88mg,5.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝30/70；60ml/min；220nm)拆分得到化合物277(B1)(53.54mg,5.1％收率)和化合物278(B2)(68.19mg,6.55％收率)，均为白色固体。化合物275(A1)/化合物276(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.83-7.65(m,3H),7.59-7.50(m,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.07(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.16(s,3H),3.13-2.93(m,1H),2.76(br.s.,1H),2.43(s,6H),2.28-2.11(m,2H).化合物277(B1)/化合物278(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64-8.48(m,1H),8.10(d,J＝6.7Hz,1H),7.90-7.72(m,4H),7.69-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.65(s,1H),3.31(s,3H),2.78-2.65(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.12-2.07(m,6H),2.01-1.93(m,1H).LCMS(ESI)m/z:587.1(M+1).
实施例46
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000110
根据实施例2的方法，由中间体B和1-溴-4-(三氟甲基)苯制备，粗产物经制备型HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物283(A1)(135.24mg,8.72％收率)和化合物284(A2)(85mg,5.48％ 收率)。组分B通过手性SFC分离(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物285(B1)(39.61mg,2.56％收率)和化合物286(B2)(22.15mg,1.43％收率)。化合物283(A1)/化合物284(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.60-8.54(m,1H),8.51-8.45(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.71-7.63(m,3H),7.61-7.51(m,3H),7.50-7.30(m,6H),5.67-5.63(m,1H),3.31(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,3H),2.22(s,6H),2.01(dd,J＝5.6,12.4Hz,1H).化合物285(B1)/化合物286(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.87(s,1H),8.64(d,J＝6.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.80-7.59(m,5H),7.53(t,J＝6.4Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.11(m,2H),6.95-6.83(m,2H),5.85(m,1H),4.18(s,3H),2.67-2.53(m,1H),2.25-1.95(m,9H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例47
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000111
氮气保护下，将中间体A，2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(278mg,1.19mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg,120umol)和碳酸钠(378mg,3.57mmol)溶于8mL1,4-二氧六环及1mL水中，加热到80℃，搅拌5小时。LCMS显示反应结束。加入20mL水到反应液中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈27％-57％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.2％氨水)＝50/50；70mL/min；220nm)分离得到化合物299(A1)(64.64mg,10.22％收率)和化合物300(A2)(76.11mg,12.04％收率)。组分B通过手性SFC分离(Column AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝50/50；70mL/min；220nm)得到化合物301(B1)(70.65mg,11.17％收率)和化合物302(B2)(74.00mg,11.70％收率)。化合物299(A1)/化合物300(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63-8.53(m,2H),8.35(br.s.,1H),7.96-7.89(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.58-7.51(m,3H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.11(br.s.,3H),3.81(s,3H),1.99-1.80(m,10H).化合物301(B1)and化合物302(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61-8.48(m,2H),8.18-8.10(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.77-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.43-7.33(m,6H),7.27-7.23(m,1H),7.07-7.02(m,2H),5.58(s,1H),3.81(s,3H),3.29(s,3H),2.13-1.88(m,10H).LCMS(ESI)m/z＝533.3(M+1).
实施例48
1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000112
根据实施例2的方法，由中间体B和1-溴-2-氟-4-碘-苯反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈15％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物331(A1)(31.07mg,1.91％收率)和化合物332(A2)(31.42mg,1.93％收率)。组分B通过手性SFC(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到化合物333(B1)(25.57mg,1.57％收率)和化合物334(B2)(56.93mg,3.5％收率).化合物331(A1)/化合物332(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.76-8.60(m,1H),8.37(d,J＝2.26Hz,1H),7.88(d,J＝8.28Hz,2H),7.79-7.59(m,3H),7.49(d,J＝10.29Hz,2H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.18(br.s.,2H),6.81-6.96(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.86-2.66(m,1H),1.83-2.36(m,10H).化合物333(B1)/化合物334(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.64-8.51(m,1H),8.12(d,J＝7.28Hz,1H),7.93-7.55(m,8H),7.51-7.10(m,8H),5.69(s,1H),3.34(br.s.,3H),2.72(d,J＝12.80Hz,1H),2.38-1.91(m,10H).LCMS(ESI)m/z:549.1(M+1).
实施例49
1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000113
根据实施例1的方法，由中间体A和2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷反应制备，粗产物经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70mL/min；220nm)分离得到化合物303(A1)(61.40mg,5.16％收率)和化合物304(A2)(59.83mg,5.45％收率)。组分B通过手性SFC(Column AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.2％氨水)＝75/25；60mL/min；220nm)分离得到化合物305(B1)(56.3mg,5.13％收率)和化合物306(B2)(73.17mg,6.66％收率).化合物303(A1)/化合物304(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.76-8.60(m,2H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.68-7.43(m,6H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.90-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.80-2.68(m,1H),2.19-2.02(m,8H),1.94-1.84(m,1H)2.55-2.64(m,1H)2.29(s,7H)2.08-2.17(m,1H).化合物305(B1)/化合物306(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.54(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.87-7.77(m,4H),7.68-7.54(m,3H),7.46(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.40-7.26(m,6H),5.69(s,1H),3.31(m,3H),2.72-2.64(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.04(s,6H),1.98-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z＝555.2(M+1).
实施例50
4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000114
步骤1：
三丁基(2-苯乙炔基)锡
Figure PCTCN2015083626-appb-000115
在氮气保护下，将苯乙炔(2.00g,19.58mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，-78℃下慢慢加入六甲基二硅基氨基锂(4.26g,25.45mmol)，继续搅拌1小时。将三丁基氯化锡(8.29g,25.45mmol)慢慢滴入该反应液中，升温至20℃继续搅拌2小时后，加入30mL氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水15mL洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到三丁基(2-苯乙炔基)锡(7.02g,收率：91.65％)，浅黄色液体，不经纯化直接用于下一步。
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000116
氮气保护下，将中间体A，三丁基(2-苯乙炔基)锡(929.44mg,2.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(138.98mg,198.00umol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，在15-35℃下搅拌10分钟后加热到100℃，搅拌3小时。反应液浓缩，经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/i-prOH(0.05％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物335(A1)(37.69mg,3.8％收率)和化合物336(A2)(35.85mg,3.6％收率)。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物337(B1)(74.95mg,7.5％收率)和化合物338(B2)(21.14mg,2.1％收率)。化合物335(A1)/化合物336(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.57(d,J＝9.16Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J＝7.03Hz,1H),7.93-7.75(m,4H),7.74-7.58(m,2H),7.57-7.24(m,11H),5.66(s,1H), 3.18(s,3H),2.84-2.69(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.15(br.s.,6H),2.07-1.93(m,1H).化合物337(B1)/化合物338(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.64(d,J＝7.65Hz,1H),8.54(d,J＝1.88Hz,1H),8.26(d,J＝2.01Hz,1H),8.01-7.78(m,2H),7.67(d,J＝8.16Hz,2H),7.56(dd,J＝7.47,2.07Hz,2H),7.53-7.44(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.98-6.80(m,3H),5.79(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.81-2.62(m,1H),2.15-2.01(m,8H),1.89(d,J＝10.42Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:527.2(M+1).
实施例51
1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)
Figure PCTCN2015083626-appb-000117
根据实施例1中的方法，由中间体A和2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸酯反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝65/35；70mL/min；220nm)分离得到化合物347(A1)(81.22mg,7.78％收率)和化合物348(A2)(102.83mg,8.84％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Column IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝40/60；70g/min；220nm)分离得到化合物349(B1)(165.41mg,15.84％收率)和化合物350(B2)(151.07mg,14.47％收率).化合物347(A1)/化合物348(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67(br.s.,2H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.91-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82-2.70(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.03(m,7H),1.96-1.87(m,1H).化合物349(B1)/化合物350(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.53(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.86-7.76(m,4H),7.68-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.24(m,7H),5.68(s,1H),3.31(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.95-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z＝539.2(M+1).
实施例52
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000118
步骤1：
2-氯-6-苯基烟酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000119
将2,6-二氯烟酸(15.0g,0.0785mol)溶于60mL乙醇，20mL二甲醚，10mL水中，加入碳酸钾(32.0g,0.2355mol),苯硼酸(11.5g,0.0942mol),Pd(PPh3)Cl2(2.75g,0.003925mmol)，加热到100℃，搅拌5小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)表明反应结束。反应液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到2-氯-6-苯基烟酸(11.0g,60.14％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H).LCMS(ESI)M/Z 234(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-6-苯基烟酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000120
将2-氯-6-苯基烟酸(11.0g,47.2mmol)溶于150mL甲醇中，加入甲醇钠(25.5g,0.47mol)，加热到60℃，搅拌12小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液用50mL水淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取5次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),4.04(s,3H).
步骤3：
N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺
Figure PCTCN2015083626-appb-000121
将2-甲氧基-6-苯基烟酸(9.0g,0.0393mol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三氮唑(6.367g,0.0472mol),碳二亚胺盐酸盐(6.372g，0.0472mol),三乙胺(12.0g,0.1179mol)，N,O-二甲基盐酸羟胺(5.71g,0.0589mol)，25℃下搅拌12小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)分离得到N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺(10.0g,93.6％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)M/Z 278(M+1).
步骤4：
2-甲氧基-6-苯基烟醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000122
在0℃下，将N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺(500mg,1.83mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，加入四氢铝锂(140mg,3.66mmol)，升温至25℃，搅拌2小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液用10mL 10％的氢氧化钠水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，有机相用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)分离得到2-甲氧基-6-苯基烟醛(190mg,48.7％)，为淡黄色固体。
步骤5：
(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
Figure PCTCN2015083626-appb-000123
将2-甲氧基-6-苯基烟醛(50.0mg,0.235mmol)溶于10mL乙醇中，加入4-甲基苯磺酰肼(43.0mg,0.282mmol)，在25℃，搅拌2小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，有机相用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6：
3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000124
氮气保护下，将(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(5.7g,45mmol)，苯硼酸(6.58g,54mmol)，碳酸钾(12.44g,45mmol)溶于1,4-二氧六环中，加热到80℃，搅拌2小时。旋干溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶，白色固 体。
步骤7：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000125
氮气保护下，将二异丙胺(1.58g,15.6mmol)溶于15mL四氢呋喃中，-70℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)搅拌5分钟,加入3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃的溶液，-70℃下继续搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-苯丙基-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到600mg粗品，为无色液体。经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈20％-54％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物1(A1)(89.2mg,3.3％收率)和化合物2(A2)(95.4mg,3.5％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物3(B1)(64.8mg,1.8％收率)和化合物4(B2)(69.5mg,2.0％收率)。化合物1(A1)/化合物2(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.52(m,1H),8.37(d,J＝7.91Hz,1H),8.24-7.83(m,4H),7.80-7.10(m,12H),7.02-6.69(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.20(s,3H),1.86(br.s.,10H)；化合物3(B1)/化合物4(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.66Hz,1H),8.46-8.24(m,1H),8.03(d,J＝7.15Hz,1H),7.92-7.57(m,6H),7.53-7.11(m,7H),5.60(s,1H),3.31(s,3H),2.20-1.69(m,10H).LCMS(ESI)m/z:503(M+1).
实施例53
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000126
步骤1：
2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000127
氮气保护下，将5-溴-2-甲氧基吡啶(25.0g,13.3mmol)，苯硼酸(16.8g,140mmol)，Pd(dppf)Cl2(4.5g,6.1mmol)和碳酸钾(55.0g,400mmol)混合在250mL1,4-二氧六环和50mL水中，加热到90℃搅拌12小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)表明反应结束。将反应液浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1)分离得到2-甲氧基-5-苯基吡啶(21.0g,85.3％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:186(M+1).
步骤2：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000128
在氮气保护下，将2,2,6,6-四甲基哌啶(22.9g,162mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)中，-20℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，100mL,37.5mmol)，室温下搅拌10分钟。将2-甲氧基-5-苯基吡啶(20.0g,108mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)后，加入该反应液中，继续搅拌2小时。将苯甲醛(13.7g,130mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)后，慢慢滴入该反应液中，室温下继续搅拌12小时。加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次300mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,65％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:292(M+1).
步骤3：
3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000129
将(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,60mmol)，三氟化硼乙醚(20ml)，三乙基硅氢(20ml)溶于200ml二氯甲烷中，加热到50℃搅拌12小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)表明反应结束。将反应液冷却至室温，用碳酸钾碱化，二氯甲烷每次200mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(18g,95％)灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:276(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,2-二苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000130
氮气保护下，将二异丙胺(1.58g,15.6mmol)溶于15mL四氢呋喃中，-70℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)，搅拌5分钟。将3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-苯丙烷-1-酮(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃下再搅拌2小时。-70℃下，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到600毫克无物色油状粗品，经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-54％；水(0.225％HCl)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物21(A1)(64.8mg,1.8％收率)和化合物22(A2)(83.3mg,2.4％收率)。组分B通过手性SFC分离(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)得到化合物23(B1)(64.4mg,1.8％收率)和化合物24(B2)(69.5mg,2.0％收率)。化合物21(A1)/化合物22(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.67(d,J＝2.51Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.28(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝7.40Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.19(m,4H),7.17-7.07(m,1H),7.05-6.90(m,3H),4.97(s,1H),4.06(s,3H),2.53-2.38(m,1H),2.18(s,6H),2.14-2.05(m,3H)；化合物23(B1)/化合物24(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.66(d,J＝2.38Hz,1H),8.55(br.s.,1H),7.96(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.28Hz,2H),7.58(d,J＝7.40Hz,2H),7.50-7.41(m,4H),7.37-7.30(m,3H),7.29-7.21(m,3H),7.14-7.07(m,1H),4.87(s,1H),3.76(s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.23-1.96(m,9H).LCMS(ESI)m/z:453(M+1).
实施例54
4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000131
步骤1：
3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000132
将1-(2-氟苯基)乙基酮(3.0g,21.7mmol)，二甲胺盐酸盐(2.5g,30mmol)，多聚甲醛(1.0g,32.6mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮粗品，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000133
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-D；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈26％-50％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到化合物25(A1)(58.1mg,1.7％收率)和化合物26(A2)(62.8mg,1.8％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到化合物27(B1)(70.3mg,2.0％收率)和化合物28(B2)(74.9mg,2.2％收率)。化合物25(A1)/化合物26(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.57(m,1H),7.97(d,J＝2.38Hz,1H),7.75(td,J＝8.03,1.63Hz,1H),7.66(d,J＝7.40Hz,2H),7.52-7.41(m,4H),7.34(t,J＝7.47Hz,3H),7.28-7.14(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.99(dd,J＝12.36,7.97Hz,1H),5.15(s,1H),3.73(s,3H),2.45(d,J＝10.67Hz,1H),2.32-2.01(m,9H)；化合物27(B1)/化合物28(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.67(d,J＝2.51Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.427.30(m,3H),7.23-7.15(m,1H), 7.06-6.92(m,5H),5.30(s,1H),4.06(s,3H),2.59(br.s.,1H),2.51-2.18(m,8H),2.15-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例55
2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000134
步骤1：
1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000135
将1-(2,3-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨盐酸盐(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.6g,40％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000136
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反应制备，得到的产物经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物29(A1)(40.8mg,1.2％收率)和化合物30(A2)(50.6mg,1.5％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到化合物31(B1)(38.9mg,1.1％收率)和化合物32(B2)(37.9mg,1.1％收率)。化合物29(A1)/化合物30(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.56(d,J＝2.51Hz,1H),8.00(d,J＝2.51Hz,1H),7.70(d,J＝7.15Hz,2H),7.55-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.12-6.97(m,2H),5.12(s,1H)3.76(s,3H), 2.38(d,J＝12.67Hz,1H),2.25-2.02(m,9H)；化合物31(B1)/化合物32(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.65(d,J＝2.26Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.59(d,J＝7.53Hz,2H),7.48(t,J＝7.59Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.93-7.08(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.53(br.s.,1H),2.41-2.19(m,8H),2.10-2.04(m,1H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例56
2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000137
步骤1：
1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000138
将1-(3,5-二氟苯基)乙酮(5.0g,32mmol)，二甲胺氨盐酸盐(10.5g,128mmol)，多聚甲醛(3.7g,123mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于30mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次30mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,26％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:214(M+1).
步骤2：
2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000139
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反应制备，得到的产物经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35％-59％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物33(A1)(22.8mg,0.7％收率)和化合物34(A2)(20.1mg,0.6％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD  250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物35(B1)(27.5mg,0.8％收率)和化合物36(B2)(35.4mg,1.0％收率)。化合物33(A1)/化合物34(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.63(d,J＝2.38Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.68(d,J＝7.40Hz,2H),7.53-7.43(m,4H),7.40-7.31(m,3H),7.29-7.17(m,3H),6.74-6.65(m,1H),4.84(s,1H),3.81(s,3H),2.47(br.s.,1H),2.29-1.99(m,9H)；化合物35(B1)/化合物36(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.65(d,J＝2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.59(d,J＝7.65Hz,2H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.13-6.97(m,5H),6.74-6.62(m,1H),4.88(s,1H),4.07(s,3H),2.56-2.42(m,1H),2.32-2.14(m,7H),2.14-2.06(m,2H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例57
2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000140
步骤1：
1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000141
将1-(2,5-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨盐酸盐(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次20mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,44％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:214(M+1).
步骤2：
2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000142
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮制备，反应得到的产物经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈 30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物37(A1)(73.1mg,2.1％收率)和化合物38(A2)(75.3mg,2.2％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物39(B1)(49.5mg,1.5％收率)和化合物40(B2)(48.4mg,1.4％收率)。化合物37(A1)/化合物38(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.53(d,J＝2.38Hz,1H),8.50(br.s.,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.65(d,J＝7.28Hz,2H),7.50-7.42(m,5H),7.39-7.32(m,3H),7.30-7.23(m,1H),7.08-6.89(m,2H),5.14(s,1H),3.75(s,3H),2.65(d,J＝9.16Hz,1H),2.35(s,8H),2.18-2.04(m,1H)；化合物39(B1)/化合物40(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.69(d,J＝2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.28(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝7.78Hz,2H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.37(d,J＝7.15Hz,3H),7.30(ddd,J＝9.94,6.37,3.26Hz,1H),7.09-6.96(m,4H),6.91-6.83(m,1H),5.24(s,1H),4.06(s,3H),2.43(d,J＝11.42Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.19(s,7H),2.10-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例58
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000143
步骤1：
3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000144
将1-(萘-1-基)乙酮(100g,0.587mol)，二甲胺盐酸盐(49.2g,0.61mol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，和浓盐酸(0.75mL)混合在375mL乙醇中，在80℃下搅拌回流12小时。减压浓缩，残留物用3M HCl溶液酸化，用二氯甲烷(300mL×3)洗涤。用饱和的碳酸氢钠溶液碱化水相，再用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(80g,crude)，为黄色油状，无需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.59(d,J＝8.53Hz,1H),8.04-7.82(m,4H),7.65-7.43(m,5H),3.28(t,J＝7.28Hz,2H),2.86(t,J＝7.28Hz,2H),2.40-2.29(m,6H).LCMS(ESI)m/z:228(M+1).
步骤2：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000145
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮制备，产物经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈27％-57％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A使用手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物9(A1)(74.6mg,4.1％收率)和化合物10(A2)(55.1mg,3.0％收率)，为白色固体。组分B使用手性SFC(Chiralpak AS 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物11(B1)(48.0mg,2.6％收率)和化合物12(B2)(56.5mg,3.1％收率)，为白色产物。化合物9(A1)/化合物10(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.71(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.36-8.32(m,1H),7.94-7.81(m,2H),7.72-7.62(m,4H),7.55-7.45(m,3H),7.42-7.27(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.87(m,3H),5.87(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.91(d,J＝15.94Hz,2H),2.50(br.s.,1H),2.24(s,6H),2.19-1.99(m,2H)；化合物11(B1)/化合物12(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.48(m,2H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.40Hz,1H),7.93(d,J＝2.38Hz,1H),7.86(d,J＝8.03Hz,1H),7.76(d,J＝7.40Hz,2H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.21(m,11H),5.59(s,1H)3.29(s,6H),2.17-1.82(m,10H).LCMS(ESI)m/z:503(M+1).
实施例59
4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000146
步骤1：
2-乙氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000147
根据实施例53，步骤1的方法，由5-溴-2-乙氧基吡啶和苯基硼酸制备，收率：86.2％。LCMS(ESI)m/z:200(M+1)。
步骤2：
(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000148
根据实施例53，步骤2的方法，由2-乙氧基-5-苯基吡啶和苯甲醛制备，收率：53.6％。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
步骤3：
3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000149
根据实施例53，步骤2的方法，由(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇制备，收率：76.8％。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
步骤4：
4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000150
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮制备的反应产物，由制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35％-65％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物217(A1)(40.6mg,0.6％收率)和化合物218(A2)(34.6mg,0.5％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物219(B1)(32.3mg,0.5％收率)和化合物220(B2)(32.3mg,0.5％收率)，为白色固体。化合物217(A1)/化合物218(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.86-8.63(m,2H),8.54(s,1H),8.31(d,J＝2.38Hz,1H),7.90(d,J＝7.65Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.56-7.45(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.20(d,J＝3.51Hz,2H),6.90(dd,J＝5.02,1.76Hz,3H),5.94(br.s.,1H),4.70-4.39(m,2H),2.96-2.72(m,1H),2.46-1.94(m,9H),1.66(t,J＝6.84Hz,3H)；化合物219(B1)/化合物220(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.68-8.49(m,2H),8.16(d,J＝7.53Hz,1H),7.90-7.75(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.52-7.19(m,12H),5.73(s,1H),3.96(dd,J＝9.98,6.96Hz,1H),3.75(d,J＝ 7.03Hz,1H),2.96-2.79(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.25(br.s.,7H),2.15-2.03(m,1H),1.07(t,J＝7.03Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:517(M+1).
实施例60
1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000151
步骤1：
(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000152
根据实施例53，步骤2的方法，反应产物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氯苯甲醛反应制备，收率：52.3％。LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000153
将(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇(4.5g,13.8mmol)溶于10mL三乙基硅烷和10mL三氟乙酸中，在70℃搅拌2个小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)显示反应完成。将反应液冷却到常温并用饱和的碳酸钾溶液碱化后，用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离纯化得到3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,46.8％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.56-7.41(m,5H),7.37(d,J＝7.28Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),7.22-7.17(m,2H),4.02(s,3H),3.98-3.92(m,2H).LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤3：
1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000154
根据实施例53，步骤4的方法，反应产物由3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮反应制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物45(A1)(158.1mg,5.4％收率)和化合物46(A2)(196.8mg,6.5％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物47(B1)(140.6mg,4.7％收率)和化合物48(B2)(82.1mg,2.7％收率)，均为白色固体。化合物45(A1)/化合物46(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.67-8.54(m,1H),8.01(d,J＝2.51Hz,2H),7.67(d,J＝8.53Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,4H),7.37-7.29(m,2H),7.28(s,3H),7.10(s,1H),4.73(s,1H),3.77(s,3H),2.34-1.63(m,10H).化合物47(B1)/化合物48(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.70(d,J＝2.38Hz,1H),8.57-8.52(m,1H),8.30(d,J＝2.51Hz,1H),7.60(d,J＝7.78Hz,2H),7.52-7.43(m,4H),7.38(d,J＝7.40Hz,1H),7.30-7.21(m,4H),7.18-7.11(m,1H),6.99(d,J＝8.53Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.52-2.35(m,1H),2.18(s,9H).LCMS(ESI)m/z:487(M+1).
实施例61
1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000155
步骤1：
(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000156
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氯苯甲醛反应制备，收率：64％,LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000157
根据实施例60，步骤2的方法，由(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：57％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H)；8.54(d,J＝2.4Hz,1H)；7.52-7.50(m,2H)；7.45(t,J＝7.2Hz,2H)；7.36(m,1H)；7.27-7.20(m,3H)；7.16-7.14(m,1H)；4.02(s,3H)；3.97(s,2H).LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000158
氮气保护下，将二异丙胺(754mg,7.47mmol)溶入15mL无水四氢呋喃的溶液中，在-70℃下将正定基锂(2.5M正己烷溶液,3.0mL,7.50mmol)逐滴滴加到反应混合物中，搅拌10分钟后，将将3-(3-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,4.82mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃在-70℃下经2分钟慢慢滴加在该反应混合物中。滴加完后反应混合物后在-75℃下搅拌2小时，之后在-70℃向其中滴加3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(896mg,5.06mmol)的四氢呋喃溶液。加完料后，反应混合物在-75℃搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物41(A1)(164.0mg,5.5％收率)和化合物42(A2)(173.0mg,5.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物43(B1)(150.0mg,5.2％收率)和化合物44(B2)(173.1mg,5.6％收率)，均为白色固体。化合物41(A1)/化合物42(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6):δ8.56(s,1H)；δ8.48(s,1H)；8.00(d,J＝2.4Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.60-7.57(m,3H)；7.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.38-7.33(m,2H)；7.31-7.27(m,3H)；7.16-7.13(m,1H)；4.94(s,1H)；3.78(s,3H)；2.88-2.82(m,1H)；2.52(s,6H)；2.41-2.34(m,2H)；2.12-2.07(m,1H).化合物43(B1)/化合物44(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6):δ8.62(s,1H)；δ8.52(s,1H)；8.32(d,J＝2.4Hz,1H)；7.60(d,J＝7.2Hz,2H)；7.51-7.46(m,4H)；7.39(t,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.27(m,3H)；7.19-7.16(m,2H)；7.00-6.98(m,2H)；4.96(s,1H)；4.07(s,3H)；2.70(m,1H)；2.39(s,6H)；2.28(m,2H)；2.17-2.10(m,1H).LCMS(ESI)m/z:487(M+1).
实施例62
4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000159
步骤1：
(2-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000160
根据实施例53，步骤2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟苯甲醛反应制备，收率：56％。LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(2-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000161
根据实施例60，步骤2中的方法，由(2-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：59％。LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000162
氮气保护下，将二异丙胺(801mg,7.94mmol)溶入18mL无水四氢呋喃的溶液中，在-70℃将正定基锂(2.5M正己烷溶液,3.2mL,7.95mmol)逐滴滴加到反应混合物中，在-75℃下搅拌10分钟，将3-(2-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,5.12mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，在-70℃下经2分钟滴加到该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-75℃下搅拌2小时。将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(986mg,5.57mmol)溶入5mL无水四氢呋喃中，在-70℃下加入到反应液中。加料完成后，反应混合物再在-75℃搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过制备级HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD  250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物49(A1)(160.0mg,5.5％收率)和化合物50(A2)(168mg,5.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物51(B1)(82.1mg,2.8％收率)和化合物52(B2)(120.3mg,4.3％收率)，均为白色固体。化合物49(A1)/化合物50(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.57(s,1H)；δ8.45(s,1H)；7.99(d,J＝2.4Hz,1H)；7.62-7.56(m,3H)；7.44-7.45(m,4H)；7.37-7.27(m,4H),7.20-7.13(m,3H)；5.43(s,1H)；3.76(s,3H)；2.91-2.90(m,1H)；2.54(s,6H)；2.44-2.39(m,2H)；2.14-2.10(m,1H).化合物51(B1)/化合物52(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.53(brs,1H)；δ8.41-8.39(m,1H)；8.09(d,J＝2.4Hz,1H)；8.04-8.00(m,1H)；7.56-7.50(m,4H)；7.48-7.44(m,2H),7.38-7.34(m,1H)；7.24(t,J＝7.2Hz,2H)；7.14-7.11(m,1H)；7.02-6.96(m,1H)；6.94-6.90(m,1H)；6.74-6.69(m,1H)；5.47(s,1H)；4.10(s,3H)；2.58-2.55(m,1H)；2.28(s,6H)；2.20-2.15(m,2H)；2.10-2.07(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例63
4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000163
步骤1：
(3-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000164
根据实施例53，步骤3的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氟苯甲醛反应制备，收率：66％,LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000165
根据实施例60，步骤2的方法，由(3-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：53％,LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000166
氮气保护下，将二异丙胺(1.44g,14.2mmol)溶入30mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基锂(2.5M正己烷溶液,5.6mL,14.0mmol)，反应混合物在-75℃下搅拌10分钟，将3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.70g,9.20mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，在-70℃下历经4分钟滴加在该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-75℃下搅拌2小时。将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.71g,9.66mmol)溶解在无水四氢呋喃中，在-70℃滴加到反应液中。滴加完成后，反应混合物再在-75℃下搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过制备级HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离的到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物53(A1)(145mg,3.3％收率)和化合物54(A2)(128mg,2.9％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物55(B1)(182mg,4.1％收率)和化合物56(B2)(186mg,4.2％收率)，均为白色固体。化合物53(A1)/化合物54(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),δ8.53(br s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,6H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝4.4Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),4.96(s,1H),3.77(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.23(s,6H),2.16-2.05(m,3H).化合物55(B1)/化合物56(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.60(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.17-7.08(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.75-6.66(m,1H),5.00(s,1H),4.08(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.37(s,6H),2.28-2.19(m,1H),2.15-2.06(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例64
4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000167
步骤1：
(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000168
根据实施例53，步骤2的方法，反应产物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氟苯甲醛反应制备，收率：69％,。LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000169
根据实施例60，步骤2的方法，由(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：80％。LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000170
在氮气保护，将二异丙胺(1.44g,14.2mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基锂(2.5M正己烷溶液,6.1mL,15.25mmol)，保持温度搅拌30分钟，将3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃，-70℃下慢慢滴加到该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶入10mL无水四氢呋喃中，在-70℃下滴加到反应溶液中。加料完毕后，反应混合物再在-70℃下搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-54％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物67(A1)(78.5mg,2.6％收率)和化合物68(A2)(89.0mg,2.9％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak OJ 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物69(B1)(64.4mg,1.8％收率)和化合物70(B2)(69.5mg,2.0％收率)，均为白色固体。化合物67(A1)/化合物68(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.50-7.42(m,4H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.14-7.02(m,3H),4.93(s,1H),3.77(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.41(s,6H),2.34-2.16(m,2H),2.14-1.98(m,1H)；化合物69(B1)/化合物 70(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.20(m,4H),7.18-7.08(m,1H),6.72(t,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.25-1.94(m,9H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例65
1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000171
步骤1:
(2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000172
根据实施例53，步骤2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2,3-二甲氧基苯甲醛制备得到，收率：55.9％。LCMS(ESI)m/z:352(M+1).
步骤2：
3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000173
根据实施例60，步骤2中的方法，由(2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇制备，收率：41.9％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.25(d,J＝2.51Hz,1H),7.56-7.39(m,5H),7.34(d,J＝7.28Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.82(ddd,J＝19.70,7.91,1.38Hz,2H),4.04(s,3H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:336(M+1).
步骤3：
1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000174
根据实施例53，步骤4的方法，由3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨 基)-1-苯基丙-1-酮制备，粗品通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈23％-53％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.05％Et2NH)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物71(A1)(136.9mg,4.8％收率)和化合物(A2)(150.0mg,5.1％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.05％Et2NH)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到化合物73(B1)(137.3mg,4.7％收率)和化合物74(B2)(86.6mg,3.0％收率)，为白色固体。化合物71(A1)/化合物72(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.52(s,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),8.15(d,J＝2.38Hz,1H),7.64(d,J＝8.03Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.44(t,J＝7.59Hz,2H),7.35(d,J＝7.28Hz,1H),7.24(t,J＝7.78Hz,2H),7.15-7.07(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.67(d,J＝8.16Hz,1H),5.67(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.53(s,3H),2.66(br.s.,1H),2.39-2.20(m,8H),2.07-1.97(m,1H)；化合物73(B1)/化合物74(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.61(d,J＝2.13Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝2.38Hz,1H),7.58(d,J＝7.65Hz,2H),7.45(d,J＝4.27Hz,4H),7.39-7.26(m,3H),7.19-7.02(m,3H),7.01-6.95(m,1H),5.57(br.s.,1H),4.15-3.96(m,3H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),2.97-2.82(m,1H),2.61-2.32(m,8H),2.10-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:513(M+1).
实施例66
2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2- 醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000175
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，中在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，搅拌1小时。将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶于8mL无水四氢呋喃，在-78℃下慢慢加入到反应体系中，加完后，搅拌1小时。反应混合物用氯化铵溶液(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈40％-70％；水(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝40/60；60ml/min；220nm)分离得到化合物205(A1)(21.45mg,0.86％收率)和化合物206(A2)(27.58mg,0.84％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝40/60；70ml/min；220nm)分离得到化合物207(B1)(29.25mg,0.89％收率)和化合物208(B2)(23.52mg,0.72％收率)，为白色固体。化合物205(A1)/化合物206(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.32-8.20(m,1H),7.72(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H), 7.57-7.29(m,5H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.88(t,J＝8.1Hz,1H),6.77-6.58(m,2H),5.58(s,1H),4.16(s,3H),3.71(s,3H),3.55(s,3H),2.37-2.20(m,1H),2.08-1.95(m,9H)；化合物207(B1)/化合物208(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4）：δ8.80(br.s.,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝4.1Hz,4H),7.45-7.40(m,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.79(t,J＝8.9Hz,1H),5.54(br.s.,1H),4.05(d,J＝7.3Hz,3H),3.97(br.s.,3H),3.05(dt,J＝4.4,12.1Hz,1H),2.76-2.72(m,6H),2.66-2.49(m,2H),2.13-2.02(m,1H).LCMS(ESI)m/z:548.2(M+1).
实施例67
2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000176
步骤1：
1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000177
将1-(3-氯苯基)乙酮(10.0g,64.7mmol)，二甲胺盐酸盐(26.37g,323mmol)，多聚甲醛(7.77g,258mmol)和浓盐酸(1mL)混合在20mL乙醇中，在80℃下搅拌回流16小时。减压浓缩。用3M盐酸溶液酸化，然后用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。用饱和碳酸钠溶液(50mL×3)碱化水相，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.30g,29.76mmol,46.0％收率)，为浅黄色油状物，无需纯化直接使用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),3.65-3.56(m,4H),2.98(s,6H)2.72(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:212.2(M+1).
步骤2：
2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000178
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0 g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃加入到反应液中，搅拌1小时。再将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应体系，在-78℃下搅拌1小时。反应混合物用化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈35％-65％；水(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝50/50；60ml/min；220nm)分离得到化合物209(A1)(26.62mg,0.82％收率)和化合物210(A2)(29.12mg,0.89％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝40/60；70ml/min；220nm)分离得到化合物211(B1)(21.87mg,0.67％收率)和化合物212(B2)(19.92mg,0.61％收率)，为白色固体。化合物209(A1)/化合物210(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,3H),7.37-7.30(m,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.85(t,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.54(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.24-1.94(m,9H)；化合物211(B1)/化合物212(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(br.s.,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,5H),7.39-7.33(m,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),7.01-6.96(m,1H),5.54(br.s.,1H),4.04(br.s.,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.04-2.90(m,1H),2.65(s,6H),2.58-2.40(m,2H),2.08(s,1H).LCMS(ESI)m/z:547.2(M+1).
实施例68
2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2- 醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000179
步骤1：
1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000180
将1-(3,5-二氯苯基)乙酮(10.0g,52.90mmol)和N-甲基胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)混合在100mL乙醇中，在25℃下加入多聚甲醛(3.18g,35.30mmol)和浓盐酸(2mL)。在78℃下搅拌72小时。减压浓缩。将混合物倒入80mL水，用二氯甲烷(50mL×2)洗涤。水相中用碳酸钾水溶液碱化，调整pH至10，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减 压浓缩得到1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.85g,52.6％收率)，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:246(M+1).
步骤2：
2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2- 醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000181
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃加入到反应液中，搅拌1小时。再将1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.5g,6.1mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应体系，在-78℃下搅拌1小时。反应混合物用化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈38％-68％；水(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc-80；AD-5um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝30/70；55ml/min；220nm)分离得到化合物213(A1)(61.28mg,1.8％收率)和化合物214(A2)(29.15mg,0.84％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/i-PrOH(0.1％氨水)＝70/30；70ml/min；220nm)分离得到，化合物215(B1)(46.87mg,0.74％收率)和化合物216(B2)(25.72mg,0.61％收率)，为白色固体。化合物213(A1)/化合物214(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.33-8.21(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.38(m,6H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.85(t,J＝8.1Hz,1H),6.75-6.64(m,1H),5.55(s,1H),4.14(s,3H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.24(d,J＝6.3Hz,1H),2.06-1.94(m,9H)；化合物215(B1)/化合物216(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.16(br.s.,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.49(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.38-7.30(m,1H),7.22(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.77(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),5.26(br.s.,1H),3.71(s,3H),3.63(s,3H),3.37(s,3H),3.22-3.09(m,1H),2.87-2.56(m,8H),2.30-2.16(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.2(M+1).
实施例69
4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000182
步骤1：
(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000183
根据实施例53，步骤2的方法，有2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟代-3-甲氧基苯甲醛制备，先后屡38.2％。LCMS(ESI)m/z:340(M+1).
步骤2：
3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000184
根据实施例53，步骤3的方法，由(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇制备，收率60.2％。LCMS(ESI)m/z:324(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000185
氮气保护下啊，将二异丙胺(0.97g,9.62mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.6mL,6.41mmol)，搅拌5分钟，将3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.2g,6.4mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，滴完后，-70℃下搅拌1小时。然后将3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮(1.75g,9.6mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，加入到反应体系，-70℃下继续搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得 到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物224(A1)(34.5mg,1.1％收率)和化合物225(A2)(43.1mg,1.4％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物226(B1)(34.5mg,1.1％收率)和化合物227(B2)(43.1mg,1.4％收率)，为白色固体。化合物224(A1)/化合物225(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(br.s.,2H),7.49-7.40(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.99(dt,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.85(dt,J＝1.3,8.1Hz,1H),5.34(s,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.03(br.s.,8H),1.80(d,J＝14.7Hz,1H)；化合物226(B1)/化合物227(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.49(br.s.,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.51(m,5H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.60(t,J＝7.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.11(s,3H),3.70(s,3H),2.43-2.24(m,1H),2.13(br.s.,7H),1.90(br.s.,1H),1.66-1.53(m,1H).LCMS(ESI)m/z:501(M+1).
实施例70
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000186
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000187
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-吡啶甲醛制备，收率41％。LCMS(ESI)m/z:293(M+1).
步骤2：
氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000188
氮气保护下，将(2-甲氧基-5-苯基-3-吡啶)-(2-吡啶基)甲醇(1.50g,5.13mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，0℃下一次性加入氢化钠(308.00mg,7.70mmol)，搅拌30分钟。然后加入二硫化碳(1.17g,15.4mmol)和碘甲烷(2.18g,15.4mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入10mL冰水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1)分离得到氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫- 甲基二硫碳酸(1.30g，66.3％收率)，为黄色固体。
步骤3：
2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000189
氮气保护下，将氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸(1.30g,3.4mmol)和三丁基锡烷(2.27g,7.84mmol)混合在30mL甲苯中，25℃下加入AIBN(0.1eq)，升温到80℃搅拌6小时。将反应液冷却加入到150mL冰水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1)分离得到2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:277(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000190
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备。组分A在分离过程中分解了，组分B在甲醇中重结晶得到化合物228(B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40-8.34(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.05(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.98(d,J＝15.6Hz,1H),1.90(s,6H),1.69-1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:454(M+1).
实施例71
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000191
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000192
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和烟醛制备，收率41％。LCMS(ESI)m/z:293(M+1).
步骤2：
氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000193
根据实施例70，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:383(M+1).
步骤3：
2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000194
根据实施例70，步骤3的方法，由氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:277(M+1)
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000195
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物229(A1)(70.4mg,8.2％收率)和化合物230(A2)(39.9mg,4.6％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物231(B1)(26.4mg,2.9％收率)和化合物232(B2)(23.2mg,2.7％收率)，为白色固体。化合物229(A1)/化合物230(A2):1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d):δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.09(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝5.8Hz,2H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.21(m,4H),7.14-7.09(m,1H),4.77(s,1H),3.80(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.06-1.95(m,8H),1.69(br.s.,1H)；化合物231(B1)/化合物232(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.70(br.s.,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,2H),8.21(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.50-7.42(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.89(s,1H),4.07(s,3H),2.45(br.s.,1H),2.21-2.13(m,8H),1.99-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:454(M+1).
实施例72
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000196
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000197
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛制备，收率61％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.36-8.31(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.31(br.s.,1H),7.04-6.96(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.04(s,1H),4.03(s,3H),3.89-3.81(m,4H).LCMS(ESI)m/z:322(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000198
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇制备，收率62％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.29-8.27(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.89-6.77(m,3H),4.04(s,3H),3.98(s,2H),3.81(s,3H).LCMS(ESI)m/z:306.1(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000199
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备，粗品经制备级HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈28％-58％；水(0.225％hydrochloric acid)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝50/50；70mL/min；220nm)分离得到化合物233(A1)(6.65mg,0.14％收率)和化合物234(A2)(6.67mg,0.14％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70mL/min；220nm)分离得到化合物235(B1)(6.65mg,0.14％收率)和化合物236(B2)(6.67mg,0.14％收率)，为白色固体。化合物233(A1)/化合物234(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.56-8.41(m,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,3H),7.15-7.09(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.79-4.52(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),2.85-2.72(m,1H),2.46(s,6H),2.38-2.26(m,2H),2.22-2.11(m,1H)；化合物235(B1)/化合物236(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝2.26Hz,1H),8.30(d,J＝2.26Hz,1H),7.60(d,J＝7.53Hz,2H),7.48(dt,J＝7.47,3.67Hz,4H),7.37(s,1H),7.28(t,J＝7.65Hz,2H),7.18(d,J＝7.28Hz,1H),6.93(d,J＝8.03Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.56(dd,J＝8.16,1.88Hz,1H),4.64(br.s.,2H),4.07(s,3H),3.61(s,3H),2.67(d,J＝9.29Hz,1H),2.36(s,6H),2.24(dd,J＝18.57,8.28Hz,2H),2.16-2.00(m,1H).LCMS(ESI)m/z:483.2(M+1).
实施例73
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000200
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000201
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛制备，收率29％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.30(m,5H),6.01(br.s.,1H),4.01(s,3H),3.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:322(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000202
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇制备，收率68％。LCMS(ESI)m/z:306(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000203
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮。粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)纯化得到化合物237(A)(13.57mg,0.53％收率)和化合物238(B)(4.96mg,0.2％收率)，为白色固体。化合物237(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.50-7.43(m,4H),7.40-7.35(m,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,3H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),4.90-4.88(m,1H),4.05(s,3H),3.64(s,3H),2.57-2.49(m,1H),2.25(br.s.,6H),2.20-2.09(m,3H)；化合物238(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.49-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(s,1H),3.83-3.75(m,6H),2.48-2.40(m,1H),2.19(s,6H),2.12-1.97(m,3H).LCMS(ESI)m/z:483.2(M+1)。
实施例74
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000204
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(2-三氟甲基)苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000205
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-(三氟甲基)苯甲醛制备，收率：38％。LCMS(ESI)m/z:360(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-5-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000206
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇制备。收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.49-7.42(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(s,2H),3.91(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:344(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000207
氮气保护下，将二异丙基胺(973mg，9.62mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.56mL，6.41毫摩尔)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将2-甲氧基-5-苯基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶(2.19g，6.41mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中慢慢加入，-70℃下搅拌1小时。将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.75g，7.69mmol)溶在10毫升无水四氢呋喃中，在-70℃下慢慢加入，在-70℃下搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分B经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到化合物239(B1)(8.9mg,2.4％收率)和化合物240(B2)(7.0mg,1.9％收率)，为白色固体。化合物239(B1)/化合物240(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ9.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H), 8.31(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.72(m,5H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.43(m,7H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.12(s.,1H),2.73-2.67(m,4H),2.25(t,J＝12Hz,1H),2.05-1.96(m,8H).LCMS(ESI)m/z:571(M+1).
实施例75
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000208
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000209
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(三氟甲基)苯甲醛制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:360(M+1)。
步骤2：
2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000210
根据实施例53，步骤3的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇制备，收率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.38(m,8H),4.06(s,2H),4.03(s,3H).LCMS(ESI)m/z:344.1(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000211
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Column AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.2％氨水)＝80/20；55mL/min；220nm)分离得到化合物241(A1)(33.04mg,0.99％收率)和化合物242(A2)(26.54mg,0.74％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Column AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.2％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物243(B1)(57.35mg,1.6％)和化合物244(B2)(81.39mg,2.45％)，为白色固体。化合物241(A1)/化合物242(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.70-8.60(m,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.72-7.60(m,4H),7.58-7.47(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),5.91(br.s.,1H),4.19(s,3H),2.80-2.70(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.05(s,6H),1.99-1.90(m,1H)；化合物243(B1)/化合物244(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.62-8.57(m,2H),8.21-8.14(m,2H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.69-7.56(m,4H),7.47-7.33(m,7H),5.78(s,1H),3.36(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.03(s,6H),1.98-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例76
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000212
步骤1：
3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000213
氮气保护下，将3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(10.00g,35.95mmol)，(4-氯苯基)硼酸(5.90g,37.75mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.32g,1.80mmol)和乙酸钾(10.58g,107.85mmol)溶在100mL1,4-二氧六环和20mL水中，加热到80～90℃，搅拌12小时。冷却，过滤，滤液倒入水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～30/1)分离得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(10.0g,89.8％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000214
氮气保护下，将二异丙胺(0.6g,5.9mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.4mL，5.9mmol)，加完后，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(0.59g,1.9mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反应液中，搅拌1.5小时，然后将1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(0.7g,2.85mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反应体系中，继续在-78℃下搅拌1.5小时。用10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次10mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物339(A1)(96.84mg,9.14％收率)和化合物340(A2)(110.63mg,10.44％)收率。组分B经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝65/35；70mL/min；220nm)分离得到化合物341(B1)(62.8mg,5.92％收率)和化合物342(B2)(42.62mg,4.02％收率)，为白色固体。化合物339(A1)/化合物340(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.52-8.47(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.40(s,6H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),4.70-4.65(m,1H),3.82(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.18-2.04(m,8H),1.70-1.60(m,1H)；化合物341(B1)/化合物342(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.71-8.64(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-6.98(m,4H),4.80-4.74(m,1H),4.07(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.71(m,1H).LCMS(ESI)m/z:555.1(M+1).
实施例77
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例76，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32％-62％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/i-PrOH(0.1％氨水)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到化合物291(A1)(40.2mg,1.59％收率)和化合物292(A2)(49.5mg,1.96％收率)，为白色固体。组分B 经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到化合物293(B1)(13.14mg,0.52％收率)和化合物294(B2)(21.96mg,0.87％收率)，为白色固体。化合物291(A1)/化合物292(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.51-8.46(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.41(s,5H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.77(m,1H),5.10-5.05(m,1H),3.75(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05(s,7H),1.31-1.21(m,1H)；化合物293(B1)/化合物294(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-dδ8.79-8.74(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.51(s,2H),7.44(s,2H),7.40-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.06(s,3H),6.95-6.87(m,1H),6.82-6.76(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.05(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.16(d,J＝14.1Hz,2H),2.08(s,6H),2.05-1.96(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523.2(M+1).
实施例78
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000216
根据实施例76，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)丙烷-1-酮制备。粗品经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物295(A1)(62.2mg,3.82％收率)和化合物296(A2)(47.1mg,2.89％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到化合物297(B1)(68.6mg,4.21％收率)和化合物298(B2)(70.3mg,4.31％收率)，为白色固体。化合物295(A1)/化合物296(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.62-8.55(m,1H),8.13(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.40(d,J＝3.0Hz,8H),7.24-7.16(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.56-6.05(m,2H),4.79-4.73(m,1H),3.80(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.31(s,6H),2.20-2.07(m,2H),2.02-1.93(m,1H)；化合物297(B1)/化合物298(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.77-8.69(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.16(m,3H),7.04(d,J＝7.5Hz,3H),6.86-6.78(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.06(s,3H),2.40-2.28(m,1H),2.10(s,8H),1.84-1.77(m,1H).LCMS(ESI)m/z:505.2(M+1).
实施例79
2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000217
氮气保护下，将二异丙胺(980mg，9.69mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.88mL，9.7mmol)，加完后，-70℃下搅拌0.5小时。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.0g，3.23mmil)溶解在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入到反应液中，-70℃下搅拌1.5小时。然后将1-(3-氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(820.51mg，3.88mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中，加入到反应体系，-70℃搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak OJ 100×4.6mm I.D.,3um；超临界CO2/i-PrOH(0.05％i-Pr2NH)＝60/40；60g/min；220nm)分离得到化合物351(A1)(79.1mg,4.7％收率)和化合物352(A2)(54.7mg,3.3％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 100×4.6mm I.D.,3um；超临界CO2/methanol(0.05％i-Pr2NH)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到化合物353(B1)(97.6mg,5.8％收率)和化合物354(B2)(105.0mg,6.2％收率)，为白色固体。化合物351(A1)/化合物352(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.38(d,J＝4.0,1H),7.66-7.64(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.40(t,J＝8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.04-7.01(t,J＝8.0,2H),6.96(t,J＝4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.98(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；化合物353(B1)/化合物354(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.09(d,J＝4.0,1H),7.65-7.64(m,3H),7.54(s,4H),7.51(d,J＝8.0,1H),7.31(t,J＝8.0,2H),7.27-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.00,1H),4.75(s,1H),3.70(s,3H),2.10(t,J＝8.00,1H),1.94(s,6H),1.90-1.80(m,3H).LCMS(ESI)m/z:521(M+1).
实施例80
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000218
步骤1：
1-(2,3-二氯苯基)乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000219
氮气保护下，将2,3-二氯苯甲醛(8.00g，15.71mmol)溶在80mL无水四氢呋喃中，0℃慢慢滴加甲基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，45.71mL，137.1mmol)，加完后，10～35℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次40mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g，粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:191(M+1)。
步骤2：
1-(2,3-二氯苯基)乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000220
氮气保护下，将1-1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g,36.64mmol)溶于80mL二氯甲烷中，10～35℃下一次性加入氯铬酸吡啶(15.80g,73.28mmol)，10～35℃下搅拌3小时，混合物真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1)分离得到1-(2,3-二氯苯基)乙酮(6.00g,86.62％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:189(M+1)。
步骤3：
1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000221
将1-(2,3-二氯苯基)乙酮(5.50g,29.09mmol)，二甲胺盐酸盐(9.49g,116.38mmol)，多聚甲醛(3.41g,37.82mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时。浓缩反应液，加入20mL3N的稀盐酸，用二氯甲烷洗涤3次，水相用10％的碳酸钾水溶液调节pH值至10，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(2.40g,33.52％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:246(M+1).
步骤4：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000222
氮气保护下，将二异丙胺(1.49g，14.77mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应液中，-78℃下搅拌1.5小时。然后将1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃慢慢加入到反应体系中，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物359(A1)(69.33mg,2.38％收率)和化合物360(A2)(53.83mg,1.85％收率)，为白色固体。组分B经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；70g/min；220nm)分离得到化合物361(B1)(69.33mg,2.38％收率)和化合物362(B2)(53.83mg,1.85％收率)，为白色固体。化合物359(A1)/化合物360(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(d,J＝2.51Hz,1H),7.99(d,J＝2.51Hz,1H),7.83(dd,J＝8.16,1.51Hz,1H),7.78(d,J＝7.28Hz,2H),7.40(s,4H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.05(t,J＝7.97Hz,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),2.69-2.80(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.03-2.15(m,8H)；化合物361(B1)/化合物362(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.38Hz,1H),7.78(dd,J＝8.03,1.38Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38(d,J＝7.15Hz,2H),7.30(d,J＝1.51Hz,1H),7.28(s,1H),7.08-6.96(m,4H),5.83(s,1H),4.06(s,3H),2.78(d,J＝15.06Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.07-2.16(m,7H),2.00-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+1).
实施例81
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000223
步骤1：
1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000224
将1-(2,5-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时。混合物真空浓缩，加入20mL3N盐酸水溶液，用30mL二氯甲烷洗涤3次，水箱用10％的碳酸钾水溶液调节pH至10，二氯甲烷每次50mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(900.0mg，粗品)，未经任何进一步纯化，直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:247.1(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000225
氮气保护下，将二异丙胺(1.49g,14.77mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应液中，-78℃下搅拌1.5小时。然后将1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃慢慢加入到反应体系中，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34％-64％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物363(A1)(12.81mg,0.48％收率)和化合物364(A2)(14.13mg,0.53％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-5um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨 水)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到化合物365(B1)(18.56mg,0.64％收率)和化合物366(B2)(13.30mg,0.46％收率)，为白色固体。化合物363(A1)/化合物364(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(br.s.,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.88(d,J＝2.51Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.37(m,4H),7.20(d,J＝8.41Hz,1H),7.09-6.98(m,4H),5.78(s,1H),4.06(s,3H),2.61(d,J＝15.69Hz,1H),2.20-2.00(m,8H),1.96-1.88(m,1H)；化合物365(B1)/化合物366(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝2.38Hz,1H),8.09(d,J＝2.64Hz,1H),7.98(d,J＝2.51Hz,1H),7.69(d,J＝7.15Hz,2H),7.44-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19(d,J＝8.41Hz,1H),7.06(dd,J＝8.41,2.64Hz,1H),5.53(s,1H),3.76(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.26(d,J＝12.55Hz,1H),2.13-2.10(m,1H),2.05(s,6H),2.02-1.97(m,1H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+1).
实施例82
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000226
步骤1：
1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000227
将1-(3,4-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时，真空浓缩反应液，加入20mL3N盐酸溶液，用30mL二氯甲烷洗涤三次，水相用10％碳酸钾水溶液碱化至pH为10，用二氯甲烷每次30mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(3.0g,46.1％收率)，为黄色固体。粗品未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:247.1(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000228
氮气保护下，将二异丙胺(1.30g,12.81mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基里(2.5M正己烷溶液，5.04mL，12.6mmol)，-78℃下搅拌30分钟，将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.30g,4.20mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，保持温度搅拌1.5小时。然后将1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.14g,4.62mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，继续搅拌1.5小时，用10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32％-52％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离后得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物367(A1)(33.16mg,1.31％收率)和化合物368(A2)(28.11mg,1.11％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝65/35；70g/min；220nm)分离得到化合物369(B1)(24.26mg,0.96％收率)和化合物370(B2)(43.36mg,1.72％收率)，为白色固体。化合物367(A1)/化合物368(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.11-6.98(m,3H),4.81(s,1H),4.07(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.15-2.05(m,8H),1.83-1.77(m,1H)；化合物369(B1)/化合物370(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,J＝2.51Hz,1H),8.01(d,J＝2.51Hz,1H),7.72(d,J＝7.28Hz,3H),7.40(s,4H),7.37-7.31(m,3H),7.28-7.23(m,2H),4.70(s,1H),3.79(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.16-2.08(m,8H),1.74-1.68(m,1H).LCMS(ESI)m/z:555.1(M+1).
实施例83
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000229
步骤1：
3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000230
氮气保护下，将3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(4.00g，14.38mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(4.38g，17.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.05g，1.44mmol)和乙酸钾(4.23g，43.14mmol)溶在1,4-二氧六环(40mL)中脱气，然后加热至80℃，搅拌16小时。将反应混合物冷却至温热并过滤。将滤液倒入水(100毫升)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将合并的有机相用饱和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)纯化得到3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(3.10g，66.3％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000231
氮气保护下，将3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(5.00g，15.37mmol)，1,4-二溴苯(4.35g，18.45mmol)，乙酸钾(4.53g，46.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.12g，1.54mmol)容灾50mL1,4-二氧六环和20mL水中，加热至80℃，搅拌16小时。将反应混合物过滤，将滤液倒入水(20毫升)中。将混合物用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)纯化，得到纯的3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(3.20g，58.77％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:355(M+1).步骤3：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000232
氮气保护下，将二异丙基胺(959.8mg，9.49mmol)溶在在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.73mL，9.33mmol)逐。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下逐滴加入反应液中。将混合物在-78℃搅拌1.5小时。然后将1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(722.81mg，3.39mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中逐滴加入反应体系中，加完后，将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。用10mL 饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：30/1至5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32％-62％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)纯化得到组分A和组分B。组分A经过手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到化合物307(A1)(13.10mg,0.69％收率)和化合物308(A2)(17.80mg,0.93％收率)，为白色固体。组分B经过手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物309(B1)(27.60mg,1.45％收率)和化合物310(B2)(34.20mg,1.79％收率)，为白色固体。化合物307(A1)/化合物308(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝8.41Hz,2H),7.47(d,J＝8.53Hz,2H),7.41-7.30(m,3H),7.11-6.97(m,3H),6.95-6.86(m,1H),6.84-6.75(m,1H),5.20(s,1H),4.05(s,3H),2.42-2.34(m,1H),2.20-2.09(m,8H),2.08-1.97(m,1H)；化合物309(B1)/化合物310(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝2.38Hz,1H),8.00(d,J＝2.38Hz,1H),7.73(d,J＝7.28Hz,2H),7.56(d,J＝8.28Hz,2H),7.46(ddd,J＝9.76,6.37,3.20Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.76(m,1H),5.07(s,1H),3.75(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.18-2.05(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例84
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000233
氮气保护下，将二异丙基胺(1.29g，9.95mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.7mL，9.25mmol)，15分钟后，将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入到反应体系中，将混合物在此温度下搅拌1小时。将3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(728.6mg，3.73mmol)溶在8mL无水四氢呋喃中，加入到反应液中，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物(300毫克)，为黄色糖浆，经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物319(A1)(56.0mg,3.3％收率)和化合物320(A2)(51.6mg,3.0％收率)，为白色固体。分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝65/35；70ml/min；220nm)分离得到化合物321(B1)(45.0mg,2.6％收率)和化合物322(B2)(57.8mg,3.4％收率)，为白色固体。化合物319(A1)/化合物320(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(d,J＝2.38Hz,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.63(d,J＝8.53Hz,2H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.35-7.15(m,5H),7.07-6.93(m,3H),6.84(br.s.,1H),4.91(s,1H),4.06(s,2H),2.50-2.33(m,1H),2.24-2.00(m,9H)；化合物321(B1)/化合物322(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ 8.65(d,J＝2.38Hz,1H),7.99(d,J＝2.38Hz,1H),7.67(d,J＝7.28Hz,2H),7.61(d,J＝8.53Hz,2H),7.46-7.19(m,8H),6.87-6.76(m,1H),4.82(s,1H),3.77(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.13-1.83(m,9H).LCMS(ESI)m/z:549.1(M+1).
实施例85
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000234
根据实施例83，步骤3的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60mL/min；220nm)分离得到化合物343(A1)(38.74mg,2.83％收率)和化合物344(A2)(62.93mg,4.60％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；55mL/min；220nm)分离得到化合物345(B1)(51.38mg,3.75％收率)和化合物346(B2)(57.87mg,4.23％收率)，为白色固体。化合物343(A1)/化合物344(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.52-8.46(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,4H),7.27-7.20(m,1H),7.12(s,1H),4.70-4.65(m,1H),3.81(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.06(s,8H),1.67-1.60(m,1H)；化合物345(B1)/化合物346(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.70-8.64(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.62-7.56(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-7.01(m,4H),4.79-4.75(m,1H),4.07(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.72(m,1H).LCMS(ESI)m/z:601.1(M+1).
实施例86
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000235
氮气保护下，将二异丙基胺(1.03g，10.2mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.1mL，10.2mmol)混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.20g，3.39mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，加入到反应体系中，-70℃下搅拌1.5小时。将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(861.2mg，4.07mmol)溶在10mL污水 四氢呋喃，-70℃下慢慢加入，在-70℃下搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并的有机相，用盐水洗涤(20.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um；超临界CO2/methanol(0.05％i-Pr2NH)＝95/5～60/40；60mL/min；220nm)分离得到化合物355(A1)(54.3mg,2.8％收率)和化合物356(A2)(48.3mg,2.5％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um；超临界CO2/methanol(0.05％i-Pr2NH)＝95/5～60/40；60mL/min；220nm)分离得到化合物357(B1)(67.7mg,3.5％收率)和化合物358(B2)(72.1mg,3.7％收率)，为白色固体。化合物355(A1)/化合物356(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.39(s,1H)7.76-7.71(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.40(t,J＝8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.03(t,J＝8.0,2H),6.96(t,J＝4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14(s,1H),1.99(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；化合物357(B1)/化合物358(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.10(s,1H)7.69-7.64(m,5H),7.51-7.47(m,3H),7.32(t,J＝8.0,3H),7.32(t,J＝8.0,2H),7.28-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.0,1H),4.76(s,1H)3.71(s,3H)2.19-2.05(m,1H)1.95(s,6H)1.91-1.80(m,3H).LCMS(ESI)m/z:565.1(M+1).
实施例87
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000236
步骤1：
4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代吗啉
Figure PCTCN2015083626-appb-000237
将3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(3.00g，10.79mmol)，硫代吗啉(1.34g，12.95mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.98g，2.16mmol)，2-(二环己基膦基)-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.54g，3.24mmol)和叔丁醇钾(2.42g，21.58mmol)混合在甲苯(30mL)中脱气，加热到100℃，氮气保护下搅拌16小 时。将反应混合物冷却并倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯每次50mL萃取3次。合并有机相，用100mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～5/1)纯化得到4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代吗啉(2.50g，77.11％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:301.4(M+1).
步骤2：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000238
氮气保护下，将二异丙基胺(1.01g,9.99mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，4.0mL，10.0mmol)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代吗啉(2.0g,6.66mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应液中，搅拌1小时。然后将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.67g,7.33mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入，滴完后，反应液在-70℃下搅拌2小时。用20mL宝盒氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC((sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到化合物271(A1)(30.73mg,0.88％收率)和化合物272(A2)(24.68mg,0.70％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％氨水)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到化合物273(B1)(13.94mg,0.40％收率)和化合物274(B2)(15.99mg,4.5％收率)，为白色固体。化合物271(A1)/化合物272(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.54(d,J＝8.91Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.40Hz,2H),7.68(d,J＝8.16Hz,1H)7.63-7.50(m,1H),7.49-7.32(m,4H),7.31-7.22(m,2H),5.61(s,1H),3.30-3.11(m,6H),2.82-2.66(m,5H),2.61-1.91(m,10H)；化合物273(B1)/化合物274(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.78-8.46(m,1H),8.20(br.s.,1H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H),7.78-7.58(m,3H),7.55-7.43(m,1H),7.30(t,J＝7.72Hz,1H),7.13(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H),5.76(br.s.,1H),4.08(s,3H),3.42(d,J＝5.02Hz,4H),2.86-2.78(m,4H),2.71(br.s.,1H),2.34-1.89(m,9H).LCMS(ESI)m/z:528.2(M+1).
实施例88
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000239
步骤1：
4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉
Figure PCTCN2015083626-appb-000240
根据实施例87，步骤1的方法，由3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶和吗啡啉制备，收率52.2％。LCMS(ESI)m/z:285(M+1).
步骤2：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000241
氮气保护下，将二异丙基胺(554.9mg，5.48mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.0mL，5.0mmol)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.30g，4.57mmol)溶在5mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应液中，搅拌1小时。然后将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.25g，5.48mmol)溶在5mL无水四氢呋喃中，慢慢加入，滴完后，反应液在-70℃下搅拌2小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用饱和盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-3um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到化合物267(A1)(55.59mg，2.4％收率)和化合物268(A2)(57.43mg，2.5％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-3um；超临界CO2/i-PrOH(0.05％Et2NH)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到化合物269(B1)(49.41mg，2.1％收率)和化合物270(B2)(51.34mg，2.2％收率)，为白色固体。化合物267(A1)/化合物268(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,3H),7.58(t,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.37-7.24(m,2H),5.49(s.,1H),3.73(s,4H),3.22(s,3H),2.92-2.76(m,4H),2.68(m,1H)，2.08-2.19(m，9H)；化合物269(B1)/化合物270(B2):1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.58(d，J＝8.0 Hz,1H),8.31(s,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.75-7.69(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,2H),6.90-6.85(m,3H):5.66(s.,1H),4.01(s,3H),3.78(t,J＝4.0Hz,4H),3.08-3.00(m,4H)；2.50-2.44(m,2H),1.93(s,8H).LCMS(ESI)m/z:528.2(M+1).
实施例89
1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000242
步骤1：
3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000243
氮气保护下，将氰化亚铜(4.44g，48.3mmol)悬浮在40mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入叔丁基氯化镁(1M的四氢呋喃溶液，96.6mL，96.6mmol)，加完后，-78℃下搅拌30分钟。将3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(1.68g，6.0mmol)溶液3mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应体系中，升温至室温搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次100mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶(2.0g，粗品)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步骤。
步骤2：
1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000244
氮气保护下，将二异丙胺(1.83g，18.0mmol)溶在40mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，4.53mL，11.3mmol)，加完后，搅拌30分钟。-70℃将3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶(2.2g，8.6mmol)溶在8mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，继续搅拌1小时。将3-二甲氨基-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(2.74g，12.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，-78℃下搅拌2小时。-70℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到300mg粗品，在通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；MeCN:18％-48％；H2O(+0.225  HCOOH)；25mL/min；220nm/254nm)分离得到化合物177(A和B混合物)(10mg，2.4％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.68(br.s.,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.58(m,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(br.s.,2H),6.91-6.79(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),2.77-2.54(m,1H),2.07(s,9H),1.40(s,9H).LCMS(ESI)m/z:483.3(M+1).
实施例90
1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000245
步骤1：
3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物
Figure PCTCN2015083626-appb-000246
将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(6.0g，19.4mmol)和间氯过氧苯甲酸(19.66g，96.85mmol)混合在100mL乙酸中，80℃下搅拌2小时。用300mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应，二氯甲烷每次100mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.31g，粗品)，为黄色油状物，粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:326.1(M+1)。
步骤2：
3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000247
将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.25g，粗品)和100mL三氯氧磷混合，在110℃下搅拌2小时，冷却倒入冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯每次100mL萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚)分离得到3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲 氧基吡啶(800mg，12.1％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:344.1(M+1)。
步骤3：
1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000248
氮气保护下，将二异丙胺(469.5mg，4.6mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，1.86mL，4.65mmol)，反应混合物在-78℃搅拌10分钟，将3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(800mg，2.32mmol)溶解在3mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，加完后，搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)丙烷-1-酮(632.8mg,2.78mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，加完后，搅拌1小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯50mL每次萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到的粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈38％-68％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(SFC 80,IC-5um；超临界CO2/methanol(0.05％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)分离得到化合物221(A1)(24.55mg,1.85％yield)和化合物371(A2)(23.43mg,1.77％yield)，为白色固体。组分B经手性SFC(SFC 80,IC-10um；超临界CO2/methanol(0.05％NH3·H2O)＝50/50；70g/min；220nm)分离得到化合物222(B1)(25.00mg,1.89％yield)和化合物223(B2)(30.76mg,2.32％yield)，为白色固体。化合物221(A1)/化合物371(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.53(m,2H),7.89(t,J＝7.40Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.45(s,4H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.92-6.87(m,3H),5.75(s,1H),4.17(s,3H),2.57(m,1H),2.10(m,2H),2.04(s,6H),2.01(m,1H).化合物222(B1)/化合物223(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝8.66Hz,1H),8.33(s,1H),8.08(dd,J＝7.40,1.00Hz,1H),7.86(d,J＝7.15Hz,1H),7.79(d,J＝7.40Hz,2H),7.70(d,J＝8.16Hz,1H),7.56(d,J＝7.15Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,6H),7.33-7.29(m,1H),7.25(d,J＝8.41Hz,2H),5.57(s,1H),3.29(s,3H),2.51(d,J＝13.18Hz,1H),2.26(m,1H),2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例91
2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000249
步骤1：
1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000250
氮气保护下，将二异丙胺(1.25g,12.35mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.9mL，9.69mmol)，保持温度搅拌10分钟，将3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g，6.46mmol)溶于30mL四氢呋喃慢慢加入到反应液中，继续搅拌1小时。将环己基甲醛(0.87g,7.75mmol)溶于30mL四氢呋喃，加入到反应体系中，再反应1小时。用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)分离得到1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(1.1g，37.7％收率)，为黄色固体。
步骤2：
1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000251
将1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(900mg，1.99mmol)溶于20mL二氯甲烷 中，25℃下一次性加入氯铬酸吡啶(1.29g，5.97mmol)和硅胶(1.29g，21.47mmol)，在25℃下搅拌2小时。浓缩反应液，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：30/1～20/1)分离得到1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(800mg，89.4％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:386(M+1)。
步骤3：
2-环己基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000252
氮气保护下，将1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(647.82mg，1.44mmol)溶在10mL四氢呋喃中，0℃下慢慢加入烯丙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.88mL，2.88mmol)，滴完后，25℃搅拌1小时。将反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：50/1～20/1)分离纯化得到2-环己基-1-(2-将样机-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(580mg，81.9％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:428(M+1)。
步骤4：
3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000253
将2-环己基-1-(2-将样机-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(850mg，2.0mmol)溶解在10mL1,4-二氧六环和3mL水中，加入四氧化锇(2.59mg，10.2umol)，2,6-二甲基吡啶(420mg，4.0mmol)，高碘酸钠(1.72g，8.0mmol)，20℃下搅拌2小时。反应液用30mL水稀释，二氯甲烷每次20mL萃取3次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，粗品)，为黄色固体。粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
步骤5：
2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000254
将3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，1.6mmol)溶在10mL 甲醇中，加入二甲胺盐酸盐(650mg，8.0mmol)和氰基硼氢化钠(190mg，3.2mmol)，20℃搅拌2小时，反应液用水稀释，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈15％-45％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/i-PrOH(0.2％NH3·H2O)＝80/20；55ml/min；220nm)分离得到化合物186(A1)(67.8mg,3.5％yield)和化合物187(A2)(60.2mg,3.3％yield)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到化合物188(B1)(35.6mg,2.1％yield)和化合物189(B2)(38.7mg,2.4％yield)，为白色固体。化合物186(A1)/化合物187(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.85(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.51-7.42(m,2H),7.407.35(m,1H),7.30-7.15(m,3H),4.48(s,1H),3.96(s,3H),2.45-2.30(m,1H),2.06(s,6H),1.93-1.52(m,8H),1.24-0.71(m,6H)；化合物188(B1)/化合物187(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝2.38Hz,1H),8.22(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.40Hz,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.65Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.18(d,J＝7.40Hz,1H),4.72(s,1H),3.33(s,3H),2.16-2.02(m,1H),2.01(s,6H),1.96-1.51(m,7H),1.20-0.79(m,6H).LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
实施例92
2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000255
根据实施例91的方法，按步骤1,2,3,4,5的顺序，在第1步用环戊基甲醛代替环己基甲醛制备。粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-55％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到化合物190(A和B的混合物)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝2.38Hz,1H),8.22(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.28Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.46(t,J＝7.65Hz,2H),7.40-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.11(m,1H),4.04(s,3H),2.51-2.35(m,1H),2.11-1.97(m,6H),1.96-1.83(m,2H),1.79(d,J＝10.79Hz,1H),1.72-1.44(m,4H),1.22-0.97(m,4H).LCMS(ESI)m/z:445(M+1)。
实施例93
2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000256
步骤1：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000257
根据实施例91，步骤1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-苯乙醛制备，收率36％。LCMS(ESI)m/z:396(M+1)。
步骤2：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000258
根据实施例91，步骤2的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇制备，收率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.40-7.29(m,14H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),5.48(s,1H),3.92(s,3H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:394(M+1)。
步骤3：
2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000259
根据实施例91，步骤3的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮和烯丙基溴化镁制备，收率45％。LCMS(ESI)m/z:436(M+1)。
步骤4：
3-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000260
根据实施例91，步骤4的方法，由2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇制备，粗品直接在下一步骤使用。LCMS(ESI)m/z:438(M+1)。
步骤5：
2-苄基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000261
将3-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(1.0g，2.3mmol)和二甲胺盐酸盐(563mg，6.9mmol)溶在在10mL甲醇中加入氰基硼氢化钠(217mg，3.45mmol)，混合物在16℃下继续搅拌16小时。将反应混合物倾入20mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和化合物193(B)(283.7mg,24.16％收率)。组分A经手性SFC(Column OD-5um；超临界CO2/MeOH(0.2％氨水)＝80/20；55mL/min；220nm)分离得到化合物191(A1)(26.91mg,2.5％收率)和化合物192(A2)(20.0mg,1.9％收率)。化合物191(A1)/化合物192(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(q,J＝7.7Hz,3H),7.28-7.20(m,6H),4.49(s,1H),3.98(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.02(s,6H),1.73-1.61(m,2H)；化合物193(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.29(s,6H),7.15-7.11(m,2H),4.32(s,1H),3.95(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.44(s,6H),1.91-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,1H).LCMS(ESI)m/z:467.2(M+1).
实施例94
4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000262
步骤1：
2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000263
根据实施例91，步骤1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-萘甲醛制备，收率43.4％。LCMS(ESI)m/z:432(M+1)。
步骤2：
2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000264
根据实施例91，步骤2的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇制备，收率47％。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
步骤3：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000265
根据实施例91，步骤3的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化镁制备，收率79.4％。LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
步骤4：
3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000266
根据实施例91，步骤4的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇制备，粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:474(M+1)。
步骤5：
4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000267
将3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)溶在在1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入2-(甲基氨基)乙醇(634mg，8.45mmol)，加入乙酸将pH调节至5，混合物在15℃搅拌0.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(159mg，2.53mmol)，并在15℃下继续搅拌2小时。将反应混合物倾入30mL水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25％-55％；水 (0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝60/40；45g/min；220nm)分离得到化合物198(A1)(28.14mg，3.13％收率)和化合物199(A2)(27.29毫克，3.03％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/i-PrOH(0.2％氨水)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到化合物200(B1)(44.9mg，4.99％收率)和化合物201(B2)(40.14mg，4.46％收率)，为白色固体。化合物198(A1)/化合物199(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.56-8.44(m,2H),8.16-8.10(m,1H),7.89(d,J＝2.26Hz,1H),7.85(d,J＝7.28Hz,3H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.50-7.30(m,10H),5.65-5.62(m,1H),3.54-3.35(m,2H),3.30-3.21(m,3H),2.69-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.41-2.30(m,3H),2.16(s,4H)；化合物200(B1)/化合物201(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.73-8.67(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.40-8.31(m,2H),7.91(s,2H),7.71-7.63(m,4H),7.50(t,J＝7.65Hz,4H),7.40-7.32(m,2H),7.18(br.s.,2H),6.94-6.90(m,3H),5.85-5.81(m,1H),4.18(s,4H),3.59-3.51(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.25(s,5H),2.17-2.08(m,1H).LCMS(ESI)m/z:533.3(M+1).
实施例95
1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000268
向叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，8.66mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(5mL)，在15℃下搅拌1小时，真空浓缩，得到氮杂环丁烷-3-醇(617mg)。将得到的氮杂环丁烷-3-醇(617mg，8.45mmol)溶在1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙胺(2mL)，将pH调节至5～6，加入3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)，0.5小时后加入氰基硼氢化钠(159mg，2.53mmol)，在15℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入30mL水中，用乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备型HPLC((GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈39％-69％；水(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离得到化合物202(A)(68.22mg，7.61％收率)，为白色固体和组分B。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％氨水)＝70/30；60mL/min；220nm)分离得到化合物203(B1)(11.44mg，1.28％收率)和化合物204(B2)(8.45mg，0.94％收率)，为白色固体。化合物202(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63-8.55(m,1H),8.53-8.44(m,2H),8.14-8.07(m,1H),7.88-.80(m,2H),7.78-7.62(m,4H),7.41(t,J＝6.40Hz,10H),5.75-5.68(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.88(d,J＝9.54Hz,2H),3.38(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.22-2.10(m,1H).化合物203(B1)/化合物204(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.80-8.68(m,1H),8.64-8.52(m,1H),8.40-8.31(m,1H),7.95-7.78(m,2H),7.75-7.57(m,4H),7.51(t,J＝7.15Hz,3H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10(br.s.,2H),6.93(br.s.,3H),5.83(br.s.,1H), 4.41-4.29(m,1H),4.15(s,3H),3.68-3.57(m,1H),3.53-3.41(m,1H),2.96-2.81(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.06–1.92(m,3H).LCMS(ESI)m/z:531.2(M+1).
实施例96
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000269
步骤1：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000270
氮气保护下，二异丙基胺(2.18g，21.5mmol)溶在30mLTHF中，搅拌下于-78℃慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，8.4mL，21.mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(2.5g，7.06mmol)溶在20mL四氢呋喃中逐滴加入到反应液中，-78℃下搅拌1小时。然后将2,3-二氟苯甲醛(1.10g，7.77mmol)溶在20mL四氢呋喃中历时5分钟逐滴加入。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。用饱和10mL氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯每次20mL萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：50/1～5/1)分离得到2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，31.39％收率)，灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:497.3(M+1)。
步骤2：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000271
氮气保护下，将2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，2.22mmol)和氯铬酸吡啶鎓(1.44g，6.66mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，在20～30℃下搅拌，氮气12小时。将反应液旋干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：50/1～10/1)分离得到2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，72.90％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:495.3(M+1)。
步骤3：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000272
氮气保护下，向2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，1.62mmol)的15mL四氢呋喃溶液中在0℃下加入烯丙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，8.10mL，8.1mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯每次10mL萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800mg，粗产物)，为黄色固体，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:537.4(M+1)。
步骤4：
4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000273
氮气保护下，将1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800.00毫克，1.49毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(319.61毫克，2.98毫摩尔)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和3mL水中，加入高碘酸钠(1.28g，5.97mmol)和四氧化锇(37.92mg，149.14ummol)，在20℃下搅拌2小时，用10mL水稀释反应液，乙酸乙酯每次10mL萃取3次。合并有机相，用20mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(800mg，粗品)，为黄色油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:539.4(M+1)。
步骤5：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000274
将4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(800mg，1.49mmol)和二甲胺盐酸盐(605.8mg，7.43mmol)溶在10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(112mg，1.78mmol)和0.1mL浓盐酸，反应混合物在10-35℃下搅拌2小时，用10mL水稀释，二氯甲烷每次10mL萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干，经制备型HPLC纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R  150*30mm*5um；乙腈31％-61％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物311(A1)(31.19mg，3.41％产率)和化合物312(A2)(28.76mg，3.15％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝55/45；70mL/min；220nm)分离得到化合物313(B1)(28.76mg，3.15％产率)和化合物314(B2)(18.40mg，2.01％收率)，为白色固体。化合物311(A1)/化合物312(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63(s,1H),8.52(br.s.,1H),8.30(d,J＝1.76Hz,1H),7.64(d,J＝8.28Hz,2H),7.52(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝7.28Hz,3H),7.08-6.94(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.51(br.s.,1H),2.39-2.15(m,8H),2.11-1.99(m,1H)；化合物313(B1)/化合物314(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.53(d,J＝2.38Hz,1H),8.01(d,J＝2.38Hz,1H),7.68(d,J＝7.28Hz,2H),7.61(d,J＝8.41Hz,2H),7.49(t,J＝7.28Hz,1H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.13-6.98(m,2H),5.12(s,1H),3.76(s,3H),2.48(br.s.,1H),2.30-2.02(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例97
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000275
根据实施例96的方法制备本实施例标题化合物，步骤1,2,3,4,5的顺序，其中在第1步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈:25％-55％；H2O(+0.0023HCOOH)；25ml/min；220nm/254nm)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Column:IC-10um；Condition:30％MeOH(氨水)60ML/MIN；检测波长:220nm)分离得到化合物287(A1)(19.79mg,2.6％收率)和化合物288(A2)(67.04mg,2.9％收率)，白色固体。组分B经手性SFC(Column:IC-10um；Condition:25％MeOH(氨水)60ML/MIN；检测波长:220nm)分离得到化合物289(B1)(67.04mg,2.9％收率)和化合物290(B2)(68.91mg,2.0％收率)，白色固体。化合物287(A1)/化合物288(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(s,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.39-7.38(d,J＝7.65Hz,3H),7.11-6.92(m,4H),5.25(s,1H),4.08(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.56-2.38(m,8H),2.11-2.07(m,1H)；化合物289(B1)/化合物290(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.67(d,J＝7.40Hz,3H),7.57-7.22(m,13H),7.17-6.92(m,3H),5.16(s,1H),3.77(s,3H),3.05(m,J＝4.89Hz,1H),2.44-2.30(s,8H),2.17-2.14(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523.2(M+1).
实施例98
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000276
步骤1：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000277
根据实施例96，步骤1的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和3,5-二氟苯甲醛制备，收率22.8％。LCMS(ESI)m/z:496(M+1)。
步骤2：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000278
根据实施例96，步骤2的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇制备，收率94％。LCMS(ESI)m/z:494(M+1)。
步骤3：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000279
根据实施例96，步骤3的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化镁制备，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z:536/538(M+1).
步骤4：
4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000280
根据实施例96，步骤4的方法，由1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇制备，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z:538/540(M+1).
步骤5：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000281
氮气保护下，将4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(500.00mg,928.71umol)和二甲胺盐酸盐(378.64mg,4.64mmol)溶在10mL甲醇中，0℃下一次性加入氰基硼氢化钠(87.54mg,1.39mmol)和0.1mL浓盐酸，在10-35℃搅拌2小时。反应液用20mL水稀释，二氯甲烷每次10mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33％-63％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到化合物315(A1)(9.83mg,1.73％收率)和化合物316(A2)(14.89mg,2.61％收率)，白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/Isopropanol(0.1％氨水)＝65/35；65mL/min；220nm)分离得到化合物317(B1)(27.33mg,4.8％收率)和化合物318(B2)(30.72mg,5.39％收率)，白色固体。化合物315(A1)/化合物316(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(d,J＝2.01Hz,1H)，8.29(d,J＝2.26Hz,1H),7.64(d,J＝8.53Hz,2H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.34(d,J＝7.53Hz,2H),7.11-6.97(m,5H),6.67(t,J＝8.91Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.39(br.s.,1H),2.18-2.02(m,9H)；化合物317(B1)/化合物318(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63(d,J＝2.26Hz,1H),8.03(d,J＝2.26Hz,1H),7.69(d,J＝7.28Hz,2H),7.62(d,J＝8.28Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.68(t,J＝8.78Hz,1H),4.81(s,1H),3.80(s,3H),2.34(d,J＝9.03Hz,1H),2.20-1.88(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例99
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000282
根据实施例98的方法制备本实施例标题化合物，步骤1,2,3,4,5的顺序，其中在第一步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈22％-52％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离得到组分A(145.8mg)和组分B(220.1mg)。组分A经手性SFC分离(IC-10um；25％MeOH(0.1％氨水)60mL/MIN；220nm)得到化合物279(A1)(12.63mg,2.7％)和化合物280(A2)(10.10mg,2.6％)，白色固体。组分B经手性SFC分离(AD-10um.,5um；30％i-PrOH(0.1％氨水)60g/min；220nm)得到化合物281(B1)(65.57mg,6.8％)和化合物282(B2)(95.54mg,7.9％)，白色固体。化合物279(A1)/化合物280(A2):1H NMR(400MHz,METHANO L-d4):δ8.66(d,J＝2.38Hz,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.72-7.26(m,6H),7.18-6.92(m,5H),6.67-6.65(t,J＝8.85Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.18-1.96(m,10H)；化合物281(B1)/化合物282(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(d,J＝2.38Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.69(d,J＝7.28Hz,2H),7.55-7.43(m,4H),7.40-7.08(m,5H),6.68(t,J＝8.91Hz,1H),4.80(s,1H),3.80(s,3H),2.41-2.21(m,1H),2.17-1.96(m,8H),1.95-1.77(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523(M+1).
实施例100
1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000283
步骤1：
(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000284
在氮气保护下，将3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(10.0g，37.4mmol)溶于无水乙醚(50mL)中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(100mL,37.5mmol)，继续搅拌30分钟。将4-氯苯甲醛(6.32g,44.9mmol)溶20mL无水乙醚(20mL)后，慢慢滴入该反应液中，加完后，在-78℃下继续搅拌1小时，加入100mL氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.20g,收率：50.37％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝2.38Hz,1H),7.83(d,J＝2.38Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),5.85(s,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：
5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000285
将(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.2g,18.8mmol)溶解在20mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中，加入10mL三乙基硅烷，在70℃下搅拌2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示反应完成。浓缩反应液，加入100mL碳酸钠溶液，二氯甲烷30mL每次萃取两次，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)分离得到5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.0g,84％)，无色油状物。
步骤3：
1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000286
氮气保护下，二异丙胺(4.86g,48.00mmol)溶于50mL四氢呋喃中，-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，19mL，48.0mmol),-78℃下继续搅拌1小时。将5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.00g,16.00mmol)溶于50mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-78℃搅拌1小时。将3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)丙-1-醇(4.00g,17.60mmol)溶于50mL四氢呋喃后，慢慢加入到反应液中，滴完后，-78℃再搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次100mL萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1～5/1)分离得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(5.0g,57.8％收率)， 为白色固体。LCMS(ESI)m/z:539,541.1(M+1).
步骤4：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000287
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.90g,3.52mmol)，4-氯苯基硼酸(660mg,4.22mmol)，碳酸钾(972mg,7.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(127mg,0.176mmol)混合在20mL1,4-二氧六环和4mL水中，加热到80℃搅拌5小时。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(sfc 80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)得到化合物327(A1)(230mg,11.44％收率)和化合物328(A2)(177mg,8.80％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC分离(sfc 80,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝60/40；70ml/min；220nm)得到化合物329(B1)(170mg,8.45％收率)and化合物330(B2)(156mg,7.75％收率)，为白色固体。化合物327(A1)/化合物328(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝2.38Hz,1H),8.44(d,J＝8.66Hz,1H),8.13(d,J＝6.65Hz,1H),7.87-7.78(m,4H),7.65(d,J＝7.91Hz,1H),7.57(t,J＝7.22Hz,1H),7.48-7.33(m,8H),5.61(s,1H),3.28(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.23(br.s.,1H),2.11-2.04(m,7H),2.02-1.97(m,1H)；化合物329(B1)/化合物330(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝2.26Hz,1H),8.58(d,J＝8.91Hz,1H),8.32(d,J＝2.38Hz,1H),7.92(m,2H),7.70(d,J＝8.03Hz,1H),7.63(t,J＝7.28Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.48-7.42(m,2H),7.36(t,J＝7.72Hz,1H),7.14(d,J＝8.53Hz,2H),6.88(d,J＝8.53Hz,2H),5.81(s,1H),4.17(s,3H),2.56(d,J＝8.66Hz,1H),2.11(d,J＝10.2Hz,2H),2.04(s,6H),2.00-1.95(m,1H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例101
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000288
步骤1：
1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000289
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.6g,2.96mmol)，双联片呐醇硼酸酯(1.5g,5.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(107mg,148umol)和醋酸钾(409.2mg,5.9mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，加热到80℃，搅拌16小时。加入60mL水到反应液中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,80.5％收率)黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:587.3(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000290
氮气保护下，将1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,2.39mmol)，1,4-二溴代苯(0.675g,2.86mmol)，碳酸钾(659mg,4.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(86mg,0.119mmol)溶在20mL1,4-二氧六环和4mL水中，加热到80℃搅拌16小时。反应液倒入到60mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(sfc 80,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％氨水)＝50/50；70ml/min；220nm)得到化合物323(A1)(48.40mg,3.29％收率)和化合物324(A2)(50.10mg,3.41％收率)。组分B通过手性SFC分离(sfc 80,AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.05％氨水)＝70/30；60ml/min；220nm)得到化合物325(B1)(10.90mg,0.74％收率)和化合物326(B2)(24.70mg,1.68％收率)。化合物323(A1)/化合物324(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝2.01Hz,1H),8.42(d,J＝8.66Hz,1H),8.25(br.s.,1H),8.14(d,J＝7.28Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.41Hz,2H),7.65(d,J＝8.16Hz,1H),7.53-7.60(m,3H),7.48-7.44(m,1H),7.38-7.34(m,3H),7.29(m,2H),5.59(s,1H)3.30(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.55-2.46(m,1H)2.32-2.26(m,1H),2.19(s,6H)2.04-1.97(m,1H).化合物325(B1)/化合物326(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(br.s.,1H),8.58(d,J＝9.03Hz,1H),8.32(d,J＝2.26Hz,1H),7.92(dd,J＝17.07,7.78Hz,2H),7.70(d,J＝7.91Hz,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,3H),7.53-7.47(m,3H),7.35(t,J＝7.72Hz,1H),7.13(d,J＝8.41Hz,2H),6.87(d,J＝8.41Hz,2H),5.81(s,1H),4.16(s,3H),2.57(m,1H),2.12(m,2H),2.05(s,6H),2.01-1.95(m,1H).LCMS(ESI)m/z:617.1(M+1).
实施例102
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(对甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000291
将中间体A(1.50g，2.97mmol)，对甲苯基硼酸(485mg，3.56mmol)，乙酸钾(583mg，5.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(109mg，148.97ummol)溶解在1,4-二氧六环/H2O(16mL/4mL)的混合溶剂中，氮气置换三次，然后加热至80℃，氮气保护下反应16小时。将反应混合物倾入水(30毫升)中，该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱层析纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)，随后通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)；25毫升/分钟)纯化，得到组分A和组分B。其中组分A通过手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝50/50；70g/min；220nm)分离得到化合物371(A1)(95.16mg，6.20％产率)和化合物372(A2)(124.42mg，8.11％产率)，均为白色固体。组分B通过手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)分离得到化合物373(B1)(73.94mg，4.82％收率)和化合物374(B2)(86.76mg，5.65％产率)，均为白色固体。化合物371(A1)/化合物372(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92-8.71(m,1H),8.68-8.55(m,1H),8.36-8.28(m,1H),7.96-7.79(m,2H),7.72-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,3H),7.35-7.27(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.92-6.85(m,3H),5.86-5.80(m,1H),4.14(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.42(s,3H),2.06(br.s.,9H).化合物373(B1)/化合物374(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.44(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.92-7.74(m,4H),7.65-7.55(m,2H),7.48-7.34(m,4H),7.30(br.s.,3H),7.25-7.18(m,1H),5.63(s,1H),3.38-3.23(m,3H),2.74-2.65(m,1H),2.39(s,6H),2.29-2.11(m,6H).LCMS(ESI)m/z:517.3(M+1).
实施例103
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000292
根据实施例102的方法，由中间体A和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。粗产品通过硅胶柱层析纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)，和通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化，得到组分A和 组分B，其中组分A通过手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物375(A1)(80.17mg，4.60％产率)和化合物376(A2)(64.19mg，3.68％产率)，均为白色固体。组分B通过手性SFC分离(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝65/35；70g/min；220nm)分离得到化合物377(B1)(121.62mg，6.98％产率)和化合物378(B2)(115.28mg，6.62％产率)，均为白色固体。化合物375(A1)/化合物376(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83-8.77(m,1H),8.66-8.59(m,1H),8.35-8.27(m,1H),7.97-7.85(m,2H),7.68-7.60(m,4H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.30(m,3H),7.18(d,J＝3.3Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),5.87-5.82(m,1H),4.17(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.11(d,J＝10.3Hz,2H),2.03(s,7H)；化合物377(B1)/化合物378(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52-8.38(m,2H),8.10-8.04(m,1H),7.86-7.76(m,4H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.28(m,8H),7.25(br.s.,1H),5.64(s,1H),3.27(s,3H),2.66-2.53(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.11(br.s.,7H)；LCMS(ESI)m/z:587.2(M+1).
实施例104
1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000293
根据实施例102的方法，由中间体A和(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸制备标题化合物。粗产品通过硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)，和制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B，其中组分A通过手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝55/45；70g/min；220nm)拆分得到化合物379(A1)(15.06mg,2.13％收率)和化合物380(A2)(23.37mg,3.31％收率)，均为白色固体。组分B通过手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝40/60；70g/min；220nm)拆分得到化合物381(B1)(14.96mg,2.12％收率)和化合物382(B2)(24.83mg,3.51％收率)，均为白色固体。化合物379(A1)/化合物380(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76-8.69(m,1H),8.68-8.63(m,1H),8.25-8.20(m,1H),7.93-7.84(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.17(br.s.,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.92-6.88(m,3H),5.83(s,1H),4.15(s,3H),3.81(s,3H),2.58-2.51(m,1H),1.98(s,9H)；化合物381(B1)/化合物382(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55-8.48(m,1H),8.46-8.41(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.83(s,4H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.41-7.30(m,4H),7.15-7.08(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.65(s,1H),3.78(s,3H),3.18(s,3H),2.58-2.51(m,1H),2.03(br.s.,9H)；LCMS(ESI)m/z:567.2(M+1).
实施例105
2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000294
步骤1：
1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000295
在氮气保护下，向1-(2-溴苯基)乙酮(5.00，25.12mmol)和二甲胺盐酸盐(8.19g，100.48mmol)的EtOH(100mL)混合物中20℃下一次性加入多聚甲醛(2.94g，32.66mmol)和浓盐酸(12M，0.1mL)。將混合物升温到80-90℃搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取。水相用碳酸钠碱化至pH约为10，然后用二氯甲烷/甲醇萃取(10：1，30ml×3)。合并第二次萃取的有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.60g，24.87％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:256.1/258.1(M+1).
步骤2：
2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000296
在干冰浴冷却，氮气保护下，将正丁基锂(2.5M，5.81mL，14.53mmol)逐滴加入到二异丙基胺(1.49g，14.76mmol)的THF(20mL)，将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.50g，4.84mmol)的THF溶液(10mL)溶液在-78℃，氮气保护下历时5分钟逐滴加入反应液中。将混合物在-78℃搅拌1.5小时。然后将1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.24g，4.84mmol)的THF(10mL)溶液在-78℃历时10分钟逐滴加入反应液中。将最终反应混合物在-78℃下继续搅拌1.5小时。该反应通过饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到的组分A和组分B。组分A经手型SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物(A1)(13.10mg,0.48％)和化合物384(A2)(17.80mg,0.65％)，均为白色固体。组分B经手型SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物385(B1)(27.60mg,1.01％)，为白色固体。化合物(A1)/化合物384(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(s,1H),8.29(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,4H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),5.70(s,1H),3.73(s,3H),2.95-2.84(m,1H),2.45-2.32(m, 1H),2.13-2.08(m,7H),1.99-1.88(m,1H)；化合物385(B1):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.47-7.38(m,4H),7.14(t,J＝7.1Hz,1H),7.08-6.93(m,4H),5.92(s,1H),4.07(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.15-2.10(m,7H),1.93-1.89(m,1H).
实施例106
2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000297
步骤1：
1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000298
根据实施例105，步骤1的方法，由1-(3-溴苯基)乙酮制备得到，收率62.2％。
LCMS(ESI)m/z:256.1/258.1(M+1).
步骤2：
2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000299
根据实施例105，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.50g,4.84mmol)和1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮制备得到。粗品经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)分离得到组分A和组分B。其中组分A经手型SFC(sfc-80；AD-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物(A1)(68.92mg,2.52％收率)和化合物387(A2)(75.43mg,2.75％)，均为白色固体。组分B经手型SFC(sfc-80；IC-10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物388(B1)(27.47mg,1.00％收率)和化合物389(B2)(30.04mg,1.10％收率)，均为白色固体。化合物(A1)/化合物387(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.29(m,7H),7.28-7.22(m,2H),7.12-7.05(m,1H),4.72(s,1H),3.79(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.17-2.04(m,8H),1.80-1.73(m,1H)；化合物388(B1)/化合物389(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),7.33(d,J＝7.4Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H), 7.15-6.97(m,4H),4.84(s,1H),4.07(s,3H),2.55-2.41(m,1H),2.17-2.06(m,8H),1.92-1.83(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:565.2/567.1(M+1).
实施例107
2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000300
步骤1：
1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000301
根据实施例105，步骤1的方法，由1-(4-溴苯基)乙酮制备得到，收率37.3％。
步骤2：
2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000302
根据实施例105，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.0g,3.23mmol)和1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮制备得到。粗品经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1～1/1)分离得到组分A和组分B。其中组分A经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；65g/min；220nm)拆分得到化合物390(A1)(81.52mg,7.41％收率)和化合物391(A2)(51.96mg,4.72％收率)，均为白色固体。组分A经手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm A.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物392(B1)(42.66mg,3.88％收率)和化合物393(B2)(44.17mg,4.02％收率)，均为白色固体。化合物390(A1)/化合物391(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74-8.68(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.34(s,4H),7.29(s,2H),7.06-6.98(m,3H),4.81(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.04(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.04(s,8H),1.77-1.73(m,1H)；化合物392(B1)/化合物393(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57-8.53(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(s,6H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),4.85-4.73(m,1H),4.70(s,1H),3.75(s,3H),2.28-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,8H),1.74-1.69(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:565.2/567.1(M+1).
实施例108
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000303
步骤1：
5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000304
在氮气保护下，向5-溴-2-甲氧基吡啶的溶液(10.00g，53.19mmol)和(4-氯苯基)硼酸(9.15g，58.5mmol)的1,4-二氧六环/水(50mL/10mL)溶液中依次加入碳酸钾(11.03g，79.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.88克，5.31mmol)。将反应混合物加热至90-95℃搅拌4小时，随后冷却至25℃并在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相，用饱和盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(13g，粗品)，其为深褐色固体(冷却后)，粗品未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基
Figure PCTCN2015083626-appb-000305
将溴(21.83g，136.57mmol)溶在醋酸(50mL)中，在氮气保护，25℃条件下历经4小时慢慢加入5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(12.00g，54.63mmol)的DMF(50mL)溶液。该混合物在25℃下搅拌24小时。将反应溶液倾入亚硫酸氢钠的水溶液(0.4M，1L)中，有大量固体洗出，过滤沉淀物，用水(100mL×2)和MeOH(100mL)打浆洗涤，过滤干燥得到3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(11.00g，67.44％收率)，为白色固体，粗品未经纯化直接用于下一步骤。
步骤3：
(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(2,3-二甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000306
氮气保护下，在-78℃向3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.00g，16.75mmol)的THF(60mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，8.71mL，21.77mmol)，该混合物在此温度下搅拌1小时，然后将2,3-二甲氧基苯甲醛(3.34g，20.10mmol)的THF(60mL)溶液加入到该混合物中。将所得混合物在-70～-60℃继续搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，倾入水(50mL)中。水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1，10/1～至1/1)纯化得到[5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-(2,3-二甲氧基苯基)甲醇(2.92g，45.2％收率)，为黄色固体。
步骤4：
5-(4-氯苯基)-3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000307
将[5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-(2,3-二甲氧基苯基)甲醇(2.70g，7.00mmol)溶解在三氟乙酸(0.8g，7.0mmol)中，25℃下慢慢加入三乙基硅烷(5.11g，43.95mmol)。将混合物加热到60℃搅拌5小时，真空浓缩得到残余物，将其倒入饱和碳酸钠(30mL)水溶液中，并于25℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～50/1)纯化，得到5-(4-氯苯基)-3-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶(850.00mg，32.83％收率)，为黄色固体。
步骤5：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000308
氮气氛保护下，在-78℃将正丁基锂(在己烷中2.5M，1.84毫升，4.60毫摩尔)慢慢滴加到二异丙基胺(465.47毫克，4.60毫摩尔)的THF(5毫升)中。该混合物在-78℃下搅拌1小时。然后慢慢加 入5-(4-氯苯基)-3-中的溶液-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-吡啶(850.00毫克，2.30毫摩尔)的THF(15.00毫升)溶液。将该混合物在-60～-70℃下继续搅拌1小时。然后在慢慢滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(679.32毫克，2.76毫摩尔)的THF溶液(15.00毫升)，该最终混合物在-60～-70℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10毫升)淬灭中，倾入水(30毫升)中，相用EtOAc(30毫升×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)和制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)纯化得到组分A和组分B。其中组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物394(A1)(83.86mg,5.80％收率)和化合物395(A2)(85.70mg,5.94％收率)，均为白色固体。组分B经手型SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝50/50；70g/min；220nm)分离得到化合物396(B1)(30.46mg,1.97％收率)和化合物397(B2)(68.76mg,4.80％收率)，均为白色固体。化合物394(A1)/化合物395(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.41(d,J＝12.0Hz,6H),7.12-7.07(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.65-6.59(m,1H),5.50-5.46(m,1H),4.13(s,3H),3.72(s,3H),3.59(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.19-2.07(m,8H),1.99(br.s.1H)；化合物396(B1)/化合物397(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.34(m,7H),7.10(s,1H),7.01(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.42-5.40(m,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.24-2.18(m,1H),2.07-1.97(m,8H),1.73(d,J＝14.1Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:615.2(M+1).
实施例109
2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁 -2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000309
根据实施例108，步骤5的方法，由5-(4-氯苯基)-3-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶(610.00mg,1.65mmol)和1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(419.15mg,1.98mmol)制备得到。粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30％-60％；水(0.225％甲酸)；25mL/min)纯化得到组分A和组分B。其中组分A经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到化合物398(A1)(14.10mg,1.46％收率)和化合物399(A2)(15.22mg,1.59％收率)，均为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD 250×30mmI.D.,5um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3·H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离了得到化合物400(B2)(25.90mg,2.67％收率)，为白色固体。.化合物398(A1)/化合物399(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27-8.18(m,2H),8.03-7.99(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.51-7.35(m,5H),7.20-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.83(s,1H),6.63-6.57(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.15(s,3H),3.71(s,3H),3.59(s, 3H),2.42-2.33(m,2H),2.15-2.06(m,7H),2.04-2.01(m,1H)；化合物400(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62-8.57(m,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),7.43-7.35(m,6H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.84-6.80(m,1H),5.46-5.42(m,1H),4.01(s,3H),3.91(s,3H),3.77(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.00(s,7H),1.80(br.s.,2H).LCMS(ESI)m/z:581.2(M+1).
实施例110
1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000310
步骤1：
5-溴-2，6-二甲氧基-吡啶-3-羧酸
Figure PCTCN2015083626-appb-000311
氮气保护，在-70～-60℃下，将正丁基锂(2.5M，13.5mL，33.75mmol)慢慢滴加到3,5-二溴-2,6-二甲氧基吡啶(10.0g，33.7mmol)的异丙醚(100mL)混合物溶液中。加毕，将混合物维持在-70-60℃下搅拌10分钟。将干冰(7.41g，168mmol)分批加入到反应体系中，继续在-70～60℃下搅拌10分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×10)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其悬浮在20mL石油醚中，在25℃下搅拌10分钟。将沉淀物过滤并干燥，得到5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸(6.70g，75.91％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.24(s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H).
步骤2：
5-溴-N，2，6-三甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015083626-appb-000312
将5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸(5.00g，19.1mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入HATU(8.71g，22.9mmol)和三乙胺(5.43g，53.6mmol)。在26℃下搅拌0.5小时后，将N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.23g，22.9mmol)加入到混合物中，在26℃继续搅拌48小时。然后向混合物中加入水(100毫升)并用二氯甲烷萃取(50mL×3)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化得到5-溴-N，2,6-三甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(3.5g，60.1％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z:305.0/307.0(M+1)。
步骤3：
(5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000313
氮气保护下，在0℃向5-溴-N，2,6-三甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(3.50g，11.47mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液中加入苯基溴化镁(2.8M，8.19mL，22.93mmol)，加毕，搅拌1小时。然后用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将得到的残余物用硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化得到(5-溴-2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-苯基甲酮(3.20g，86.60％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.45(m,2H),4.10(s,3H),3.90(s,3H)
步骤4：
[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000314
将(5-溴-2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-苯基甲酮(3.20g，9.93mmol)，(4-氯苯基)硼酸(2.33g，14.9mmol)和碳酸钠(2.11g，19.9mmol)混合在1,4-二氧六环/水(8mL/2mL)溶液中，氮气保护下，在28℃加入Pd(dppf)Cl2(726mg，993ummol)。加毕，将反应混合物加热到80℃，在氮气保护下搅拌20小时，然后冷却到28℃，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)纯化得到[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮(3.30g，93.93％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.87-7.79(m,3H),7.60-7.56(m,1H),7.51-7.45(m,4H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.95(s,3H)。
步骤5：
3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶
Figure PCTCN2015083626-appb-000315
氮气保护下，在0℃向(甲氧基亚甲基)三苯基正膦盐酸盐(15.0g，43.8mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入KHMDS(8.19g，41.0mmol)，在此温度下搅拌30分钟。然后在0℃下加入[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮(3.30g，9.33mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)。加毕，将反应混合物在28℃下搅拌18小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0～10/1)纯化，得到3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶(3.90g，粗品)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/z:382.1(M+1)。
步骤6：
2-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基乙醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000316
在32℃下，向3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶(3.90g克，10.2毫摩尔)的DCM(40毫升)溶液中加入三氟乙酸(5.82克，51.1毫摩尔)，并在此温度搅拌20小时。将该反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-苯基乙醛(3.30克，粗品)，为黄色油状物，粗品未经纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:368.0(M+1)。
步骤7：
2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000317
将镁屑(2.18g，89.7mmol)和碘(22.8mg，89.7ummol)悬浮在无水四氢呋喃(30.00mL)中，在28℃氮气保护下加入2-溴萘(1.5g，7.25mmol)，将反应加热直至颜色消失。然后将2-溴萘(7.79g，37.65mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液逐滴加入。加毕，将反应液维持在30℃下搅拌1小时。将上述新鲜制备1-萘基溴化镁四氢呋喃溶液(1M,15mL)在0℃氮气保护下逐滴加入到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基〕-2-苯基乙醛(3.30g，8.97mmol)的无水四氢呋喃(20.00mL)溶液中，搅拌1.5小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1)纯化得到2-[5-(4-氯苯基基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇(2.00g，粗品)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:496.2(M+1)。
步骤8：
2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮
Figure PCTCN2015083626-appb-000318
将2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇(1.80g，3.63mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在32℃下加入戴斯-马丁氧化剂(3.08g，7.26mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～80/1)纯化得到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮(1.10g，61.34％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.48-7.30(m,11H),6.21(s,1H),3.99-3.94(m,6H)。
步骤9：
1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-(1-萘基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000319
在氮气保护，0℃下向2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮(1.10g，2.23mmol)的无水四氢呋喃(10.0mL)溶液中慢慢滴加烯丙基溴化镁(1M,4.46mL,4.46mmol)的乙醚溶液，维持0℃搅拌30分钟。反应混合液用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基] -2-(1-萘基)-1-苯基压抑-4-烯-2-醇(1.20g，粗品)，为黄色油状物，粗品无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤10：
4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羟基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛
Figure PCTCN2015083626-appb-000320
将1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-(1-萘基)-1-苯基-戊-4-烯-2-醇(1.20g，2.24mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(15.0mL/5.0mL)混合溶剂中，在32℃下加入高碘酸钠(1.92g，8.95mmol)，2,6-二甲基吡啶(480mg，4.48mmol)和四氧化锇(5.69mg，22.39umol)。加毕，将反应混合液搅拌0.5小时。水(30mL)加入到反应液中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羟基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛(1.80g，粗品)，为黄色油状物，粗品无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:538.2(M+1)。
步骤11：
1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
Figure PCTCN2015083626-appb-000321
将4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羟基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛(1.20g，2.23mmol)溶解在甲醇(10.0毫升)中，在28℃下加入二甲胺盐酸盐(546mg，6.69mmol)和氰基硼氢化钠(210mg，3.35mmol)。加毕，将反应液在28℃下继续搅拌18小时。向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其经制备型HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈50-80％；水(0.225％trifluoroacetic acid)；25mL/min)纯化得到组分A和组分B。其中组分A经手性SFC(SFC 80,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％NH3·H2O)＝60/40；70mL/min；220nm)拆分得到化合物401(A1)(16.07mg,1.18％收率)和化合物402(A2)(19.75mg,1.44％收率)，均为白色固体。组分B经手性SFC(SFC 80,IC-10um；超临界CO2/MeOH(0.05％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物403(B1)(21.39mg,1.69％收率)，为淡黄色固体和化合物404(B2)(20.65mg,1.63％收率)，为白色固体。化合物401(A1)/化合物402(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,2H),7.46-7.70(m,6H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),6.82-6.90(m,3H),5.73(br.s.,1H),4.19(s,3H),4.02(s,3H),2.68-2.75(m,1H),2.17(br.s.,2H),2.06(s,6H),1.88-1.95(m, 1H)；化合物403(B1)/化合物404(B2):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.47-8.70(m,2H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.78(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.32-7.51(m,8H),7.24-7.28(m,1H),5.59(s,1H),3.67(s,3H),3.29-3.32(m,3H),2.76(br.s.,1H),2.25-2.37(m,2H),2.13(br.s.,6H),2.00(br.s.,1H)；LCMS(ESI)m/z:567.2(M+1).
药理学部分
第一部分：使用耻垢分枝杆菌菌株ATCC19420测试抗肺结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度12.8mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的所有孔中加入30μl DMSO。在第1列孔中加入30μl化合物母液，吹打混匀后从第1列孔取30μl加入第2列孔并吹打混匀。以此操作至第11列。第12列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第1列到第12列，对应化合物浓度为6.4，3.2，1.6，0.8，0.4，0.2，0.1，0.05，0.025，0.0125，0.00625，0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以u-底96孔板(Costar 3788)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl含0.02％吐温80的CA-MHB(BD-212322)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。
提前两天将细菌接种于罗氏改良斜面培养基(Difco-244420)上，于37℃培养箱培养48小时。测试当天从培养基斜面上收取细菌菌落并悬浮于含0.02％吐温80的无菌生理盐水中。在菌液中加入7-10个直径为3mm的无菌玻璃珠，使用涡旋仪在最大转速打散细菌。使用西门子浊度仪(Siemens MicroScan turbidity meter)调节菌液浊度至0.10，对应细菌浓度为～1.5×108cfu/ml。用CA-MHB+0.02％吐温80培养基先稀释此菌液20倍，后再稀释25倍(共500倍)。稀释后的菌液将用来接种子板。
在子板的每一孔中加入100μl菌液。每孔中将含：～3.0×104cfu细菌，1％DMSO，以及梯度稀释的化合物于200μl CA-MHB+0.02％吐温80培养基中。将完成后的子板放置于30℃培养箱培养。72小时后读取最小抑菌浓度(MIC)。
阅读MIC的标准参照CLSI方法M7-A7定义为：完全或显著抑制细菌增长的药物最低浓度。化合物检测结果列于表1。
第二部分：使用H37Rv菌株测试抗结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度10mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的第2列至第11列孔内加入30μl DMSO。加30μl化合物母液于第2列孔，混匀后从第2列孔取30μl加入第3列孔并吹打混匀。以此操作至第10列。第11列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第2列到第11列，对应化合物浓度为5,2.5,1.25,0.625,0.3125,0.156,0.078,0.039,0.02,0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以平底96孔板(Greiner 655090)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl 7H9(Sigma M0178)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。子板A和H行，第1和第12列只含7H9培养基。
将甘油冻存管中的H37Rv菌株接种于含0.05％吐温80的7H9培养基中，于37℃,200转每分钟的摇床内培养4个星期。将菌液用含0.05％吐温80的7H9培养基洗涤两次并重悬浮于相同培养基内。使用同样的培养基将菌液的吸光度调为OD550＝0.4-0.5之间。分装此菌液于微型离心管中并储存于-80℃。 储存时间不超过1个月。在测试当天，将分装的菌液化冻。用7H9培养基将化冻菌液稀释20倍后再稀释50倍，共1000倍稀释，此菌液将用于接种子板。将100μl菌液接种于子板的每一孔中，第12列加100μl 7H9培养基，不加菌液。
将测试子板放于37℃培养箱内培养，湿度维持在>80％。一个星期之后开始，每天向一含细菌的第1列孔和一不含细菌的第12列孔内加入12.5μl含20％吐温80的7H9培养基和20μl Alamar蓝(Invitrogen DAL1100)，并继续培养24小时后观察。当第1列孔内的菌液能将所加入的Alamar蓝于24小时内还原为粉色时，加含20％吐温80的7H9培养基和Alamar蓝于测试板上的所有孔内，37℃继续陪养24小时后测量荧光值。
最小抑菌浓度(MIC)定义为：通过肉眼观察能够完全抑制Alamar蓝变色的最小药物浓度，或通过荧光计测量能够抑制超过90％还原型Alamar蓝生成的最小药物浓度。化合物检测结果列于表1。
表1 体外筛选结果
Figure PCTCN2015083626-appb-000322
Figure PCTCN2015083626-appb-000323
注：ATCC--美国型培养菌种集；MABA--微孔板阿尔玛蓝显色测试；LORA--厌氧条件下恢复测试；Vero Cell--非洲绿猴肾细胞；IC50--半数抑制浓度；Hela--人宫颈癌细胞；CC50--半数细胞毒性浓度。
____结果分析：本发明开发的大部分化合物对耻垢分枝杆菌都具有很好的抑制活性，其中有很多化合物无论在有氧(MABA)还是厌氧(LORA)条件下对结核分支杆菌的抑制活性都优于或者等同于已上市的抗结核药物贝达喹啉。并且，这一些列化合物对Vero和Hela细胞都没有明显的细胞毒性。
第三部分：化合物对耐药结核分枝杆菌体外药效评估
我们利用第二部分提到的相同方法，选用药敏和耐药结核分枝杆菌菌株对本发明开发的部分化合物进行了活性测试，结果显示在表2中。
表2：部分测试化合物对药敏和耐药结核分枝杆菌活性MIC(uM)
Figure PCTCN2015083626-appb-000324
注：MIC--最小抑制浓度；MABA--微孔板阿尔玛蓝显色测试；vs--对，相对；H37Rv--野生型H37Rv菌 株；rRMP--对利福平耐药的结核分枝杆菌菌株；rINH--对异烟肼耐药的结核分枝杆菌菌株。
结果分析：本发明开发的化合物不仅对野生型结核分枝杆菌H37Rv有较好的抑制作用，对耐利福平和耐异烟肼的菌株也表现出了较好的抑制作用，其中化合物115和133对所测三种菌株的抑制活性都与已上市的抗结核药物贝达喹啉相当。
第四部分：化合物在结核分枝杆菌喷雾感染小鼠体内模型药效评估
结核杆菌的培养：培养结核杆菌(ATCC35801)所用的培养基为Middlebrook 7H9，本实验在该培养基的基础上，又添加了添加了0.2％甘油，0.05％吐温-80和10％油酸-白蛋白-右旋糖-过氧化氢酶培养基。37℃培养，4周后，离心沉淀，用含有0.05％吐温-80的PBS清洗，然后用8-μm滤膜过滤以减少聚集，分装成0.5ml每管，储存在-80℃冰箱中，或者用于感染小鼠。
动物接受和分组：本实验所用小鼠为19-20克重的雌性Balb/c小鼠，这些动物购买自美国的Charls Rever实验室或者Harlan。动物感染前的第三天到达设施，经过大致的健康检查后，动物随机被分进不同的笼盒，每笼4-5只小鼠。分笼后，动物会被饲养在标准化实验条件下，并被给予足够的食物和饮水
小鼠的感染和药物处理：细菌悬液用Middlebrook 7H9培养基稀释到指定OD，以使最终配置的细菌浓度估计值达到2*106CFU/毫升左右。感染所用菌液的实际含菌量将进行测量，方法是10倍倍比稀释感染所用菌液，取每个稀释度50微升涂到6孔平板，培养基为7H11琼脂板，37度培养14-18天后进行计数。所有小鼠通过吸入方式进行感染。
感染3天后，取5只小鼠进行安乐死并取肺组织研磨后测试肺部的荷菌量。具体做法为，取出小鼠肺部并放入3毫升的HBSS，进行匀浆处理，然后取100微升原液加入900微升HBSS中对原液进行10倍倍比稀释，然后同样方法稀释1:10的样品，以此类推，直到1:10000.充分混匀各稀释孔；每个稀释度50微升涂到6孔平板，培养基为7H11琼脂板，37度培养14-18天后进行计数，每个稀释度做两个重复孔以求平均值。
感染后10天，再取8只小鼠进行安乐死，取肺组织研磨后测试肺部的荷菌量。将剩余的所有小鼠进行称重并将称重结果记录下来。阳性药利福平用20％羟丙基beta环糊精进行配置，终浓度为每毫升1.5毫克。其他合成药物的配制浓度均为每毫升2.5毫克。根据体重，以每千克体重给药10毫升的给药 体积，用灌胃的方式，按照下表中的描述对不同组的小鼠进行不同的药物处理。整个给药周期持续四周，工作日每天给药一次。
治疗组实验设计如表3所示。
表3.治疗组实验设计
Figure PCTCN2015083626-appb-000325
注：T3--第三天；T10--第十天；T35--第35天；CMC--羧甲基纤维素；RMP--利福平；20％CD (pH-3)--20％β-环糊精(pH～3)。
感染35天后，安乐死所有的小鼠，并取肺组织研磨后点板计算荷菌量。实验结果如图1所示。
结果分析：通过比较未感染组第3天、第10天和第35天的小鼠肺部荷菌量结果，可以看出如果不做任何处理，小鼠的肺部荷菌量呈连续增长趋势。与溶剂处理组相比，阳性对照利福平可以显著的降低小鼠的肺部荷菌量，降低数量极为1.8个log,而合成的阳性对照品贝达喹啉则显著降低达到5.2个log。两个所测样品化合物115和133针对结核菌的杀菌或抑菌效果也很明显，基本与合成的阳性对照品相似，达到显著降低5.2-5.4个log。由此可见，本发明发现的两个新颖的化合物有较大希望成为潜在的疗效显著的针对结核菌的抗生素。

Claims (14)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2015083626-appb-100001
    其中，
    R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烃基、C1-10杂烃基、C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10杂烃基；
    m为0、1、2或3；
    R2选自H、卤素、卤代烷基、OH、CN、NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基；
    R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基、6～12元杂芳基-亚烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元环烷基-亚烷基或3～6元杂环烷基-亚烷基；
    R4代表任选被0、1、2或3个R01取代的C1-8-烷基；
    R5和R6分别独立地选自H、C1-8-烷基或苄基，所述C1-8-烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或CF3所取代；
    T1和T2分别独立地选自CH和N；
    X选自CH、-C(C6-12芳基)-、-C(卤素)-,-C(C1-10烷基)-,-C(C1-10烷氧基)-,-C[N(二-C1-10烷基)]-和N；
    Y选自CH和N；
    R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(＝O)、CH3OC(＝O)、CH3S(＝O)2、CH3S(＝O)C1-8–烷氧基和C1-8-烷基；
    “杂”代表杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NHC(＝O)NH-；
    杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；
    任选地，R5和R6共同连接到同一原子上形成一个3～6元环。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、 R11或
    Figure PCTCN2015083626-appb-100002
    其中R11选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元环烃基和5～6杂环烃基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自H、F、Cl、Br、I、R101和
    Figure PCTCN2015083626-appb-100003
    其中R101选自任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3O或CF3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-4环烷基、
    Figure PCTCN2015083626-appb-100004
    D101选自CH2、O、S、NH和N(CH3)；
    D102为CH2或单键；和
    T101为CH或N。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自：
    Figure PCTCN2015083626-appb-100005
    Figure PCTCN2015083626-appb-100006
  5. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2选自H、卤素、羟基，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2选自H、卤素、羟基、CH3O和CF3。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的苯基-(CH2)0-3、萘基-(CH2)0-3和C3-6环烷基-(CH2)0-3。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R3选自：
    Figure PCTCN2015083626-appb-100007
  9. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R4、R5和R6分别独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2或S(＝O)2NH2所取代。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R4、R5和R6分别独立地选自CH3和
    Figure PCTCN2015083626-appb-100008
  11. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体， 其中结构单元
    Figure PCTCN2015083626-appb-100009
    选自
    Figure PCTCN2015083626-appb-100010
    和
    Figure PCTCN2015083626-appb-100011
  12. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自:
    1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；
    2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    3)1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
    4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
    5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
    6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
    7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    8)1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
    9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
    14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
    15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
    16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；
    18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    19)1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    28)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
    30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
    31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    32)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    35)4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    41)1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；
    45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；
    51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；
    52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；
    54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
    67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
    68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
    69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
    70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；
    71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；
    72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
    73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
    74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
    75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
    76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
    79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
    85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    89)1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    91)2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    92)2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
    94)4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    95)1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-醇；
    96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
    98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇；
    99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
    100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇；
    101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇；
    102)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(对甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    103)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    104)1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
    105)2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    106)2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    107)2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
    108)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
    109)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
    110)1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。
  13. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物的制备方法，其选自：
    a)在合适的催化剂和溶剂条件下，由式(II)中间体制备式(I)化合物，其中W1代表合适的离去基团：
    Figure PCTCN2015083626-appb-100012
    其他变量如权利要求1所定义；
    b)在合适的碱和合适的溶剂条件下，由式(III)化合物与式(IV)化合物相反应制得：
    Figure PCTCN2015083626-appb-100013
    其他变量如权利要求1所定义；或者，
    c)在适当条件下，由式(III)化合物五步反应制得：
    Figure PCTCN2015083626-appb-100014
    其他变量如权利要求1所定义。
  14. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物在制备治疗结核分枝杆菌疾病药物中的应用。
PCT/CN2015/083626 2014-07-14 2015-07-09 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 WO2016008381A1 (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017103451A RU2664587C1 (ru) 2014-07-14 2015-07-09 Производные пиридина и их применение против микобактерий
BR112017000764-9A BR112017000764B1 (pt) 2014-07-14 2015-07-09 Composto, método para preparar o composto e uso do composto
EP15821285.2A EP3170810B1 (en) 2014-07-14 2015-07-09 Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
JP2017502218A JP6362235B2 (ja) 2014-07-14 2015-07-09 ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
US15/325,824 US9878982B2 (en) 2014-07-14 2015-07-09 Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
CA2954872A CA2954872C (en) 2014-07-14 2015-07-09 Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
ZA2017/01066A ZA201701066B (en) 2014-07-14 2017-02-13 Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410335196.XA CN105330595B (zh) 2014-07-14 2014-07-14 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN201410335196.X 2014-07-14
CN201510383612.8 2015-07-02
CN201510383612 2015-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016008381A1 true WO2016008381A1 (zh) 2016-01-21

Family

ID=55077907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2015/083626 WO2016008381A1 (zh) 2014-07-14 2015-07-09 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9878982B2 (zh)
EP (1) EP3170810B1 (zh)
JP (1) JP6362235B2 (zh)
BR (1) BR112017000764B1 (zh)
CA (1) CA2954872C (zh)
RU (1) RU2664587C1 (zh)
TW (1) TWI572592B (zh)
WO (1) WO2016008381A1 (zh)
ZA (1) ZA201701066B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019507769A (ja) * 2016-03-07 2019-03-22 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
JP7184915B2 (ja) * 2018-02-28 2022-12-06 クレストーン・インコーポレーテッド 新規の抗マイコバクテリア複素環式アミド
WO2020047596A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Monash University Antibacterial compounds and methods of use
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671667A (zh) * 2002-07-25 2005-09-21 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
CN1976704A (zh) * 2004-05-28 2007-06-06 詹森药业有限公司 取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途
CN101232884A (zh) * 2005-06-08 2008-07-30 詹森药业有限公司 作为抗菌剂的喹啉衍生物
CN101547907A (zh) * 2006-12-06 2009-09-30 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
CN101553470A (zh) * 2006-12-06 2009-10-07 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения
DE69908555T2 (de) * 1998-01-26 2004-05-06 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Chinolinderivate als antibakterielles arzneimittel
BR112012024705A2 (pt) * 2010-03-31 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados antibacterianos de isoquinolin-3-ilureia

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671667A (zh) * 2002-07-25 2005-09-21 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
CN1976704A (zh) * 2004-05-28 2007-06-06 詹森药业有限公司 取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途
CN101232884A (zh) * 2005-06-08 2008-07-30 詹森药业有限公司 作为抗菌剂的喹啉衍生物
CN101547907A (zh) * 2006-12-06 2009-09-30 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
CN101553470A (zh) * 2006-12-06 2009-10-07 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3170810A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019507769A (ja) * 2016-03-07 2019-03-22 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
JP2021191769A (ja) * 2016-03-07 2021-12-16 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
JP7453946B2 (ja) 2016-03-07 2024-03-21 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2664587C1 (ru) 2018-08-21
CA2954872C (en) 2019-08-13
JP2017523966A (ja) 2017-08-24
CA2954872A1 (en) 2016-01-21
EP3170810A4 (en) 2017-12-06
EP3170810A1 (en) 2017-05-24
TWI572592B (zh) 2017-03-01
US20170174628A1 (en) 2017-06-22
ZA201701066B (en) 2019-06-26
BR112017000764B1 (pt) 2022-07-12
JP6362235B2 (ja) 2018-07-25
BR112017000764A2 (pt) 2017-11-21
EP3170810B1 (en) 2018-09-19
TW201604185A (zh) 2016-02-01
US9878982B2 (en) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI572592B (zh) 吡啶衍生物及其作為抗分枝桿菌的應用
CN105330595B (zh) 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
CN110372550B (zh) 芳基醚及其用途
TWI586661B (zh) 烷氧吡唑作爲可溶性鳥苷酸環化酶活化劑
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
TW201639819A (zh) 苯并氮呯二甲醯胺化合物
TW201506024A (zh) 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物
AU2011205302A1 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
JP5653842B2 (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
EP1644320A1 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
TW201418218A (zh) 部份飽和的含氮雜環化合物
TW201706275A (zh) 具有ｈｉｖ複製抑制作用之含氮３環性衍生物
JP2017502010A (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン誘導体
JP2007504229A (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのビピリジルアミン類およびエーテル類
TW201534585A (zh) 二氫吡啶酮ｍｇａｔ２抑制劑
TWI250152B (en) N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
CA3194020A1 (en) Compound, aldehyde dehydrogenase 2 activating agent, pharmaceutical composition, and therapeutic and/or prophylactic drug
KR20210022646A (ko) 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도
JP6518692B2 (ja) 多環式ｈｅｒｇ活性化剤
TW200817361A (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
WO2019087162A1 (en) Polycyclic herg activators
CN100526301C (zh) 1,2-二(环式基)取代苯化合物
JPH05503516A (ja) チオホルムアミド誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15821285

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2954872

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15325824

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017502218

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017000764

Country of ref document: BR

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015821285

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015821285

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017103451

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017000764

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170113