BR112017000764B1 - Composto, método para preparar o composto e uso do composto - Google Patents

Composto, método para preparar o composto e uso do composto Download PDF

Info

Publication number
BR112017000764B1
BR112017000764B1 BR112017000764-9A BR112017000764A BR112017000764B1 BR 112017000764 B1 BR112017000764 B1 BR 112017000764B1 BR 112017000764 A BR112017000764 A BR 112017000764A BR 112017000764 B1 BR112017000764 B1 BR 112017000764B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dimethylamino
phenylbutane
compound
naphthalin
methoxy
Prior art date
Application number
BR112017000764-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017000764A2 (pt
Inventor
Zhaozhong DING
Shushui Chen
Zhigang Huang
Wei Luo
Zhe CAI
Yepeng WANG
Dongdong TANG
Original Assignee
Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd.
Cisen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410335196.XA external-priority patent/CN105330595B/zh
Application filed by Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd., Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd.
Publication of BR112017000764A2 publication Critical patent/BR112017000764A2/pt
Publication of BR112017000764B1 publication Critical patent/BR112017000764B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Foi revelado um método para preparar uma série de novos derivativos de piridina e seus usos. Tais derivativos podem ser usados no tratamento de doenças relacionadas causadas por micobactéria, particularmente patogênica, tais como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium e Mycobacterium marinum.

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção refere-se a um método de preparo e uso de uma série de novos derivativos de piridina. Tais derivativos sãoúteis para tratar as doenças relacionadas à micobactéria, especialmente para tratar doenças causadas por micobactéria patogênica, tais como, M. tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
Histórico da técnica
[002] A tuberculose de micobactéria é o patógeno da tuberculose. Como umadoençaglobalmentefrequente e infecciosa fatal, cerca de mais de 8 milhões de pessoasforaminfectadasanualmente e 2 milhões de pessoasmorreram de tuberculose, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. Na últimadécada, oscasos de tuberculoseaumentaramemuma taxa de 20% no mundo, particularmentenasáreaspobres. Se estatendênciacontinuar, oscasos de tuberculosesãomuitoprováveis de continuar a aumentaremuma taxa de 41% naspróximasduasdécadas. Nos primeiros 50 anos, após a aplicaçãoinicial de quimioterapia, a tuberculose sempre foi a principal doençainfecciosalevando à morteadulta, sendosuperadaapenas pela AIDS. As complicações da tuberculoselevaram à emergência de muitascepasresistentes, que tambémdesenvolveram um relacionamentosimbiótico com a AIDS. A populaçãoinfectada com tuberculose, cujos testes de HIV forampositivos, é 30 vezesmaispropensa a desenvolvertuberculoseativa, se comparada à populaçãocujos testes de HIV foramnegativos. Na média, a morte de umaemcadatrêspessoas que morreram de AIDS foicausadaportuberculose.
[003] Ostratamentosatuais para tuberculoseusamumacombinação de múltiplosagentes. Por exemplo, umafórmularecomendadapeloServiço de SaúdePública dos Estados Unidos incluiumacombinação de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutolpordois meses, seguidoporumacombinação de isoniazida e rifampicinaporquatro meses. Para ospacientesinfectados com AIDS, o usodestacombinação de drogaprecisa ser estendido para sete meses. Para pacientesinfectados com tuberculoseresistente à multidroga, a combinação de drogaprecisaconterdrogasadicionais, tais como: comprimidos de etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacina e ofloxacina.
[004] Para o benefício de pacientes e prestadoresmédicos, novasterapias que podemmelhorar o tratamentoatual, tais como, umaterapia que tem um ciclomaiscurto de tratamentoouprecisa de menossupervisão, sãoaltamentedesejadas. Durante osprimeirosdois meses de tratamento, as quatrodrogascombinadasinibiram as bactérias, assimreduzindomuito o número de bactérias e tornando o pacientenãoinfeccioso. Nos próximosquatroaté seis meses, as bactériaspresentes no corpo do pacienteforameliminadas, assimreduzindo a possibilidade de recidiva. Um antissépticopotente que reduz o ciclo de tratamento para dois meses oumenospodetrazerbenefíciosconsideráveis. Aomesmo tempo, a drogatambémdeveexigirmenossupervisão. Claramente, umadroga que podereduzir o tempo de tratamentoenquantoreduz a frequência de monitoramentopodetrazer o maiorbenefício.
[005] As complicações da tuberculoseinfecciosacausamtuberculoseresistente à multidroga. 4% dos casossãoassociados à tuberculoseresistente à multidrogaemtorno do mundo. A tuberculoseresistente à multidroga é principalmenteresistente a isoniazida e rifampicina, dentre as quatrodrogaspadrões de terapia. A tuberculoseresistente à multidrogapode ser fatal se nãotratada, ouse a terapiapadrão para a tuberculosecomum for usada. Portanto, o tratamento de taldoençaexige o uso de drogas de segundalinha para doisanos. A maioria dessas drogas de segundalinha é tóxica, dispendiosa e de baixaeficácia. Devido à ausência do tratamentoefetivo, ospacientes com tuberculosecontagiosaresistente à drogacontinuam a espalhar a doença. Portanto, para a tuberculoseresistente à multidroga, uma nova droga, com um novo mecanismo de ação, é altamentedesejada.
[006] Atualmente, emtodas as drogasclínicas, osinibidores de sintase de ATP de antituberculoseatraemmais e maisatenções. WO2004/011436 descreve um composto que é efetivo para tratartuberculose, particularmente para tuberculoseinfectada com Mycobaterium tuberculosis resistente à multidroga. O compostotem a fórmula (Ia):
Figure img0001
[007] De acordo com talestudo, uma nova armaantituberculose, TMC207, foidesenvolvida. O compostotem a fórmula (Ic).
Figure img0002
[008] TMC207 (tambémconhecidocomo R207910, ouComposto’J’) é umadiarilquinolina. O compostoinibe a bomba de próton de sintase de ATP de M. tuberculose. TMC207 foiobtido pela Johnson & Johnson através da triagem de mais de 70.000 compostos contra a Mycobacteria smegmatis saprófita, que cresce de modo maisrápido e controlável do que a M. tuberculose. TMC207 (Sirturo) é a primeiradrogaantituberculose e de interferência de metabolismo de energia que aplicou um novo mecanismo de ação. A Agência Norte- Americana para Drogas e Alimentos e a ComissãoEuropeiaaprovaramSirturocomoparte de umaterapia de combinação para tuberculoseadultaresistente à multidroga, no final de 2012 e março de 2014, respectivamente.
[009] A presenteinvençãotem o objetivo de desenvolver um novo derivativo de piridina que podeinibir o crescimento da micobactéria, assimatingindo o tratamentoefetivo das doençascausadaspor M. tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
Sumário da invenção
[0010] A presenteinvençãofornece um composto da fórmula (I), ouseusalfarmaceuticamenteaceitável, hidratopró- fármaco, estereoisômerooutautômero, em que,
Figure img0003
[0011] R1 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, ou o seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: C1-10 hidrocarbil, C1-10 heterohidrocarbil, C3-10 ciclohidrocarbil, C3-10 heterociclohidrocarbil, C1-10 hidrocarbilsubstituídopor C3-10 ciclohidrocarbilou C3-10 heterociclohidrocarbil, C1-10 heterohidrocarbilsubstituídopor C3-10 ciclohidrocarbilou C310 heterociclohidrocarbil;
[0012] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0013] R2 é selecionado de H, halogênio, haloalquil, OH, CN, NH2, ou o seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: C1-10 alquil, C1-10 alcoxiou C1-10 alquiltiol;
[0014] R3 é selecionado do seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: 6 - 12 aril com membro, 6 - 12 heteroaril com membro, 6 - 12 aril-alquileno com membro, 6 - 12 heteroaril-alquileno com membro, 3 - 6 cicloalquil com membro, 3 - 6 heterocicloalquil com membro, 3 - 6 cicloalquil-alquileno com membroou 3 - 6 heterocicloalquil- alquileno com membro;
[0015] R4 representa C1-8 alquilopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01;
[0016] R5 e R6 sãoindependentementeselecionados de H, C1-8 alquiloubenzil, em que C1-8 alquil é opcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 ou CF3;
[0017] T1 e T2 sãocadaindependentementeselecionados de CH e N; X é selecionado de CH, -C(C6-12 aril)-, -C(halogênio)-, -C(C1- 10 alquil)-, -C(C1-10 alcoxi)-, -C[N(di-C1-10 alquil)]- e N;
[0018] Y é selecionado de CH e N;
[0019] R01 é selecionado de F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, CF3, CF3O, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3C(=O), CH3OC(=O), CH3S (=O)2, CH3S (=O) C1-8 alcoxi e C1-8 alquil;
[0020] “hetero” representa um heteroátomoou um grupo de heteroátomoselecionado de -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, - S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -NHC(=O)NH-;
[0021] o número de heteroátomosougrupos de heteroátomo é cadaindependentementeselecionado de 0, 1, 2 ou 3;
[0022] opcionalmente, R5 e R6 sãoconjuntamenteligadosaomesmoátomo para formar um 3 - 6 anel com membro.
[0023] Emumarealização da presenteinvenção, o R1 acima é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, R11 ou,
Figure img0004
em que, R11 é selecionado do seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: C1-6 alquil, C1-6 heteroalquil, N,N-di(C1-6 alquil)amino-(CH2)0-3, C3-6 cicloalquil, 3 - 6 heterocicloalquil com membro, 5 - 6 ciclohidrocarbil com membro e 5 - 6 heterociclohidrocarbil.
[0024] Emumarealização da presenteinvenção, o R1 acima é selecionado de H, F, Cl, Br, I, R101 e,
Figure img0005
em que, R101 é selecionado do seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, CH3O ou CF3O: fenil, piridil, tienil, furil, tiazolil, isotiazolil, C1-6 alquil, N,N-di(C1-6 alquil)amino-(CH2)0-3, C3-4 cicloalquil, e;
Figure img0006
[0025] D101 é selecionado de CH2, O, S, NH e N(CH3);
[0026] D102 é CH2 ouumaúnicaligação; e
[0027] T101 é CH ou N.
[0028] Emumarealização da presenteinvenção, o R1 acima é selecionado de:
Figure img0007
Figure img0008
[0029] Emumarealização da presenteinvenção, o R2 acima é selecionado de H, halogênio, hidroxil, ou o seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: C1-6 alquilou C1-6 alcoxi.
[0030] Emumarealização da presenteinvenção, o R2 acima é selecionado de H, halogênio, hidroxil, CH3O e CF3.
[0031] Emumarealização da presenteinvenção, o R3 acima é selecionado do seguintegrupoopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: fenil-(CH2)0-3, naftil-(CH2)0-3 e C3-6 cicloalquil-(CH2)0-3.
[0032] Emumarealização da presenteinvenção, o R3 acima é selecionado de:
Figure img0009
[0033] Emumarealização da presenteinvenção, o R4, R5 e R6 acimasãocadaindependentementeselecionado de C1-6 alquilopcionalmentesubstituídopor 0, 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2 ou S(=O)2NH2.
[0034] Emumarealização da presenteinvenção, o R4, R5 e R6 acimasãocadaindependentementeselecionado de CH3 e
Figure img0010
[0035] Emumarealização da presenteinvenção, a unidade de acima
Figure img0011
é selecionada de,
Figure img0012
[0036] Emumarealização da presenteinvenção, o compostoacima é selecionado de: 1) 2-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-3-(6-metoxipiridina-3-il))benzonitrilo; 2) 1-(5-(2-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 3) 1-(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 4) 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 5) 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,3'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 6) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-3-il)piridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 7) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpirrol-3- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 8) 1-(5-ciclopentil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 9) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-pirano-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 10) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(piperidina-4-il)piridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 11) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpiperidina-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 12) 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-1'-metil-1',2',3',6'- tetrahidro-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 13) 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 14) 4-(dimetilamino)-1-(5-(3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 15) 4-(dimetilamino)-1-(5-(4-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 16) 4-(dimetilamino)-1-(6’-metoxi-[2,3’-bipiridina]-5’-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 17) 4-(dimetilamino)-1-(5-((dimetilamino)metil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il-1-fenilbutano-2-ol; 18) 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 19) 1-(5-ciclohexil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 20) 1- 5-(2-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 21) 1- 5-(3-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 22) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 23) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina- 1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 24) 1-(5-(3-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 25) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 26) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-3-il)piridina-3- il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 27) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-2-il)piridina-3- il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 28) 4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-3-il)-2-metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 29) 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo; 30) 4-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo; 31) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-4-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 32) 4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-4-il)-2-metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 33) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-2-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 34) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-5-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 35) 4-(dimetilamino)-1-(5-isopropil-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 36) 4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-3-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 37) 4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-2-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 38) 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 39) 1-(5-(5-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 40) 1-(5-(2-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 41) 1-(5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 42) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-tiopirano- 4-il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 43) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-1- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 44) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-prop-1-inil-3-piridil)-2- (1-naftil)-1-fenilbutano-2-ol; 45) 1-(5-(5-bromotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 46) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometil)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 47) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4-metoxifenil)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 48) 1-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 49) 1-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 50) 4-(dimetilamino)-1-[2-metoxi-5-(2-feniletinil)-3- piridil]-2-(1-naftil)-1-fenil-butano-2-ol; 51) 1-(5-(3,4-difluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetoxiamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol); 52) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 53) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-1,2- difenilbutano-2-ol; 54) 4-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 55) 2-(2,3-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 56) 2-(3,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 57) 2-(2,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 58) 4-dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 59) 4-dimetilamino)-1-(2-etoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 60) 1-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 61) 1-(3-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 62) 4-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 63) 4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 64) 4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 65) 1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 66) 2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4- (dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol; 67) 2-(3-clorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)- 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol; 68) 2-(3,5-diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4- (dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol; 69) 4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-metoxi- 5-fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 70) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(piridina-2-il)butano-2-ol; 71) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(piridina-3-il)butano-2-ol; 72) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(3- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol; 73) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(4- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol; 74) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(2-(trifluorometil)fenil)butano-2-ol; 75) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-(3-trifluorometil)fenil)butano-2-ol; 76) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 77) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 78) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol; 79) 2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 80) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 81) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 82) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,4- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 83) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 84) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol; 85) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 86) 1 -(5 -(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3- clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 87) 4 -(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-tiomorfolinpiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 88) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-morfolinopiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 89) 1-(5-tert-butil-2-metoxipiridina-3-il)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 90) 1-(6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- dimetilamino-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 91) 2-ciclohexil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 92) 2-ciclopentil-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 93) 2-benzil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-1-fenilbutano-2-ol; 94) 4-((2-hidroxiletil)(metil)amino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 95) 1-(3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-3- (naftalina-1-il)-4-fenilbutil)azetidina-3-ol; 96) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 97) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxi-3-piridil)-2-(2,3- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 98) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 99) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 100) 1-(4-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-dimetilamino-2-naftalina-1-il)butano-2-ol; 101) 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(4- clorofenil)-4-dimetilamino-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol; 102) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(p-tolil)piridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 103) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 104) 1-(5-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 105) 2-(2-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 106) 2-(3-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 107) 2-(4-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 108) 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2- ol; 109) 2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2-ol; 110) 1-(5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol.
[0037] A presenteinvençãotambémfornece um método para prepararoscompostosacima, que é selecionado de: a) preparar o composto da fórmula (I) de um intermediário da fórmula (II) napresença de um catalisadoradequado e solvente, em que W1 representa um grupo de saídaadequado:
Figure img0013
as outrasvariáveissãoconformeacimadefinidas; b) preparar o composto da fórmula (I) aoreagir um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) napresença de uma base e solventeadequados:
Figure img0014
as outrasvariáveissãoconformeacimadefinidas; ou c) preparar o composto da fórmula (I) do composto da fórmula (III) emcincoetapas sob as condiçõesapropriadas:
Figure img0015
as outrasvariáveissãoconformeacimadefinidas.
[0038] A presenteinvençãoaindafornece o uso dos compostosacimanafabricação de um medicamento para o tratamento de umadoença de M. tuberculosis.
[0039] No teste, oscompostos da presenteinvençãodemonstraramumaeficáciaterapêuticasignificativasobre as doençasmicobaterianas, especialmentenasdoençascausadaspor M. tuberculosis, M. bovis, M. avium, e M. marinum. Portanto, comoumadroga, além dos compostos da fórmula (I) acimadefinida, a presenteinvençãotambémabrangemossais de adição de ácidoousais de adição de base, farmaceuticamenteaceitáveis, formasisoméricas de modo estereoquímico e formastautoméricas.
[0040] A presenteinvençãotambémcompreende um portadorfarmaceuticamenteaceitável, e componentesefetivos para atingirumafinalidadeterapêutica. Oscompostos da presenteinvençãopodem ser feitosemdiferentesformulações. Todos osingredientesfarmacêuticosaplicáveispodem ser usadospordrogasistemáticaporreferência. O preparo dos ingredientesfarmacêuticos da presenteinvençãocombinauma dose efetiva de um composto particular (ou forma de sal) como um ingredienteativo, e um portadorfarmaceuticamenteaceitável que temumaamplavariedade de formas de uso de acordo com osexemplos de administração de droga. Osingredientesfarmacêuticossãoadministradosnamesma forma de dosagem, particularmenteoralmenteouporinjeção. Por exemplo, para o preparo de um medicamento oral, qualquermeiofarmacêutico habitual pode ser usado, talcomo, água, glicerol, óleo, álcool e semelhante para prepararumaformulação oral (p.ex., suspensão, xarope, elixir, emulsão, solução); ou amido, açúcar, caolina, diluente, lubrificante, aglutinante, agentedesintegrante para preparar um portadorsólido (p.ex., pó, pílula, cápsula e comprimido). Devido à conveniência do uso, para o medicamento oral sólido, comprimidos e cápsulassão o portadorfarmacêuticomaisvantajoso. Para umaformulaçãoinjetável, de modo geral, a águapura é responsável pela maiorproporção do portador, e outros materiaistambémsãoincluídos, porexemplo, um meio para aumentar a solubilidade. O preparo de umasoluçãoinjetáveltipicamentecontémumasolução salina fisiológica, solução de glicoseousuacombinação. O preparo de umasoluçãosuspensainjetávelcontém um portadorlíquidoadequado, talcomo, um agente auxiliar de suspensão e semelhante. Uma forma sólidapreparada é normalmenteconvertida para uma forma líquidaimediatamenteapós o uso.
[0041] De acordo com o modo de administração de um medicamento, o ingredienteativodeve ser responsávelpor 0,05% até 99%, maispreferivelmente 0,1 até 70%, maispreferivelmente, 1 até 99,95%, aindamaispreferivelmente 30 até 99,9%, do peso total do portador da droga.
[0042] Osmedicamentostambémpodemconterinúmerosingredientesadicionados, tais como, lubrificante, estabilizador, tampão, emulsificante, modificador de viscosidade, surfactante, preservativo, agentearomatizanteoucolorante. Geralmente, com a finalidade de facilitar a administração, osaditivosacimaserãomantidosnamesma forma de dosagem, porém com diferentesquantias. “A mesma forma de dosagem” aquisignificaumaunidadefisicamentediscretarelativa à dose, em que cadaunidadecontémuma dose efetivacalculada com antecedência para atingirumafinalidadeterapêutica, bemcomo, o portadorde drogaexigido. Exemplos da mesma forma de dosagemincluemcomprimido(marcado, revestido), cápsula, pílula, pacote de pó, pastilha, supositório anal, soluçãoinjetáveloususpensãoinjetável, e outrasformassemelhantes, ouqualquer de suacombinação. A dose diária do composto da presenteinvençãodeve ser ajustada de acordo com o diferentecomposto, esquema de administração, efeitodesejado e condições de doença. Entretanto, de modo geral, com a finalidade de atingirosresultadosterapêuticossatisfatórios, a dose diária é recomendada para nãoexceder 1 grama, talcomo, 10 até 50 mg porquilograma de peso corporal.
[0043] Além do mais, a presenteinvençãorefere-se aouso dos compostos da fórmula (I), sais de adição de ácidoousais de adição de base farmaceuticamenteaceitáveis, formasisoméricas de modo estereoquímico, formastautoméricas, bemcomo, qualquermedicamento para tratardoençasmicobaterianasfabricadasindustrialmenteatravés do uso dos ingredientesfarmacêuticosacima.
[0044] Desse modo, de outraperspectiva, a presenteinvençãofornece um método para tratar um pacienteafetadoouinfectado com as doençasmicobaterianas, cujométodocompreendeadministraruma dose efetivaouoscomponentesfarmacêuticosaopaciente.
Definições
[0045] Exceto se de outro modo especificado, ostermos e palavrasaquiusadosterãoosseguintessignificados. Para qualquertermoouexpressãosemumadefiniçãoespecificada, eledeve ser entendido de outro modo comotendoseusignificado original, porémnãodeve ser interpretadocomoumadefiniçãonãoclara. Osnomescomerciaisdeclaradospelodepositanteincluemmercadorias com talnome de marca e osmateriaisfarmacêuticosativosexigidospor tais mercadorias.
[0046] C1-10 é selecionado do grupoconsistindoem C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10; e C3-10 é selecionado do grupoconsistindoem C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10.
[0047] C1-10 alquil, C1-10 heteroalquil, C3-10 cicloalquil, C3-10 heterocicloalquil, C1-10 alquilsubstituídopor C3-10 cicloalquilou C3-10 heterocicloalquil, C1-10 oxa-alquilsubstituídopor C3-10 cicloalquilou C3-10 heterocicloalquilsãoincluídos, porémsemlimitação:
[0048] C1-10 alquil, C1-10 alquilamino, N,N-di(C1-10 alquil) amino, C1-10 alcoxi, C1-10 alcanoil, C1-10 alquiloxiacil, C1-10 alquilsulfonil, C1-10 alquilsulfinil, C3-10 cicloalquil, C3-10 cicloalquilamino, C3-10 heterocicloalquilamino, C3-10 cicloalcoxi, C3-10 cicloalcanoil, C3-10 cicloalquiloxiacil, C3-10 cicloalquilsulfonil, e C3-10 cicloalquilsulfinil;
[0049] metil, etil, n-propil, isopropil, -CH2C(CH3) (CH3) (OH), ciclopropil, ciclobutil, propilmetileno, ciclopropionil, benziloxi, ciclopropenil, trifluorometil, aminoetil, hidroximetil, metoxi, formil, metóxicarbonil, metilsulfonil, metilsulfinil, etoxi, acetil, etanosulfonil, etóxicarbonil, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonil e dietilaminocarbonil;
[0050] N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, - CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,
Figure img0016
-CH2CH(OH) (CH3)2, -CH2CH(F) (CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, - CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
fenil, tiazolil, bifenil, naftil, ciclopentil, furil, 3- pirrolinil, pirrolidinil, 1,3-epoxi, pirazolil, 2- pirazolinil, pirazolidil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4- tiodiazolil, tetrahidrofuril, piridil, piperidinil, 1,4- dioxanil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-tritianil, 1,3,5-triazinil, benzofuril, benzotienil, indolil, benzopirazolil, benzotiazolil, purinil, quinolil, isoquinolil, pteridinil, quinoxalinil e
Figure img0021
Figure img0022
[0051] O termo “farmaceuticamenteaceitável” aquiusadosignifica que osreferidoscompostos, materiais, composições e/ouformas de dosagemsão, dentro do escopo do julgamentomédicoconfiável, adequados para acessoportecidoshumanos e animaissemtoxicidadeexcessiva, irritação, reaçãoalérgicaou outros problemasoucomplicações, e sãocompatíveis com a razãorazoável de benefício/risco.
[0052] O termo “salfarmaceuticamenteaceitável” refere-se aossais dos compostos da presenteinvenção que sãopreparados dos compostos com metadesparticulares de substituinteencontradasnapresenteinvenção e ácidosou bases relativamentenãotóxicos. Quando oscompostos da presenteinvençãocontêmfuncionalidadesrelativamenteacidíferas, ossais de adição de base podem ser obtidosaocontatarumaquantiasuficiente de base com a forma neutra de tais compostosemumasoluçãolimpaouem um solventeinerteadequado. Ossais de adição de base farmaceuticamenteaceitáveisincluemsódio, potássio, cálcio, amônia, amino orgânicoousal de magnésio, ou um salsemelhante. Quando oscompostos da presenteinvençãocontêm as funcionalidadesrelativamentebásicas, ossais de adição de ácidopodem ser obtidosaocontatarumaquantiasuficiente de ácido com a forma neutra de tais compostosemumasoluçãolimpaouem um solventeinerteadequado. Exemplos de sais de adição de ácidofarmaceuticamenteaceitáveisincluemaquelesderivados de ácidosinorgânicos, comoácidosclorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, monohidrogencarbônicos, fosfóricos, monohidrogenfosfóricos, dihidrogenfosfóricos, sulfúricos, monohidrogensulfúricos, iodídricos, fosforosos e semelhantes; bemcomo, ossaisderivados de ácidosorgânicos, como, acéticos, propiônicos, isobutíricos, maleicos, malônicos, benzoicos, sucínicos, subéricos, fumáricos, láticos, mandélicos, ftálicos, benzenosulfônicos, p-tolilsulfônicos, cítricos, tartáricos, metanosulfônicos e semelhantes. Tambémsãoincluídosossais de aminoácidos, tais como, arginato e semelhante, e sais de ácidosorgânicos, comoácidoglucorônico e semelhante (consultar, Berge et al, “Pharmaceutical salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinadoscompostosespecíficos da presenteinvençãocontêm ambas as funcionalidadesbásicas e acidíferas que permitemaoscompostosseremconvertidosemsais de adição de base ouácido.
[0053] As formasneutras dos compostosprecursoressão facilmentepreparadas pela reação do sal com uma base ouácido e entãoisolamento. O protótipo de um compostodiferente de suasdiversasformas de salnaspropriedadesfísicas (tais como, solubilidadeem um solvente polar).
[0054] O termo “salfarmaceuticamenteaceitável” refere-se aosderivativos dos compostosrevelados, enquanto o protótipo do composto é derivado da transformação de um sal de ácidooubásico. O salfarmaceuticamenteaceitávelinclui, porémsemlimitação - um sal de ácidoorgânico de mineral, ou um resíduobásico (p.ex., aminas); um sal de base orgânica de metal alcalinoouresíduoacidífero (p.ex., ácidocarboxílico). Ossaisfarmaceuticamenteaceitáveisincluem o salnãotóxicocomumou um sal de amôniaquaternáriaderivado de um composto de protótipo (p.ex., ácidoinorgânico / orgâniconãotoxico). Ossaisnãotóxicoscomunsincluem, porémsemlimitação - um salderivado do ácidoinorgânicoouorgânico, p.ex., ácidocarbetoxibenzoico, isetiônico, acético, ascórbico, benzenosulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etanodisulfônico, etanosulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, ácidoglicólico p-arsanílico, hexilisoftálico, hidrabamínico, bromídrico, clorídrico, hidroiódico, hidroxilmaleico, hidroxilnaftoico, hidroxilsulfônico, lático, lactose, dodecilsulfônico, maleico, málico, mandélico, metanosulfônico, naftalinasulfônico, nítrico, oxálico, Pamoico, pantotênico, acético, fosfórico, poligalaturônico, propiônico, salicílico, esteárico, alcalinoacético, sucínico, aminosulfônico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, ácidotoluenesulfônico.
[0055] Ossaisfarmaceuticamenteaceitáveispodem ser preparados dos compostosprecursorescontendo radical de ácidoou radical de base. De modo geral, tais saispodem ser preparados pela reação de um ácidoou base livre com outra base ouácidoadequadonaáguaouem um solventeorgânico (meionãoaquoso, talcomo, éter, etilacetato, etanol, isopropanol ouacetonitrilo) ouumamistura de ambos.
[0056] Além das formas de sal, oscompostosfornecidos pela presenteinvençãotêmformas de pró-fármaco. Ospró-fármacos, dos compostosaquidescritosprontamente, sãosubmetidosàsalteraçõesquímicas sob as condiçõesfisiológicas para forneceroscompostos da presenteinvenção. Adicionalmente, ospró-fármacospodem ser convertidos para oscompostos da presenteinvençãopormétodosquímicosoubioquímicosem um ambiente in vivo.
[0057] Determinadoscompostos da presenteinvençãopodem ser apresentadosemuma forma de nãosolventeou forma de solventeincluindo forma de hidrato. De modo geral, a forma de nãosolvente é equivalente à forma de solvente, e ambas as formasestãodentro do escopo da presenteinvenção. Determinadoscompostos da presenteinvençãopodemexistirem forma policristalinaouamorfa.
[0058] Determinadoscompostos da presenteinvençãopodemterátomosassimétricos de carbono (centrosóticos) ouligaçõesduplas. O racemato, diastereômero, isômerogeométrico e isômero individual estãoincluídosdentro do escopo da presenteinvenção. As representaçõesgráficas dos compostosracêmicos, ambiscalêmicos e escalêmicosoucompostos puros de modo enantioméricoaquiusadossãoobtidos da Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985). Exceto se, de outro modo declarado, as bordassólidas e quebradas sãousadas para denotar a configuraçãoabsoluta de um elementoquiral. Exceto se, de outro modo declarado, quandooscompostosnapresenteinvençãocontêm a ligaçãoduplaolefínica e outros centrosassimétricosgeométricos, elescontêmisômerogeométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formastautoméricasestãoincluídasdentro do escopo da presenteinvenção.
[0059] Oscompostos da presenteinvençãopodemterformasgeométricasparticularesouformasestereoisoméricas. A presenteinvençãocontemplatodosos tais compostos, incluindo cis e trans isômeros, (-) - e (+) - enantiômeros, (R) - e (S) - enantiômeros, diastereoisômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, e misturasracêmicas e outrasmisturas, porexemplo, misturasenriquecidasporenantiômerosoudiastereoisômeros, todososquaispertencemaoescopo da presenteinvenção. Ossubstituintes, tais como, alquil, etc., podemterátomosassimétricos de carbonoadicionais. Todos essesisômeros e suasmisturasestãoincluídosdentro do escopo da presenteinvenção.
[0060] Os (R)- e (S)-isômerosoticamenteativos, ou (D)- e (L)-isômerospodem ser preparadosusando a síntesequiraloureagentesquiraisououtrastécnicasconvencionais. Se um tipo de enantiômero de determinadocomposto da presenteinvençãodeve ser obtido, o enantiômerodesejado puro pode ser obtidoporsínteseassimétricaouaçãoderivativa do auxiliar quiralseguidoporseparar a misturadiastereoméricaresultante e clivar o grupo auxiliar. Alternativamente, quando a moléculacontiver um grupofuncionalbásico (talcomo, amino) ougrupofuncionalacidífero (talcomo, um carboxil), o compostoreage com um ácidoou base oticamenteativa, apropriada para formar um sal de isômerodiastereomérico, então o isômerodiastereomérico é submetido à resoluçãoatravés de cristalizaçãofracionadaoucromatografiabemconhecidanatécnica e recuperar para fornecer o enantiômero puro. Alémdisso, osenantiômeros e diastereoisômerossãogeralmenteseparadosatravés de cromatografia que usaumafasefixaquiral e opcionalmente um métododerivativoquímico (porexemplo, carbamatogeradoporamina).
[0061] Idealmente, o composto da fórmula I é umamistura particular de enantiômeros (doravantedenominadodiastereoisômero A ou B), assimdistinto de outros diastereômeros. Já que ocomposto da fórmula I temdoiscentrosquirais, o composto é determinado para ser umamistura, particularmenteumamisturaracêmica de (R, S) e (S, R) enantiômeros, ou de (R, R) e (S, S) enantiômeros. Na descriçãoabaixo, osdoisenantiômerosnamisturasãodenominadosdiastereoisômero A ou B. Se a misturaracêmica for definidacomo A ou B dependeem qual (A ou B) é primeiramenteseparadanaetapa de síntese. Mais idealmente, o composto da fórmula I é um enantiômero particular (diferente de outros enantiômeros). Já que ocomposto da fórmula I temdoiscentrosquirais, o composto é determinado para ser (R, S), (S, R), (R, R) ou (S, S) enantiômero que corresponde a A1, A2, B1 ou B2 doravantedescritorespectivamente. Se o enantiômero for definidocomo A1, A2, B1 ou B2 depende de se talenantiômero for separadoemprimeiroousegundolugarnaetapa de síntese e isolado do diastereômero A ou B.
[0062] De interesse particular é que essescompostostêm a estrutura da fórmula (I), e oscompostos com umaúnicaconfiguração.
[0063] De acordo com a nomenclaturapadrão de CAS, quandoexistemdoisestereocentrosnaconfiguraçãoabsolutaconhecidaemumamolécula, o símbolo R ou S deve ser marcado no centroquiral com a numeraçãomaisbaixa, isto é, centro de referência (de acordo com a Regra Cahn-lngold-Prelog). Comparativamente, a marca [R*, R*] ou [R*, S*] indica a configuração do segundoestereocentro, R* comumentedenominadocomo o centro de referência. [R*, R*] representa que ocompostotemcentrosquiraisidênticos, e [R*, S*] representa que ocompostotemdiferentescentrosquirais. Por exemplo, se o centroquiral de menornúmeronamoléculatem a configuração S e o segundocentroquiraltemconfiguração R, o símbolocorrespondente é S- [S*, S*]. Quando o sinal “α” e “β” também é usado, no átomo de carbonoassimétrico no anel com o elementonumeradomínimo, a posição de substituinte de prioridademaisalta sempre serámarcadacomoposição “α” do plano no sistema de anel. Relativo à posição de substituinte de prioridademaisalta no átomo de carbono de referência, a posição de substituinte de prioridademaisaltaem outro átomo de carbonoassimétrico no mesmolado do plano é marcadacomo “α”, e aquela do outro lado do plano é marcadacomo “β”.
[0064] Quando um estereoisômero particular é especificado, ele indica que a quantiadestaestruturaespecíficaestá livre, isto é, o conteúdo dos outros isômeros é inferior a 50%, preferivelmente inferior a 20%, maispreferivelmente inferior a 10%, atémaispreferivelmente inferior a 5%, aindamaispreferivelmente inferior a 2%, namaioriapreferivelmente inferior a 1%. Desse modo, quando um composto da fórmula (I) é identificadocomo (R, S), ele indica que (S, R) isômero do compostonãoestácontido.
[0065] O composto da fórmula I e algunscompostosintermediários sempre têmpelomenosdoisestereocentros para derivarpelomenosquatrodiferentesestruturas.
[0066] O composto da fórmula I pode ser sintetizadoemuma forma de umamisturaenantiomérica (particularmenteumamisturaracêmica), e tambémpode ser isolado de acordo com osprocedimentosconvencionais. A reação do compostoracêmico da fórmula I, com um ácidoquiral, pode converter o composto no saldiastereoméricocorrespondente. O saldiastereoméricopode ser isoladoemumaetapasubsequente, p.ex., porcristalizaçãoseletivaoucristalizaçãofracionada, e o enantiômeropode ser separado com um metal alcalino. Outro método para separar o saldiastereomérico do composto da fórmula I é a separação de faselíquidausandoumafasefixaquiral. Preferivelmente, se um estereoisômero particular for desejado, o compostopode ser preparadopormétodos de estéreoespecífico. A vantagem de talmétodo é introduzir a conformação de estéreo das matérias-primaspuras.
[0067] A forma tautomérica do composto da fórmula I tambémestáincluídanoscompostos com a fórmula (I). Por exemplo, um enol é convertido para umacetona (tautomerismo de cetona - enol). Ostautômeros dos compostos da fórmula I ou dos compostosintermediáriosaquireveladostambémestãodentro do escopo de proteção da presenteinvenção.
[0068] Oscompostos da presenteinvençãotambémpodemconterproporçõesartificiais de isótoposatômicosem um oumais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, oscompostospodem ser radiomarcados com isótoposradioativos, tais como, porexemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variaçõesisotópicas dos compostos da presenteinvenção, sejamradioativasounão, estãoabrangidasdentro do escopo da presenteinvenção.
[0069] O termo “portadorfarmaceuticamenteaceitável” refere-se aqualqueragenteoumeio de portador que é capaz de entregarumaquantiaefetiva das substânciasativas da presenteinvenção, não interfere com a atividadebiológica das substânciasativas e nãotemefeitoscolateraistóxicos no hospedeirooupaciente. O portadorrepresentanteincluiágua, óleo, vegetal e mineral, base de creme, base de loção, base de pomada e semelhante. Essas bases incluemosagentes de suspensão, espessantes, melhoradores de penetração e semelhantes. Suasformulaçõessãobemconhecidasporaquele com habilidade no campo cosméticoou campo farmacêuticotópico. As informaçõesadicionaissobre o portadorpodem ser consultadasem Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005), cujarevelação é aquiincorporadaporreferência.
[0070] O termo “excipiente” geralmenterefere-se a um portador, diluente e/ouveículoexigido para formular umacomposiçãofarmacêuticaefetiva.
[0071] Para a drogaouagentefarmacologicamenteativo, o termo “quantiaefetiva” ou “quantiaterapeuticamenteefetiva” refere-se aumaquantianãotóxica, porémsuficiente, para atingir o efeitodesejado da drogaouagente. Para formas de dosagem oral da presenteinvenção, uma “quantiaefetiva” de umasubstânciaativanacomposiçãorefere-se aumaquantiaexigida para atingir o efeitodesejadoaocombinar com outrasubstânciaativanacomposição. Uma quantiaefetiva varia de pessoa para pessoa e é determinadadependendo da idade e condiçãogeral do receptor, bemcomo, a substânciaativaespecífica. A quantiaefetivaapropriadaem um caso individual pode ser determinadaporaquele com habilidadenatécnica com base no experimento de rotina.
[0072] O termo “ingredienteativo”, “agenteterapêutico”, “substânciaativa” ou “agenteativo” refere-se aumaentidadequímica que podeefetivamentetratar a enfermidade, doençaoucondiçãoalvo.
[0073] “Substituído” conformeaquiusadosignifica um oumaisátomos de hidrogênioem um átomosãosubstituídospor um grupo particular, talcasoincluindo o átomo de deutério (D), um isótopo do átomo de hidrogênio, de modo que a valência do átomo original nãotransborda, assimtornando o compostomaisestável. Quando o grupo de substituinte é umacetona (p.ex., =O), osdoisátomos de hidrogêniosãosubstituídos. As posiçõesem um anelaromáticonãopodem ser substituídasporumacetona. Conforme aquiusado, o termo “opcionalmentesubstituído” significa, exceto se de outro modo especificado, o tipo e número dos substituintesnãosãolimitadosenquantopossam ser atingidosemumaquímica, se um átomopuder ser substituídopor um substituinteounão.
[0074] Quando umavariávelarbitrária (p.ex., R) ocorrernaestruturaoufórmula do compostopormúltiplasvezes, a definição da variávelemcadaocorrência é independentedaquela para outrasocorrências. Desse modo, se um grupo for substituídopor 0-2 R grupos, o grupopode ser opcionalmentesubstituídoporatédois R, em que a definição de R arbitrário e a definição original de (R) sãoindependentes entre si. Além do mais, umacombinação dos substituintes e/ouvariáveis é permitidasomentequando a combinaçãoresultarem um compostoestável.
[0075] Quando uma das variáveis é selecionada de umaúnicaligação, elarepresenta que osdoisgruposligados pela únicaligaçãosãoconectadosdiretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representaumaúnicaligação, a estrutura de A-L-Z é realmente A-Z.
[0076] Quando umaligação de um substituintecruza com umaligação que ligadoisátomosem um anel, isso indica que talsubstituintepodeligar-se aqualquerátomo do anel. Quando o átomoligadopor um substituintenão for especificado, o substituintepodeformarumaligação com qualquerátomo. Uma combinação de substituintes e/ouvariantessomente é permitidaquandotalcombinaçãopoderesultarem um compostoestável. Por exemplo, a unidadeestrutural
Figure img0023
ourepresenta que qualquerposição no ciclohexilouciclohexadienopode ser substituída.
[0077] Ossubstituintes dos radicais de alquil e heteroalquil (incluindoaquelesgruposcomumentedenominadoscomoalquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil e heterocicloalquenil) sãogeralmenteconhecidoscomo “substituintes de alquil”, que podem ser selecionados de, porémsemlimitação, um oumais dos seguintesgrupos: -R’, - OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, halogênio, -SiR’R”R”’, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, NR’ C(O)NR”R”’, -NR”C(O)2R’, -NR”“’-C(NR’R”R’”)=NR”“, NR”“ C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, NR”SO2R’, -CN, —NO2, -N3, -CH(Ph)2 e fluoro(C1-C4) alquil, o número de substituintes é 0 ~ (2m' + 1), em que m' é o número total dos átomos de carbonoemtal radical. R’, R”, R”’, R’’’’ e R’’’’’ sãocadaindependente e preferivelmentehidrogênio, heteroalquilsubstituídoounãosubstituído, aril substituídoounãosubstituído (p.ex., 1 até 3 aril substituídoporhalogênios), alquilsubstituídoounãosubstituído, alcoxi, tioalcoxiouaralquil. Quando o composto da presenteinvençãoincluimais do que um R, porexemplo, cada R deve ser selecionadoindependentementecomocada um dessesgruposquandomais do que um R’, R”, R”’, R’’’’ e R’’’’’ existir. Quando R’ e R” sãoligadosaomesmoátomo de nitrogênio, elespodemformar um 5-, 6- ou 7-anel com membro junto com o átomo de nitrogênio. Por exemplo, -NR'R” significaincluir, porémsemlimitação, 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. De acordo com a discussãoacima dos substituintes, aquele com habilidadenatécnicaapreciará que otermo “alquil” significaincluir um grupoformado pela ligação do átomo de carbono com um grupo de nãohidrogênio, talcomo, haloalquil (p.ex., -CF3, -CH2CF3) e acil (p.ex., -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, etc.).
[0078] Semelhanteaosubstituinte de alquil, ossubstituintes de aril e heteroarilsãogeralmentedenominadoscomo “substituintes de aril”, e selecionados de, porexemplo -R’, -OR’, -NR’R”, -SR’, -halogênio, -SiR’R”R”’, OC(O)R’, - C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, NR’ C(O)NR”R”’, -NR”C(O)2R’, -NR”“’-C(NR’R”R’”)=NR”“, NR”“ C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, NR”SO2R’, -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, fluGro(Ci-C4) alcoxi e fluoro(Ci-C4) alquil e semelhante, e o número de substituintesestá entre 0 e o número total de valênciasabertas no anelaromático, em que R’, R”, R”’, R’’’’ e R’’’’’ sãocadaindependente e preferivelmenteselecionado de hidrogênio, alquilsubstituídoounãosubstituído, heteroalquilsubstituídoounãosubstituído, aril substituídoounãosubstituído e heteroarilsubstituídoounãosubstituído. Quando o composto da presenteinvençãoincluimais do que um R, porexemplo, cada R deve ser selecionadoindependentemente, comocada um dessesgruposquandomais do que um R’, R”, R”’, R’’’’, e R’’’’’ existir. Dois substituintes dos átomosadjacentesem um anel de aril ouheteroarilpodemopcionalmente ser substituídospor um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CRR’)q-U-, em que T e U sãoindependentementeselecionados de -NR-, -O-, CRR'- ouumaúnicaligação, e q é um númerointeiro de 0-3.
[0079] Exceto se mediantecondiçõesespeciais, o termo “halogênio” ou “halo” porsisóoucomoparte de outro substituinterefere-se aoátomo de flúor, cloro, bromo ouiodo. Além do mais, o termo “haloalquil” significaincluirmonohaloalquil e polihaloalquil. Por exemplo, o termo “halo(C1-C4)alquil” pretendeincluir, porémsemlimitação, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-clorobutil, 3- bromopropil e semelhante.
[0080] Exemplos de haloalquilincluem, porémsemlimitação: trifluorometil, triclorometil, pentafluoroetil e pentacloroetil. “Alcoxi” representaqualqueralquilacimadefinido e com o númeroespecificado de átomos de carbonoligadoporoxigênio. C1-6 alcoxisignificaalcoxiincluindo C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcoxi. Exemplos de alcoxiincluem, porémsemlimitação: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi e sec--pentoxi. “Cicloalquil” significa um anelsaturado, talcomo, ciclopropil, ciclobutilouciclopentil. 3-7 cicloalquilsignificacicloalquilincluindo C3, C4, C5, C6 e C7. “Alquenil” significacadeia de hidrocarbonetoretaouramificada, em que umaoumaisligaçõesduplas de carbono- carbonopodemestarpresentesemqualquer local estávelnacadeia, talcomo, vinil e propenil.
[0081] O termo “halo” ou “halogênio” aquiusadorefere-se afluoro, cloro, bromo e iodo.
[0082] Exceto se de outro modo especificado, o termo “hetero” aquiusadosignifica um heteroátomoou radical hetero (i.e., radical livre contendo um heteroátomo), incluindotodososátomos, excetocarbono (C) e hidrogênio (H), e tambémincluindoradicais livres contendoosheteroátomosacima. Osexemplosrelacionadosincluemoxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), e opcionalmente -C(=O)N(H)-, - N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- ou -S(=O)N(H)- substituído.
[0083] O termo “anel” aquiusadorepresenta um cicloalquilsubstituídoounãosubstituído, um heterocicloalquilsubstituídoounãosubstituído, um aril substituídoounãosubstituídoou um heteroarilsubstituídoounãosubstituído. O denominadoanelinclui o anelfundido. O número de átomos de anel é normalmentedefinidocomo o número de membro do anel, porexemplo, “5-7 anel com membro” significa que 5 até 7 átomosestãodispostoscercando o anel. Exceto se de outro modo especificado, o anelopcionalmentecontém 1 até 3 heteroátomos. Portanto, “5-7 anel com membro” inclui, porexemplo, fenilpiridina e piperidinil; por outro lado, o termo “5-7 anel de heterocicloalquil com membro” includes piridil e piperidil, porémexcluindofenil. O termo “anel” tambéminclui um sistema de anelcontendopelomenos um anel, em que cadaanelindependentementeatende a definiçãoacima.
[0084] O termo “heterociclo” aquiusadosignifica um 5-, 6- ou 7-monociclo com membroestável, oubicicloou 7-, 8-, 9- ou 10-heterociclo biciclo com membro, que pode ser saturado, parcialmenteinsaturadoouinsaturado (aromático) e conterátomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anelindependentementeselecionados de N, O e S, em que qualquerheterocicloacimapode ser fundido a um anel de benzeno para formar um biciclo. Osheteroátomos de nitrogênio e enxofrepodemopcionalmente ser oxidados (i.e., NO e S(O)p). O átomo de nitrogêniopode ser substituídoounãosubstituído (i.e., N ou NR, em que R é H ou outros substituintesjáaquidefinidos). O heterociclopode ser ligadoaogrupo pendente de qualquerheteroátomoouátomo de carbono para formarumaestruturaestável. Se o compostoresultante for estável, o heterocicloaquidescritopodeterumasubstituiçãoemumaposição de carbonoounitrogênio. O átomo de nitrogênio no heterociclo é opcionalmentequaternizado. Emumarealizaçãopreferida, quando o número total de átomos S e O no heterociclo é maior do que 1, essesheteroátomosnãoestãoadjacentes entre si. Emoutrarealizaçãopreferida, o número total de átomos S e O no heterociclonão é maior do que 1. Conforme aquiusado, o termo “grupoheterocíclicoaromático” ou “heteroaril” refere-se a um 5-, 6- ou 7-monociclo com membroestável, oubicicloouanelaromático de 7-, 8-, 9- ou 10-grupo heterocíclicobiciclo com membro que contémátomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anelindependentementeselecionados de N, O e S. O átomo de nitrogêniopode ser substituídoounãosubstituído (i.e., N ou NR, em que R é H ou outros substituintesjáaquidefinidos). Osheteroátomos de nitrogênio e enxofrepodem ser opcionalmenteoxidados (i.e., NO e S(O)p). Vale observar que onúmero total de átomos S e O em um heterocicloaromáticonão é mais do que um.
[0085] O anel com pontetambémestáincluídonadefinição de heterociclo. O anel com ponte é formadoquando um oumaisátomos (i.e., C, O, N ou S) ligamdoisátomosnãoadjacentes de carbonoounitrogênio. O anel com pontepreferidoinclui, porémsemlimitação: um átomo de carbono, doisátomos de carbono, um átomo de nitrogênio, doisátomos de nitrogênio e um grupo de carbono-nitrogênio. Vale observar que umaponte sempre converte um monociclo para um triciclo. Em um anel com ponte, ossubstituintes no aneltambémpodemestarpresentesnaponte.
[0086] Exemplos dos compostosheterocíclicosincluem, porémsemlimitação: acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzomercaptofuranil, benzomercaptofenil, benzoxazolil, benzoxazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoisoxazolil, benzoisotiazolil, benzoimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanil, cromeno, cinolinildecahidroquinolinil, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H- indolil, isatinoil, isobenzofuranil, piranoil, isoindolil, isoindolinil, isoindolil, indolil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxifenil, morfolinil, naftiridinil, octahidro-isoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3- oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, isoxazolil, oxindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazina, fenotiazina, benzoxantinil, fenoloxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranoil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirido- oxazolil, pirido-imidazolil, pirido-tiazolil, piridinail, pirimidil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, pirazolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, isotiazoliltienil, tienil, tieno-oxazolil, tieno-tiazolil, tieno-imidazolil, tienil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil e xantenil. Tambémestãoincluídososcompostos de anelfundido e anelespiro, p.ex., osheterociclosacima.
[0087] Exceto se de outro modo especificado, o termo “hidrocarbil” ouseustermos de nível inferior (tais como, alquil, alquenil, alquinil e fenil, etc.), porsisóoucomoparte de outro substituinte, significaradicaisretos, de cadeiaramificadaou de hidrocarbonetocíclicoouquaisquer de suascombinações. Eles podem ser totalmentesaturados, mono- ou poli-insaturados, pode ser mono-, di- ou poli- substituídos, podem ser monovalentes (tais como, metil), divalentes (tais como, metileno) oumultivalentes (tais como, metenil), tambémpodemincluir radical livre divalenteoumultivalente e ter um númeroespecificado de átomos de carbono (porexemplo, C1-C10 indica 1 até 10 átomos de carbono). O termo “hidrocarbil” inclui, porémsemlimitaçãohidrocarbilalifático e hidrocarbilaromático. O hidrocarbilalifáticoinclui o hidrocarbil linear e cíclico, especificamenteinclui, porémsemlimitação, um alquil, alquenil e alquinil. O hidrocarbilaromáticoinclui, porémsemlimitação, 6-12 hidrocarbilaromático com membro, talcomo, fenil, e dimetilfumarato. Emalgumasrealizações, o termo “alquil” significa um radical retoouramificadoousuacombinação que pode ser totalmentesaturada, mono- ou poli- insaturada, e podeincluir um radical divalenteoumultivalente. Exemplos do radical de hidrocarbilsaturadoincluem, porémsemlimitação, o grupo, talcomo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, tert-butil, isobutil, sec- butil, ciclohexil, (ciclohexil)metil, ciclopropilmetil, n- amil, n-hexil, n-heptil, n-octil e seushomólogosouisômeros. O alquilinsaturadotem um oumaisligaçõesduplasoutriplas. Exemplos de alquilinsaturadoincluem, porémsemlimitação, etenil, 2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2- (butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil, e homólogos e isômerossuperiores.
[0088] Exceto se de outro modo especificado, o termo “heterohidrocarbil” ouseustermos de nível inferior (tais como, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil e heteroaril, etc.), porsisóoucomoparte de outro substituinte, significaumacadeiaretaouramificadaestávelouradicais de hidrocarbonetocíclicoouquaisquer de suascombinações, que têm um númeroespecificado de átomos de carbono e pelomenos um heteroátomo. Emalgumasrealizações, o termo “heteroalquil” porsisóouemcombinação com outro representaumacadeiaretaestável, radical de hidrocarboneto de cadeiaramificadaousuascombinações que têm um númeroespecificado de átomos de carbono e pelomenos um heteroátomo. Tipicamente, um heteroátomo é selecionado de B, O, N e S, em que osátomos de nitrogênio e enxofresãoopcionalmenteoxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmentequaternizado. O heteroátomo B, O, N e S pode ser substituídoemqualquerposição interior em um heterohidrocarbil (incluindo a posiçãoonde o hidrocarbilliga-se à parte restante da molécula). Exemplosincluem, porémsemlimitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2- CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)- CH3. Atédoisheteroátomosconsecutivospodemestarpresentes, tais como, -CH2-NH-OCH3.
[0089] Ostermos “alcoxi”, “alquilamino” e “alquiltio” (outioalquil) sãousadosporseussignificadosconvencionais e referem-se aaquelesgrupos de alquilconectadosao restante da molécula via um átomo de oxigênio, um amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.
[0090] Exceto se de outro modo especificado, o termo “ciclohidrocarbil”, “heterociclohidrocarbil” ouseustermos de nível inferior (tais como, aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquenil, cicloalquinil, heterocicloalquinil, etc.) porsisóouemcombinação com outro termorepresenta “hidrocarbil” ou “heterohidrocarbil” ciclizado. Além do mais, para heterohidrocarbilouheterociclohidrocarbil (p.ex., heteroalquil e heterocicloalquil), um heteroátomopodeocupar a posiçãoonde o heterocicloliga-se à posição restante da molécula. Exemplos de cicloalquilincluem, porémsemlimitação, ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, 3- ciclohexenil, cicloheptil e semelhante. Osexemplosnãolimitantes de heterocicloalquilincluem 1-(1,2,5,6- tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3- piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2- il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidro-tiofeno-2-il, tetrahidro-tiofeno-3-il, 1-piperazinil e 2-piperazinil.
[0091] Exceto se de outro modo especificado, o termo “aril” significa um substituintearomático poli-insaturado que é um únicoaneloumúltiplosanéis (preferivelmente 1-3 anéis) em que sãofundidosjuntosouligados de modo covalente. O termo “heteroaril” refere-se a um aril (ouanel) contendo um atéquatroheteroátomos. O heteroátomo exemplar é normalmente B, O, N e S, em que osátomos de nitrogênio e enxofresãoopcionalmenteoxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmentequaternizado. Um heteroarilpodeligar-se à parte restante de umamolécula via um heteroátomo. Osexemplosnãolimitantes de aril ouheteroarilincluemfenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3- pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3- isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4- tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5- benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1- isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 3-quinolil e 6-quinolil. Ossubstituintes de todososanéis de aril e heteroarilacimasãoselecionados dos substituintesabaixodescritos.
[0092] Para os fins de conveniência, quandocombinado com outros termos (p.ex., ariloxi, ariltio, arilalquil), o aril inclui o anel de aril e heteroarilconformeacimadefinido. Desse modo, o termo “aralquil” significaincluirosradicais livres formados de um aril ligado a um alquil (p.ex., benzil, fenetil, piridilmetil e semelhante). O átomo de carbono de um alquil (p.ex., metileno) pode ser substituído (por um átomo de oxigênio, p.ex., fenoximetil, 2-piridiloxi, 3-(1- naftiloxi)propil e semelhante).
[0093] O termo “grupo de saída” refere-se a um grupoouátomofuncional que pode ser substituídopor outro grupoouátomofuncionalatravés de umareação de substituição (talcomo, umareação de substituiçãonucleofílica). Por exemplo, osgrupos de saídarepresentantesincluemtriflato; cloro, bromo e iodo; grupos de sulfonato, tais como, mesilato, tosilato, brosilato, tosilato e semelhante; aciloxi, talcomo, acetoxi, trifluoroacetoxi e semelhante.
[0094] O termo “grupoprotetor” inclui, porémsemlimitação “grupoprotetor de nitrogênio”, “grupoprotetor de hidroxil” ou “grupoprotetor de enxofre.” O termo “grupoprotetor de amino” significa um grupoprotetoradequado para bloquearreaçõeslaterais no nitrogênio do amino. Osgruposprotetores de amino representantesincluem, porémsemlimitação: formil; acil, talcomo, alcanoil (p.ex., acetil, tricloroacetiloutrifluoroacetil); alcoxicarbonil, talcomo, tert- butóxicarbonil (Boc); arilmetóxicarbonil, talcomo, benziloxicarbonil (Cbz) e 9-fluorenilmetóxicarbonil (Fmoc); arilmetil, talcomo, benzil (Bn), tritil (Tr), 1,1-bis-(4'- metoxifenil)metil; silil, talcomo, trimetilsilil (TMS) e tert-butildimetilsilil (TBS) e semelhante.
[0095] O termo “grupoprotetor de hidroxi” refere-se a um grupoprotetoradequado para bloquearreaçõeslaterais no grupo de hidroxil. Osgruposprotetores de hidroxirepresentantesincluem, porémsemlimitação: alquil, talcomo, metil, etil e t-butil; acil, p.ex., alcanoil (p.ex., acetil); arilmetil, talcomo, benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), e difenilmetil (benzhidril, DPM); silil, talcomo, trimetilsilil (TMS) e tert-butildimetilsilil (TBS) e semelhante.
[0096] A presenteinvençãoemprega as seguintesabreviações: LDA representalítiodiisopropilamida; TMPLirepresentalítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida. DCM representadiclorometano; EtOAcrepresentaetilacetato; EtOH representaetanol; MeOH representametanol; TFA representaácidotrifluoroacético; PCC representapiridínioclorocromato; NaCNBH3 representasódiocianoborohidreto; THF representatetrahidrofuran; DCE representa 1,2-dicloroetano; FA representaácidofórmico; MeCNrepresentaacetonitrilo; Pd/C representapaládio no carbono; BF3-Et2O representa o complexo de borotrifluoreto- dietiléter; TBAF representa tetra-butilamôniafluoreto; TLC representacromatografia de camadafina; HPLC representacromatografialíquida de alto desempenho; SFC representacromatografia de fluidosupercrítica; Pd(dppf)Cl2 representa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládiodicloreto; Pd(PPh3)Cl2 representa bis(trifenilfosfino) paládiodicloreto.
Breve descrição dos desenhos
[0097] A Figura 1 mostraosresultados do experimento de avaliaçãofarmacodinâmica in vivo dos compostosem um modelo de camundongoinfectado com spray de M. tuberculosis. Após o camundongotersidoinfectadopor 35 dias, todososcamundongosforamsubmetidos à eutanásia, o tecido de pulmãofoiobtido e triturado, e a quantia da carga de bactériasfoicalculadaapósmarcaçãoemumaplaca.
Método de síntese
[0098] Oscompostos da presenteinvençãopodem ser sintetizadosporumavariedade de métodos e através de umasérie de etapassintéticasbemconhecidaporaquele com habilidadenatécnica.
[0099] De modo geral, oscompostos da fórmula (I) podem ser preparados do intermediário da fórmula (II). W representa um grupo de saídaadequado, porexemplo, halogênio (p.ex., bromo) que podereagir com ácidobórico de aril ouborato de aril. Opostamente, W tambémpoderepresentar um borato de aril que podereagir com um haleto de aril. A reaçãoexige um catalisadoradequado (p.ex., Pd (dppf)Cl2), uma base adequada (p.ex., K2CO3) e um solventeadequado (p.ex., 1,4- dioxano/água). De acordo com o Esquema de Reação 1, a reação é preferencialmenteconduzidaemumaaltatemperatura. Esquema de Reação 1
Figure img0024
[00100] Todas as variáveistêm as mesmasdefinições que a fórmula (I).
[00101] O material de partida, composto da fórmula (II), pode ser preparadoatravés das etapasgerais de reaçãobemconhecidasporaquele com habilidadenatécnica. Um dos exemplos é o Esquema de Reação 2. Esquema de Reação 2:
Figure img0025
[00102] Todas as variáveistêm as mesmasdefiniçõesconformenafórmula (I). Dibromoheterociclo é reagido com benzaldeídonaetapa A do Esquema de Reação 2. A reação é conduzidaemuma base adequada (talcomo, n-butillítio), e um solventeadequado (p.ex., THF) em -78°C até -50°C. Na próximaetapa B, o adutoobtido da etapaacima é reagido com trietilsilano e borotrifluoretoem DCM emumaaltatemperatura. DIPA é reagido com n-butillítioem THF naetapa C em -78°C até - 50°C. Brometo II-a é reagido com bis(pinacolato)diboronem um catalisadoradequado (talcomo, Pd(dppf)Cl2), uma base adequada (talcomo, acetato de potássio) e um solventeadequado (talcomo, 1,4-dioxano) napróximaetapa D. A reação é preferivelmenteconduzidaemumaaltatemperatura.
[00103] É óbvio que, nasreaçõesmencionadas anterior e posteriormente, osprodutos de reaçãopodem ser isolados do meio de reação e, se desejado, podem ser purificadosao usar osmétodos de purificaçãobemconhecidosporaquele com habilidadenatécnica, talcomo, extração, cristalização e cromatografia. Mais obviamente, para osprodutos de reação com mais de um enantiômero, o composto da fórmula (I) pode ser separadoemseusisômerospormétodos de separaçãobemconhecidosporaquele com habilidadenatécnica, particularmente, cromatografiapreparativa, talcomo, HPLC preparativo, SFC e semelhante.
[00104] O composto da fórmula (I) tambémpode ser preparado do intermediário da fórmula (III) e intermediário da fórmula (IV) de acordo com o Esquema de Reação 3: Esquema de Reação 3:
Figure img0026
[00105] N-butillítiofoiadicionado a uma base adequada (p.ex., diisopropilamina) e um solventeadequado (talcomo, tetrahidrofuran). Todas as variáveistêm as mesmasdefiniçõesconformenafórmula (I). A taxa de reaçãopode ser elevadaporagitação. A temperatura de reação é de -78°C até -50°C.
[00106] Osintermediários da fórmula (III) e (IV) ouosmateriais de partida para suasíntesepodem ser compradosdo mercado oupreparadosporreaçõesgeraisbemconhecidasporaquele com habilidadenatécnica. Por exemplo, o intermediário da fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o Esquema de Reação 4: Esquema de Reação 4:
Figure img0027
[00107] Todas as variáveistêm as mesmasdefiniçõesconformenafórmula (I). Na etapa A do Esquema de Reação 4, W da matéria-prima representa um grupo de saídaadequado, porexemplo, halogênio (p.ex., bromo) que pode ser reagido com ácidobórico de aril ouborato de aril. A reaçãoexige um catalisadoradequado (p.ex., Pd(dppf)Cl2), uma base adequada (p.ex., K2CO3) e um solventeadequado (p.ex., 1,4- dioxano/água). A reação é preferencialmenteconduzidaemumaaltatemperatura. Na próximaetapa B, o aduto é reagido com um derivativo de benzaldeído. A reaçãoexigeuma base adequada (p.ex., TMPLiou LDA) e um solventeadequado (talcomo, THF) e é conduzidaem -78°C até 20°C. Na próximaetapa C, hidroxil é reduzidoemsilano (p.ex., trietilsilano). A reação é conduzidaem TFA emumaaltatemperatura.
[00108] O intermediário da fórmula (IV) pode ser compradodo mercado oupreparadoporesquemasgerais de reaçãobemconhecidosporaquele com habilidadenatécnica. Por exemplo, o intermediário da fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com o Esquema de Reação 5: Esquema de Reação 5
Figure img0028
[00109] O Esquema de Reação 5 compreende a reação do derivativo de acetil de R3 (p.ex., ciclohexiletilcetona), polimetanol e umaaminaprimáriaousecundária HNR4R5 (preferivelmenteuma forma de sal) em um ácidoadequado (p.ex., ácidoclorídrico) e um solventeapropriado (p.ex., álcoois, tais como, etanol). A reação é preferivelmenteconduzidaem um ambiente de altatemperatura.
[00110] O composto da fórmula (I) tambémpode ser preparado do intermediário da fórmula (III) comomatéria-prima de acordo com o Esquema de Reação 6: Esquema de Reação 6
Figure img0029
[00111] Oscompostos que nãopodem ser preparados com êxito de acordo com o Esquema de Reação 3 podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação 6. Todas as variáveistêm as mesmasdefiniçõesconformenafórmula (I). O composto da fórmula III comomatéria-prima da etapa A no Esquema de Reação 6 é reagido com um derivante de benzaldeído. A reação é conduzidaemuma base adequada (talcomo, TMPLiou LDA), e um solventeadequado (p.ex., THF) em -78°C até 20°C. Na próximaetapa B, o álcool é oxidadopor um oxidante (p.ex., PCC ou Dess-Martin). O solvente de reação é DCM e semelhante. Na etapa C, o carbonil é submetido a umareação de adiçãoem um reagenteorganometálico (p.ex., brometo de allilmagnésio) e um solventeapropriado (p.ex., THF). Na etapa D, a olefina é oxidadapor um oxidante (p.ex., OsO4/NaIO4) em um solventeadequado, que tipicamenteexige a adição de 2,6-lutidina. Na próximaetapa E, o intermediárioobtido da etapa D e a forma de sal de umaaminaprimáriaousecundária (HNR5R6) sãoreagidos para introduzir o amino (-NR5R6) sob umacondição de aminaçãoredutiva. A reação é conduzidaem um agenteredutoradequado (talcomo, NaBH3CN ouNaBH(OAc)3) e um solventeadequado (p.ex., dicloroetano, metanoloudicloroetano).
[00112] As reaçõesquímicasnasrealizaçõesespecíficas da presenteinvençãosãorealizadasemsolventesadequados, e ossolventesdevem ser adequados para as alteraçõesquímicas da presenteinvenção, bemcomo, osreagentes e materiaisexigidos. Com a finalidade de obteroscompostos da presenteinvenção, é porvezesnecessário para aquele com habilidadenatécnicamodificarouselecionar as etapas de sínteseouesquemas de reação com base nasrealizaçõesexistentes.
[00113] O composto da fórmula (I) tambémpode ser formado do composto per se porconversão dos gruposfuncionaisbemconhecidosporaquele com habilidadenatécnica.
[00114] Oscompostos da presenteinvençãopodem ser preparadosporumavariedade de métodossintéticosbemconhecidosporaquele com habilidade, incluindo as seguintesrealizaçõesespecíficas, as realizaçõesformadaspelasseguintesrealizaçõesespecíficasemcombinação com outros métodos de síntesequímica e a substituiçãoequivalentebemconhecidaporaquele com habilidadenatécnica. As realizaçõespreferidasincluem, porémsemlimitação, osexemplos da presenteinvenção.
[00115] As reaçõesquímicasnasrealizaçõesespecíficas da presenteinvençãosãorealizadasemsolventesadequados, e ossolventesdevem ser adequados para as alteraçõesquímicas da presenteinvenção, bemcomo, osreagentes e materiaisexigidos. Com a finalidade de obteroscompostos da presenteinvenção, é porvezesnecessário para aquele com habilidadenatécnicamodificarouselecionar as etapas de sínteseouesquemas de reação com base nasrealizaçõesexistentes.
[00116] Uma consideraçãoimportanteemqualquerrotasintéticanatécnica é para selecionar um grupoprotetoradequado para um grupofuncionalreativo (talcomo, amino napresenteinvenção). Para um profissionaltreinado, (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) de Greene and Wuts é a autoridade com relação a isso. Todas as referênciasaquimencionadassãoaquiincorporadascomo um todo.
[00117] A presenteinvençãoseráespecificamenteabaixodescrita, pormeio de exemplos, e estesexemplosnãoimplicamqualquerlimitação da presenteinvenção.
[00118] Todos ossolventesusadosnapresenteinvençãoestãocomercialmentedisponíveis e usadossempurificaçãoadicional. A reação é geralmenteconduzida sob o nitrogênioinerteem um solventeanídrico. Os dados de ressonânciamagnética nuclear de prótonsãoregistradosem um espectrômetro Bruker Avance III 400 (400MHz), em que as mudançasquímicassãoindicadascomo (ppm) de tetrametilsilanoem campo baixo. Osespectros de massasãomedidos no Agilent 1200 Series plus 6110 (& 1956A). LC/MS ou Shimadzu MS contém um DAD: SPD-M20A (LC) e detector Shimadzu Micromass 2020. O espectrômetro de massa é equipado com umafonte de ionização electrospray (ESI) operada sob um modo positivoounegativo.
[00119] Oscompostossãonomeadosmanualmenteoupelo software ChemDraw®. Oscompostoscomercialmentedisponíveisusamseusnomes de diretório de vendedor.
[00120] A análise de HPLC foiconduzidausando o sistema Shimadzu LC20AB equipado com amostradorautomático Shimadzu SIL-20A e Shimadzu DAD: detector SPD-M20A LC20AB através da colunaXtimate C18 (material de embalagem de 3μ m, 2,1 x 300 mm). O método de 0-60AB_6 min foiconduzidousando a eluição de gradiente linear de 100% A (A é 0,0675% de TFA emágua) até 60% de B (B é 0,0625% da solução de TFA emMeCN) em 4,2 minutos, e então 60% de B foiusado para eluirpor 1 minuto. A colunafoinovamenteequilibradapor 0,8 minutos para 100: 0 e o tempo total de execuçãofoi de 6 minutos. O método de 10-80AB_6 min foiconduzidousando a eluição de gradiente linear de 90% de A (A é 0,0675% de TFA emágua) para 80% de B (B é 0,0625% da solução de TFA emMeCN) em 4,2 minutos, e então 80% de B foiusado para eluirpor 1 minuto. A colunafoinovamenteequilibradapor 0,8 minutos para 90: 10 e o tempo total de execuçãofoi de 6 minutos. A temperatura de colunafoi de 50°C, e a taxa de fluxofoi de 0,8 ml/min. O comprimento de onda de varredura do detector de arranjo de diodofoi de 200-400 nm.
[00121] A cromatografia de camadafina (TLC) foiconduzida no gel de sílica do grupoSanpont GF254. As manchasforamdetectadasporirradiação da luz ultravioleta, comumenteusada. Emalgunscasos, as manchasforamdetectadaspor outro meio. Nesses casos, o iodo (formadoatravés da mesclacompleta de 10 g de gel de sílica e cerca de 1g de iodo), vanilina (formada da dissolução de cerca de 1g de vanilinaem 100 ml de 10% de H2SO4), ninidrina (comercialmentedisponível da Aldrich), ou um agente de desenvolvimento de cor especial (formado da mesclacompleta de (NH4)6Mo7O24MH2O, 5 g de (NH4)2Ce(IV) (NO3)6, 450 ml de H2O e 50 ml de H2SO4 concentrado) foiusado para desenvolver a placa de TLC para detectar o composto. A cromatografia de coluna de lampejofoiconduzidaem 40-63 μm (malha de 230-400) de gel de sílica da Silicycleusando um métodosemelhante à técnicareveladaem Still, W. C.; Kahn, M.; e Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. O solventetípicousadonacromatografia de coluna de lampejooucromatografia de camadafinafoiumamistura de diclorometano/metanol, etilacetato/metanol, e hexano/etilacetato.
[00122] A análise de cromatografiapreparativafoiconduzidapelosistema Gilson-281 Prep LC 322 usando o detector Gilson UV/VIS-156. A colunacromatográficausadafoiAgellaVenusil ASB Prep C18, 5μ m, 150 x 21,2 mm; Fenomenex Gemini C18, 5μ m, 150 x 30 mm; Boston Symmetrix C18, 5μ m, 150 x 30 mm; ouFenomenexSynergi C18, 4μ m, 150 x 30 mm. A taxa de fluxofoi de 25 ml/min e umabaixagradiente de acetonitrilo/águafoiusada para eluir o composto, em que 0,05% de HCl, 0,25% de HCOOH ou 0,5% de NH3^H2O estavamcontidosnaágua. O tempo de execução total foi de 8-15 minutos.
[00123] A análise de SFC foiconduzidausando o sistema Agilent 1260 Infinity SFC equipado com o amostradorautomático Agilent 1260 e Agilent DAD: detector 1260. Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 um ouChiralpak AS-H 250 x 4,6mm I.D., 5 um ouChiralpak AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 um foramusadoscomo a colunacromatográfica. As condiçõescromatográficas para OD-H_5_40_2,35ML: colunaChiralcel OD-H (250 x 4,6 mm I.D., 5 um de material de embalagem), 40% de etanol (0,05% de DEA) - CO2 comoumafasemóvel; 2,35 ml/min de taxa de fluxo; 220 nm do comprimento de onda de detecção. As condiçõescromatográficas para AS-H_3_40_2.35ML: colunaChiralpak AS-H (250 x 4, 6 mm I.D.,D 5 um de material de embalagem), 40% de metanol (0,05% de DEA) - CO2 comoumafasemóvel; 2,35 ml/min da taxa de fluxo; 220 nm do comprimento de onda de detecção. As condiçõescromatográficas para OD- H_3_40_2,35M: colunaChiralcel OD-H (250 x 4,6 mm I.D,D 5 um de material de embalagem), 40% de metanol (0,05% de DEA) - CO2 comoumafasemóvel; 2,35 ml/min de taxa de fluxo; 220 nm do comprimento de onda de detecção. As condiçõescromatográficas para AD-H_2_50_2,35ML: colunaChiralpak AD-H (250 x 4, 6 mm I.D,D 5 um de material de embalagem), 5% de metanol (0,1% de MEA) - CO2 comoumafasemóvel; 2,35 ml/min de taxa de fluxo; 220 nm de comprimento de onda de detecção.
[00124] A análisepreparativa de SFC foiconduzidausando o sistema Waters Thar 80 Pre-SFC equipado com o detector Gilson UV. A colunacromatográficausadafoiChiralcel OD-H (250 x 4,6 mm I.D, 5μ m de material de embalagem) ouChiralpak AD-H (250 x 4,6mm I.D, 5 μ m de material de embalagem). A taxa de fluxofoicerca de 40-80 ml/min, o baixogradiente de etanol - dióxido de carbonooumetanol - dióxido de carbonofoiusado para eluir o composto, em que ometanolouetanolcontinha 0,05% de NH3^H2O, 0,05% de DEA ou 0,1% de MEA e o tempo de execução total foi de 20 -30 minutos.
[00125] A presenteinvençãofornecenovoscompostos, principalmentederivativos de piridina. Tais compostospodeminibir o crescimento de micobactérias de modo que possam ser usadas para tratar as doençasrelacionadascausadaspormicobactérias, especialmentepor M. tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum. Descriçãodetalhada
[00126] A presenteinvençãoserádescritaemdetalhesatravés dos seguintesexemplos, porém o escopo da presenteinvençãonão é limitado a isso.
Seção de experimento
[00127] A estereoconfiguraçãoabsoluta, ou a configuração da ligaçãodupla, dos átomos de carbono de centroquiral de determinadoscompostosouintermediáriosnãofoiexperimentalmentetestada. Neste caso, o isômeroseparadoprimeiramente é rotuladocomo “A” e o próximoseparado é rotuladocomo “B”. Qualquerpessoa com habilidadenatécnicapodedistinguir entre isômeros “A” e “B” poralgummeio, talcomo, NMR. Este método é namaioria um modo adequado para determinar a estereoconfiguração.
[00128] Quando “A” e “B” sãoumamistura de isômeros (especialmenteenantiômeros), elespodem ser aindaseparados. Neste caso, a porçãoprimeiramenteisolada é denominadacomo “A1” e “B1”, e a segundaporçãoseparada é denominadacomo “A2” e “B2”. Osisômeros “Al”, “A2” e “Bl”, “B2” (enantioméricos) podem ser claramentedistintosporaquele com habilidadenatécnicausandoalgunsmétodos, tais como, difração de raios-X.
[00129] Quando um composto final ouintermediáriodiastereoméricoouisomeroicocorrespondente é convertido para outro composto final ouintermediário, o diastereoisômero (A ou B), ouenantiômero (Al, A2, Bl, B2) do novo produto é da partecorrespondente do produto anterior.
[00130] Osexemplosabaixoestabelecidossãotodospreparados, separados e caracterizadospelosmétodosaquidescritos. Osseguintesexemplossãopartesmeramenterepresentativas no escopo da invenção e nãosãopretendidos para seremcompletos. A presenteinvençãofoidescritaemdetalhes no presente, e suasrealizaçõesespecíficastambémsãoreveladas. É óbvio para aquele com habilidadenatécnica para realizardiversasalterações e modificaçõesàsrealizaçõesespecíficas da presenteinvençãosemdesviar do espírito e escopo da presenteinvenção. Preparo do intermediário A e intermediário B
Figure img0030
[00131] Sob o nitrogênio, 3,5-dibromo-2-metoxipiridina (118 g, 443 mmol) foidissolvidoem 1,2 L de etiléteranídrico, n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 195 ml, 487 mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadopor 0,5 horas em - 78°C. O benzaldeído (47,0 g, 443 mmol) foidissolvidoem 100 ml de etiléteranídrico e foiadicionado lentamente aosistema de reaçãoem -78°C. A misturafoi lentamente aquecida para 15-25°C e agitadapor 1 hora. A reaçãofoirecozidausando 600 ml de solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetatoportrêsvezes e 200 ml de etilacetatoforamusados para cadaextração. As fasesorgânicascombinadasforamlavadas com salmoura, secadassobresulfato de sódioanídrico, concentradoemvácuo, isoladasporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 10/1) para fornecer (5-bromo-2- metoxipiridina-3-il) (fenil)metanol (73,5 g, 56,0% de produção) como um sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 294.0 (M+1). Etapa 2: 3-benzil-5-bromo-2-metoxipiridina
Figure img0031
[00132] (5-bromo-2-metoxipiridina-3-il) (fenil)metanol (73,5 g, 264 mmol) foidissolvidoem 500 ml de diclorometano, trietilsilano (61,3 g, 529 mmol) e borotrifluoreto (103,2 ml, 872 mmol) foramadicionados e aquecidos para 60°C para reagirpor 2 horas. TLC (petróleoéter/etilacetato = 10/1) monitorou que a reaçãoestavacompleta. A mistura de reaçãofoiconcentrada, neutralizada com solução de carbonato de sódiosaturada, extraída com 200 ml de cloreto de metilenocadavezportrêsvezes. As fasesorgânicascombinadasforamlavadas com salmoura, secadassobresulfato de sódioanídrico, concentradasemvácuo e isoladasporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 20/1) para fornecer 3-benzil-5-bromo-2-metoxi piridina (65,0 g, 93,5% de produção) como um óleosem cor. LCMS (ESI) m/z: 278,0 (M+1). Etapa 3: 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0032
[00133] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (32,7 g, 324 mmol) foidissolvidaem 10 ml de tetrahidrofurananídrico, n- butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 129 ml, 324 mmol) foiadicionado lentamente em -70°C e entãoagitadopor 0,5 horas em -70°C. 3-benzil-5-bromo-2-metoxipiridina (60,0 g, 216 mmol) foidissolvidoem 150 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aosistema de reaçãoem -70°C. Então, a mistura de reaçãofoiagitadapor 1 hora em -70°C. 3- (dimetilamino)-1-(naftalina-1-il)propan-1-um (58,8 g, 259 mmol) foidissolvidoem 150 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aosistema de reaçãoem -70°C. Então, a mistura de reaçãofoiagitadaporoutras 1-2 horas. A reaçãofoirecozidausando 600 ml da solução de cloreto de amôniaaquosasaturada. A misturafoiextraída com 200 ml de etilacetatocadavezportrêsvezes. As fasesorgânicascombinadasforamsecadassobresulfato de sódioanídrico, concentradasemvácuo, isoladasporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 30/1) para fornecer 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (Intermediário A) (48 g, 43,1% de produção) como um sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 505,1 (M+1). Etapa 4: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol
Figure img0033
[00134] Sob o nitrogênio, 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenil- butano-2-ol (Intermediário A) (10,0 g, 19,0 mmol), bis(pinacolato)diboron (9,04 g, 35,61 mmol) e acetato de potássio (3,88 g, 39,5 mmol) foramdissolvidosem 100 ml de dioxano, e Pd(dppf)Cl2 (1,44 g, 1,97 mmol) foiadicionado. O líquido de reaçãofoiaquecido para 80°C e agitadopor 16 horas. 200 ml de águaforamadicionados, a misturafoiextraída com 100 ml de etilacetatocadavezportrêsvezes e entãosecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 1/1) para fornecer 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (Intermediário B) (9,50 g, 86% de produção). LCMS (ESI) m/z: 553,3 (M+1). Exemplo 1 2-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il) -1- fenilbutil)-3-(6-metoxipiridina-3-il))benzonitrilo |j C
Figure img0034
[00135] Sob o nitrogênio, o intermediário A (1,00 g, 1,98 mmol), (2-cianofenil)ácidoborônico (349 mg, 2,37 mmol), acetato de potássio (388 mg, 3,96 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (92 mg, 0,1 mmol) foramadicionadosaosolventemisturado de dioxano/água (10 ml/2 ml). O líquido de reaçãofoiaquecido para 80°C e agitadonestatemperatura sob o nitrogêniopor 5 horas. A conclusão da reaçãofoimonitoradapor LCMS. A mistura de reaçãofoiadicionada à água (30 ml) e extraída com etilacetato (10 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecada e concentrada para fornecer o compostobruto, e purificadapor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 15%-45%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 147 (A1) (42,14 mg, 4,14% de produção) e composto 148 (A2) (30,89 mg, 2,96% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 149 (B1) (40,09 mg, 3,84% de produção) e composto 150 (B2) (42,51 mg, 4,07% de produção) como o sólidobranco. O composto 147 (A1)/composto 148 (A2): H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,698,57 (m, 1H), 8,51 (br, s,, 2H), 8,01 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,92-7,79 (m, 7H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,44-7,25 (m, 7H), 5,77 (s, 1H), 3,43-3,27 (m, 3H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 8H), 2,18 (m, 1H). Composto 149 (B1)/composto 150 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,80 (br. s., 1H), 8,65 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,83-7,48 (m, 7H), 7,29 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 7,06 (br. s., 2H), 6,88 (br. s., 3H), 5,94-5,81 (m, 1H), 4,16 (br. s., 3H), 2,82-2,97 (m, 1H), 2,65-2,48 (m, 1H), 2,27 (br. s., 7 H), 2,05-2,15 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 528,3 (M+1). Exemplo 2 1-(5-(2-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0035
[00136] Sob o nitrogênio, o intermediário B (2,00 g, 3,62 mmol), 1,2-dibromobenzeno (1,02 g, 4,34 mmol), acetato de potássio (710 mg, 7,24 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (209 mg, 0,18mmol) foramadicionados a umasoluçãomisturada de dioxano/água. A temperaturafoiaumentada para 80°C e agitadanessatemperatura sob o nitrogêniopor 16 horas. A conclusão da reaçãofoimonitoradapor LCMS. A mistura de reaçãofoiadicionada à água (40 ml) e extraída com etilacetato (30 ml × 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer o compostobruto que foientãopurificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 123 (A1) (104,16 mg, 4,95% de produção) e composto 124 (A2) (33,73 mg, 1,60% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 125 (B1) (13,73 mg, 0,65% de produção) e composto 126 (B2) (26,50 mg, 1,26% de produção) como o sólidobranco. Composto 123 (A1)/composto 124 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol- d4): δ 8,63 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,99 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,90-7,78 (m, 4H), 7,75-7,59 (m, 6H), 7,50 (t, J = 6,78 Hz, 1H), 7,44-7,24 (m, 8H), 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,10 (br. s., 1H), 2,81 (br. s., 1H), 2,44 (s, 6H), 2,34-2,18 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 583,0 (M+1). Composto 125 (B1)/composto 126 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,68 (br. s., 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,91Hz, 2H), 7,55- 7,44 (m, 2H), 7,437,38 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,14 (br. s., 2H), 6,91-6,83 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,78 (d, J = 12,42 Hz, 1H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,12 (s, 6 H), 2,01 (br. s., 1H), LCMS (ESI) m/z: 583,0 (M+1). Exemplo 3 1-(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0036
[00137] De acordo com o método do Exemplo 1, o produtofoipreparado pela reação do intermediário A e aciborônicociclopropil. O produtobrutofoipurificadopor HPLC preparativo (GX-D; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 70%-100%; água (0,225% HCl); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70ml/min; 220nm) para fornecer o composto 5 (A1) (5,64 mg, 0,66% de produção) e composto 6 (A2) (10,21 mg, 1,2% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 7 (B1) (17,62 mg, 2,09% de produção) e composto 8 (B2) (18,30 mg, 2,14% de produção) como o sólidobranco. Composto 5 (A1)/composto 6 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,64 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,81-7,94 (m, 3H), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,48 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,10 (br. s., 2H), 6,91-6,80 (m, 3H), 5,75 (br. s., 1H), 4,14-4,01 (m, 3H), 2,64 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 2,21-1,81 (m, 11H), 1,31 (br. s., 1H), 1,05-0,94 (m, 2H), 0,75-0,62 (m, 2H). Composto 7 (B1)/composto 8 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,53 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 1H), 4,62 (br. s., 1H), 3,23 (s, 3H), 2,62 (d, J = 13,05 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 13,43 Hz, 2H), 2,01 (s, 7H), 1,90 (br. s., 1H), 1,71 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 1,31 (s, 1H), 0,89 (d, J = 7,53 Hz, 3H), 0,61-0,43 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 467,3 (M+1). Exemplo 4 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0037
[00138] De acordo com o método do Exemplo 1, o produtofoipreparado pela reação do intermediário A e 4-piridina ácidoborônico. O produtobrutofoipurificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%- 45%; H2O (+0,225% de HCOOH); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 13 (A1) (50,24 mg, 1,2% de produção) e composto 14 (A2) (47,56 mg, 1,19% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecerocomposto 15 (B1) (20,43 mg, 0,51% de produção) e composto 16 (B2) (29,37 mg, 0,73% de produção) como o sólidobranco. Composto 13 (A1)/composto 14 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOLd4): δ 8,83-8,59 (m, 4H), 8,54 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96-7,80 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 4H), 7,53 (t, J = 7,15 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,98-6,84 (m, 3H), 5,89 (br. s., 1H), 4,21 (s, 3H), 3,06 (br. s., 1H), 2,76 (br. s., 1H), 2,40 (s, 6H), 2,20 (d, J = 8,03 Hz, 2H). Composto 15 (B1)/composto 16 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,74 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 8,13 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,65 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,88 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 504,3 (M+1). Exemplo 5 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,3'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0038
[00139] De acordo com o método do Exemplo 1, o produtofoipreparado pela reação do intermediário A e 4-piridina ácidoborônico. O produtobrutofoipurificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 30%- 54%; H2O (+0,25% HCl); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) =60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o compost 17 (A1) (64,8 mg, 1,8% de produção) e composto 18 (A2) (83,3 mg, 2,4% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) =60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 19 (B1) (64,38 mg, 1,8% de produção) e composto 20 (B2) (69,52 mg, 2,0% de produção) como o sólidobranco. Composto 17 (A1)/composto 18 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOLd4): δ 8,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91-7,82 (m, 2H), 7,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,49-7,20 (m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18- 1,86 (m, 10H). Composto 19 (B1)/composto 20 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,74 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 8,13 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,65 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,88 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 504,3 (M+1). Exemplo 6 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-3-il)piridina-3- il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0039
Etapa 1: tert-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-1Hpirrol-1-carbonato
Figure img0040
[00140] Sob o nitrogênio, a solução de tert-butil 3- pirrolidinaum-1-carboxilato emtetrahidrofuran (50 ml) foi lentamente adicionadaporgota à solução de LiHMDS (30 ml, 30 mmol, 1M em THF) emtetrahidrofuran (100 ml) em -78°C. Após a adição, a misturafoiagitadanessatemperaturapor 15 minutos e então a solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)ácidometanosulfônico (11,35 g, 30 mmol) emtetrahidro- furano (100 ml) foiadicionadaaolíquido de reação e agitadaem -78°C por 3 horas. Então, a temperaturafoiaumentada para 30° C por 1 hora. O líquido de reaçãofoirecozido com a solução de bicarbonato de sódio (10 %, 500 ml), e extraído com etilacetato (100 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (100 ml x 2) e a faseorgânicafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, e concentrada para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1) para fornecer tert-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5- dihidro-1H-pirrol-1-carbonato (5,1 g, 60% de produção) como um líquidoamarelo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 5,735,61 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2: tert-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carbonato
Figure img0041
[00141] Em 25°C, tert-butil 3- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1- carbonato (600 mg, 1,9 mmol), pinacol borato (480 mg, 1,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,19 mmol), difenilfosfinoferroceno (100 mg, 0,19 mmol) e acetato de potássio (550 mg, 0,57 mmol) foramdissolvidosemdioxano (10 ml). O sistema de reaçãofoideslocado com nitrogênioportrêsvezes e entãoaquecido para 80°C por 4 horas. O líquido de reaçãofoiconcentrado e diretamenteseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 10/1) para fornecer tert-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol- 1-carbonato (400 mg, 72% de produção) como um líquidoamarelo. Etapa 3: tert-butil 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1- il)-1-fenilbutil) -6-metoxipiridina-3-il)-2, 5-dihidro-1H
Figure img0042
[00142] Sob o nitrogênio, 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)- 1-fenilbutano-2-ol (1,00 g, 1,98 mmol), tert-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro- 1H-pirrol-1-carbonato (643 mg, 2,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (144,88 mg, 198 umol) e acetato de potássio (582,95 mg, 5,94 mmol) forammisturadosemdioxano (10 ml) e água (2 ml), aquecidos para 80~90°C e agitadospor 16 horas. O líquido de reaçãofoiresfriado e despejadoemágua e extraído com etilacetato (20 ml × 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com solução salina saturada (20 ml × 3), secadasobresulfato de sódioanídrico, e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto que foientãoseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (petróleoéter/etilacetato: 30/1 - 5/1) para fornecer tert-butil 3-(5-(4-(dimetilamino)-2- hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-2,5- dihidro-1H-pirrol-1-carbonato (500 mg, 42,7% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 594,3 (M+1). Etapa 4: tert-butil 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1- il)-1-fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)pirrol-1-carbonato
Figure img0043
[00143] Tert-butil 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxipiridina- 3-il)-2, 5- dihidro-1H-pirrol-1-carbonato (500 mg, 0,84 mmol) e paládio seco no carbono (100 mg) foramadicionadosaometanol (10 ml) e a reaçãofoiconduzidaem 25 - 30°C sob a atmosfera de hidrogênio de 15 psi por 5 horas. A mistura de reaçãofoifiltrada e concentrada para fornecer tert-butil 3-(5-(4- (dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6- metoxipiridina-3-il)pirrol-1-carbonato (500 mg, bruto) como um sólidobranco. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 596,3 (M+1). Etapa 5: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-3-il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0044
[00144] Tert-butil 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxipiridina- 3-il)pirrol- 1-carbonato (500 mg, 0,84 mmol) foidissolvido no solventemisturado de diclorometano (10 ml) e ácidotrifluoroacético (2 ml) em 20 - 30°C e agitadopor 2 horas. O líquido de reaçãofoientãoconcentrado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 10%-40%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80; AD-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 57 (A1) (46,6 mg, 11,2% de produção) e composto 58 (A2) (64,7 mg, 15,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 59 (B1) (26,9 mg, 6,46% de produção) e composto (B2) (19,47 mg, 4,68% de produção) como o sólidobranco. Composto 57 (A1)/composto 58 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,50 (s, 2H), 8,33 (br. s., 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (br. s., 2H), 6,88 (br. s., 3H), 5,81 (br. s., 1H), 4,14 (s, 3H), 3,75 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,30-3,02 (m, 1H), 2,94 (br. s., 1H), 2,66-2,43 (m, 2H), 2,31 (br. s., 6H), 2,22-1,99 (m, 3H). Composto 59 (B1)/composto 60 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (br. s., 3H), 8,20-8,07 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,53 (m, 6H), 7,47-7,31 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 3,62-3,42 (m, 5H), 3,30-3,10 (m, 2H), 3,07-2,89 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 7H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 496,3 (M+1). Exemplo 7 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpirrol-3-il)piridina- 3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0045
[00145] Sob o nitrogênio, 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- (pirrol-3-il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano- 2-ol (500 mg, 1,0 mmol) e sódiocianoborohidreto (100 mg, 1,5 mmol) foramdissolvidosemmetanol (5 ml), entãoadicionados com 2 ml da soluçãoaquosa de formaldeído e agitadasem 25 - 30°C por 5 h. Então, o líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoisecadoporevaporaçãorotativa e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo; 10%-40%; água (0,225% FA); 25 ml/min) para fornecer o composto 61 (A) (222,21 mg, 43,2% de produção) e composto 62 (B) (124,27 mg, 29,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 61 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,67 (br. s., 1H), 8,47 (s, 2H), 8,30 (br. s., 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95-7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (br. s., 2H), 6,90 (br. s., 3H), 5,81 (br. s., 1H), 4,12 (br. s., 3H), 3,80-3,37 (m, 5H), 3,13-2,98 (m, 4H), 2,88 (br. s., 1H), 2,58-2,44 (m, 7H), 2,35-2,06 (m, 3H). Composto 62 (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL- d4): δ 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 3H), 8,19-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,28 (m, 6H), 5,71 (s, 1H), 3,67-3,37 (m, 7H), 3,26-2,96 (m, 6H), 2,57 (s, 6H), 2,45-2,23 (m, 3H), 2,06-1,89 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 510,3 (M+1). Exemplo 8 1-(5-ciclopentil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0046
Etapa 1: 1-(5-(ciclopentil-1-en-1-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0047
[00146] Sob o nitrogênio, o intermediário A (1,00 g, 1,98 mmol), ciclopentil-1-en-1-il ácidoborônico (243,6 mg, 2,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (144,88 mg, 198 umol) e acetato de potássio (582,95 g, 5,94 mmol) foramadicionadosaodioxano(10 ml) e água (2 ml), aquecidos para 80 - 90°C e agitadospor 16 h. O líquido de reaçãofoiresfriado,despejadonaágua (20 ml) e extraído com etilacetato (10 ml × 2). As fasesorgânicascombinadasforamlavadas com salmourasaturada (10 ml × 2), secadassobresulfato de sódioanídrico, e concentradas sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto. O produtobrutofoiseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato: 30/1 - 5/1) para fornecer 1-(5-(ciclopentil-1-en-1-il)-2-metoxipiridina-3-il)- 4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (750 mg, 76,89% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 493,3 (M+1). Etapa 2: 1-(5-ciclopentil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0048
[00147] 1-(5-(ciclopentil-1-en-1-il)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (750 mg, 1,52 mmol) e paládio seco no carbono (100 mg) foramadicionadosaometanol (10 ml) e agitadosem 25 - 30°C sob a atmosfera de hidrogênio (15 psi) por 5 h. O líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoisecadoporevaporaçãorotativa e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 34%-64%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70ml/min; 220nm) para fornecer o composto 63 (A1) (43,63 mg, 5,8% de produção) e composto 64 (A2) (43,96 mg, 5,85% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 65 (B1) (32,98 mg, 4,39% de produção) e composto 66 (B2) (31,3 mg, 4,16% de produção) como o sólidobranco. Composto 63 (A1)/composto 64 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,65 (br. s., 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,44 (br. s., 1H), 7,99-7,77 (m, 3H), 7,73-7,58 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,08 (br. s., 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,78 (br. s., 1H), 4,09 (s, 3H), 3,06 (quin, J = 8,38 Hz, 1H), 2,71 (br. s., 1H), 2,30 (br. s., 1H), 2,19-1,56 (m, 16H). Composto 65 (B1)/composto 66 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,61-8,45 (m, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,06 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,75-7,53 (m, 4H), 7,49-7,25 (m, 6H), 5,65 (s, 1H) 3,34 (d, J = 5,65 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,64 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 2,45-2,23 (m, 7H), 2,15 (d, J = 12,17 Hz, 1H), 1,97-1,66 (m, 5H), 1,40 (d, J = 8,91 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 495,3 (M+1). Exemplo 9 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-pirano-4- il)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0049
Etapa 1: 1-(5-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0050
[00148] Intermediário A (1,2 g, 2,37 mmol), 2-(3,6-dihidro- 2H-pirano-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,55 g, 2,61 mmol) e acetato de potássio (704 mg, 7,11 mmol) foramdissolvidosnasoluçãomisturada de dioxano (10ml) e água (2ml). Sob o nitrogênio, Pd(dppf)Cl2(176 mg, 0,24 mmol) foiadicionadoaolíquido de reação. O líquido de reaçãofoiaquecido para 80°C e agitadopor 2 h. A água (100 ml) foiadicionadaaolíquido de reação e a mistura de reaçãofoiextraída com etilacetato (100 ml × 3), secadasobresulfato de sódioanídrico, e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto que foientãoseparado e purificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 2/1) para fornecer 1-(5- (3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (0,70 g, 58%) como um sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 509,3 (M+1).Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-pirano-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0051
[00149] 1-(5-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol(0,7g, 1,38 mmol) e paládio seco no carbono (70 mg) foramadicionadosaometanol (20 ml) e agitadosem 25 - 30°C sob a atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 5h. O líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoisecadoporevaporaçãorotativa e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 27%-57%; H2O (+0,0023 FA); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,ID-5um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 75 (A1) (29,60 mg, 16,9% de produção) e composto 76 (A2) (33,08 mg, 18,9% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 77 (B1) (12,08 mg, 6,9% de produção) e composto 78 (B2) (12,75 mg, 7,3 % de produção) como o sólidobranco. Composto 75 (A1)/composto 76 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (s,1 H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (br. s., 1 H), 8,07-7,87 (m, 4H), 7,76-7,58 (m, 3H), 7,58- 7,42 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,09 (br. s., 3H), 6,88 (d, J = 2,01 Hz, 4H), 5,80 (br. s., 1H), 4,22-3,96 (m, 5H), 3,74-3,51 (m, 2H), 2,99-2,66 (m, 2H), 2,41 (br. s., 2H), 2,21 (s, 9H), 2,14-1,96 (m, 3H), 1,94-1,66 (m, 6H). Composto 77 (B1)/composto 78 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,56 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,25 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,87-7,70 (m, 3H), 7,69-7,51 (m, 3H), 7,50-7,21 (m, 9H), 5,63 (s, 1H), 4,05 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,81-2,52 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 6H) 2,04-1,92 (m, 1H), 1,60 -1,48 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 10 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(piperidina-4-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0052
Etapa 1: tert-butil 5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)- 1-fenilbutil)-6-metoxi-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridil]-
Figure img0053
[00150] O intermediário A (3,6 g, 7,11 mmol), tert-butil 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -5,6- dihidropiridil-1(2H)-carboxilato (2,4 g, 7,84 mmol) e acetato de potássio (2,2 g, 22 mmol) foramdissolvidosnasoluçãomisturada de dioxano (30 ml) e água (6 ml). Sob o nitrogênio, Pd(dppf)Cl2 (0,53 g, 0,71 mmol) foiadicionado. O líquido de reaçãofoiaquecido para 80°C e agitadopor 2 h. A água (200 ml) foiadicionada e a mistura de reaçãofoiextraída com etilacetato (200 ml x 3), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo para fornecer o produtobruto que foientãoseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato = 0/1 - 2/1) para fornecer tert-butil 5-(4-(dimetilamino)-2- hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxi-5',6'-dihidro-[3,4'- bipiridil]-1'(2'H)-carboxilato (3,3 g, 77% de produção) como um sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 608,3 (M+1). Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'- bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0054
[00151] 5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxi-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridil]-1'(2'H)- carboxilato (3,3 g, 1,38 mmol) foidissolvidoemdiclorometano (30 ml) e ácidotrifluoroacético (10 ml) e agitadoem 20°C por 1 hora. O líquido de reaçãofoiconcentrado para fornecer 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi- 1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2-(naftalina- 1-il)-1-fenilbutano-2-ol (2,8 g, produtobruto), que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 508,3 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(piperidina-4-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0055
[00152] 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-1',2',3',6'-tetrahidro- [3,4'-bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (2 g, 3,9 mmol) foidissolvidoemmetanol (60 ml) e paládio no carbono (100 mg) foiadicionado e agitadoem 30°C sob a atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 20 h. O líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto (0,5 g) que foipurificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-50%; H2O (+0,0023 FA); 25 ml/min) para fornecercomposto 79 (A) (57,27 mg, 23,4% de produção) e composto 80 (B) (77,82 mg, 26,9% de produção) como um sólidobranco. Composto 79 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66-8,43 (m, 1H), 8,25-8,04 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,76- 7,55 (m, 5H), 7,54 - 7,23 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,22-2,91 (m, 4H), 2,71 (d, J = 2,89 Hz, 2H), 2,52-2,10 (m, 9H), 2,02-1,68 (m, 4H). Composto (B): 1 H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,21 (br. s., 1H), 8,06-7,84 (m, 3H), 7,84-7,65 (m, 5H), 7,53 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,11 (br. s., 3H), 6,90 (br. s., 5H), 5,83 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 4H), 3,69-3,44(m, 3H), 2,90-3,28 (m, 5H), 2,62 (d, J = 11,17 Hz, 6 H), 2,27–1,78 (m, 5 H). LCMS (ESI) m/z: 510,3 (M+1). Exemplo 11 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpiperidina-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0056
[00153] 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(piperidina-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (1,00 g, 1,96 mmol) e soluçãoaquosa de formaldeído (5 ml) foramdissolvidosemmetanol (20 ml) e entãosódiocianoborohidreto (160 mg, 4 mmol) foiadicionado e agitadoem 30°C por 2h. Então, o líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoiconcentrado e separadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 25%-55%; H2O (+0,0023 FA); 25 ml/min) para fornecer o composto 81 (A) (222,21 mg, 43,2% de produção) e composto 82 (B) (124,27 mg, 29,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 81 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,80-8,25 (m, 1H), 8,12-7,78 (m, 2H), 7,76-7,76 (m, 2H), 7,40-7,03 (m, 2H), 6,97-6,73 (m, 2H), 5,80 (br s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,05-2,63 (m, 10H), 2,52-1,72 (m, 13H). Composto (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,67-8,30 (m, 1H), 8,24-7,99 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,777,55 (m, 5H), 78254 -7,18 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 3,54 (br s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,20-2,94 (m, 3H), 2,73-2,41 (m, 8H), 2,41-2,15 (m, 2H), 2,01-1,69 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 524,3 (M+1). Exemplo 12 4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-1'-metil-1’,2’,3’,6’-tetrahidro- [3,4’-bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0057
[00154] De acordo com o método do Exemplo 11, 4- (dimetilamino)-1-(6-metoxi-1’,2’,3’,6’- tetrahidro-[3,4’- bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol e soluçãoaquosa de formaldeídoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-45%; H2O (+0,0023 FA); 25ml/min) para fornecer o composto 196 (A) (45,62 mg, 9,00% de produção) e composto 197 (B) (66,75 mg, 13,1% de produção) como o sólidobranco. Composto 196 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,82-8,31 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96-7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,22 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,12 (br s, 2H), 6,69-6,96 (m, 3H), 6,14 (br s, 1H), 5,82 (br s, 1H), 4,15 (s, 5H), 3,71 (br s, 3H), 3,20-2,60 (m, 10H), 2,40 (s, 9H), 2,16 (br. s., 2H). Composto 197 (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,72-8,28 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,92-7,13 (m, 15H), 5,93 (br s, 1H), 5,69 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21-2,96 (m, 2H), 2,96-2,68 (m, 5H), 2,66-2,15 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 522,3 (M+1). Exemplo 13 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-fluorofenill)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0058
[00155] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e (2-fluorofenil) ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 83 (A1) ((A1) (95,89 mg, 7,90% de produção) e composto 84 (A2) (105,59 mg, 8,80% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 85 (B1) (75,10 mg, 6,18% de produção) e composto 86 (B2) (5,10 mg, 1,61% de produção) como o sólidobranco. Composto 83 (A1)/composto 84 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,88 (s., 1H), 8,65 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 4H), 6,90 (t, J = 4,00 Hz, 3H), 5,84 (s., 1H), 4,01-4,14 (m, 3H), 2,55 (d, J = 14,00 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 13,20 Hz, 1H), 2,02 (s, 8H). Composto 85 (B1)/composto 86 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,61 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,00 Hz, 1H),7,40- 7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,28- 2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,92-1,89 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 521,2 (M+1). Exemplo 14 4-(dimetilamino)-1-(5-(3-fluorofenill)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0059
[00156] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e (4-fluorofenil) ácidoborônicoforamusados para preparar. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% FA); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 87 (A1) (107 mg, 8,63% de produção) e composto 88 (A2) (144 mg, 11,6% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 89 (B1) (123 mg, 9,92% de produção) e composto 90 (B2) (91 mg, 7,34% de produção) como o sólidobranco. Composto 87 (A1)/composto 88 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOLd4): δ 8,73 (s., 1H), 8,66 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,00 Hz, 1H),7,68-7,61 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,19 (s, 2 H), 7,12 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 3H), 5,84 (s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,85- 1,83 (m, 1H). Composto 89 (B1)/composto 90 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ8,61 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,00 Hz, 2H),7,68 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 3 H), 7,31-7,25 (m, 2 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,08 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 5,72 (s., 1H), 3,36 (s, 3H), 2,88-2,83 (m, 1 H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,23 (s, 5 H), 2,11-2,06 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 521,2 (M+1). Exemplo 15 4-(dimetilamino)-1-(5-(4-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0060
[00157] De acordo com o método do Exemplo 1, o produtofoipreparadopelointermediário A e (4-fluorofenil) ácidoborônico. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 65/35; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 91 (A1) (34,41 mg, 10,5% de produção) e composto 92 (A2) (43,97 mg, 13,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 93 (B1) (16,8 mg, 18,0% de produção) e composto 94 (B2) (75,01 mg, 23,1% de produção) como o sólidobranco. Composto 91 (A1)/composto 92 (A2): 1HNMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,69 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,05-7,77 (m, 2H), 7,76-7,41 (m, 5H), 7,38-7,05 (m, 5H), 6,98-6,69 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3 H), 2,73 (br. s., 1H), 2,24–1,96 (m, 7H), 1,87 (br. s., 2H). Composto 93 (B1)/composto 94 (B2): 1HNMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,50- 8,63 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,91-7,74 (m, 5H), 7,72-7,53 (m, 3H), 7,51-7,31 (m, 8H), 7,31-7,12 (m, 4H), 5,68 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 2,34-2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,83 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 521,2 (M+1). Exemplo 16 4-(dimetilamino)-1-(6’-metoxi-[2,3’-bipiridina]-5’-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0061
[00158] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediário B foireagido com 2-bromopiridina para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 95 (A1) (8,07 mg, 0,88% de produção) e composto 96 (A2) (15,13 mg, 0,70% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 97 (B1) (41,67 mg, 0,40% de produção) e composto 98 (B2) (51,37 mg, 4,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 95(A1)/composto 96 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 9,03 (br. s., 1H), 8,76-8,61 (m, 3H), 8,55 (br. s., 1H), 8,01-7,81 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,5, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (br. s., 2H), 6,95-6,83 (m, 3H), 5,88 (br. s., 1H), 4,20 (s, 3H), 2,87 (br. s., 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,19 (br. s., 7H), 2,02 (br. s., 1H). Composto 97 (B1)/composto 98 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,66-8,57 (m, 2H), 8,53 (br. s., 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,50-7,27 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,45 (br. s., 1H), 2,36-2,18 (m, 7H), 2,07 (dd, J = 5,2, 11,9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 504,3 (M+1). Exemplo 17 4-(dimetilamino)-1-(5-((dimetilamino)metil)-2-metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0062
Etapa 1: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-vinilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0063
[00159] 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (2,00 g, 3,96 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,61 g, 3,96 mmol) forammisturadosem 1,4-dioxano (60 ml) e água (6 ml), e Pd(dppf)Cl2 (289 mg, 0,39 mmol) e acetato de potássio (0,78 g, 7,8 mmol) foramadicionados e aquecidos para 75-85°C por 8 h. Após LCMS mostrar que a reaçãoestavacompleta, a mistura de reaçãofoiresfriada para 15-35°C e entãoconcentradaem 45 oC sob a pressãoreduzida. A misturafoiseparadaporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleo éter/etilacetato = 30/1~ 0/1) para fornecer o 4- (dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-vinilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (1,5 g, 83,7% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 453,2 (M+1). Etapa 2: 5 -(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxinicotinaldeído
Figure img0064
[00160] A mistura de 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- vinilpiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)1- fenilbutano-2-ol (0,4 g, 0,88 mmol), 2,6-lutidina (189 mg, 1,76 mol) e tetróxido de ósmio (0,5 ml, 0,5 g em 100 ml de tolueno) foramadicionados a 1,4-dioxano (9 ml) e água (3ml). O periodato de potássio (760 mg, 3,52 mmol) foiadicionadoem 15 - 35°C e agitadopor 2 h. TLC (petróleoéter/etilacetato = 15:1) detectou que a reaçãoestavacompleta. A mistura de reaçãofoidespejadaem 20 ml de água e a misturafoiextraída com diclorometano (20 ml x 3), secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o 5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxinicotinaldeído (0,6 g, produtobruto) que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 455,2 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(5-((dimetilamino)metil)-2-metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)1-fenilbutano-2-ol
Figure img0065
[00161] 5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxinicotinaldeído (0,6 g, 0,88 mmol) e dimetilaminahidrocloreto (0,36 g, 4,4 mmol) foramdissolvidosemmetanol (20 ml) e sódiocianoborohidreto (83,16 mg, 1,32 mmol) foiadicionadoem 15-35°C e agitadopor 2 h. TLC (petróleoéter/etilacetato = 4/1) detectou que a reaçãoestavacompleta. A mistura de reaçãofoiconcentrada sob a pressãoreduzida, e separadapor HPLC preparativo (GX- G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 10%-40%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o composto 99 (A) (60,33mg, 14,1% de produção) e composto 100 (B) (105,82 mg, 24,7% de produção) como o sólidobranco. Composto 99 (A): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8,85-8,56 (m, 1H), 8,53-8,35 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (br. s., 2H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 5,94-5,70 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,264,03 (m, 4H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,55 (s, 6H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Composto 100 (B): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45-8,34 (m, 4H), 8,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 3H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,367,29 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,21-3,97 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,70-2,52 (m, 14H), 2,30 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 484,2 (M+1). Exemplo 18 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-( naftalina -1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0066
Etapa 1: 4-(dimetilamino)-1-5-(2-etoxivinil)-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-fenilbutano-2-ol
Figure img0067
[00162] O intermediário A (1,0 g, 1,98 mmol), 2-(2- etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,49 g, 2,37 mmol), (±)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftalina (100 mg) e fosfato de potássio (835 mg, 3,96 mmol) foramdissolvidos no solventemisturado de 1,4-dioxano/H2O (20,0 ml/5,0 ml). Sob o nitrogênio, o acetato de paládio (100 mg, 0,2 mmol) foiadicionado. A mistura de reaçãofoiaquecida para 80°C e agitadapor 16 h. A água (20,0 ml) foiadicionada e a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada sob a pressãoreduzida. O produtobrutofoiseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato: 20/1 - 2/1) para fornecer 4-(dimetilamino)- 1-5-(2- etoxivinil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)- fenilbutano-2-ol (600 mg, 61,7% de produção) como o sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 497,3 (M+1). Etapa 2: 2-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)acetaldeído
Figure img0068
[00163] 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-etoxivinil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-fenilbutano-2-ol (0,6 g, 1,2 mmol) foidissolvidoem THF (3 ml) e água (3 ml) e a solução de ácidoclorídrico (6N, 3ml) foiadicionada. A misturafoiaquecida para refluxo e agitadapor 2h, entãoresfriadaemágua gelada, ajustada com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio para pH 7. Então a misturafoiextraída com etilacetato (10 ml x 3), secadasobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 2-(5-(4-(dimetilamino)- 2-hidroxil- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6- metoxipiridina-3-il)acetaldeído (500 mg, 88,5% de produção) como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0069
[00164] 2-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)- 1-fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)acetaldeído (0,5 g, 1,06 mmol) e dimetilaminahidrocloreto (104 mg, 1,28 mmol) foram misturadosemmetanol (30 ml) e agitadosem 25°C por 1 h. Sódiotriacetoxiborohidreto (271 mg, 1,28 mmol) foiadicionado e entãoagitadopor 16 h. A misturafoiresfriadaemágua gelada e ajustada com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio para pH 7, entãoextraída com etilacetato (30 ml x 3), secadasobresulfato de sódio e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto que foientãoseparadopor HPLC preparativo (HPLC-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 80 ml/min) para fornecer o composto 101 (A) (41,74 mg, 8,72% de produção) e composto 102 (B) (78,27 mg, 5,48% de produção) como o sólidobranco. Composto 101 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,46 (br. s., 2H), 8,19 (br. s., 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (br. s., 2H), 6,89 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 5,82 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 3H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,19-3,00 (m, 3H), 2,97-2,87 (m, 7H), 2,50 (s, 6H), 2,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Composto 102 (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL- d4): δ 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,49 (br. s., 2H), 8,16-8,06 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 3H), 7,677,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,04-2,74 (m, 11H), 2,51 (s, 6H), 2,40-2,21 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 498,3 (M+1). Exemplo 19 1-(5-ciclohexil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0070
Etapa 1: 1-(5- (ciclohex-1-en-1-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0071
[00165] 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (1,00 g, 1,98 mmol), ciclohex-1-en-1-ilácido borônico (280 mg, 2,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (144,88 mg, 198 umol) e acetato de potássio (582,95 mg, 5,94 mmol) foisuspensoem 1,4-dioxano (10 ml) e água (2 ml) e purgado com nitrogênio, aquecido para 80 - 90°C e agitadopor 16 h. A mistura de reaçãofoiresfriada com 20 ml de água, e extraída com etilacetato (20 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoilavada com a solução salina saturada (20 ml), filtrada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada sob a pressãoreduzida e separadaporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato: 30/1 /5/1) para fornecer 1-(5-(ciclohex-1- en-1-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol puro (500 mg, 49,7% de produção) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 507,3 (M+1). Etapa 2: 1-(5-ciclohexil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0072
[00166] 1-(5-ciclohexil-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (500 mg, 0,98 mmol) e catalisador seco de Pd/C (100 mg) forammisturadosemmetanol (10 ml) e agitados sob o hidrogênio (15 psi) em 25 - 30°C por 5 h. A mistura de reaçãofoifiltrada. O filtradofoisecadoporevaporaçãorotativa, e separadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 34%-64%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 103 (A1) (13,98 mg, 2,8% de produção) e composto 104 (A2) (13,52 mg, 2,70% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 105 (B1) (16,11 mg, 3,2% de produção) e composto 106 (B2) (17,52 mg, 3,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 103 (A1)/composto 104 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,718,50 (m, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 7,73-7,57 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (br. s., 2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 5,78 (br. s., 1H), 4,08 (s, 3H), 2,78-2,48 (m, 2H), 2,25-1,78 (m, 14H), 1,56-1,31 (m, 5H). Composto 105 (B1)/composto 106 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,46-7,26 (m, 6H), 5,62 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,78 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,49-2,10 (m, 10H), 2,01 (br s, 1H), 1,87-1,61 (m, 4H), 1,53-1,24 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 509,3 (M+1). Exemplo 20 1- 5-(2-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol . |l J Composto 107
Figure img0073
[00167] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A foireagido com (2-clorofenil)ácidoborônico para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 26%-56%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 107 (A1) (73,2 mg, 8,13% de produção) e composto 108 (A2) (87,15 mg, 9,68% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 80/20; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o produto final 109 (B1) (28,13 mg, 3,12% de produção) e composto 110 (B2) (24,34 mg, 2,7% de produção) como o sólidobranco. Composto 107 (A1)/composto 108 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL- d4): δ 8,76-8,49 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,91-6,78 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,74 (br. s., 1H), 2,33-1,83 (m, 9H). Composto 109 (B1)/composto 110 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92-7,75 (m, 3H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,21-7,12 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,32 (br. s., 3H), 2,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,42 (br. s., 1H), 2,27-2,16 (m, 7H), 2,05 (d, J = 5,9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 537,2 (M+1). Exemplo 21 1- 5-(3-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0074
[00168] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e (3-clorofenil)ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 29%- 59%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80; AD-10 um; CO2/ MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 111 (A1) (46,6 mg, 5,17% de produção) e composto 112 (A2) (64,1 mg, 7,18% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) =60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 113 (B1) (13,1 mg, 1,45% de produção) e composto 114 (B2) (7,32 mg, 0,81% de produção) como o sólidobranco. Composto 111 (A1)/composto 112 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,75-8,51 (m, 2H), 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74-7,61 (m, 3H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,16 (br. s., 2H), 6,97-6,83 (m, 3H), 5,85 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,82 (br. s., 1H), 2,44-2,27 (m, 1H), 2,23-1,88 (m, 8H). Composto 113 (B1)/composto (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,61-8,52 (m, 2H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,87-7,74 (m, 4H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,46-7,27 (m, 9H), 5,70 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,40-1,93 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 537,2 (M+1). Exemplo 22 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0075
[00169] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e (4-clorofenil)ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70ml /min; 220 nm) para fornecer o composto 115 (A1) (95,89 mg, 7,9% de produção) e composto 116 (A2) (105,59 mg, 8,8% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 80/20; 70 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 117 (B1) (43,78 mg, 3,65% de produção) e composto 118 (B2) (19,36 mg, 1,61% de produção) como o sólidobranco. Composto 115 (A1)/composto 116 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,69 (br. s., 2H), 8,53 (br. s., 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,51 (d, J =8,5 Hz, 3H), 7,31 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,16 (br. s., 2H), 6,92-6,82 (m, 3H), 5,86 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,84 (br. s., 1H), 2,53-1,83 (m, 9H). Composto 117 (B1)/composto 118 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89-7,72 (m, 4H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 9H), 5,71 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,85 (br. s., 1H), 2,48 (br. s., 1H), 2,37-2,03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 537,2 (M+1). Exemplo 23 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1- il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0076
Ltd; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70ml /min; 220 nm) para fornecer o composto 115 (A1) (95,89 mg, 7,9% de produção) e composto 116 (A2) (105,59 mg, 8,8% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 80/20; 70 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 117 (B1) (43,78 mg, 3,65% de produção) e composto 118 (B2) (19,36 mg, 1,61% de produção) como o sólidobranco. Composto 115 (A1)/composto 116 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,69 (br. s., 2H), 8,53 (br. s., 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,51 (d, J =8,5 Hz, 3H), 7,31 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,16 (br. s., 2H), 6,92-6,82 (m, 3H), 5,86 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,84 (br. s., 1H), 2,53-1,83 (m, 9H). Composto 117 (B1)/composto 118 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89-7,72 (m, 4H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 9H), 5,71 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,85 (br. s., 1H), 2,48 (br. s., 1H), 2,37-2,03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 537,2 (M+1). Exemplo 23 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1- il)-1-fenilbutano-2-ol
[00170] O intermediário A (1,50 g, 2,97 mmol) foidissolvidoem 50 ml de metanol e Pd/C (150 mg) foiadicionado. A misturafoiagitadaem 30°C sob a atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 20 h. A mistura de reaçãofoifiltrada e o filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto. O produtobrutofoiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 25%-65%; H2O (+0,0023 FA); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 119 (A1) (120,71 mg, 9,54% de produção) e composto 120 (A2) (93,85 mg, 7,41% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um; CO2/ MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 121 (B1) (70,83 mg, 5,60% de produção) e composto 122 (B2) (90,07mg, 7,12% de produção) como o sólidobranco. Composto 119 (A1)/composto 120 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,05 (dd, J =5,0, 7,3 Hz, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 5,70 (br. s., 1H), 4,08 (br. s., 3H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,18-1,80 (m, 9H). Composto 121 (B1)/composto 122 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35- 8,26 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 4,9, 7,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,53-2,51 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,89 (s, 6H), 1,86-1,78 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 427,2 (M+1). Exemplo 24 1-(5-(3-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0077
[00171] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 1,3-dibromobenzeno foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GXD; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 127 (A1) (44,44 mg, 2,11% de produção) e composto 128 (A2) (51,23 mg, 2,43% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 129 (B1) (21,87 mg, 1,04% de produção) e composto 130 (B2) (32,10mg, 1,52% de produção) como o sólidobranco. Composto 127 (A1)/composto 128 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanold4): δ 8,59 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,78 Hz, 1H) ,7,88-7,72 (m, 4H), 7,71-7,59 (m, 3H), 7,56-7,25 (m, 10H), 5,71 (s, 1H) 3,38 (s, 3H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,23 (s, 6H), 2,08 (br. s., 1H). Composto 129 (B1)/composto 130 (B2):1 HNMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,74-8,68 (m, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 3H), 5,88-5,83 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,30 (br. s., 1H), 2,13 (s, 8H), 2,01-1,86 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581,0/583,0 (M+1). Exemplo 25 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0078
[00172] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 1,4-dibromobenzeno foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (HPLC-A; SYNERGI; acetonitrilo 25%-50%; água (0,225% de ácidofórmico); 80 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um; CO2/MeOH supercrítico(0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 131 (A1) (145,96 mg, 6,93% de produção) e composto 132 (A2) (164,11 mg, 7,80% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 133 (B1) (79,23 mg, 3,76% de produção) e composto 134 (B2) (90,10mg, 4,28% de produção) como o sólidobranco. Composto 131 (A1)/composto 132 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,52 (d, J = 2,38 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,69-7,52(m, 4H), 7,44-7,26 (m, 7H), 5,64 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,05-1,94 (m, 1H). Composto 133 (B1)/composto 134 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,70 (d, J = 2,13 Hz, 1 H), 8,65-8,59 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,69-7,58 (m, 4H), 7,56-7,48(m, 3H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 3,26 Hz, 2H), 6,95-6,88 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,49 (br. s., 1H), 2,26-2,10 (m, 8H), 2,00-1,90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581,0/583,0 (M+1). Exemplo 26 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-3-il)piridina-3-il)- 2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0079
[00173] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e 3-tiofeno ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10um; CO2/i-prOHsupercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 135 (A1) (118,93 mg, 11,89% de produção) e composto 136 (A2) (54,62 mg, 5,46% de produção) como o sólidobranco. O componente B foi separadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10um; CO2/i-prOHsupercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 137 (B1) (127,90 mg, 12,79% de produção) e composto 138 (B2) (142,35mg, 14,23% de produção) como o sólidobranco. Composto 135 (A1)/composto 136 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,70 (br. s., 2H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,857,60 (m, 4H), 7,59-7,43 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,11 (br. s., 2H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,00-5,72 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,08-2,83 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 1 H), 2,42-2,08 (m, 8H). Composto 137 (B1)/composto 138 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,68-8,47 (m, 2H), 8,10 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 4H), 7,70-7,56 (m, 2H), 7,52-7,19 (m, 8H), 5,69 (s, 1H), 3,34-3,33 (m, 3H), 2,98-2,75 (m, 1H), 2,48 (br. s., 1H), 2,37-2,03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 509,2 (M+1). Exemplo 27 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-2-il)piridina-3-il)- 2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0080
[00174] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 2-bromotiofeno foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 139 (A1) (67,17 mg, 3,71% de produção) e composto 140 (A2) (50,12 mg, 2,77% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 141 (B1) (31,69 mg, 1,76% de produção) e composto 142 (B2) (32,81mg, 2,04% de produção) como o sólidobranco. Composto 139 (A1)/composto 140 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,61-8,55 (m, 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,11 (d, J = 7,28 Hz, 1 H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 5H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,932,82 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 7H), 2,13-2,04 (m, 1H). Composto 141 (B1)/composto 142 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,74 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,94-7,79 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 7,43 (d, J =5,14 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,91-6,86 (m, 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,15 (s, 3H), 2,88 (br. s., 1H), 2,47 (br. s., 1H), 2,25 (s, 6H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,07 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 509,2 (M+1). Exemplo 28 4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-3-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0081
[00175] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 3-bromoisotiazole foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX- G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 24%-54%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 143 (A1) (14,79 mg, 0,803% de produção) e composto 144 (A2) (12,89 mg, 0,7% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecero composto 145 (B1) (52,37 mg, 2,84% de produção) e composto 146 (B2) (49,58mg, 2,69% de produção) como o sólidobranco. Composto 143 (A1)/composto 144 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 12,6 Hz, 4H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,32-2,17 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,93 (d, J = 12,2 Hz, 1H). Composto 145 (B1)/composto 146 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 9,09 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,76 (br. s., 1H), 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97-7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (br. s., 2H), 6,92-6,84 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,73 (br. s., 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,86 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1). Exemplo 29 3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo
Figure img0082
|
[00176] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e 3-cianofenilácido borônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-B; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 151 (A1) (144,84 mg, 13,87% de produção) e composto 152 (A2) (92,24 mg, 8,84% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) =60/40; 70ml/min; 220nm) para fornecer o composto 153 (B1) (124,21 mg, 11,90% de produção) e composto 154 (B2) (139,29mg, 13,34% de produção) como o sólidobranco. Composto 151 (A1)/composto 152 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,57-8,54 (m, 1H), 8,54-8,46 (m, 2H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7.84- 7,81 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,74-7,57 (m, 7H), 7.85- 7,46 (m, 1H), 7,40 (s, 3H), 7,33—7,26 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,29 (s, 7H), 2,17-2,08 (m, 1H). Composto 153 (B1)/composto 154 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,70 (br. s., 2H), 8,38 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,03-7,85 (m, 4H), 7,78-7,61 (m, 4H), 7,51 (t, J = 7,22 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,17 (br. s., 2H), 6,95-6,83 (m, 3H), 5,87 (s., 1H), 4,19 (s., 3H), 2,89 (br. s., 1H), 2,44 (br. s., 1H), 2,26-2,08 (m, 7H), 2,03 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 528,3 (M+1). Exemplo 30 4-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo
Figure img0083
[00177] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e 4-cianofenil ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-B; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 31%-61%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 155 (A1) (81,22 mg, 7,78% de produção) e composto 156 (A2) (102,83 mg, 8,84% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 157 (B1) (165,41 mg, 15,84% de produção) e composto 158 (B2) (151,07mg, 14,47% de produção) como o sólidobranco. Composto 155 (A1)/composto 156 (A2): 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δD8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,497,44 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 1H). Composto 157 (B1)/composto 158 (B2): 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, 4H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,18 (dd, J = 7,1, 14,1 Hz, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 528,3 (M+1). Exemplo 31 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-4-il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0084
[00178] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 4-bromotiazole foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-B; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 20%-50%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 159 (A1) (172,03 mg, 8,17% de produção) e composto 160 (A2) (189,75 mg, 8,83% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 161 (B1) (135,61 mg, 6,44% de produção) e composto 162 (B2) (147,77 mg, 7,02% de produção) como o sólidobranco. Composto 159 (A1)/composto 160 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 9,05 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,19 (d, J = 1,88Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,40Hz, 1H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,71-7,65 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,33 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,11 (m, 1H). Composto 161 (B1)/composto 162 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 9,13 (br. s., 1H), 8,98 (br. s., 1H), 8,67 (br. s., 2H), 8,49 (br. s., 1H), 7,95-7,77 (m, 3H), 7,72 (d, J = 6,65 Hz, 2H), 7,54 (br. s., 1H), 7,31 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,12 (br. s., 2H), 6,90 (br. s., 3H), 5,88 (br. s., 1H), 4,17 (br. s., 3H), 3,00 (br. s., 1H), 2,69 (br. s., 1H), 2,37 (br. s., 6H), 2,08-2,26 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1). Exemplo 32 4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-4-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0085
u
[00179] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 4-bromoisotiazole foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX- G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 163 (A1) (54,92 mg, 2,98% de produção) e composto 164 (A2) (53,62 mg, 2,91% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 165 (B1) (35,32 mg, 1,73% de produção) e composto 166 (B2) (31,97 mg, 2,04% de produção) como o sólidobranco. Composto 163 (A1)/composto 164 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d 4)00 8, 99-8, 94 (m, 1H), 8,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 3H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,95-1,91 (m, 1H). Composto 165 (B1)/composto 166 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d 4) 009,16 (br. s., 1H), 9,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,85 (br. s., 1H), 4,18 (br. s., 3H), 2,79 (br. s., 1H), 2,31 (br. s., 1H), 2,15 (s, 7H), 2,00 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1). Exemplo 33 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-2-il)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0086
[00180] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 2-bromotiazole foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%- 55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10um; supercrítico CO2/EtOH (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 167 (A1) (97,61 mg, 5,40% de produção) e composto 168 (A2) (103,57 mg, 5,73% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 169 (B1) (34,56 mg, 1,91% de produção) e composto 170 (B2) (32,81 mg, 1,81% de produção) como o sólidobranco. Composto 167 (A1)/composto 168 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,85 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,22 (br. s., 1H), 8,08 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,65 Hz, 4H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,31 (t, J = 6,84 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,63-2,48 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 7H), 2,11 (br. s., 1H). Composto 169 (B1)/composto 170 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 9,07 (br. s., 1H), 8,74-8,60 (m, 2H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,52 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,15 (br. s., 2H), 6,95 - 6,81 (m, 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,19 (br. s., 3H), 2,79 (br. s., 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,15 (s, 7 H), 2,01 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1). Exemplo 344-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-5-il)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0087
[00181] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 5-bromotiazole foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 171 (A1) (72,84 mg, 3,95% de produção) e composto 172 (A2) (69,51 mg, 3,77% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 173 (B1) (91,96 mg, 4,98% de produção) e composto 174 (B2) (56,90 mg, 3,08% de produção) como o sólidobranco. Composto 171 (A1)/composto 172 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 9,00 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,76-8,58 (m, 2 H), 8,50 (br. s., 1H), 8,40 (m, 1H), 8,15 (m, 1H,), 7,88 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 7,51 (br. s., 1H), 7,31 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,89 (s, 3 H), 5,84 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,90 (br. s., 1H), 2,47 (br. s., 1H), 2,24 (s., 6H), 2,19-1,97 (m, 2H). Composto 173 (B1)/composto 174 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,96 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,96 (br. s., 1H), 2,63 (br. s., 1H), 2,37-2,25 (m, 7H), 2,16 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1). Exemplo 35 4-(dimetilamino)-1-(5-isopropil-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0088
Etapa 1: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(prop-1-en-2-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0089
[00182] 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (1,3 g, 2,57 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,65 g, 3,09 mmol) e acetato de potássio (760 mg, 7,72 mmol) foramdissolvidosem 12,0 ml de 1,4-dioxano e 2,0 ml de água e umaquantiacatalítica de Pd(dppf)Cl2 (190 mg, 0,26 mmol, cat.) foiadicionada sob o nitrogênio. O líquido de reaçãofoiagitadoem 80°C por 2~3 h. Então, o líquido de reaçãofoiadicionado com 20 ml de água e extraído com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e purificadaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1~2/1) para fornecer o 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(prop-1-en-2- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (1,45 g, produtobruto) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 467,2 (M+1). Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(5-isopropil-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0090
[00183] 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(prop-1-en-2- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (500 mg, 1,07 mmol) e hexahidrato de cloreto de cobalto (1,2 g, 5,3 mmol) foramdissolvidosem 25 ml de etanol e sódioborohidreto (1,16g, 32,1 mmol) foiadicionadoem 50°C emduasporções. Então o líquido de reaçãofoiagitadonessatemperaturapor 2 h. O líquido de reaçãofoiajustado com ácidoclorídrico 5 M para pH 1 e entãoagitadoaténenhumabolhaemergir. O líquido de reaçãofoiconcentrado e entãoajustado com a solução de cloreto de amônia para pH 9, 20 ml de águafoiadicionado e então a misturafoiextraída com diclorometano/metanol (10/1, 50 ml x 3). A faseorgânica combinadafoilavada com 50ml de salmourasaturadaduasvezes, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer 4-(dimetilamino)-1-(5-isopropil-2- metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol (200 mg, 25%). O produtobrutofoiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,223% FA); 25 ml/min) para fornecer o composto 175 (A) (13,5 mg, 2,72% de produção) e composto 176 (B) (10,2 mg, 2,06% de produção) como o sólidobranco. Composto 175 (A): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (s., 1H), 8,50 (s., 1H), 8,38 (s., 1H), 7,95 (s., 1H), 7,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,00 Hz, 1H),7,73-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,89-6,88 (m, 3H), 5,81 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,63-2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 5H). Composto 176 (B): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,56 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,21- 8,05 (m., 1H), 7,83 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,777,59 (m., 5H), 7,44-7,31 (m,7H), 7,79 (d, J = 8,00 Hz, 1H),7,73-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 5,63 (s, 1 H), 3,30 (s, 3H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,42-2,62 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (s, 2H), 1,16-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 469,3 (M+1). Exemplo 36 4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0091
[00184] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e furano-3-il ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 178 (A1) (95,30 mg, 8,14% de produção) e composto 179 (A2) (98,4 mg, 8,41% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 180 (B1) (123 mg, 10,5% de produção) e composto 181 (B2) (145 mg, 12,4% de produção) como o sólidobranco. Composto 178 (A1)/composto 179 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,59 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,93-6,86 (m, 4 H), 5,70 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 2,58 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 1,96 (s, 8 H), 1,84 (d, J = 8,00 Hz, 1 H). Composto 180 (B1)/composto 181 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,26 (s, 3 H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 493,2 (M+1). Exemplo 37 4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-2-il)-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0092
[00185] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e furano-2-il ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 24%-54%; água (0,223% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 182 (A1) (61,90 mg, 5,29% de produção) e composto 183 (A2) (71,90 mg, 6,14% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 184 (B1) (37,6 mg, 3,13% de produção) e composto 185 (B2) (36,6 mg, 3,12% de produção) como o sólidobranco. Composto 182 (A1)/composto 183 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,81 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,49 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,87 (s, 3H), 6,75 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,69 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 2,12 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,88 (s, 1H). Composto 184 (B1)/composto 185 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL- d4): δ 8,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,29 2,16 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 493,2 (M+1). Exemplo 38 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0093
[00186] O intermediário A foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 70ml/min) para fornecer o composto 194 (A) e composto 195 (B) como o sólidobranco. Composto 194 (A): 1H NMR(400 MHz, METANOL-d4): δ 8,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 2H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,06 (br. s., 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,77 (br. s., 1H), 4,11 (s, 3H), 2,95 (br. s., 1H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,18-2,06 (m, 2H). Composto 195 (B): 1HNMR(400 MHz, METANOL-d4): δ 8,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,687,62 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,99 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,68 (br. s., 1H), 2,38 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, ). LCMS (ESI) m/z: 505,1 (M+1). Exemplo 39 1-(5-(5-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0094
Etapa 1: (5-clorotiofeno-3-il)ácidoborônico
Figure img0095
[00187] 3-tienil ácidoborônico (750,00 mg, 5,86 mmol) e N- clorosuccinimida (938,98 mg, 7,03 mmol) forammisturadosem 5ml de tetrahidrofuran, aquecidos para 60°C e agitadospor 12h. TLC (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato=50/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. Então, o líquido de reaçãofoiconcentrado, lavado com 20 ml de solventemisturado (petróleoéter/etilacetato = 20/1) umavez, filtrado e secado para fornecer (5-cloro-3-tienil)ácidoborônico (500 mg, produtobruto) como um sólidoamarelopálido que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. Etapa 2: 1-(5-(5-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0096
[00188] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e (5-cloro-3-tienil)ácidoborônicoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-59%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70ml/min; 220nm) para fornecer o composto 245 (A1) (55,7 mg, 16,1% de produção) e composto 246 (A2) (40,28 mg, 11,6% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 247 (B1) (70,48 mg, 20,4% de produção) e composto 248 (B2) (44,37 mg, 12,8% de produção) como o sólidobranco. Composto 245 (A1)/composto 246 (A2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,66 (br. s., 2H), 8,34 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,14 (br. s., 2H), 6,94-6,83 (m, 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,15 (s, 3H), 2,95-268 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 1H), 2,15 (s, 7H), 2,03-1,88 (m, 1H). Composto 247 (B1)/composto 248 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,77 (br. s., 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 3H), 6,92-6,82 (m, 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,93-2,69 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H), 2,16 (s, 8H). LCMS (ESI) m/z: 543,2 (M+1). Exemplo 40 1-(5-(2-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0097
[00189] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediário B foireagido com 3-bromo-2-clorotiofeno para produzir o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10um; acetonitrilo 25%- 50%; água (0,225% de ácidofórmico); 80 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10 um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 249 (A1) (60,91 mg, 3,09% de produção) e composto 250 (A2) (65,42 mg, 3,32% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm, I.D-5 um; CO2/IPA supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto 251 (B1) (18,08 mg, 0,92% de produção) e composto 252 (B2) (32,55mg, 1,65% de produção) como o sólidobranco. Composto 249 (A1)/composto 250 (A2): 1HNMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,55-8,44 (m, 2H), 8,07 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,94-7,80 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,49-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H) 3,22 (s, 3H) 2,57 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 2,35-2,20 (m, 3H) ,2,07 (s, 6H), 1,33-1,20 (m, 1H). Composto 251 (B1)/composto 252 (B2): 1HNMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,80-8,74 (m, 1H), 8,73-8,64 (m, 1H), 8,33- 8,26 (m, 1H), 7,96-7,81 (m, 2H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 2H) ,7,56-7,48 (m, 1H), 7,42 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,21-7,08 (m, 3H), 6,92-6,83 (m, 3H), 5,89-5,81 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,20 (br. s., 7H). LCMS (ESI) m/z: 543,2 (M+1). Exemplo 41 1-(5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0098
[00190] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A foireagido com 2-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)-4,4,5,5,- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para produzir o produtobruto que foiisoladoporcromatografia de coluna (altura de coluna: 250mm; diâmetro: 100mm; 100-200 de malha de gel de sílica; eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~1/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 257 (A1) (43,72 mg, 3,53% de produção) e composto 258 (A2) (38,88 mg, 3,14% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 259 (B1) (13,52 mg, 1,09% de produção) e composto 260 (B2) (13,43mg, 1,08% de produção) como o sólidobranco. Composto 257 (A1)/composto 258 (A2): 1H NMR(400 MHz, METANOL-d4): δ 8,61-8,54 (m, 1H), 8,52-8,45(m, 1H), 8,28-8,17(m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 6H), 7,50-7,29 (m, 6H), 6,03-5,95 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 3,35 (br. s., 3H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,65 Hz, 3H), 2,69-2,52 (m, 3H), 2,46 (s, 6H), 2,39-2,21 (m, 3H). Composto 259 (B1)/composto 260 (B2):11HNMR(400 MHz, METANOL-d4): δ 8,74-8,61 (m, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 8,09 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (br. s., 2H), 6,89 (d, J = 2,26 Hz, 3 H), 6,25 (br. s., 1H), 5,81 (br. s., 1H), 4,63 (br. s., 1H), 4,21-4,03 (m, 3H), 2,96-2,82 (m, 3H), 2,70 (br. s., 2H), 2,54 (br. s., 1H), 2,28 (s, 6H), 2,17-2,02 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 525,2 (M+1). Exemplo 42 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-tiopirano-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0099
[00191] Sob o nitrogênio, 1-(5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4- il)-2-metoxi-3-piridil)-4-(dimetilamino)-2- (1-naftil)-1- fenil-butano-2-ol (200,0 mg, 381,16 umol) (a mistura do composto 257 e composto 258) foidissolvidoem 50 ml de metanol e dióxido de platina (20,00 mg, 88,07 umol) foiadicionado. O líquido de reaçãofoievacuado e repetidamentecarregado com hidrogênio e entãoagitadoem 50°C sob o hidrogênio (50 psi) por 24 h. LCMS mostrou que o material de partidafoicompletamenteconsumido. O líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoiconcentrado para fornecer o componente A. Como a etapa anterior de reação, o componente B foiproduzido pela reação do 1-(5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano- 4-il)-2-metoxi-3-piridil)-4-(dimetilamino)-2-(1- naftil)-1- fenil-butano-2-ol (a mistura do composto 257 e composto 258). O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 253 (A1) (20,76 mg, 10,34% de produção) e composto 254 (A2) (35,47 mg, 17,67% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 255 (B1) (21,3 mg, 10,61% de produção) e composto 256 (B2) (16,18mg, 8,06% de produção) como o sólidobranco. Composto 253 (A1)/composto 254 (A2): 1H NMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,49-8,43 (m, 1H), 8,29-8,22(m, 1H), 8,09 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,56- 7,50(m, 1H), 7,48-7,30 (m, 5H), 5,60-5,54 (m, 1H), 3,25 (br. s., 3H), 2,90-2,67 (m, 4H), 2,00 (br. s., 6H), 1,91-1,71 (m, 4H), 1,28 (br. s., 3H), 0,95-0,79 (m, 2H). Composto 255 (B1)/composto 256 (B2): 1HNMR(400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,65-8,58 (m, 1H), 8,55-8,47 (m, 1H), 7,96-7,85 (m, 3H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,11 (br. s., 2H), 6,91 (d, J = 3,01 Hz, 3H), 5,81-5,77 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,90 (br. s., 2H), 2,77 (br. s., 2H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 527,2 (M+1). Exemplo 43 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-1-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0100
Etapa 1: (5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)ácidoborônico
Figure img0101
[00192] O intermediário B (700,00 mg, 1,27 mmol) foidissolvidoem 50 ml de acetona e periodato de sódio (897 mg, 4,19 mmol) foiadicionadoem 10 - 20°C. Então, a misturafoiagitadanessatemperaturapor 36 h. LCMS mostrou que o material de partidafoicompletamenteconsumido. O líquido de reaçãofoiconcentradoem 45°C e entãodespejadoem 50 ml de água. A misturafoiextraída com etilacetato (100 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (100 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer (5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)ácidoborônico (480,00 mg, 80,51% de produção) como um sólidobege. LCMS (ESI) m/z: 471,2(M+1). Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-1-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0102
[00193] Sob o oxigênio, (5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutil)-6-metoxi piridina-3-il)ácidoborônico (200,00 mg, 425,2 umol), acetato de cobre (155 mg, 0,851mmol), trietilamina (150 mg, 1,48 mmol) e peneirasmoleculares 4A (1 g) foramdissolvidosem 8 ml de acetonitrilo e agitadosem 10-20°C por 12 h. O líquido de reaçãofoifiltrado e o filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o composto 261 (A) (2,7 mg, 1,3% de produção) e composto 262 (B) (2,8 mg, 1,3% de produção) como o sólidobranco. Composto 261 (A): 1H NMR (400MHz, METANOL- d4): δ 8,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,88-7,72 (m, 4H), 7,71-7,57 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,36 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,32-7,24 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,46-2,11 (m, 9H), 2,00 (br. s., 4H). Composto 262 (B): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87-7,72 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,13 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,40-2,11 (m, 9H), 2,00 (br. s., 4H). LCMS (ESI) m/z: 496,3 (M+1). Exemplo 44 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-prop-1-inil-3-piridil)-2-(1- naftil)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0103
Etapa 1: Tributil(prop-1-in-1-il)estanato
Figure img0104
[00194] Sob o argônio, trimetil(prop-1-in-1-il)silano (2,00 g, 17,82 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexabutildistanoxana (5,26 g, 8,82 mmol) e 40 ml de tetrahidrofuranforamcarregadosem um tanque seco e selado. Tetrabutilamôniafluoreto (360 ml, 360,00 mmol, dissolvidoemtetrahidrofuran, concentração de 1 mol/L) foiadicionado e o tanquefoiselado. A misturafoiagitadaem 60°C por 2,5 h. O material volátilfoiremovido para fornecertributil(prop-1-inil)estanato (3,5 g, produtobruto) como um óleosemcor que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-prop-1-inil-3-piridil)-2-(1- naftil)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0105
[00195] Sob o nitrogênio, o intermediário A (1,20 g, 2,37 mmol) e tributil (prop-1-inil)estanato (3,5 g, produtobruto) foramdissolvidosem 40 ml de N,N-dimetilformamida e uma quantiacatalítica de Pd(dppf)Cl2 (200 mg, cat.) foiadicionadaaolíquidomisturadoemumaporçãoem 15-35°C. A mistura de reaçãofoiagitadaem 80°C por 10 minutos. LCMS mostrou que a reaçãoestavacompleta. A mistura de reaçãofoiresfriada para 15 - 35°C, e a reaçãofoirecozida com 100 ml de solução de fluoreto de potássiosaturada e agitadapor 20 minutos. A faseaquosafoiextraída com etilacetato (50 ml x 3), e a faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (50 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico e entãofiltrada. O filtradofoiconcentrado, isolado e purificadoporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1~1/1) para fornecer o produtobruto que foientãoseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX- G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,223% FA); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-3um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,05%DEA) =60/40; 55 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 263 (A1) (41,70 mg, 3,79% de produção) e composto 264 (A2) (92,80 mg, 8,43% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (SFC 80; AD-3 um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,05% dietilamina) = 60/40; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 265 (B1) (62,20 mg, 5,65% de produção) e composto 266 (B2) (55,20 mg, 5,02% de produção) como o sólidobranco. Composto 263 (A1)/composto 264 (A2): 1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8,56 (d, J = 8,00Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 4,00Hz, 2H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,00Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,00Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,89 (br. s., 3H), 5,66 (s, 1H), 4,10 (s, 3H) 2,06 (s, 3H), 1,93- 1,82(m, 10H). Composto 265 (B1)/composto 266 (B2): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (d, J = 12,0Hz, 1H), 8,24 (d, J = 4,00Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,00Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,00Hz, 2H), 7,71-7,68(m, 2H), 7,61(t, J = 8,00Hz, 1H), 7,48(t, J = 8,00Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H) 7,28 (t, J = 8,00Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 465,2 (M+1). Exemplo 45 1-(5-(5-bromotiofeno-3-il)- 2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0106
[00196] Sob o nitrogênio, 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina- 3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol(produtobruto, 1,0 g, 1,81 mmol) e 2,4-dibromo-tiofeno (0,438 g, 1,81 mmol) foramdissolvidosem 20 ml de 1,4-dioxano e 4 ml de água. O carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol) e tetraquistrifenilfosfinapaládio (210 mg, 0,181 mmol) foramadicionados. A mistura de reaçãofoiagitadaem 80 - 90°C por 12 h. LCMS mostrou que a reaçãoestavacompleta. 20 ml de águaforamadicionados à mistura de reação. A faseaquosafoiextraída com etilacetato (400 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com 20 ml de salmourasaturadaumavez, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer 300 mg de produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; fasemóvel: acetonitrilo: 34%-58%; água (+0,225% de ácidofórmico); taxa de fluxo: 25 ml/min; comprimento de onda de detecção: 220nm/254 nm) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 275 (A1) (62,53 mg, 6,01% de produção) e composto 276 (A2) (49,88 mg, 5,14% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 30/70; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 277 (B1) (53,54 mg, 5,1% de produção) e composto 278 (B2) (68,19 mg, 6,55% de produção) como o sólidobranco. Composto 275 (A1)/composto 276 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,47 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83-7,65 (m, 3H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,43 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,387,27 (m, 2H), 7,07 (br. s., 2H), 6,95-6,85 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,16 (s, 3H), 3,13-2,93 (m, 1H), 2,76 (br. s., 1H), 2,43 (s, 6H), 2,28-2,11 (m, 2H). Composto 277 (B1)/composto 278 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,64-8,48 (m, 1H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,90-7,72 (m, 4H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 6H), 2,01-1,93 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 587,1 (M+1). Exemplo 46 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometil)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol
Figure img0107
[00197] De acordo com o método do Exemplo 2, o intermediárioB e 1-bromo-4-(trifluorometil)benzenoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 80 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250*30mm I.D., 10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 283 (A1) (135,24 mg, 8,72% de produção) e composto 284 (A2) (85 mg, 5,48% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250*30mm I.D., 5um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 285 (B1) (39,61 mg, 2,56% de produção) e composto 286 (B2) (22,15 mg, 1,43% de produção). Composto 283 (A1)/ composto 284 (A2): 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,60-8,54 (m, 1H), 8,51-8,45 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 3H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,50-7,30 (m, 6H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,31 (s, 3H),2,78-2,71 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,01 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H). Composto 285 (B1)/composto 286 (B2): 1HNMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80-7,59 (m, 5H), 7,53 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,24-7,11 (m, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,85 (m, 1 H), 4,18 (s, 3H), 2,67- 2,53 (m, 1H), 2,25-1,95 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 571,2 (M+1). Exemplo 47 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4-metoxifenil)piridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0108
[00198] Sob o nitrogênio, o intermediário A, 2-(4- metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (278 mg, 1,19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 120 umol) e carbonato de sódio (378 mg, 3,57 mmol) foramdissolvidosem 8 ml de 1,4- dioxano e 1 ml de água, aquecidos para 80°C e agitadospor 5 h. LCMS mostrou que a reaçãoestavacompleta. 20 ml de águaforamadicionadosaolíquido de reação. A misturafoiextraída com etilacetato (30 ml × 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e separadapor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150×30mm×4um; acetonitrilo 27%-57%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 299 (A1) (64,64 mg, 10,22% de produção) e composto 300 (A2) (76,11 mg, 12,04% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Coluna AD-10 um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 301 (B1) (70,65 mg, 11,17% de produção) e composto 302 (B2) (74,00 mg, 11,70% de produção). Composto 299 (A1)/composto 300 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63-8,53 (m, 2H), 8,35 (br. s., 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H), 5,74 (br. s., 1H), 4,11 (br. s., 3H), 3,81 (s, 3H), 1,99- 1,80 (m, 10H). Composto 301 (B1) e composto 302 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61-8,48 (m, 2H), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 6H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,13-1,88 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z = 533,3 (M+1). Exemplo 48 1-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0109
[00199] De acordo com o método do B e 1-bromo-2-fluoro-4-iodo-benzeno foramusados para prepararprodutobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 15%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 331 (A1) (31,07 mg, 1,91% de produção) e composto 332 (A2) (31,42 mg, 1,93% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 333 (B1) (25,57 mg, 1,57% de produção) e composto 334 (B2) (56,93 mg, 3,5% de produção). Composto 331 (A1)/composto 332 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,768,60 (m, 1 H), 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,79-7,59 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,18 (br. s., 2H), 6,81-6,96 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,86-2,66 (m, 1H), 1,83-2,36 (m, 10H). Composto 333 (B1)/composto 334 (B2): 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,648,51 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,93-7,55 (m, 8H), 7,51-7,10 (m, 8H), 5,69 (s, 1H), 3,34 (br. s., 3H), 2,72 (d, J = 12,80 Hz, 1H), 2,38-1,91 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 549,1 (M+1). Exemplo 49 1-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0110
[00200] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolanoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 303 (A1) (61,40 mg, 5,16% de produção) e composto 304 (A2) (59,83 mg, 5,45% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Coluna AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 305 (B1) (56,3 mg, 5,13% de produção) e composto 306 (B2) (73,17 mg, 6,66% de produção). Composto 303 (A1)/composto 304 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,768,60 (m, 2H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97-7,84 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 6H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 8H), 1,94-1,84 (m, 1H) 2,552,64 (m, 1H) 2,29 (s, 7H) 2,08-2,17 (m, 1H). Composto 305 (B1)/composto 306 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,618,54 (m, 2H), 8,15-8,09 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 4H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 3,31 (m, 3H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z = 555,2 (M+1). Exemplo 50 4-(dimetilamino)-1-[2-metoxi-5-(2-feniletinil)-3-piridil]-2- (1-naftil)-1-fenil-butano-2-ol
Figure img0111
Etapa 1: tributil (2-feniletinil)estanho
Figure img0112
[00201] Sob o nitrogênio, o fenilacetileno (2,00 g, 19,58 mmol) foidissolvidoemtetrahidrofurananídrico (50 ml) e lítiohexametildisilazido (4,26 g, 25,45 mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadoporoutra 1 hora. O cloreto de tributiltina (8,29 g, 25,45 mmol) foiadicionadoaolíquido de reação e aquecido para 20°C e agitadoporoutras 2 h. A reaçãofoirecozida com 30 ml de soluçãoaquosa de cloreto de amônia e a misturafoiextraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (15 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecertributil (2-feniletinil)estanho (7,02 g, produção: 91,65%) como um líquidoamarelopálido que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificação. Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-[2-metoxi-5-(2-feniletinil)-3-piridil]-2- (1-naftil)-1-fenil-butano-2-ol
Figure img0113
[00202] Sob o nitrogênio, o intermediário A, tributil (2- feniletinil)estanho (929,44 mg, 2,38 mmol) e Pd(dppf)Cl2(138,98 mg, 198,00 umol) foramdissolvidosem 10 ml de N,N-dimetilformamida, agitadosem 15-35°C por 10 minutos e entãoaquecidos para 100°C e agitadospor 3 h. O líquido de reaçãofoiconcentrado e separadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 35%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 um; CO2/i-prOHsupercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 335 (A1) (37,69 mg, 3,8% de produção) e composto 336 (A2) (35,85 mg, 3,6% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 337 (B1) (74,95 mg, 7,5% de produção) e composto 338 (B2) (21,14 mg, 2,1% de produção). Composto 335 (A1)/composto 336 (A2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,57 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,93-7,75 (m, 4H), 7,74-7,58 (m, 2H), 7,57-7,24 (m, 11H), 5,66 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,84-2,69 (m, 1H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,15 (br. S., 6H), 2,07-1,93 (m, 1H). Composto 337 (B1)/composto 338 (B2): 1H NMR(400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,01-7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 7,47, 2,07 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 1 H), 7,457,35 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,17 (br. S., 2H), 6,98-6,80 (m, 3H), 5,79 (br. S., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,81-2,62 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 8H), 1,89 (d, J = 10,42 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 527,2 (M+1). Exemplo 51 1-(5-(3,4-difluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetoxiamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol)
Figure img0114
[00203] De acordo com o método do Exemplo 1, o intermediário A e 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxiboratoforamusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150x30mmx4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 65/35; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 347 (A1) (81,22 mg, 7,78% de produção) e composto 348 (A2) (102,83 mg, 8,84% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Coluna IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 40/60; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 349 (B1) (165,41 mg, 15,84% de produção) e composto 350 (B2) (151,07 mg, 14,47% de produção). Composto 347 (A1)/composto 348 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,67 (br. S., 2H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,43-7,36(m, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,84 (br. S., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,12-2,03(m, 7H), 1,961,87 (m, 1H). Composto 349 (B1)/composto 350 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,61-8,53 (m, 2H), 8,15-8,09 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 4H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 7H), 5,68 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,692,60 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,95-1,88 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z = 539,2 (M+1). Exemplo 52 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol]
Figure img0115
Figure img0116
[00204] 2,6-dicloro ácidonicotínico (15,0 g, 0,0785 mol) foidissolvidoem 60 ml de etanol, 20 ml de dimetiléter e 10 ml de água. O carbonato de potássio (32,0 g, 0,2355 mol), fenilácidoborônico (11,5 g, 0,0942 mol), Pd(PPh3)Cl2 (2,75 g, 0,003925 mmol) foramadicionados e aquecidos para 100°C e agitadospor 5 h. TLC (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 1/3) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoidespejadoem 30 ml de água e extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 1/1) para fornecer 2-cloro-6- fenilácidonicotínico (11,0 g, 60,14%) como um sólidoamarelopálido. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H). LCMS (ESI) M/Z 234 (M+1). Etapa 2: 2-metoxi-6-fenil ácidonicotínico
Figure img0117
[00205] 2-cloro-6-fenil ácidonicotínico (11,0 g, 47,2 mmol) foidissolvidoem 150 ml de metanol e metóxido de sódio (25,5 g, 0,47 mol) foiadicionado. A misturafoiaquecida para 60°C e agitadapor 12 h. TLC (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol =20/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoirecozido com 50 ml de água, e extraído com etilacetato (30 ml x 5). A faseorgânicacombinadafoilavada com 50 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificação. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 4,04 (s, 3H). Etapa 3: N, 2-dimetoxi-N-metil-6-fenilnicotinamida
Figure img0118
[00206] 2-metoxi-6-fenil ácidonicotínico (9,0 g, 0,0393 mol) foidissolvidoem 50 ml de N,N-dimetilformamida, e 1- hidroxilbenzotriazole (6,367 g, 0,0472 mol), carbodiimide hidrocloreto (6,372 g, 0,0472 mol), trietilamina (12,0 g, 0,1179 mol) e N,O-dimetilhidroxilaminahidrocloreto (5,71 g, 0,0589 mol) foramadicionados e agitadosem 25°C por 12 h. TLC (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol =20/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoidespejadoem 30 ml de água e extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (30 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e separadaporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol =100/1) para fornecer N,2-dimetoxi-N-metil-6-fenilnicotinamida(10,0 g, 93,6%) como um sólidoamarelopálido. LCMS (ESI) M/Z 278 (M+1). Etapa 4: 2-metoxi-6-fenilnicotinaldeído
Figure img0119
[00207] Em 0°C, N,2-dimetoxi-N-metil-6-fenilnicotinamida (500 mg, 1,83 mmol) foidissolvidoem 15 ml de tetrahidrofurananídrico e lítioalumíniotetrahidreto (140 mg, 3,66 mmol) foiadicionado e aquecido para 25°C e agitadopor 2 h. TLC (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol =20/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoirecozido com 10 ml de 10% de soluçãoaquosa de hidróxido de sódio. A faseaquosafoiextraída com etilacetato (20 ml x3). A faseorgânicafoilavada com 20 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 1/3) para fornecer 2-metoxi-6- fenilnicotinaldeído (190 mg, 48,7%) como um sólidoamarelopálido. Etapa 5: (Z)-N'-((2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)metileno)-4-metil benzenosulfonilhidrazida
Figure img0120
[00208] 2-metoxi-6-fenilnicotinaldeído (50,0 mg, 0,235 mmol) foidissolvidoem 10 ml de etanol e 4-metil benzenosulfonilhidrazida (43,0 mg, 0,282 mmol) foiadicionado e agitadoem 25°C por 2 h. TLC (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol =20/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoidespejadoem 10 ml de água e extraído com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicafoilavada com 20 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificação. Etapa 6: 3-benzil-2-metoxi-6-fenilpiridina
Figure img0121
[00209] Sob o nitrogênio, (Z)-N'-((2-metoxi-6-fenilpiridina- 3-il)metileno)-4-metil benzenosulfonilhidrazida (5,7 g, 45 mmol), fenilácidoborônico (6,58 g, 54mmol) e carbonato de potássio (12,44 g, 45 mmol) foramdissolvidosem 1,4-dioxano, aquecidos para 80°C e agitadospor 2 h. O solventefoiremovidoporevaporaçãorotativa. O resíduofoiisoladoporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~10/1) para fornecer 3-benzil-2-metoxi-6-fenilpiridina como um sólidobranco. Etapa 7: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0122
[00210] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,58 g, 15,6 mmol) foidissolvidaem 15 ml de tetrahidrofuran, e n- butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 6,1 ml, 15,25 mmol) foi lentamente adicionadoem -70°C e agitadopor 5 minutos. Uma solução de 3-benzil-2-metoxi-6-fenilpiridina (2,1 g, 7,6 mmol) em 10 ml de tetrahidrofuranfoiadicionada e agitadaem -70°C poroutra 1 hora. 3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um (1,62 g, 9,12 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofuran e então lentamente adicionadoporgotaaolíquido de reação. Então, a misturafoiagitadaem -70°C poroutras 2 h. A reaçãofoirecozida com a solução de cloreto de amôniasaturada (20ml). A misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 3), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato=30/1~5/1) para fornecer 600 mg de produtobrutocomo um líquidosemcor que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 20%-54%; água (0,225% de ácidofórmico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 1 (A1) (89,2 mg, 3,3% de produção) e composto 2 (A2) (95,4 mg, 3,5% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 80ml/min; 220nm) para fornecer o composto 3 (B1) (64,8 mg, 1,8% de produção) e composto 4 (B2) (69,5 mg, 2,0% de produção). Composto 1 (A1)/composto 2 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,52 (m, 1H), 8,37 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,24-7,83 (m, 4H), 7,80-7,10 (m, 12H), 7,026,69 (m, 3H), 5,74 (br. s., 1H), 4,20 (s, 3H), 1,86 (br. s., 10H); composto 3 (B1)/composto 4 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,58 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,46-8,24 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,92-7,57 (m, 6H), 7,53-7,11 (m, 7H), 5,60 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,20-1,69 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1). Exemplo 53 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-1,2- difenilbutano-2-ol
Figure img0123
[00211] Sob o nitrogênio, 5-bromo-2-metoxipiridina (25,0 g, 13,3 mmol), fenilácidoborônico (16,8 g, 140 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,5 g, 6,1 mmol) e carbonato de potássio (55,0 g, 400 mmol) forammisturadosem 250 ml de 1,4-dioxano e 50 ml de água, aquecidos para 90°C e agitadospor 12 h. TLC (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 10/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoiconcentrado e isoladoporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 30/1 ~ 10/1) para fornecer 2-metoxi-5-fenilpiridina (21,0 g, 85,3 %) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 186 (M+1). Etapa 2: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (fenil)metanol
Figure img0124
[00212] Sob o nitrogênio, 2,2,6,6-tetrametilpiridina (22,9 g, 162 mmol) foidissolvidoemtetrahidrofurananídrico (400ml), e n-butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 100 ml, 37,5 mmol) foiadicionado lentamente em -20°C e agitadoemtemperaturaambientepor 10 minutos. 2-metoxi-5-fenilpiridina (20,0 g, 108 mmol) foidissolvidoemtetrahidrofurananídrico (100ml) e entãoadicionadoaolíquido de reação e agitadoporoutras 2 h. Benzaldeído (13,7 g, 130 mmol) foidissolvidoemtetrahidrofurananídrico (100ml) e então lentamente adicionadoporgotaaolíquido de reação e agitadoemtemperaturaambienteporoutras 12 h. A reaçãofoirecozida com a soluçãoaquosa de cloreto de amônia e a misturafoiextraída com etilacetato (300 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e separadaporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1) para fornecer (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (fenil)metanol (20,0 g, 65 %) como um sólidoesbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 292 (M+1). Etapa 3: 3-benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0125
[00213] (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (fenil)metanol (20,0 g, 60 mmol), borotrifluoretodietiléter (20 ml) e trietilsilíciohidreto (20 ml) foramdissolvidosem 200 ml de diclorometano, aquecidos para 50°C e agitadospor 12 h. TLC (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 10/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoiresfriado para temperaturaambiente, basificado com carbonato de potássio, e extraído com diclorometano (200 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e separadaporcromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~10/1) para fornecer 3-benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina (18 g, 95 %) como o sólidoesbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1). Etapa 4: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1, 2- difenilbutano-2-ol
Figure img0126
[00214] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,58 g, 15,6 mmol) foidissolvidaem 15 ml de tetrahidrofuran, n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 6,1ml, 15,25mmol) foiadicionado lentamente em -70°C e agitadopor 5 minutos. 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,1 g, 7,6 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofuran e adicionado lentamente porgotaaolíquido de reação. Então, a misturafoiagitadaem -70°C por 1 h. 3-(dimetilamino)-1- benzenopropan-1-um (2,1 g, 7,6 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofuran e entãoadicionado lentamente porgotaaolíquido de reação. Então, a misturafoiagitadaem -70°C poroutras 2 h. Em -70°C, a reaçãofoirecozida com a solução de cloreto de amôniasaturada (20ml) e a mistura de reaçãofoiextraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) para fornecer 600 mg do produtobrutocomo um óleosemcor que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-54%; água (0,225% HCl); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 21 (A1) (64,8 mg, 1,8% de produção) e composto 22 (A2) (83,3 mg, 2,4% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 23 (B1) (64,4 mg, 1,8% de produção) e composto 24 (B2) (69,5mg, 2,0% de produção). Composto 21 (A1)/composto 22 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,67 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,28 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,417,33 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 7,17-7,07 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,14-2,05 (m, 3H); composto 23 (B1)/composto 24 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,66 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,55 (br. s., 1H), 7,96 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,23-1,96 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1). Exemplo 54 4-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0127
Etapa 1: 3-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)propan-1-um
Figure img0128
[00215] 1-(2-fluorofenil)etanona (3,0 g, 21,7 mmol), dimetilaminahidrocloreto (2,5 g, 30 mmol), paraformaldeído (1,0 g, 32,6 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (0,1 ml) foramdissolvidosem 20 ml de etanol, aquecidos para 80°C para refluxo e agitadospor 12 h. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida, acidificada com ácidoclorídrico 3M, e lavada com diclorometano (15 ml x 3). A faseaquosafoibasificada com solução de carbonato de sódioaquosasaturada e o pH foiajustado para 10. Então, a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto, 3-(dimetilamino)-1-(2- fluorofenil)propan-1-um como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificação. Etapa 2: 4-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0129
[00216] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina e 3-(dimetilamino)-1-(2- fluorofenil)propan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 26%-50%; água (0,225% de ácidofórmico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 65/35; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 25 (A1) (58,1 mg, 1,7% de produção) e composto 26 (A2) (62,8 mg, 1,8% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 65/35; 80ml/min; 220nm) para fornecer o composto 27 (B1) (70,3 mg, 2,0% de produção) e composto 28 (B2) (74,9 mg, 2,2% de produção). Composto 25 (A1)/composto 26 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,57 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 8,03, 1,63 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 7,28-7,14 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 12,36, 7,97 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,45 (d, J = 10,67 Hz, 1H), 2,32-2,01 (m, 9H); composto 27 (B1)/composto 28 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,67 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,48 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,427,30 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 5H), 5,30 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,59 (br. s., 1H), 2,51-2,18 (m, 8H), 2,15-1,98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1). Exemplo 55 2-(2,3-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0130
Etapa 1: 1-(2,3-difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0131
[00217] 1-(2,3-difluorofenil)etanona (3,0 g, 19,2 mmol), dimetilaminahidrocloreto (2,2 g, 27,0 mmol), paraformaldeído (860 mg, 28,8 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (0,1 ml) foramdissolvidosem 20 ml de etanol, aquecidos para 80°C para refluxo e agitadospor 12 h. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida, acidificada com ácidoclorídrico 3M e lavada com diclorometano (15 ml x 3). A faseaquosafoibasificada com a solução de carbonato de sódioaquosasaturada e o pH foiajustado para 10. Então, a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto, 1-(2,3- difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,6 g, 40% ) como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. Etapa 2: 2-(2,3-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0132
[00218] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina foireagido com 1-(2,3- difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um para preparar o produto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 29 (A1) (40,8 mg, 1,2% de produção) e composto 30 (A2) (50,6 mg, 1,5% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 65/35; 80ml/min; 220nm) para fornecer o composto 31 (B1) (38,9 mg, 1,1% de produção) e composto 32 (B2) (37,9 mg, 1,1% de produção). Composto 29 (A1)/composto 30 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOLd4) δ 8,56 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 7,55-7,41 (m, 5H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,12 (s, 1H) 3,76 (s, 3H), 2,38 (d, J = 12,67 Hz, 1H), 2,25-2,02 (m, 9H); composto 31 (B1)/composto 32 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL- d4) δ 8,65 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,59 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,93-7,08 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,53 (br. s., 1H), 2,41-2,19 (m, 8H), 2,10-2,04 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1). Exemplo 56 2-(3,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0133
Etapa 1: 1-(3,5-difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um 0
Figure img0134
[00219] 1-(3,5-difluorofenil)etanona (5,0 g, 32 mmol), dimetilaminahidrocloreto (10,5 g, 128 mmol), paraformaldeído (3,7 g, 123 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (0,1 ml) foramdissolvidosem 30 ml de etanol, aquecidos para 80°C para refluxo e agitadospor 12 h. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida, acidificada com ácidoclorídrico 3M e lavada com diclorometano (30 ml x 3). A faseaquosafoibasificada com a solução de carbonato de sódioaquosasaturada e o pH foiajustado para 10. Então, a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto, 1-(3,5- difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,8 g, 26 %) como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1). Etapa 2: 2-(3,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0135
[00220] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina foireagido com 1-(3,5- difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um para preparar o produto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 35% - 59%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 33 (A1) (22,8 mg, 0,7% de produção) e composto 34 (A2) (20,1 mg, 0,6% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 35 (B1) (27,5 mg, 0,8% de produção) e composto 36 (B2) (35,4 mg, 1,0% de produção). Composto 33 (A1)/ composto 34 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOLd4) δ 8,63 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,29-7,17 (m, 3H), 6,74-6,65 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (br. s., 1H), 2,29-1,99 (m, 9H); composto 35 (B1)/ composto 36 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,65 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,13-6,97 (m, 5H), 6,74-6,62 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,56-2,42 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 7H), 2,14-2,06 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1). Exemplo 57 2-(2,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0136
Etapa 1: 1-(2,5-difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um 0
Figure img0137
[00221] 1-(2,5-difluorofenil)etanona (3,0 g, 19,2 mmol), dimetilaminahidrocloreto (2,2 g, 27,0 mmol), paraformaldeído (860 mg, 28,8 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (0,1 ml) foramdissolvidosem 20 ml de etanol, aquecidos para 80°C para refluxo e agitadospor 12 h. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida, acidificada com ácidoclorídrico 3M e lavada com diclorometano (20 ml x 3). A faseaquosafoibasificada com a solução de carbonato de sódioaquosasaturada e o pH foiajustado para 10. Então, a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer 1-(2,5-difluorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (1,8 g,44 %), produtobrutocomo um óleoamarelo, que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1). Etapa 2: 2-(2,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0138
[00222] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina foireagido com 1-(2,5- difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um para preparar o produto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 37 (A1) (73,1 mg, 2,1% de produção) e composto 38 (A2) (75,3 mg, 2,2% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% de NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 39 (B1) (49,5 mg, 1,5% de produção) e composto 40 (B2) (48,4 mg, 1,4% de produção). Composto 37 (A1)/composto 38 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOLd4) δ 8,53 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,50 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,08-6,89 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,65 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 2,35 (s, 8H), 2,18-2,04 (m, 1H); composto 39 (B1)/composto 40 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,69 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,28 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,15 Hz, 3H), 7,30 (ddd, J = 9,94, 6,37, 3,26 Hz, 1H), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,91-6,83 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,43 (d, J = 11,42 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,19 (s, 7H), 2,101,98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1). Exemplo 58 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0139
Etapa 1: 3-(dimetilamino)-1-(naftalina-1-il)propan-1-um
Figure img0140
[00223] 1-(naftalina-1-il)etanona (100 g, 0,587 mol), dimetilaminahidrocloreto (49,2 g, 0,61 mol), paraformaldeído (860 mg, 28,8 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (0,75 ml) forammisturadosem 375 ml de etanol e agitadosem 80°C sob o refluxopor 12 horas. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida e o resíduofoiacidificado com solução de HCl 3M, e lavado com diclorometano (300 ml×3). A faseaquosafoibasificada com bicarbonato de sódiosaturado e extraída com etilacetato (200 ml x 3). A fasecombinada de etilacetatofoisecadasobresulfato de sódioanídrico, e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto, 3- (dimetilamino)-1-(naftalina-1-il)propan-1-um (80 g, bruto) como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,59 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,04-7,82 (m, 4H), 7,65-7,43 (m, 5H), 3,28 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 2,40-2,29 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 228 (M+1). Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0141
[00224] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina foireagido com 3- (dimetilamino)-1-(naftalina-1-il)propan-1-um para preparar o produto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 27%-57%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 9 (A1) (74,6 mg, 4,1% de produção) e composto 10 (A2) (55,1 mg, 3,0% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AS 250×30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) =60/40; 80 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 11 (B1) (48,0 mg, 2,6% de produção) e composto 12 (B2) (56,5 mg, 3,1% de produção) como o produtobranco. Composto 9 (A1)/composto 10 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,71 (br. s., 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,94-7,81 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,42-7,27 (m, 2H), 7,14 (br. s., 2H), 6,91-6,87 (m, 3H), 5,87 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,91 (d, J = 15,94 Hz, 2H), 2,50 (br. s., 1H), 2,24 (s, 6H), 2,19-1,99 (m, 2H); composto 11 (B1)/composto 12 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8,68-8,48 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,21 (m, 11H), 5,59 (s, 1H) 3,29 (s, 6H), 2,17-1,82 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1). Exemplo 59 4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0142
Etapa 1: 2-etoxi-5-fenilpiridina
Figure img0143
[00225] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 53, 5- bromo-2-etoxi piridina e fenilácidoborônicoforamusados para preparar o produto. Produção: 86,2%. LCMS (ESI) m/z: 200 (M+1). Etapa 2: (2-etoxi-5-fenilpiridina-3-il) (fenil)metanol
Figure img0144
[00226] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, 2- etoxi-5-fenilpiridina foireagido com benzaldeído. Produção: 53,6%. LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1). Etapa 3: 3-benzil-2-etoxi-5-fenilpiridina
Figure img0145
[00227] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, (2- etoxi-5-fenilpiridina-3-il) (fenil)metanolfoiusado. Produção: 76,8%. LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1). Etapa 4: 4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0146
[00228] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- benzil-2-etoxi-5-fenilpiridina foireagido com 3- (dimetilamino)-1-(naftalina-1-il)propan-1-um para preparar o produto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 35%-65%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 217 (A1) (40,6 mg, 0,6% de produção) e composto 218 (A2) (34,6 mg, 0,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 70/30; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 219 (B1) (32,3 mg, 0,5% de produção) e composto 220 (B2) (32,3 mg, 0,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 217 (A1)/composto 218 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,868,63 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 5,02, 1,76 Hz, 3H), 5,94 (br. s., 1H), 4,70-4,39 (m, 2H), 2,96-2,72 (m, 1H), 2,46-1,94 (m, 9H), 1,66 (t, J = 6,84 Hz, 3H); composto 219 (B1)/composto 220 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,68-8,49 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,71-7,60 (m, 2H), 7,52-7,19 (m, 12H), 5,73 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 9,98, 6,96 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 2,96-2,79 (m, 1H), 2,612,45 (m, 1H), 2,25 (br. s., 7H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,03 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 517 (M+1). Exemplo 60 1-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-.3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0147
Etapa 1: (4-clorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0148
[00229] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 4- clorobenzaldeído. Produção: 52,3%. LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1). Etapa 2: 3-(4-clorobenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0149
[00230] (4-clorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol (4,5 g, 13,8 mmol) foidissolvidoem 10 ml de trietilsilano e 10 ml de ácidotrifluoroacético e agitadoem 70°C por 2 h. TLC (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato=20/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoiresfriado para temperaturaambiente e basificado com solução de carbonato de potássiosaturada, extraído com 30 ml de diclorometanotrêsvezes. A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~10/1) para fornecer 3-(4-clorobenzil)-2-metoxi-5- fenilpiridina (2,0 g, 46,8% de produção) como um óleosem cor. H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,29 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,56-7,41 (m, 5H), 7,37 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1). Etapa 3: 1-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0150
[00231] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 3-(4-clorobenzil)-2-metoxi-5- fenilpiridina e 3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um, entãoseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 45 (A1) (158,1 mg, 5,4% de produção) e composto 46 (A2) (196,8 mg, 6,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3·H2O) =70/30; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 47 (B1) (140,6 mg, 4,7% de produção) e composto 48 (B2) (82,1 mg, 2,7% de produção) como o sólidobranco. Composto 45 (A1)/composto 46 (A2): 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ8,67- 8,54 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,34-1,63 (m, 10H). Composto 47 (B1)/composto 48 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,70 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 4H), 7,38 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,18 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1). Exemplo 61 1-(3-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0151
Etapa 1: (3-clorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0152
[00232] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 3- clorobenzaldeído. Produção: 64%, LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1). Etapa 2: (3-clorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0153
[00233] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (3-clorofenil) (2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 57%. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,52-7,50 (m, 2H); 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 7,36 (m, 1 H); 7,27-7,20 (m, 3H); 7,16-7,14 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 3,97 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1). Etapa 3: 1-(3-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0154
[00234] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (754 mg, 7,47 mmol) foidissolvidaem 15 ml da solução de tetrahidrofurananídrico. Em -70°C, n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,0 ml, 7,50 mmol) foiadicionadoporgota à mistura de reação e agitadopor 10 minutos. 3-(3-clorobenzil)-2-metoxi- 5-fenilpiridina (1,50g, 4,82 mmol) foidissolvidoem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoporgota à mistura de reaçãoem -70°C em 2 minutos. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 2 h e, então, umasolução de 3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um (896 mg, 5,06 mmol) emtetrahidrofuranfoiadicionadaporgotaem -70°C. Mediante conclusão da adição, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 2 h e a reaçãofoirecozida com 20 ml da solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto que foiisoladoporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 10/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 41 (A1) (164,0 mg, 5,5% de produção) e composto 42 (A2) (173,0 mg, 5,6% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 70/30; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 43 (B1) (150,0 mg, 5,2% de produção) e composto 44 (B2) (173,1 mg, 5,6% de produção) como o sólidobranco. Composto 41 (A1)/composto 42 (A2): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d6): δ 8,56 (s, 1H); δ 8,48 (s, 1H); 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,60-7,57 (m, 3H); 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H); 7,31-7,27 (m, 3H); 7,16-7,13 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,88-2,82 (m, 1H); 2,52 (s, 6H); 2,41 -2,34(m, 2H); 2,12-2,07 (m, 1H). Composto 43 (B1)/composto 44 (B2): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d6): δ 8,62 (s, 1H); δ 8,52 (s, 1H); 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,51-7,46 (m, 4H); 7,39 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H); 7,197,16 (m, 2H); 7,00-6,98 (m, 2H); 4,96 (s, 1H); 4,07 (s, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,39 (s, 6H); 2,28(m, 2H); 2,17-2,10 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1). Exemplo 62 4-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-.3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0155
Etapa 1: (2-fluorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)methanol
Figure img0156
[00235] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 2- fluorobenzaldeído. Produção: 56%. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1). Etapa 2: 3-(2-fluorobenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0157
[00236] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (2-fluorofenil) (2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 59%. LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0158
[00237] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (801 mg, 7,94 mmol) foidissolvidaem 18 ml da solução de tetrahidrofurananídrico. Em -70°C, n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,2 ml, 7,95 mmol) foiadicionadoporgota à mistura de reação e agitadoem -75°C por 10 minutos. 3-(2-fluorobenzil)- 2-metoxi-5-fenilpiridina (1,50 g, 5,12 mmol) foidissolvidoem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoporgota à mistura de reaçãoem -70°C em 2 minutos. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 2 h. 3- (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um (986 mg, 5,57 mmol) foidissolvidoem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaolíquido de reaçãoem -70°C. Mediante conclusão da adição, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C poroutras 2 h e a reaçãofoirecozida com 20 ml da solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 49 (A1) (160,0 mg, 5,5% de produção) e composto 50 (A2) (168 mg, 5,6% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 51 (B1) (82,1 mg, 2,8% de produção) e composto 52 (B2) (120,3 mg, 4,3% de produção) como o sólidobranco. Composto 49 (A1)/composto 50 (A2): 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4): δ 8,57 (s, 1H); δ 8,45 (s , 1H); 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,62-7,56 (m, 3H); 7,44-7,45 (m, 4H); 7,37-7,27 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 3H); 5,43 (s, 1 H); 3,76 (s, 3H); 2,91-2,90(m, 1H); 2,54 (s, 6H); 2,44-2,39(m, 2H); 2,14-2,10 (m, 1H). Composto 51 (B1)/composto 52 (B2): 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4): δ 8,53 (brs, 1H); δ 8,41-8,39 (m , 1H); 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,04-8,00 (m, 1H); 7,56-7,50 (m, 4H); 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H); 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 7,14-7,11 (m, 1H); 7,02-6,96 (m, 1H); 6,94-6,90 (m, 1H); 6,74-6,69 (m, 1H); 5,47 (s, 1 H); 4,10 (s, 3H); 2,58-2,55(m, 1H); 2,28 (s, 6H); 2,20 -2,15(m, 2H); 2,10-2,07 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1). Exemplo63 4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0159
Etapa 1: (3-fluorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0160
[00238] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 3- fluorobenzaldeído. Produção: 66%, LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1). Etapa 2: 3-(3-fluorobenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0161
[00239] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (3-fluorofenil) (2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 53%, LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0162
[00240] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,44 g, 14,2 mmol) foidissolvidaem 30 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,0 ml, 7,50 mmol) foiadicionadoporgotaem -70°C. A mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 10 minutos. 3-(3-fluorobenzil)-2-metoxi- 5-fenilpiridina (2,70 g, 9,20 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoporgota à mistura de reaçãoem -70°C em 4 minutos. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 2 h. 3-(dimetilamino)-1- fenil-propan-1-um (1,71 g, 9,66 mmol) foidissolvidoemtetrahidrofurananídrico e adicionadoporgotaem -70°C à mistura de reação. Após a conclusão da adição, a mistura de reaçãofoiagitadaem -75°C por 2 h. Então, a reaçãofoirecozida com 20 ml da solução de cloreto de amôniasaturada e a misturafoiextraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado para fornecer o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%- 55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparado por SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 53 (A1) (145 mg, 3,3% de produção) e composto 54 (A2) (128 mg, 2,9% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 55 (B1) (182 mg, 4,1% de produção) e composto 56 (B2) (186 mg, 4,2% de produção) como o sólidobranco. Composto 53 (A1)/composto 54 (A2): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), δ 8,53 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48-7,41 (m, 6H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,16-2,05 (m, 3H). Composto 55 (B1)/composto 56 (B2): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,75-6,66 (m, 1H), 5,00 (s, 1 H), 4,08 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1). Exemplo 64 4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-.3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0163
Etapa 1: (4-fluorofenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0164
[00241] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 4- fluorobenzaldeído. Produção: 69%, LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1). Etapa 2: 3-(4-fluorobenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0165
[00242] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (4-fluorofenil) (2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 80%. LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0166
[00243] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,44 g, 14,2 mmol) foidissolvidaem 15 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 6,1 ml, 15,25 mmol) foiadicionado lentamente em -70°C. A mistura de reaçãofoiagitadanestatemperaturapor 30 minutos. 3-(4-fluorobenzil)- 2-metoxi-5-fenilpiridina (2,1 g, 7,6 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente à mistura de reaçãoem -70°C. Apósisso, a mistura de reação foiagitadaem -70°C por 1 h eentão 3-(dimetilamino)-1- fenilpropan-1-um (1,62 g, 9,12 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoporgotaem -70°C à mistura de reação. Mediante conclusão da adição, a mistura de reaçãofoiagitadaem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 20 ml de solução de cloreto de amôniasaturada e a misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e separadapor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%- 54%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 67 (A1) (78,5 mg, 2,6% de produção) e composto 68 (A2) (89,0 mg, 2,9% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak OJ 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 69 (B1) (64,4 mg, 1,8% de produção) e composto 70 (B2) (69,5 mg, 2,0% de produção) como o sólidobranco. Composto 67 (A1)/composto 68 (A2): 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 3H), 4,93 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 2,34-2,16 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 1H); composto 69 (B1)/composto 70 (B2): 1H NMR (400MHz, METANOL- d4) δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,72 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,25- 1,94 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1). Exemplo 65 1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0167
Etapa 1: (2,3-dimetoxifenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)metanol
Figure img0168
[00244] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 2,3- dimetoxibenzaldeído. Produção: 55,9%. LCMS (ESI) m/z: 352 (M+1). Etapa 2: 3-(2,3-dimetoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0169
[00245] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (2,3-dimetoxifenil) (2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 41,9%. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,25 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,56-7,39 (m, 5H), 7,34 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 19,70, 7,91, 1,38 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 336 (M+1). Etapa 3: 1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0170
[00246] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 3- (2,3-dimetoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina e 3- (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 23%-53%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% Et2NH) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 71 (A1) (136,9 mg, 4,8% de produção) e composto (A2) (150,0 mg, 5,1% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de Et2NH) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 73 (B1) (137,3 mg, 4,7% de produção) e composto 74 (B2) (86,6 mg, 3,0% de produção) como o sólidobranco. Composto 71 (A1)/ composto 72 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,52 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,44 (t, J = 7,59 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,66 (br. s., 1H), 2,39-2,20 (m, 8H), 2,07-1,97 (m, 1H); composto 73 (B1)/ composto 74 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,61 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,19-7,02 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 1H), 5,57 (br. s., 1H), 4,15-3,96 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,61-2,32 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 513 (M+1). Exemplo 66 2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)- 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0171
[00247] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,2 g, 12 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e nbutillítio (solução de 2,5M n-hexano, 5 ml, 12,5 mmol) foiadicionadoporgotaem -78°C. Após 15 minutos, 3-(2,3- dimetoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,0 g, 5,97 mmol) dissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídricofoi lentamente adicionadoaolíquido de reação e entãoagitadopor 1 h. 1- (3-clorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,4 g, 6,6 mmol) foidissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aosistema de reaçãoem -78°C e entãoagitadopor 1 h. A mistura de reaçãofoirecozida com 50 ml de solução de cloreto de amônia e extraída com etilacetato (50 ml×3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (50 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado sob a pressãoreduzida para fornecer 300 mg de produtobrutocomo um açúcaramarelo que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-E; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 40%-70%; água (0,225% ácidoclorídrico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 40/60; 60ml/min; 220nm) para fornecer o composto 205 (A1) (21,45 mg, 0,86% de produção) e composto 206 (A2) (27,58 mg, 0,84% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 40/60; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 207 (B1) (29,25 mg, 0,89% de produção) e composto 208 (B2) (23,52 mg, 0,72% de produção) como o sólidobranco. Composto 205 (A1)/composto 206 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,32-8,20 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,29 (m, 5H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77-6,58 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,37- 2,20 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 9H); composto 207 (B1)/ composto 208 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,80 (br. s., 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,05- 7,00 (m, 1H), 6,79 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,05 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,97 (br. s., 3H), 3,05 (dt, J = 4,4, 12,1 Hz, 1H), 2,76-2,72 (m, 6H), 2,66-2,49 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 548,2 (M+1). Exemplo 67 2-(3-clorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2- metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0172
Etapa 1: 1-(3-clorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0173
[00248] 1-(3-clorofenil)etanona (10,0 g, 64,7 mmol), dimetilaminahidrocloreto (26,37 g, 323 mmol), paraformaldeído (7,77 g, 258 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (1 ml) forammisturadosem 20 ml de etanol e agitadosem 80 oC para refluxopor 16 h. A misturafoiconcentrada sob a pressãoreduzida e acidificada com solução de ácidoclorídrico 3M e entãolavada com diclorometano (50 ml × 3). A faseaquosafoibasificada com a solução de carbonato de sódiosaturada (50 ml×3) e entãoextraída com etilacetato (50 ml × 3). A fasecombinada de etilacetatofoisecadasobresulfato de sódioanídrico, e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer o produtobruto, 1-(3- clorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (6,30 g, 29,76 mmol, 46,0% de produção) como um óleoamarelopálido que foiusadonapróximaetapasempurificaçãoadicional. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65-3,56 (m, 4H), 2,98 (s, 6H) 2,72 (s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 212,2 (M+1). Etapa 2: 2-(3-clorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2- metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0174
[00249] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,2 g, 12 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e nbutillítio (solução de 2,5M n-hexano, 5 ml, 12,5 mmol) foiadicionadoporgotaem -78°C. Após 15 minutos, 3-(2,3- dimetoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,0 g, 5,97 mmol) dissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionadoaolíquido de reação e entãoagitadopor 1 h. 1-(3- clorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,4 g, 6,6 mmol) foidissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aosistema de reaçãoem -78°C e entãoagitadopor 1 h. A mistura de reaçãofoirecozida com 50 ml de solução de cloreto de amônia e extraída com etilacetato (50 ml×3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (50 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado sob a pressãoreduzida para fornecer 300 mg do produtobrutocomo um açúcaramarelo que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-E; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 35%-65%; água (0,225% de ácidoclorídrico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 209 (A1) (26,62 mg, 0,82% de produção) e composto 210 (A2) (29,12 mg, 0,89% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 40/60; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 211 (B1) (21,87 mg, 0,67% de produção) e composto 212 (B2) (19,92 mg, 0,61% de produção) como o sólidobranco. Composto 209 (A1)/composto 210 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,24-1,94 (m, 9H); composto 211 (B1)/composto 212 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 4,3 Hz, 5H), 7,39- 7,33 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,04 (br. s., 3H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,04- 2,90 (m, 1H), 2,65 (s, 6H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,08 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 547,2 (M+1). Exemplo 68 2-(3,5-diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)- 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0175
Etapa 1: 1-(3,5-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0176
[00250] 1-(3,5-diclorofenil)etanona (10,0 g, 52,90 mmol) e Nmetilmetilaminahidrocloreto (8,63 g, 105,80 mmol) forammisturadosem 100 ml de etanol e paraformaldeído (3,18 g, 35,30 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (2 ml) foramadicionadosem 25 oC. A misturafoiagitadaem 78 oCpor 72 h econcentrada sob a pressãoreduzida. A misturafoidespejadaem 80 ml de água, e lavada com diclorometano (50 ml × 2). A faseaquosafoibasificada com solução de carbonato de potássioaquosa, ajustada para pH 10, e entãoextraída com etilacetato (50 ml × 3). A fasecombinada de etilacetatofoisecadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado sob a pressãoreduzida para fornecer 1-(3,5- diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (6,85 g, 52,6% de produção) como um óleoamarelo que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1). Etapa 2: 2-(3,5-diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)- 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0177
[00251] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,2 g, 12 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e nbutillítio (solução de 2,5M n-hexano, 5 ml, 12,5 mmol) foiadicionadoporgotaem -78°C. Após 15 minutos, 3-(2,3- dimetoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,0 g, 5,97 mmol) dissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionadoaolíquido de reação e agitadopor 1 hora. 1-(3,5- diclorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (1,5 g, 6,1 mmol) dissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídricofoi lentamente adicionadoaosistema de reaçãoem -78°C e entãoagitadopor 1 h. A mistura de reaçãofoirecozida com 50 ml de soluçãoaquosa de cloreto de amônia e extraída com etilacetato (50 ml×3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (50 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico e filtrada. O filtradofoiconcentrado sob a pressãoreduzida para fornecer 300 mg de produtobrutocomo um açúcaramarelo que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-E; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 38%-68%; água (0,225% de ácidoclorídrico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-5um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 30/70; 55ml/min; 220nm) para fornecer o composto 213 (A1) (61,28 mg, 1,8% de produção) e composto 214 (A2) (29,15 mg, 0,84% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 70ml/min; 220nm) para fornecer o composto 215 (B1) (46,87 mg, 0,74% de produção) e composto 216 (B2) (25,72 mg, 0,61% de produção) como o sólidobranco. Composto 213 (A1)/composto 214 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,33-8,21 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 6H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 6,85 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75- 6,64 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,06-1,94 (m, 9H); composto 215 (B1)/composto 216 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,16 (br. s., 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 5,26 (br. s., 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,87-2,56 (m, 8H), 2,30-2,16 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581,2 (M+1). Exemplo 69 4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0178
Etapa 1: (2-fluoro-3-metoxifenil) (2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)methanol
Figure img0179
[00252] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 2-fluoro- 3-metoxibenzaldeído. Produção: 38,2%. LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1). Etapa 2: 3-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina
Figure img0180
[00253] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de (2-fluoro-3-metoxifenil) (2-metoxi- 5-fenilpiridina-3-il)metanol. Produção: 60,2%. LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0181
[00254] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (0,97 g, 9,62 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 2,6 ml, 6,41 mmol) foiadicionado lentamente em -70°C e agitadopor 5 minutos. 3-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,2 g, 6,4 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aolíquido de reação. Apósisso, a misturafoiagitadaem -70°C por 1 h. Então, 3- (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um (1,75 g, 9,6 mmol) dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionadoaosistema de reação e entãoagitadoem -70°C por 2 h. A mistura de reaçãofoirecozida com 20 ml de solução de cloreto de amôniasaturada, extraída com etilacetato (50 ml x 3) , secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% de NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 224 (A1) (34,5 mg, 1,1% de produção) e composto 225 (A2) (43,1 mg, 1,4% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 226 (B1) (34,5 mg, 1,1% de produção) e composto 227 (B2) (43,1 mg, 1,4% de produção) como o sólidobranco. Composto 224 (A1)/composto 225 (A2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (br. s., 2H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 6,99 (dt, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,03 (br. s., 8H), 1,80 (d, J=14,7 Hz, 1H); composto 226 (B1)/composto 227 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,49 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,43-2,24 (m, 1H), 2,13 (br. s., 7H), 1,90 (br. s., 1H), 1,66-1,53 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 501 (M+1). Exemplo 70 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (piridina-2-il)butano-2-ol
Figure img0182
Etapa 1: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-2-il)metanol
Figure img0183
[00255] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 2- piridinacarboxaldeído. Produção: 41%. LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1). Etapa 2: O-((2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-2-il)metil)tio- metilditiocarbonato
Figure img0184
[00256] Sob o nitrogênio, (2-metoxi-5-fenil-3-piridil)-(2- piridil)metanol (1,50 g, 5,13 mmol) foidissolvidoem 20 ml de tetrahidrofurananídrico. Em 0°C, hidreto de sódio(308,00 mg, 7,70 mmol) foiadicionadoemumaporção e agitadopor 30 minutos. Então, dissulfeto de carbono (1,17g, 15,4 mmol) e iodometano (2,18 g, 15,4 mmol) foramadicionados e a misturafoiagitadaem 25°C por 2 h. O líquido de reaçãofoiresfriado para 0°C e adicionado para 10 ml de água gelada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato=30/1~20/1) para fornecer O-((2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il) (piridina-2-il)metil)tio-metilditiocarbonato (1,30g, 66,3% de produção) como o sólidoamarelo. Etapa 3: 2-metoxi-5-fenil-3-(piridina-2-ilmetil)piridina
Figure img0185
[00257] Sob o nitrogênio, O-((2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-2-il)metil)tio-metilditiocarbonato (1,30 g, 3,4 mmol) e tributilestanato (2,27 g, 7,84 mmol) forammisturadosem 30 ml de tolueno e AIBN(0,1eq) foiadicionadoem 25°C. A misturafoiaquecida para 80°C e agitadapor 6 h. O líquido de reaçãofoiresfriado e adicionado a 150 ml de água gelada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 20/1) para fornecer 2-metoxi-5-fenil-3-(piridina-2- ilmetil)piridinacomo o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1). Etapa 4: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (piridina-2-il)butano-2-ol
Figure img0186
[00258] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenil-3-(piridina-2- ilmetil)piridina e 3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um. O componente A foidecompostodurante o processo de separação e o componente B sãorecristalizadosemmetanol para fornecer o composto 228 (B). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40-8,34 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Exemplo 71 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (piridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0187
Etapa 1: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-3-il)methanol
Figure img0188
[00259] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e nicotinaldeído. Produção: 41%. LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1). Etapa 2: O-((2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-3-il)metil)tiometilditiocarbonato
Figure img0189
[00260] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 70, o produtofoipreparado de (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-3-il)metanol. Produção: 62%. LCMS (ESI) m/z: 383 (M+1). Etapa 3: 2-metoxi-5-fenil-3-(piridina-3-ilmetil)piridina
Figure img0190
[00261] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 70, o produtofoipreparado de O-((2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (piridina-3-il)metil)tio-metilditiocarbonato. Produção: 62%. LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1) Etapa 4: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (piridina-3-il)butano-2-ol
Figure img0191
[00262] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 2- metoxi-5-fenil-3-(piridina-3-ilmetil)piridina e 3- (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiisoladoporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250*30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 229 (A1) (70,4 mg, 8,2% de produção) e composto 230 (A2) (39,9 mg, 4,6% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250*30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 231 (B1) (26,4 mg, 2,9% de produção) e composto 232 (B2) (23,2 mg, 2,7% de produção) como o sólidobranco. Composto 229 (A1)/composto 230 (A2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,09 (td, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 5H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 8H), 1,69 (br. s., 1H); composto 231 (B1)/composto 232 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,70 (br. s., 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,21 (br. s., 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,45 (br. s., 1H), 2,21-2,13 (m, 8H), 1,99-1,92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 454 (M+1). Exemplo 72 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(3- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0192
Etapa 1: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (3-metoxifenil)metanol
Figure img0193
[00263] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 4- metoxibenzaldeído. Produção: 61%. H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,547,50 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (br. s., 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89-3,81 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1). Etapa 2: 2-metoxi-3-(3-metoxibenzil)-5-fenilpiridina
Figure img0194
[00264] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (3- metoxifenil)metanol. Produção: 62%. 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,29-8,27 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,527,47 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,89-6,77 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 306,1 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(3-metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0195
[00265] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 2- metoxi-3-(3-metoxibenzil)-5-fenilpiridina e 3-(dimetilamino)- 1-fenilpropan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-E; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 28%-58%; água (0,225% de ácidoclorídrico); 80ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 233 (A1) (6,65 mg, 0,14% de produção) e composto 234 (A2) (6,67 mg, 0,14% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 235 (B1) (6,65 mg, 0,14% de produção) e composto 236 (B2) (6,67 mg, 0,14% de produção) como o sólidobranco. Composto 233 (A1)/composto 234 (A2): 1H NMR(400MHz, METANOL- d4): δ 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56-8,41 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H), 4,79-4,52 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,382,26 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 1H); composto 235 (B1)/composto 236 (B2): 1HNMR(400 MHz, METANOL-d4): δ 8,61 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,48 (dt, J = 7,47, 3,67 Hz, 4H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8,16, 1,88 Hz, 1H), 4,64 (br. s., 2H), 4,07 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,67 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 2,36 (s, 6H), 2,24 (dd, J = 18,57, 8,28 Hz, 2H), 2,16 - 2,00 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 483,2 (M+1). Exemplo 73 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(4-metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0196
Etapa 1: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (4-metoxifenil)metanol
Figure img0197
[00266] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 4- metoxibenzaldeído. Produção: 29%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,01 (br. s., 1H), 4,01 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1). Etapa 2: 2-metoxi-3-(4-metoxibenzil)-5-fenilpiridina
Figure img0198
[00267] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (4- metoxifenil)metanol. Produção: 68%. LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(4- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol
Figure img0199
[00268] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, 2- metoxi-3-(4-metoxibenzil)-5-fenilpiridina e 3-(dimetilamino)- 1-fenilpropan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foipurificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mmx4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o composto 237 (A) (13,57 mg, 0,53% de produção) e composto 238 (B) (4,96 mg, 0,2% de produção) como o sólidobranco. Composto 237 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,90-4,88 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,25 (br. s., 6H), 2,20-2,09 (m, 3H); composto 238 (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,82 (s, 1H), 3,83-3,75 (m, 6H), 2,482,40 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,12-1,97 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 483,2 (M+1). Exemplo 74 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (2-(trifluorometil)fenil)butano-2-ol
Figure img0200
Etapa 1: (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)(2-trifluorometil) fenil)metanol
Figure img0201
[00269] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 2- (trifluorometil)benzaldeído. Produção: 38%. LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1). Etapa 2: 2-metoxi-5-fenil-3-(2-(trifluorometil)fenil)piridina
Figure img0202
[00270] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 60, o produtofoipreparado de (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (4- metoxifenil)metanol. Produção: 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,35 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,27(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-fenil-1- (2-(trifluorometil)fenil)butano-2-ol
Figure img0203
[00271] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (973 mg, 9,62 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 2,56 ml, 6,41 mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadonessatemperaturapor 0,5 h. 2-metoxi-5-fenil-3- [[2- (trifluorometil)fenil]metil]piridina (2,19g, 6,41mmol) dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico lentamente adicionado e agitadoem -70°C por 1 hora. 3-(dimetilamino)-1- (naftalina-1-il)propan-1-um(1,75g, 7,69mmol) dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionado lentamente em - 70°C e agitadoem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com água (10ml). A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (20 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico, filtrada e concentradaemvácuo, e isoladaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato = 20/1 - -1/1) e HPLC preparativo (GX-D; FenomenexSynergi C18 150x30mmx4um; acetonitrilo 25%- 55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 239 (B1) (8,9 mg, 2,4% de produção) e composto 240 (B2) (7,0 mg, 1,9% de produção) como o sólidobranco. Composto 239 (B1)/composto 240 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 9,13(d, J = 8,0Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 5H), 7,61 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 7H), 7,34 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s., 1H), 2,73-2,67 (m, 4H), 2,25 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 571 (M+1). Exemplo 75 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-(3-trifluorometil)fenil)butano-2-ol
Figure img0204
Figure img0205
[00272] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de 2-metoxi-5-fenilpiridina e 3- (trifluorometil)benzaldeído. Produção: 62%. LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1). Etapa 2: 2-metoxi-5-fenil-3-(3-(trifluorometil)benzil)piridina
Figure img0206
[00273] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 53, o produtofoipreparado de (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) (3- (trifluorometil)fenil)metanol. Produção: 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 8H), 4,06 (s, 2H), 4,03 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 344,1 (M+1). Etapa 3: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)butano-2-ol
Figure img0207
[00274] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 53, o (trifluorometil)benzil)piridina e (naftalina-1-il)propan-1-um. O produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna AD-10um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 80/20; 55 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 241 (A1) (33,04 mg, 0,99% de produção) e composto 242 (A2) (26,54 mg, 0,74% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Coluna AD-10um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 243 (B1) (57,35 mg, 1,6%) e composto 244 (B2) (81,39 mg, 2,45%) como o sólidobranco. Composto 241 (A1)/composto 242 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99-7,84 (m, 2H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,58-7,47 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,91 (br. s., 1H), 4,19 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,99-1,90 (m, 1H); composto 243 (B1)/ composto 244 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,62-8,57 (m, 2H), 8,21-8,14 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,69-7,56 (m, 4H), 7,47-7,33 (m, 7H), 5,78 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,98-1,92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 571,2 (M+1). Exemplo 76 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0208
[00275] Sob o nitrogênio, 3-benzil-5-bromo-2-metoxi-piridina (10,00 g, 35,95 mmol), (4-clorofenil)ácidoborônico (5,90 g, 37,75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,32 g, 1,80 mmol) e acetato de potássio (10,58 g, 107,85 mmol) foramdissolvidosem 100 ml de 1,4-dioxano e 20 ml de água, aquecidos para 80 - 90 oC e agitadospor 12 h. A misturafoiresfriada e filtrada. O filtradofoidespejadonaágua, extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotaçãoemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~30/1) para fornecer 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina (10,0 g, 89,8% de produção) como um sólidoesbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1). Etapa 2: 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0209
[00276] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (0,6 g, 5,9 mmol) foidissolvidaem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 2,4ml, 5,9mmol) foiadicionado lentamente em -78°C. Então, a misturafoiagitadapor 30 minutos. 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina (0,59 g, 1,9 mmol) dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionado lentamente porgotaaolíquido de reaçãoem -78°C e agitadopor 1h30. Então, 1-(3,5- diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (0,7 g, 2,85 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente porgotaaosistema de reaçãoem -78°C e agitadoem -78°C poroutra 1h30. A reaçãofoirecozida com 10 ml de cloreto de amôniaaquososaturado. A misturafoiextraída com etilacetato (10 ml x3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotaçãoemvácuo e isoladapor cromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 100/1~5/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 339 (A1) (96,84 mg, 9,14% de produção) e composto 340 (A2) (110,63 mg, 10,44% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 65/35; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 341 (B1) (62,8 mg, 5,92% de produção) e composto 342 (B2) (42,62mg, 4,02% de produção) como o sólidobranco. Composto 339 (A1)/composto 340 (A2): 1H NMR(400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,52-8,47 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,40 (s, 6H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 8H), 1,70-1,60 (m, 1H); composto 341 (B1)/composto 342 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,71-8,64 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,537,48 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,15-6,98 (m, 4H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,08 (s, 8H), 1,76-1,71 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 555,1 (M+1). Exemplo 77 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0210
[00277] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 76, o produtofoipreparado de 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina e 1-(2,5-difluorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 32%-62%; água (0,225% de ácidofórmico); 80ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2 /i-PrOHsupercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 291 (A1) (40,2 mg, 1,59% de produção) e composto 292 (A2) (49,5 mg, 1,96% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60ml/min; 220nm) para fornecer o composto 293 (B1) (13,14 mg, 0,52% de produção) e composto 294 (B2) (21,96mg, 0,87% de produção) como o sólidobranco. Composto 291 (A1)/composto 292 (A2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,51-8,46 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 5H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 7H), 1,31-1,21 (m, 1H); composto 293 (B1)/composto 294 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d):□ δ 8,79-8,74 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,16 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523,2 (M+1). Exemplo 78 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0211
[00278] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 76, o produtofoipreparado de 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina e 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-1- um. O produtobrutofoiisoladoporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 10/1 - 1/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 295 (A1) (62,2 mg, 3,82% de produção) e composto 296 (A2) (47,1 mg, 2,89% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 297 (B1) (68,6 mg, 4,21% de produção) e composto 298 (B2) (70,3mg, 4,31% de produção) como o sólidobranco. Composto 295 (A1)/composto 296 (A2): 1H NMR(400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,62-8,55 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 8H), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,56-6,05 (m, 2H), 4,79-4,73 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,20-2,07 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1H); composto 297 (B1)/composto 298 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,77-8,69 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 6,86-6,78 (m, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,10 (s, 8H), 1,84-1,77 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 505,2 (M+1). Exemplo 79 2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0212
[00279] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (980 mg, 9,69 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 3,88 ml, 9,7 mmol) foiadicionado lentamente em -70°C. Então, a misturafoiagitadaem -70°C por 0,5 h. 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2- metoxi-piridina (1,0g, 3,23mmil) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaolíquido de reação e agitadoem -70°C por 1h30. Então, 1-(3- clorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (820,51 mg, 3,88 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaosistema de reação e agitadoem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 20 ml de cloreto de amôniaaquososaturado. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotaçãoemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 1/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 80ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak OJ 100x4,6 mm I.D., 3 um; CO2 /i-PrOHsupercrítico (0,05% i-Pr2NH) = 60/40; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto 351 (A1) (79,1 mg, 4,7% de produção) e composto 352 (A2) (54,7 mg, 3,3% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 100x4,6 mm I.D., 3 um; CO2/Metanolsupercrítico (0,05% i- Pr2NH) = 60/40; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 353 (B1) (97,6 mg, 5,8% de produção) e composto 354 (B2) (105,0 mg, 6,2% de produção) como o sólidobranco. Composto 351 (A1)/composto 352 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 8,38 (d, J = 4,0, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,0, 2H) 7,29-7,24 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,04-7,01 (t, J = 8,0, 2 H), 6,96 (t, J = 4,0, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,97-1,90 (m, 3H); composto 353 (B1)/composto 354 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 4,0, 1H), 7,65-7,64 (m, 3H), 7,54 (s, 4H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,31 (t, J = 8,0, 2 H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,00, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10 (t, J = 8,00, 1H), 1,94 (s, 6H), 1,90-1,80 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1). Exemplo 80 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0213
Figure img0214
[00280] Sob o nitrogênio, 2,3-diclorobenzaldeído (8,00 g, 15,71 mmol) foidissolvidoem 80 ml de tetrahidrofurananídrico e metilmagnésiobrometo (3M emtetrahidrofuran, 45,71ml, 137,1 mmol) foi lentamente adicionadoporgotaem 0 oC.Então, a misturafoiagitadaem 10 - 35oC por 3 h. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (40 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer 1-(2,3-diclorofenil)etanol (7,00 g, produtobruto) que foiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 191 (M+1). Etapa 2: 1-(2,3-diclorofenil)etanona
Figure img0215
[00281] Sob o nitrogênio, 1-1-(2,3-diclorofenil)etanol(7,00 g, 36,64 mmol) foidissolvidoem 80 ml de diclorometano e piridínioclorocromato (15,80 g, 73,28 mmol) foiadicionadoem 10 - 35 oCemumaporção e agitadoem 10 - 35 oCpor 3 h. A misturafoiconcentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 20/1) para fornecer 1-(2,3-diclorofenil)etanona (6,00 g, 86,62% de produção) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 189 (M+1). Etapa 3: 1-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0216
1-(2,3-diclorofenil)etanona (5,50 g, 29,09 mmol), dimetilaminahidrocloreto (9,49 g, 116,38 mmol), paraformaldeído (3,41 g, 37,82 mmol) e 1 ml de ácidoclorídricoconcentradoforammisturadosem 60 ml de etanol, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. O líquido de reaçãofoiconcentrado, adicionado com 20 ml de ácidoclorídricodiluído de 3N, e lavado com diclorometanotrêsvezes. A faseaquosafoiajustada com 10% da solução de carbonato de potássioaquosa para pH 10 e extraída com etilacetato (30 ml x 3). A fasecombinada de etilacetatofoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer 1-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (2,40 g, 33,52% de produção) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1). Etapa 4: 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0217
[00282] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,49g, 14,77mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 5,81ml, 14,53mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadopor 30 minutos. 3- benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxi-piridina (1,50 g, 4,84 mmol) dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídricofoiadicionadoaolíquido de reaçãoem -78°C e agitadoem -78°C por 1h30. Então, 1-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan- 1-um (1,31 g, 5,32 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aosistema de reaçãoem -78°C e agitadoporoutra 1h30. A reaçãofoirecozida com a solução de cloreto de amôniaaquosasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato=30/1~5/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A separadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25ml/min) e SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) =70/30; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto 359 (A1) (69,33 mg, 2,38 % de produção) e composto 360 (A2) (53,83 mg, 1,85 % de produção) como o sólidobranco. O componente B separadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 25ml/min) e SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 361 (B1) (69,33 mg, 2,38 % de produção) e composto 362 (B2) (53,83 mg, 1,85 % de produção) como o sólidobranco. Composto 359 (A1)/composto 360 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 08,42 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,16, 1,51 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,40 (s, 4H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 8H); composto 361 (B1)/composto 362 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 08,72 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,03, 1,38 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2 H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,28 (s, 1 H), 7,08-6,96 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,78 (d, J = 15,06 Hz, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 7H), 2,00-1,92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 557,1 (M+1). Exemplo 81 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0218
Etapa 1: 1-(2,5-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0219
[00283] 1-(2,5-diclorofenil)etanona (5,00 g, 26,45 mmol), dimetilaminahidrocloreto (8,63 g, 105,80 mmol), paraformaldeído (3,10 g, 34,39 mmol) e 1 ml de ácidoclorídricoconcentradoforammisturadosem 60 ml de etanol, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. A misturafoiconcentradaemvácuo, adicionada com 20 ml de soluçãoaquosa de ácidoclorídrico de 3N, e lavada com 30 ml de diclorometanotrêsvezes. A faseaquosafoiajustada com 10% da solução de carbonato de potássioaquosa para pH 10 e extraída com diclorometano (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer 1-(2,5-diclorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (900,0mg, produtobruto) que foiusadodiretamentenapróximaetapasemqualquerpurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 247,1 (M+1). Etapa 2: 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0220
[00284] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,49 g, 14,77 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 5,81ml, 14,53mmol) foiadicionado e agitadopor 30 minutos. 3-benzil-5-(4- clorofenil)-2-metoxi-piridina (1,50 g, 4,84 mmol) foi dissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaolíquido de reaçãoem -78°C e agitadoem -78°C por 1h30. Então, 1-(2,5-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,31 g, 5,32 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaosistema de reaçãoem - 78°C e agitadoporoutra 1h30. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato=30/1~5/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 34%-64%; água (0,225% de ácidofórmico); 25ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) =70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 363 (A1) (12,81 mg, 0,48% de produção) e composto 364 (A2) (14,13 mg, 0,53% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-5um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 365 (B1) (18,56 mg, 0,64% de produção) e composto 366 (B2) (13,30 mg, 0,46% de produção) como o sólidobranco. Composto 363 (A1)/ composto 364 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 08,70 (br. s., 1H), 8,26 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 4H), 5,78 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,61 (d, J = 15,69 Hz, 1H), 2,20-2,00 (m, 8H), 1,96-1,88 (m, 1H); composto 365 (B1)/ composto 366 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 08,47 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,357,30 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,41, 2,64 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,26 (d, J = 12,55 Hz, 1H), 2,13-2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 557,1 (M+1). Exemplo 82 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,4- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0221
Etapa 1: 1-(3,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0222
[00285] 1-(3,4-diclorofenil)etanona (5,00 g, 26,45 mmol), dimetilaminahidrocloreto (8,63 g, 105,80 mmol), paraformaldeído (3,10 g, 34,39 mmol) e 1 ml de ácidoclorídricoconcentradoforammisturadosem 60 ml de etanol, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. O líquido de reaçãofoiconcentradoemvácuo, adicionado com 20 ml de solução de ácidoclorídrico de 3N, e lavado com 30 ml de diclorometanotrêsvezes. A faseaquosafoibasificada com 10% solução de carbonato de potássioaquosa para pH 10, e extraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, e concentradaemvácuo para fornecer 1-(3,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1- um (3,0 g, 46,1% de produção) como o sólidoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentesempurificaçãoadicionalnapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 247,1 (M+1). Etapa 2: 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,4- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2
Figure img0223
[00286] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,30 g, 12,81 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 5,04ml, 12,6mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadoem -78°C por 30 minutos. 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxi-piridina (1,30 g, 4,20 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaolíquido de reaçãoem - 78°C e agitadonessatemperaturapor 1h30. Então, 1-(3,4- diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (1,14 g, 4,62 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaolíquido de reaçãoem -78°C e agitadoporoutra 1h30. A reaçãofoirecozida com 10 ml de soluçãoaquosa de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotaçãoemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato=30/1~5/1) HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 32%-52%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 367 (A1) (33,16 mg, 1,31% de produção) e composto 368 (A2) (28,11 mg, 1,11% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 65/35; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 369 (B1) (24,26 mg, 0,96% de produção) e composto 370 (B2) (43,36 mg, 1,72% de produção) como o sólidobranco. Composto 367 (A1)/ composto 368 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 08,64 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,11-6,98 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 8H), 1,83-1,77 (m, 1H); composto 369 (B1)/ composto 370 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 08,53 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,28 Hz, 3H), 7,40 (s, 4H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 8H), 1,74-1,68 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 555,1 (M+1). Exemplo 83 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0224
Figure img0225
[00287] Sob o nitrogênio, 3-benzil-5-bromo-2-metoxipiridina (4,00 g, 14,38 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,38 g, 17,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,05 g, 1,44 mmol) e acetato de potássio (4,23 g, 43,14 mmol) foramdissolvidosem 1,4- dioxano (40 ml) e desgaseificados. Então, a misturafoiaquecida para 80°C e agitadapor 16 h. A mistura de reaçãofoiresfriada para mornidão e filtrada. O filtradofoidespejadonaágua (100 ml) e a misturafoiextraída com etilacetato (100 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (200 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e purificadaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 100/1 - 20/1) para fornecer 3-benzil-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (3,10g, 66,3% de produção) como o sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1). 3-benzil-5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina
Figure img0226
[00288] Sob o nitrogênio, 3-benzil-2-metoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (5,00g, 15,37mmol), 1,4-dibromobenzeno (4,35g, 18,45mmol), acetato de potássio (4,53g, 46,12mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,12g, 1,54mmol) foramdissolvidosem 50 ml de 1,4-dioxano e 20 ml de água, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. A mistura de reaçãofoifiltrada e o filtradofoidespejadonaágua (20 ml). A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (20 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e purificadaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 100/1 - 20/1) para fornecer 3-benzil-5-(4- bromofenil)-2-metoxipiridina puro (3,20g, 58,77% de produção) como um sólidoesbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1). Etapa 3: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0227
[00289] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (959,8mg, 9,49mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,73ml, 9,33mmol) foiadicionado lentamente em -78°C. A misturafoiagitadaem -78°C por 30 minutos. 3-benzil-5-(4-bromofenil)- 2metoxipiridina (1,10g, 3,11mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoporgotaaolíquido de reaçãoem -78°C. A misturafoiagitadaem -78°C por 1h30. 1- (2,5-difluorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um (722,81 mg, 3,39mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoporgotaaosistema de reação. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadaem -78°C por 1h30. A reaçãofoirecozida com 10 ml de solução de cloreto de amôniasaturada e extraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e purificadaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 30/1 - 5/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 32%-62%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 307 (A1) (13,10 mg, 0,69% de produção) e composto 308 (A2) (17,80 mg, 0,93% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 309 (B1) (27,60 mg, 1,45% de produção) e composto 310 (B2) (34,20 mg, 1,79% de produção) como o sólidobranco. Composto 307 (A1)/composto 308 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,11-6,97 (m, 3H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 8H), 2,08 -1,97 (m, 1H); composto309 (B1)/ composto 310 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,46 (ddd, J = 9,76, 6,37, 3,20 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 568,9 (M+1). Exemplo 84 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)- 2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0228
[00290] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,29g, 9,95mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,7 ml, 9,25mmol) foiadicionadoem -78°C. Após 15 minutos, 3-benzil-5-(4- bromofenil)-2-metoxipiridina (1,10g, 3,11mmol) foidissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaosistema de reaçãoem -78°°C. A misturafoiagitadanessatemperaturapor 1 hora. 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-1-um (728,6 mg, 3,73 mmol) foidissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaolíquido de reação. A misturaresultantefoiagitadaem -78°C por 1 hora. A reaçãofoirecozida com 50 ml de solução de cloreto de amôniaaquosasaturada e extraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (50ml), secadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer o produtobruto (300 mg) como um xaropeamarelo que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 319 (A1) (56,0 mg, 3,3% de produção) e composto 320 (A2) (51,6 mg, 3,0% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 65/35; 70 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 321 (B1) (45,0 mg, 2,6% de produção) e composto 322 (B2) (57,8 mg, 3,4% de produção) como o sólidobranco. Composto 319 (A1)/composto 320 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,65 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,35-7,15 (m, 5H), 7,07-6,93 (m, 3H), 6,84 (br. s., 1H), 4,91 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,502,33 (m, 1H), 2,24-2,00 (m, 9H); composto 321 (B1)/composto 322 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,65 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,46-7,19 (m, 8H), 6,87-6,76 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,36-2,21 (m, 1H), 2,131,83 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 549,1 (M+1). Exemplo 85 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0229
[00291] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 83, benzil-5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina e 1-(3,5- diclorofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparado e purificadopor HPLC preparativo (GX-F; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 343 (A1) (38,74 mg, 2,83% de produção) e composto 344 (A2) (62,93 mg, 4,60% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 345 (B1) (51,38 mg, 3,75% de produção) e composto 346 (B2) (57,87mg, 4,23% de produção) como o sólidobranco. Composto 343 (A1)/composto 344 (A2): 1HNMR(400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,52-8,46 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,06 (s, 8H), 1,67-1,60 (m, 1H); composto 345 (B1)/composto 346 (B2): 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,70-8,64 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,627,56 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,15-7,01 (m, 4H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,08 (s, 8H), 1,76-1,72 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 601,1 (M+1). Exemplo 86 1 -(5 -(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3- clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0230
[00292] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,03g, 10,2mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M hexano, 4,1ml, 10,2mmol) foiadicionado lentamente em -70°C. A misturafoiagitadanessatemperaturapor 0,5 h. Então, 3-benzil-5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridina (1,20g, 3,39mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoaosistema de reação e agitadoem -70°C por 1h30. 1-(3-clorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (861,2mg, 4,07mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente em -70°C e agitadoem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 20 ml de solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura (20,0 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (eluente: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 1/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC-3 100x4,6mm I.D., 3 um; CO2/Metanolsupercrítico (0,05% i-Pr2NH) = 95/5 - 60/40; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 355 (A1) (54,3 mg, 2,8% de produção) e composto 356 (A2) (48,3 mg, 2,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC-3 100*4,6mm I.D., 3 um; CO2/Metanolsupercrítico (0,05% i-Pr2NH) = 95/5 ~ 60/40; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 357 (B1) (67,7 mg, 3,5% de produção) e composto 358 (B2) (72,1mg, 3,7% de produção) como o sólidobranco. Composto 355 (A1)/composto 356 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) 7,76-7,71 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,0, 2H) 7,29-7,24 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,0, 2H), 6,96 (t, J = 4,0, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,97-1,90 (m, 3H); composto 357 (B1)/composto 358 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) 7,69-7,64 (m, 5H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,32 (t, J = 8,0, 3H), 7,32 (t, J = 8,0, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0, 1H), 4,76 (s, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,19-2,05 (m, 1H) 1,95 (s, 6H) 1,91-1,80 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 565,1 (M+1). Exemplo 87 4 -(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-tiomorfolinpiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0231
Etapa 1: 4 -(5-benzil-6-metoxipiridina-3-il)tiomorfolina
Figure img0232
[00293] 3-benzil-5-bromo-2-metoxi-piridina (3,00 g, 10,79 mmol), tiomorfolina (1,34 g, 12,95 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (1,98 g, 2,16 mmol), 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-trisisopropil bifenil (1,54 g, 3,24 mmol) e potássio t-butóxido (2,42g, 21,58 mmol) forammisturadosemtolueno (30 ml) e desgaseificados, aquecidos para 100°C e agitadospor 16 h sob o nitrogênio. A mistura de reaçãofoiresfriada, despejadanaágua (60 ml) e extraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com 100 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e purificadaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 100/1 - 5/1) para fornecer 4-(5-benzil-6-metoxipiridina-3- il)tiomorfolina (2,50 g, 77,11% de produção) como o sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 301,4 (M+1). Etapa 2: 4 -(dimetilamino)-1-(2 -metoxi-5-tiomorfolinpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0233
[00294] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,01 g, 9,99 mmol) foidissolvidaem 20 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 4,0 ml, 10,0mmol) foi adicionadoem -78°C. A misturafoiagitadanessatemperaturapor 0,5 h. 4-(5-benzil-6-metoxipiridina-3-il)tiomorfolina (2,0 g, 6,66mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aolíquido de reação e agitadopor 1 hora. Então, 3-(dimetilamino)-1-(naftalina-1- il)propan-1-um (1,67 g, 7,33 mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadoporgota. Apósisso, o líquido de reaçãofoiagitadoem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 20 ml de solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo, e isoladaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) e HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral ((sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 271 (A1) (30,73 mg, 0,88% de produção) e composto 272 (A2) (24,68 mg, 0,70% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 273 (B1) (13,94 mg, 0,40% de produção) e composto 274 (B2) (15,99 mg, 4,5% de produção) como o sólidobranco. Composto 271 (A1)/composto 272 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ Ü8,54 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 8,12-8,00 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,16 Hz, 1H) 7,63-7,50 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 4H), 7,317,22 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,30-3,11 (m, 6H), 2,82-2,66 (m, 5H), 2,61-1,91 (m, 10H); composto 273 (B1)/composto 274 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,78-8,46 (m, 1H), 8,20 (br. s., 1H), 7,87 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,78-7,58 (m, 3H), 7,557,43 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,13 (br. s., 2H), 6,94-6,83 (m, 3H), 5,76 (br. s., 1H), 4,08 (s, 3H), 3,42 (d, J = 5,02 Hz, 4H), 2,86-2,78 (m, 4H), 2,71 (br. s., 1H), 2,341,89 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 528,2 (M+1). Exemplo 88 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-morfolinopiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0234
Etapa 1: 4-(5-benzil-6-metoxipiridina-3-il)morfolina
Figure img0235
[00295] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 87, o produtofoipreparado de 3-benzil-5-bromo-2-metoxi-piridina e morfolina. Produção: 52,2%. LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1). Etapa 2: 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-morfolinopiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0236
[00296] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (554,9 mg, mmol) foidissolvidaem 10 ml de tetrahidrofurananídrico e n-butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 2,0 ml, 5,0mmol) foiadicionadoem -78°C. A misturafoinessatemperaturaagitadapor 0,5 h. 4-(5-benzil-6-metoxipiridina-3-il)morfolina (1,30 g, 4,57 mmol) foidissolvidoem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionado lentamente aolíquido de reação e agitadopor 1 hora. Então, 3-(dimetilamino)-1-(naftalina-1- il)propan-1-um (1,25g, 5,48mmol) foidissolvidoem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e adicionadolentamente porgota. Então, o líquido de reaçãofoiagitadoem -70°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 10 ml de água. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (20 ml x 2), secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 1/1) e HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-3um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 267 (A1) (55,59mg, 2,4% de produção) e composto 268 (A2) (57,43mg, 2,5% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-3um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,05% Et2NH) = 60/40; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 269 (B1) (49,41mg, 2,1% de produção) e composto 270 (B2) (51,34mg, 2,2% de produção) como o sólidobranco. Composto 267 (A1)/composto 268 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0Hz, 3H), 7,58 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,37-7,24 (m, 2H), 5,49 (s., 1H), 3,73(s, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,92-2,76 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 9H); composto 269 (B1)/composto 270 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,90-6,85 (m, 3H): 5,66 (s., 1H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 3,08-3,00 (m, 4H); 2,50-2,44 (m, 2H), 1,93 (s, 8H). LCMS (ESI) m/z: 528,2 (M+1). Exemplo 89 1-(5-tert-butil-2-metoxipiridina-3-il)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0237
[00297] Sob o nitrogênio, cianetocuproso (4,44g, 48,3mmol) foisuspensoem 40 ml de tetrahidrofurananídrico, e tert- butilmagnésiocloreto (1M emtetrahidrofuran, 96,6 ml, 96,6mmol) foiadicionado lentamente em -78°C. Apósisso, a misturafoiagitadaem -78°C por 30 minutos. 3-benzil-5- bromo-2-metoxipiridina (1,68 g, 6,0 mmol) foidissolvidoem 3 ml de tetrahidrofurananídrico, adicionadoaosistema de reaçãoem -78°C, aquecido para temperaturaambiente e agitadopor 12 h. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (100 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotaçãoemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1) para fornecer o 3-benzil-5-tert- butil-2-metoxipiridina (2,0g, produtobruto) como um óleoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapa. Etapa 2: 1-(5-tert-butil-2-metoxipiridina-3-il)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0238
[00298] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,83g, 18,0mmol) foidissolvidaem 40 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 4,53 ml, 11,3mmol) foiadicionado lentamente em -70°C. Apósisso, a misturafoiagitadapor 30 minutos. 3-benzil-5-tert-butil-2- metoxipiridina (2,2g, 8,6mmol) foidissolvidoem 8 ml de tetrahidrofurananídricoem -70°C, lentamente adicionadoaolíquido de reação e agitadoporoutra 1 hora. 3-dimetilamino- 1-(naftalina-1-il)propan-1-um (2,74g, 12,0mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofurananídrico, lentamente adicionadoaolíquido de reação e agitadoem -78°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniasaturadaem -70°C. A misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) para fornecer 300 mg de produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; MeCN: 18%-48%; H2O (+0,225 HCOOH); 25 ml/min; 220 nm/254 nm) para fornecer o composto 177 (a mistura de A e B) (10mg, 2,4% de produção) como o sólidobranco. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4): δ 8,68 (br. s., 2H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (br. s., 2H), 6,91-6,79 (m, 3H), 5,78 (br. s., 1H), 4,09 (s, 3H), 2,77-2,54 (m, 1H), 2,07 (s, 9H), 1,40 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 483,3 (M+1). Exemplo 90 1-(6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il) -4- dimetilamino-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0239
Etapa 1: 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina1-óxido
Figure img0240
[00299] 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxi-piridina (6,0g, 19,4mmol) e m-cloroperbenzoicoácido (19,66g, 96,85mmol) forammisturadosem 100 ml de ácidoacético, agitadoem 80°C por 2 horas. A reaçãofoirecozida com 300 ml de solução de carbonato de potássiosaturada. A mistura de reaçãofoiextraída com diclorometano (100 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, e concentradaemvácuo para fornecer 3-benzil-5-(4-clorofenil)- 2-metoxipiridina1-óxido (6,31g, produtobruto) como um óleoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 326,1 (M+1). Etapa 2: 3-benzil-6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina
Figure img0241
[00300] 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina1-óxido (6,25g, produtobruto) e 100 ml de oxicloreto de fósforoforammisturados e agitadosem 110°C por 2 h. A misturafoiresfriada, despejadanaágua gelada e agitadapor 10 minutos. A misturafoiextraída com etilacetato (100 ml x 2) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter) para fornecer 3-benzil-6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina (800mg, 12,1% de produção) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 344,1 (M+1). Etapa 3: 1- (6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- dimetilamino-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0242
[00301] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (469,5mg, 4,6mmol) foidissolvidaem 5 ml de tetrahidrofurananídrico e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 1,86 ml, 4,65mmol) foiadicionadoem -78°C. A mistura de reaçãofoiagitadaem -78°C por 10 minutos. 3-benzil-6-cloro-5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (800mg, 2,32mmol) foidissolvidoem 3 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaolíquido de reaçãoem -78°C. Apósisso, a misturafoiagitadapor 1 hora. 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)propan-1-um (632,8mg,2,78mmol) foidissolvidoem 2 ml de tetrahidrofurananídrico e lentamente adicionadoaolíquido de reaçãoem - 78°C. Apósisso, a misturafoiagitadapor 1 hora. A reaçãofoirecozida com 20 ml de solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 2) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer um produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 38%-68%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80, IC-5 um; CO2/metanolsupercrítico (0,05% de NH3^H2O) = 60/40; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 221 (A1) (24,55 mg, 1,85% de produção) e composto 371 (A2) (23,43 mg, 1,77% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (SFC 80, IC-10 um; CO2/metanolsupercrítico (0,05% de NH3^H2O) = 50/50; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 222 (B1) (25,00 mg, 1,89% de produção) e composto 223 (B2) (30,76 mg, 2,32% de produção) como o sólidobranco. Composto 221 (A1)/composto 371 (A2): 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8,61-8,53 (m, 2H), 7,89 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,45 (s, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,57 (m, 1 H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,01 (m, 1H). Composto 222 (B1)/composto 223 (B2): 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8,45 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,40, 1,00 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 6H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,51 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 571,2 (M+1). Exemplo 91 2-ciclohexil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0243
Figure img0244
[00302] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (1,25 g, 12,35 mmol) foidissolvidaem 30 ml de tetrahidrofuran e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 3,9 ml, 9,69 mmol) foiadicionado lentamente em -70 oC. A misturafoiagitadaem - 70oC por 10 minutos. 3-benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina (2,0g, 6,46mmol) foidissolvidoem 30 ml de tetrahidrofuran, lentamente adicionadoaolíquido de reação e agitadoporoutra 1 hora. Ciclohexilcarbaldeído (0,87 g, 7,75 mmol) foidissolvidoem 30 ml de tetrahidrofuran, e adicionadoaosistema de reação para reagirporoutra 1 h. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniasaturada. A misturafoiextraída com etilacetato (30 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoilavada com 50 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, secadaporevaporação de rotação e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato: 100/1 - 20/1) para fornecer o 1-ciclohexil-2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-2-benzenoetanol (1,1g, 37,7% de produção) como o sólidoamarelo. Etapa 2: 1-ciclohexil-2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-
Figure img0245
[00303] 1-ciclohexil-2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- benzenoetanol (900mg, 1,99mmol) foidissolvidoem 20 ml de diclorometano e piridínioclorocromato (1,29g, 5,97mmol) e sílica (1,29g, 21,47mmol) foramadicionadosemumaporçãoem 25oC. A misturafoiagitadaem 25oC por 2 h. O líquido de reaçãofoiconcentrado e isoladoporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato: 30/1 - 20/1) para fornecer 1-ciclohexil-2-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-benzenoetanona (800mg, 89,4% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). Etapa 3: 2-ciclohexil-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-fenilpent-4- en-ol]
Figure img0246
[00304] Sob o nitrogênio, 1-ciclohexil-2-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-acetofenona (647,82 mg, 1,44mmol) foidissolvidoem 10 ml de tetrahidrofuran e alilmagnésiobrometo (solução de 1M emtetrahidrofuran, 2,88 ml, 2,88mmol) foiadicionado lentamente em 0oC. Apósisso, a misturafoiagitadaem 25oC por 1 hora. O líquido de reaçãofoidespejadoem 50 ml de solução de cloreto de amôniasaturada e extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e isolada e purificadaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato: 50/1 - 20/1) para fornecer 2- ciclohexil-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-fenilpent-4- en-ol (580mg, 81,9% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1). Etapa 4: 3-ciclohexil-3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-.3-il)-4- fenilbutanal
Figure img0247
[00305] 2-ciclohexil-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1- fenilpent-4-en-ol (850 mg, 2,0 mmol) foidissolvidoem 10 ml de 1,4-dioxano e 3 ml de água. Tetróxido de ósmio (2,59mg, 10,2umol), 2,6-lutidina (420mg, 4,0mmol) e periodato de sódio (1,72g, 8,0mmol) foramadicionados e agitadosem 20°C por 2 h. O líquido de reaçãofoidiluído com 30 ml de água, e extraído com diclorometano (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com 20 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo para fornecer 3-ciclohexil-3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-4-fenilbutanal (750mg, produtobruto) como o sólidoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). Etapa 5: 2-ciclohexil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0248
[00306] 3-ciclohexil-3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-4-fenilbutanal (750 mg, 1,6 mmol) foidissolvidoem 10 ml de metanol e dimetilaminahidrocloreto (650mg, 8,0mmol) e sódiocianoborohidreto (190mg, 3,2mmol) foramadicionados e agitadosem 20 oCpor 2 h. O líquido de reaçãofoidiluído com água. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoilavada com 20 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e separadapor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 15%-45%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,2% de NH3^H2O) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 186 (A1) (67,8 mg, 3,5% de produção) e composto 187 (A2) (60,2 mg, 3,3% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,2% NH3^H2O) =70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 188 (B1) (35,6 mg, 2,1% de produção) e composto 189 (B2) (38,7 mg, 2,4% de produção) como o sólidobranco. Composto 186 (A1)/composto 187 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,517,42 (m, 2H), 7,407,35 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,93-1,52 (m, 8H), 1,24-0,71 (m, 6H); composto 188 (B1)/ Composto 187 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,58 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,51 (m, 7H), 1,20-0,79 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1). Exemplo 92 2-ciclopentil-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0249
[00307] De acordo com o método do Exemplo 91 e a ordem da Etapa 1, 2, 3, 4, 5, ciclohexanocarboxaldeídofoisubstituídoporciclopentanecarbaldeídonaprimeiraetapa. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o composto 190 (a mistura de A e B). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,59 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,407,32 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,51-2,35 (m, 1H), 2,11-1,97 (m, 6H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,79 (d, J = 10,79 Hz, 1H), 1,72-1,44 (m, 4H), 1,22-0,97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 445 (M+1). Exemplo 93 2-benzil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1- fenilbutano-2-ol
Figure img0250
Etapa 1: 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1,3-difenilpropan-2-ol
Figure img0251
[00308] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 3-benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina e 2-fenilacetaldeído. Produção: 36%. LCMS (ESI) m/z: 396 (M+1). Etapa 2: 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1, 3-difenilpropan-2-um
Figure img0252
[00309] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)- 1,3-difenilpropan-2-ol. Produção: 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 14H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (d, J = 7,0Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1). Etapa 3: 2-benzil-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-fenilpent-4-en- 2-ol
Figure img0253
[00310] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1, 3-difenilpropan-2-um e alilmagnésiobrometo. Produção: 45%. LCMS (ESI) m/z: 436 (M+1). Etapa 4: 3-benzil-3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-4- fenilbutanal
Figure img0254
[00311] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 91, 2- benzil-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-fenilpent-4-en-2- olfoiusado para preparar o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 438 (M+1). Etapa 5: 2-benzil-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-
Figure img0255
[00312] 3-benzil-3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3- il)-4-fenilbutanal (1,0 g, 2,3 mmol) e dimetilaminahidrocloreto (563 mg, 6,9 mmol) foramdissolvidosem 10 ml de metanol e adicionados com sódiocianoborohidreto (217mg, 3,45mmol), e a misturafoiagitadaem 16°C por 16 h. A mistura de reaçãofoidespejadaem 20 ml de água, e extraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e separadapor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e composto 193 (B) (283,7 mg, 24,16% de produção). O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna OD-5um; CO2/MeOH supercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 191 (A1) (26,91 mg, 2,5% de produção) e composto 192 (A2) (20, 0mg, 1,9% de produção). Composto 191 (A1)/composto 192 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (q, J = 7,7 Hz, 3H), 7,28-7,20 (m, 6H), 4,49 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,73-1,61 (m, 2H); composto 193 (B): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,29 (s, 6H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 467,2 (M+1). Exemplo 94 4-((2-hidroxiletil)(metil)amino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0256
Etapa 1: 2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(naftalina-1-il)-2-feniletanol
Figure img0257
[00313] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 3-benzil-2-metoxi-5-fenilpiridina e 1-naftaldeído. Produção: 43,4%. LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1).Etapa 2: 2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(naftalina-1-il)-2- feniletanona
Figure img0258
[00314] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1- (naftalina-1-il)-2-feniletanol. Produção: 47%. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). Etapa 3: 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilpent-4-en-2-ol
Figure img0259
[00315] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 91, o produtofoipreparado de 2-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1- (naftalina-1-il)-2-feniletanona e alilmagnésiobrometo. Produção: 79,4%. LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1). Etapa 4: 3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-3-(naftalina-1- il)-4-fenilbutanal
Figure img0260
[00316] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 91, 1- (2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1- fenilpent-4-en-2-ol foiusado para preparar o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1). Etapa 5: 4-((2-hidroxiletil)(metil)amino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0261
[00317] 3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-3- (naftalina-1-il)-4-fenilbutanal (0,8 g, 1,69 mmol) foidissolvidoem 1,2-dicloroetano (10 ml) e adicionado com 2- (metilamino)etanol (634 mg, 8,45 mmol). O ácidoacéticofoiadicionado para ajustar pH para 5. A misturafoiagitadaem 15°C por 0,5 h. Então, sódiocianoborohidreto (159mg, 2,53mmol) foiadicionado e a misturafoiagitadaem 15°C por 2 h. A mistura de reaçãofoidespejadaem 30 ml de água. A misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3) e a faseorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e separadapor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 25%-55%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 60/40; 45g/min; 220nm) para fornecer o composto 198 (A1) (28,14mg, 3,13% de produção) e composto 199 (A2) (27,29 mg, 3,03% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10um; CO2/i-PrOHsupercrítico (0,2% de amôniaaquosa) = 75/25; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto 200 (B1) (44,9mg, 4,99% de produção) e composto 201 (B2) (40,14mg, 4,46% de produção) como o sólidobranco. Composto 198 (A1)/composto 199 (A2): 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,56-8,44 (m, 2H), 8,16-8,10 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,28 Hz, 3H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 10H), 5,65-5,62 (m, 1H), 3,54-3,35 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3H), 2,16 (s, 4H); composto 200 (B1)/ composto 201 (B2): 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,73-8,67 (m, 1H), 8,65-8,58 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 2H), 7,91 (s, 2H), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,50 (t, J = 7,65 Hz, 4H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,18 (br. s., 2H), 6,94-6,90 (m, 3H), 5,85-5,81 (m, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,25 (s, 5H), 2,17-2,08 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 533,3 (M+1). Exemplo 95 1-(3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-3-(naftalina- 1-il)-4-fenilbutil)azetidina-3-ol
Figure img0262
[00318] 2,2,2-ácido trifluoroacético (5 ml) foiadicionado à solução de tert-butil tert-butil-3-hidroxilazetidina-1- carboxilato (1,5 g, 8,66 mmol) emdiclorometano (40 ml) e agitadoem 15°C por 1 hora. A misturafoiconcentradaemvácuo para fornecer azetidina-3-ol (617 mg). A azetidina-3-ol obtida (617mg, 8,45mmol) foidissolvidaem 1,2-dicloroetano (10 ml) e adicionada com trietilamina (2 ml). O pH foiajustado para 5 - 6, 3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-3-(naftalina-1-il)-4-fenilbutanal (0,8 g, 1,69 mmol) foiadicionado. Após 0,5 h, sódiocianoborohidreto (159mg, 2,53mmol) foiadicionado e agitadoem 15°C por 2 h. A mistura de reaçãofoidespejadaem 30 ml de água e extraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentradaemvácuo e separadapor HPLC preparativo (GX-E; AgellaVenusil ASB C18 150*21,2mm*5um; acetonitrilo 39%-69%; água (0,225% de ácidoclorídrico); 25 ml/min) para fornecer o composto 202 (A) (68,22 mg, 7,61% de produção) como o sólidobranco e componente B. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220nm) para fornecer o composto 203 (B1) (11,44 mg, 1,28% de produção) e composto 204 (B2) (8,45 mg, 0,94% de produção) como o sólidobranco. Composto 202 (A): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,63-8,55 (m, 1H), 8,53-8,44 (m, 2H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,88-0,80 (m, 2H), 7,78-7,62 (m, 4H), 7,41 (t, J = 6,40 Hz, 10H), 5,75-5,68 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 1H), 3,88 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H). Composto 203 (B1)/composto 204 (B2): 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ 8,80-8,68 (m, 1H), 8,64-8,52 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 1H), 7,95-7,78 (m, 2H), 7,75-7,57 (m, 4H), 7,51 (t, J =7,15 Hz, 3H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,10 (br. s., 2H), 6,93 (br. s., 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,41-4,29 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 531,2 (M+1). Exemplo 96 1-(5-(4 -bromofenil)-2 -metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0263
Etapa 1: 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(2,3- difluorofenil)-2-feniletanol
Figure img0264
[00319] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (2,18 g, 21,5 mmol) foidissolvidaem 30 ml de THF e n-butillítio (solução de 2,5 M n-hexano, 8,4 ml, 21,mmol) foiadicionado lentamente em -78°C com agitação. A misturafoiagitadaem -78°C por 30 minutos. Então, 3-benzil-5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina (2,5 g, 7,06 mmol) foidissolvidoem 20 ml de tetrahidrofuran e adicionadoporgotaaolíquido de reação e agitadoem -78°C por 1 hora. Então, 2,3-difluorobenzaldeído (1,10 g, 7,77 mmol) foidissolvidoem 20 ml de tetrahidrofuran e adicionadoporgotapor 5 minutos. A mistura de reaçãofoiagitadaem - 78°C por 1h30. A reaçãofoirecozida com 10 ml de solução de cloreto de amôniasaturada e extraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, secadaporevaporaçãorotativa, isoladaporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 50/1 - 5/1) para fornecer 2-[5-(4-bromofenil)-2-metoxi-3-piridil]-1- (2,3-difluorofenil)-2-fenil-etanol (1,10 g, 31,39% de produção) como um sólidoesbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 497,3 (M+1). Etapa 2: 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-.3-il)-1-(2,3- difluorofenil)-2-feniletanona
Figure img0265
[00320] Sob o nitrogênio, 2-[5-(4-bromofenil)-2-metoxi-3- piridil]-1-(2,3-difluorofenil)-2-fenil-etanol (1,10 g, 2,22 mmol) e piridínioclorocromato (1,44 g, 6,66 mmol) foramdissolvidosem 20 ml de diclorometano. A misturafoiagitadaem20 - 30°C sob o nitrogêniopor 12 h. O líquido de reaçãofoisecadoporevaporaçãorotativa e isoladoporcromatografia de coluna (petróleoéter/etilacetato: 50/1 - 10/1) para fornecer 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-1-(2,3-difluorofenil)-2-feniletanona (0,8 g, 72,90% de produção) como o sólidoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 495,3 (M+1). Etapa 3: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-1-fenilpent-4-en-2-ol
Figure img0266
[00321] Sob o nitrogênio, alilmagnésiobrometo (1M emtetrahidrofuran, 8,10 ml, 8,1mmol) foiadicionado à solução de 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(2,3- difluorofenil)-2-feniletanona (0,8 g, 1,62 mmol) em 15 ml de tetrahidrofuranem 0°C. A misturafoiagitadaem 0°C por 2 h. A reaçãofoirecozida com 10 ml de solução de cloreto de amôniasaturada e extraída com etilacetato (10 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura, secadasobresulfato de sódioanídrico e concentradaemvácuo para fornecer 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-1-fenilpent-4-en-2-ol (800 mg, produtobruto) como o sólidoamarelo que foiusadosempurificaçãoadicionalnapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 537,4 (M+1). Etapa 4: 4-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-3-(2,3- difluorofenil)-3-hidroxil-4-fenilbutanal
Figure img0267
[00322] Sob o nitrogênio, 1-(5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)-1-fenilpent-4-en- 2-ol (800, 00 mg, 1,49 mmol) e 2,6 - lutidina (319,61 mg, 2,98 mmol) foramdissolvidosem 1,4-dioxano (15 ml) e 3 ml de água e adicionados com periodato de sódio (1,28g, 5,97mmol) e tetróxido de ósmio (37,92mg, 149,14ummol) e agitadosem 20°C por 2 h. O líquido de reaçãofoidiluído com 10 ml de água e extraído com etilacetato (10 ml *3). A faseorgânicacombinadafoilavada com 20 ml de salmourasaturada, secadasobresulfato de sódioanídrico, filtrada e concentradaemvácuo para fornecer 4-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-3-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxil-4-fenilbutanal (800 mg, produtobruto) como um óleoamarelo, que foiusadosempurificaçãoadicionalnapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 539,4 (M+1). Etapa 5: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0268
[00323] 4-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-3-(2,3- difluorofenil)-3-hidroxil-4-fenilbutanal (800 mg, 1,49 mmol) e dimetilaminahidrocloreto (605,8 mg, 7,43 mmol) foramdissolvidosem 10 ml de metanol e adicionados com sódiocianoborohidreto (112 mg, 1,78 mmol) e 0,1 ml de ácidoclorídricoconcentrado. A mistura de reaçãofoiagitadaem 10-35°C por 2 h, diluída com 10 ml de água e extraída com diclorometano (10 ml *3) . A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, secadaporevaporaçãorotativa e purificadapor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 31%- 61%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 311 (A1) (31,19mg, 3,41% de produção) e composto 312 (A2) (28,76mg, 3,15% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) = 55/45; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 313 (B1) (28,76mg, 3,15% de produção) e composto 314 (B2) (18,40mg, 2,01% de produção) como o sólidobranco. Composto 311 (A1)/composto 312 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,63 (s, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,30 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,28 Hz, 3H), 7,08-6,94 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,51 (br. s., 1H),2,39-2,15 (m, 8H), 2,11-1,99 (m, 1H); composto 313 (B1)/composto 314 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,53 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,13-6,98 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,48 (br. s., 1H), 2,30-2,02 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 568,9 (M+1). Exemplo 97 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxi-3-piridil)-2-(2,3- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0269
[00324] O composto de títulofoipreparado de acordo com o método do Exemplo 96 e a ordem da etapa 1, 2, 3, 4 e 5, em que 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina foiusado para substituir 3-benzil-5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridinanaprimeiraetapa. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo: 25%-55%; H2O (+0,0023 HCOOH); 25 ml/min; 220 nm/254 nm) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Coluna: IC-10um; Condição: 30% MeOH (amôniaaquosa) 60ML/MIN; comprimento de onda de detecção: 220nm) para fornecer o composto 287 (A1) (19,79 mg, 2,6 % de produção) e composto 288 (A2) (67,04 mg, 2,9 % de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Coluna: IC-10um; Condição: 25% MeOH (amôniaaquosa) 60ML/MIN; comprimento de onda de detecção: 220nm) para fornecer o composto 289 (B1) (67,04 mg, 2,9 % de produção) e composto 290 (B2) (68,91 mg, 2,0 % de produção) como o sólidobranco. Composto 287 (A1)/composto 288 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,65 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,39-7,38 (d, J = 7,65 Hz, 3H), 7,11-6,92 (m, 4H), 5,25 (s, 1 H), 4,08(s, 3H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,56-2,38 (m, 8H), 2,11-2,07 (m, 1H); composto 289 (B1)/composto 290 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,49 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 7,57-7,22 (m, 13H), 7,17-6,92 (m, 3H), 5,16 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,05 (m, J = 4,89 Hz, 1H), 2,44-2,30 (s, 8H), 2,17-2,14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523,2 (M+1). Exemplo 98 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0270
Etapa 1: 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(3,5- difluorofenil)-2-feniletanol
Figure img0271
[00325] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 96, o produtofoipreparado de 3-benzil-5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridina e 3,5-difluorobenzaldeído. Produção: 22,8%. LCMS (ESI) m/z: 496 (M+1). Etapa 2: 2-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(3,5- difluorofenil)-2-feniletanona
Figure img0272
[00326] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 96, o produtofoipreparado de 2-(5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridina-3-il)-1-(3,5-difluorofenil)-2-feniletanol. Produção: 94%. LCMS (ESI) m/z: 494 (M+1). Etapa 3: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-1-benzenopent-4-en-2-ol
Figure img0273
[00327] De acordo com o método da etapa 3 no Exemplo 96, 2- (5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1- (3,5- difluorofenil)-2-feniletanona e alilmagnésiobrometofoiusado para preparar o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 536/538 (M+1). Etapa 4: 4-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-3-(3,5- difluorofenil)-3-hidroxil-4-fenilbutanal
Figure img0274
[00328] De acordo com o método da etapa 4 no Exemplo 96, 1- (5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2- (3,5- difluorofenil)-1-benzenopent-4-en-2-ol foiusado para preparar o produtobruto que foiusadodiretamentenapróximaetapa. LCMS (ESI) m/z: 538/540 (M+1). Etapa 5: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0275
[00329] Sob o nitrogênio, 4-(5-(4-bromofenil)-2- metoxipiridina-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)-3-hidroxil-4- fenilbutanal (500,00 mg, 928,71 umol) e dimetilaminahidrocloreto (378,64 mg, 4,64 mmol) foramdissolvidosem 10 ml de metanol e sódiocianoborohidreto (87,54 mg, 1,39 mmol) e 0,1 ml de ácidoclorídricoconcentradoforamadicionadosemumaporçãoem 0°C. A misturafoiagitadaem 10-35°C por 2 h. O líquido de reaçãofoidiluído com 20 ml de água e extraído com diclorometano (10 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer um produtobruto que foiseparadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 33%-63%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/ Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) =75/25; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 315 (A1) (9,83 mg, 1,73% de produção) e composto 316 (A2) (14,89 mg, 2,61% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/ Isopropanol supercrítico (0,1% de amôniaaquosa) =65/35; 65 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 317 (B1) (27,33 mg, 4,8% de produção) e composto 318 (B2) (30,72 mg, 5,39% de produção) como o sólidobranco. Composto 315 (A1)/composto 316 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,66 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,11-6,97 (m, 5H), 6,67 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,39 (br. s., 1H), 2,18-2,02 (m, 9H); composto 317 (B1)/composto 318 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,63 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,26 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,20-1,88 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z Exemplo 99 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0276
[00330] O composto de títulofoipreparado de acordo com o método do Exemplo 98 e a ordem da etapa 1, 2, 3, 4 e 5, em que 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina foiusado para substituir 3-benzil-5-(4-bromofenil)- 2-metoxipiridina naprimeiraetapa. O produtobrutofoiseparadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 22%-52%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A (145,8mg) e componente B (220,1mg). O componente A foiseparadopor SFC quiral (IC- 10um; 25% MeOH (0,1% de amôniaaquosa) 60 ml/MIN; 220 nm) para fornecer o composto 279 (A1) (12,63 mg, 2,7%) e composto 280 (A2) (10,10 mg, 2,6 %) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (AD-10um., 5um; 30% de i-PrOH (0,1% de amôniaaquosa) 60 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 281 (B1) (65,57 mg, 6,8 %) e composto 282 (B2) (95,54 mg, 7,9%) como o sólidobranco. Composto 279 (A1)/composto 280 (A2): 1H NMR (400 MHz, METANO L-d4): δ 8,66 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,72-7,26 (m, 6H), 7,18-6,92 (m, 5H), 6,67-6,65 (t, J = 8,85 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 10H); composto 281 (B1)/composto 282 (B2): 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 8,64 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 4H), 7,40-7,08 (m, 5H), 6,68 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,41-2,21 (m, 1H), 2,17-1,96 (m, 8H), 1,95-1,77(m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523 (M+1). Exemplo 100 1-(4-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-dimetilamino-2-naftalina-1-il)butano-2-ol
Figure img0277
Etapa 1: (5-bromo-2-metoxipiridina-3-il) (4-clorofenil)metanol Cl
Figure img0278
[00331] Sob o nitrogênio, 3,5-dibromo-2-metoxipiridina (10,0g, 37,4mmol) foidissolvidoemetiléteranídrico (50 ml) e n-butillítio (100 ml, 37,5 mmol) foiadicionado lentamente em -78°C e agitadopor outros 30 minutos. 4- clorobenzaldeído (6,32 g, 44,9 mmol) dissolvidoem 20 ml de etiléteranídrico (20 ml) e lentamente adicionadoporgotaaolíquido de reação. Apósisso, a misturafoiagitadaem - 78°C por 1 hora. A reaçãofoirecozida com 100 ml de soluçãoaquosa de cloreto de amônia e a misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer (5-bromo-2-metoxipiridina-3-il) (4-clorofenil)metanol (6,20 g, produção:50,37%) como o sólidobranco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Etapa 2: 5-bromo-3-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina
Figure img0279
[00332] (5-bromo-2-metoxipiridina-3-il) (4-clorofenil)metanol (6,2 g, 18,8 mmol) foidissolvidoem 20 ml de diclorometano e 10 ml de ácidotrifluoroacético e 10 ml de trietilsilanoforamadicionados e agitadosem 70 oCpor 2 h. TLC (petróleoéter/etilacetato = 10/1) mostrou que a reaçãoestavacompleta. O líquido de reaçãofoiconcentrado e 100 ml da solução de carbonato de sódiofoiadicionado. A misturafoiextraída com diclorometano (30 ml x 2) e a faseorgânicacombinadafoilavada com salmoura, secadasobresulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1) para fornecer 5-bromo-3-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (5,0 g, 84%) como um óleosem cor. Etapa 3: 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-1-(4-clorofenil)-4- dimetilamino-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol
Figure img0280
[00333] Sob o nitrogênio, diisopropilamina (4,86 g, mmol) foidissolvidaem 50 ml de tetrahidrofuran e n- butillítio (solução de 2,5M n-hexano, 19 ml, 48,0mmol) foiadicionado lentamente em -78°C. A misturafoiagitadaem - 78°C poroutra 1 hora. 5-bromo-3-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (5,00 g, 16,00 mmol) foidissolvidoem 50 ml de tetrahidrofuran e adicionado lentamente porgotaaolíquido de reação. Apósisso, a misturafoiagitadaem -78°C poroutra 1 hora. 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)propan-1-ol (4,00 g, 17,60 mmol) foidissolvidoem 50 ml de tetrahidrofuran e lentamente adicionadoaolíquido de reação. Apósisso, a misturafoiagitadaem -78°C poroutra 1 hora. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniasaturada e a misturafoiextraída com etilacetato (100 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1 - 5/1) para fornecer 1-(5-bromo-2- metoxipiridina-3-il)-1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)butano-2-ol (5,0 g, 57,8% de produção) como o sólidobranco. LCMS (ESI) m/z: 539, 541,1 (M+1). Etapa 4: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0281
[00334] Sob o nitrogênio, 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)- 1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)butano-2- ol (1,90 g, 3,52 mmol), 4-clorofenilácido borônico (660 mg, 4,22 mmol), carbonato de potássio (972 mg, 7,04 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 0,176 mmol) forammisturadosem 20 ml de 1,4-dioxano e 4 ml de água, aquecidos para 80°C e agitadospor 5 h. O líquido de reaçãofoidespejadoem 50 ml de água, e extraído com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 5/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80; IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 327 (A1) (230 mg, 11,44% de produção) e composto 328 (A2) (177 mg, 8,80% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 329 (B1) (170 mg, 8,45% de produção) e composto 330 (B2) (156 mg, 7,75% de produção) como o sólidobranco. Composto 327 (A1)/composto 328 (A2): 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, J =2 .38 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,65 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,22 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 8H), 5,61 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,23 (br. s., 1H), 2,11-2,04 (m, 7H), 2,02-1,97 (m, 1H); composto 329 (B1)/composto 330 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,56 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,00-1,95 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 571,2 (M+1). Exemplo 101 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(4-clorofenil)- 4-dimetilamino-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol Cl
Figure img0282
Etapa 1: 1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-ácido borônico pinacol éster)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol
Figure img0283
[00335] Sob o nitrogênio, 1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)- 1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-2-(naftalina- 1-il)butano-2- ol (1,6 g, 2,96 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 5,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 148 umol) e acetato de potássio (409,2 mg, 5,9 mmol) foramdissolvidosem 20 ml de 1,4- dioxano, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. 60 ml de águafoiadicionadoaolíquido de reação e a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1) para fornecer 1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-1-(2- metoxi-5-ácido borônico pinacol éster)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)butano-2-ol (1,4 g, 80,5% de produção) comoum óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 587,3 (M+1). Etapa 2: 1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(4-clorofenil)- 4-dimetilamino-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol
Figure img0284
[00336] Sob o nitrogênio, 1-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-1- (2-metoxi-5-ácido borônico pinacol éster)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)butano-2-ol (1,4 g, 2,39 mmol), 1,4- dibromobenzeno (0,675 g, 2,86 mmol), carbonato de potássio (659 mg, 4,77 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 0,119mmol) foramdissolvidosem 20 ml de 1,4-dioxano e 4 ml de água, aquecidos para 80°C e agitadospor 16 h. O líquido de reaçãofoidespejadoem 60 ml de água e extraído com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, concentrada e isoladaporcromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 5/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, IC-10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 323 (A1) (48,40 mg, 3,29% de produção) e composto 324 (A2) (50,10 mg, 3,41% de produção). O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc 80, AD-10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,05% de amôniaaquosa) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 325 (B1) (10,90 mg, 0,74% de produção) e composto 326 (B2) (24,70 mg, 1,68% de produção). Composto 323 (A1)/composto 324 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,14 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,53 -7,60 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 5,59 (s, 1H) 3,30 (s, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H) 2,322,26 (m, 1H), 2,19 (s, 6H) 2,04-1,97 (m, 1H). Composto 325 (B1)/composto 326 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 (br. s., 1H), 8,58 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 17,07, 7,78 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,53 Hz, 3H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,05 ( s, 6H), 2,01-1,95 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 617,1 (M+1). Exemplo 102 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(p-tolil)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0285
[00337] O intermediário A (1,50 g, 2,97 mmol), p-tolilácidoborônico (485 mg, 3,56 mmol), acetato de potássio (583 mg, 5,94 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (109 mg, 148,97ummol) foramdissolvidos no solventemisturado de 1,4-dioxano/H2O (16 ml/4 ml) e purgado com nitrogêniotrêsvezes. Então, a misturafoiaquecida para 80°C e reagida sob o nitrogêniopor 16 h. A mistura de reaçãofoidespejadanaágua (30 ml) e a misturafoiextraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, e concentradaemvácuopara fornecer um resíduo que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) e entãopurificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min); 25 ml/minutos) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =50/50; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 371( A1) (95,16 mg, 6,20% de produção) e composto 372 (A2) (124,42 mg, 8,11% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250*30mm I.D., 10 um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =60/40; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 373 (B1) (73,94 mg, 4,82% de produção) e composto 374 (B2) (86,76 mg, 5,65% de produção) como o sólidobranco. Composto 371 (A1)/composto 372 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,92-8,71 (m, 1H), 8,68-8,55 (m, 1H), 8,36-8,28 (m, 1H), 7,96-7,79 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 3H), 5,86-5,80 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,06 (br. s., 9H). Composto 373 (B1)/composto 374 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,50-8,44 (m, 1H), 8,43-8,34 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,92-7,74 (m, 4H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,30 (br. s., 3H), 7,25-7,18 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,38-3,23 (m, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,29-2,11 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 517,3 (M+1). Exemplo 103 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0286
[00338] De acordo com o método do Exemplo 102, o composto de títulofoipreparado do intermediário A e (4- (trifluorometoxi)fenil)ácidoborônico. O produtobrutofoi purificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1), e separado e purificadopor HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%- 60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =70/30; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 375 (A1) (80,17 mg, 4,60% de produção) e composto 376 (A2) (64,19 mg, 3,68% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =65/35; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 377 (B1) (121,62 mg, 6,98% de produção) e composto 378 (B2) (115,28 mg, 6,62% de produção) como o sólidobranco. Composto 375 (A1)/composto 376 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,838,77 (m, 1H), 8,66-8,59 (m, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,93-6,88 (m, 3H), 5,87-5,82 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,11 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,03 (s, 7H); composto 377 (B1)/composto 378 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,52-8,38 (m, 2H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48-7,28 (m, 8H), 7,25 (br. s., 1H), 5,64 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,11 (br. s., 7H); LCMS (ESI) m/z: 587,2 (M+1). Exemplo 104 1-(5-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0287
[00339] De acordo com o método do Exemplo 102, o composto de títulofoipreparado do intermediário A e (4-cloro-3- metoxifenil)ácidoborônico. O produtobrutofoiseparado e purificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 30/1 - 5/1) e HPLC preparativo (GX-G; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =55/45; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 379 (A1) (15,06 mg, 2,13% de produção) e composto 380 (A2) (23,37 mg, 3,31% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10 um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) = 40/60; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 381 (B1) (14,96 mg, 2,12% de produção) e composto 382 (B2) (24,83 mg, 3,51% de produção) como o sólidobranco. Composto 379 (A1)/composto 380 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,76-8,69 (m, 1H), 8,68-8,63 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17 (br. s., 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 1,98 (s, 9H); composto 381 (B1)/composto 382 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,55-8,48 (m, 1H), 8,46-8,41 (m, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,03 (br. s., 9H); LCMS (ESI) m/z: 567,2 (M+1). Exemplo 105 2-(2-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0288
Etapa 1: 1-(2-bromofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0289
[00340] Sob o nitrogênio, paraformaldeído (2,94 g, 32,66 mmol) e ácidoclorídricoconcentrado (12 M, 0,1 ml) foramadicionadosemumaporção à mistura de 1-(2- bromofenil)etanona (5,00 , 25,12 mmol) e dimetilaminahidrocloreto (8,19 g, 100,48 mmol) em EtOH (100 ml) em 20 oC. A misturafoiaquecida para 80 - 90°C e agitadapor 16 h. Então, a mistura de reaçãofoiconcentradaemvácuo e o resíduofoidissolvidoemágua e extraído com diclorometano (15 ml x 3). A faseaquosafoibasificada com carbonato de sódio para pH 10 e entãoextraída com diclorometano/metanol (10:1, 30 ml x 3). As fasesorgânicasobtidasnasegundaextraçãoforamcombinadas e lavadas com salmourasaturada, secadassobresulfato de sódioanídrico, filtradas e concentradasemvácuo para fornecer 1-(2-bromofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (1,6 0g, 24,87%) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,1/258,1 (M+1). Etapa 2: 2-(2-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0290
[00341] Resfriadoembanho de gelo seco, n-butillítio (2,5 M, 5,81 ml, 14,53 mmol) foiadicionadoporgotanadiisopropilamina (1,49 g, 14,76 mmol) em THF (20 ml) sob o nitrogênio. A mistura de reaçãofoiagitadaem -78°C por 1h30. Então, a solução de 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (1,50 g, 4,84 mmol) em THF (10 ml) foiadicionadaporgotaaolíquido de reaçãoem -78°C sob o nitrogêniopor 5 minutos. A misturafoiagitadaem -78°C por 1h30. Então, a solução de 1-(2-bromofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (1,24 g, 4,84 mmol) em THF (10 ml) foiadicionadaporgotaaolíquido de reaçãoem -78°C por 10 minutos. A mistura de reação final foiagitadaem -78°C poroutra 1h30. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (40 ml) e a misturafoiextraída com etilacetato (20 ml x 3). As camadasorgânicascombinadasforamsecadassobresulfato de sódio e concentradasemvácuo. O resíduofoipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 20:1 - 5:1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =70/30; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto (A1) (13,10 mg, 0,48%) e composto 384 (A2) (17,80 mg, 0,65%) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O)=60/40;70 g/min; 220nm) para fornecer o composto 385 (B1) (27,60 mg, 1,01%) como o sólidobranco. Composto (A1)/composto 384 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 7H), 1,99-1,88 (m, 1H); composto 385 (B1): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,14 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,08-6,93 (m, 4H), 5,92 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 7H), 1,93-1,89 (m, 1H). Exemplo 106 2-(3-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0291
Etapa 1: 1-(3-bromofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um o
Figure img0292
[00342] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 105, o produtofoipreparado de 1-(3-bromofenil)etanona. Produção: 62,2%. LCMS (ESI) m/z: 256,1/258,1 (M+1). Etapa 2: 2-(3-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0293
[00343] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 105, 3- benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina (1,50 g, 4,84 mmol) e 1-(3-bromofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 20/1 - 5/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; AD-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) = 70/30; 60 g/min; 220nm) para fornecer o composto (A1) (68,92 mg, 2,52% de produção) e composto 387 (A2) (75,43 mg, 2,75%) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (sfc-80; IC-10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) = 60/40; 70 g/min; 220nm) para fornecer o composto 388 (B1) (27,47 mg, 1,00% de produção) e composto 389 (B2) (30,04 mg, 1,10% de produção) como o sólidobranco. Composto (A1)/composto 387 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45-7,29 (m, 7H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 1H), 4,72 (s, 1 H), 3,79 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,172,04 (m, 8H), 1,80-1,73 (m, 1H); composto 388 (B1)/compost 389 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-6,97 (m, 4H), 4,84 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,55- 2,41 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 8H), 1,92-1,83 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 565,2/567,1 (M+1). Exemplo 107 2-(4-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0294
Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um
Figure img0295
[00344] De acordo com o método da etapa 1 no Exemplo 105, o produtofoipreparado de 1-(4-bromofenil)etanona. Produção: 37,3%. Etapa 2: 2-(4-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0296
[00345] De acordo com o método da etapa 2 no Exemplo 105, 3-benzil-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina (1,0 g, 3,23 mmol) e 1-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)propan-1-um foramusados para preparar o produtobruto que foiseparadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 10/1 - 1/1) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3·H2O) = 70/30; 65g/min; 220nm) para fornecer o composto 390 (A1) (81,52 mg, 7,41% de produção) e composto 391 (A2) (51,96 mg, 4,72% de produção) como o sólidobranco. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250×30mm A.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3·H2O) = 60/40; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 392 (B1) (42,66 mg, 3,88% de produção) e composto 393 (B2) (44,17 mg, 4,02% de produção) como o sólidobranco. Composto 390 (A1)/composto 391 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,74-8,68 (m, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34 (s, 4H), 7,29 (s, 2H), 7,06-6,98 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,04 (s, 8H), 1,77-1,73 (m, 1H); composto 392 (B1)/composto 393 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,57-8,53 (m, 1H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (s, 6H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 8H), 1,74-1,69 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 565,2/567,1 (M+1). Exemplo 108 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2- ol
Figure img0297
[00346] Sob o nitrogênio, o carbonato de potássio (11,03 g, 79,78 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (3,88 g, 5,31 mmol) foramadicionadosemsequência à solução de 5-bromo-2- metoxipiridina (10,00 g, 53,19 mmol) e (4-clorofenil) ácidoborônico (9,15 g, 58,5 mmol) em 1,4-dioxano/água (50 ml / 10 ml). A mistura de reaçãofoiaquecida para 90 - 95°C e agitadapor 4 h, entãoresfriada para 25°C e concentrada sob a pressãoreduzida. O resíduofoiextraído com etilacetato (100 ml × 2). A faseorgânicacombinadafoilavada com salmourasaturada (100 ml), secadasobresulfato de sódioanídrico e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer 5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (13 g, produtobruto) como um sólidomarromescuro (apósresfriado). O produtobrutofoiusadodiretamentesempurificaçãoadicionalnapróximaetapa.Etapa 2: 3-bromo-5-(4-clorofenil)-2-metoxi
Figure img0298
[00347] Bromo (21,83 g, 136,57 mmol) foidissolvidoemácidoacético (50 ml) e adicionado lentamente à solução de 5-(4- clorofenil)-2-metoxipiridina (12,00 g, 54,63 mmol) em DMF (50 ml) em 25°C sob o nitrogêniopor 4 h. A misturafoiagitadaem 25°C por 24 h. A solução de reaçãofoidespejadanasolução de bissulfeto de sódioaquosa (0,4 M, 1 L) e umagrandequantia de sólidofoiseparada. O precipitadofoifiltrado e lavado com água (100 ml x 2) e MeOH (100 ml), filtrado e secado para fornecer 3-bromo-5-(4-clorofenil)-2- metoxipiridina (11,00 g, 67,44% de produção) como o sólidobranco. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapasempurificação. Etapa 3: (5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il) (2,3- dimetoxifenil)metanol
Figure img0299
[00348] Sob o nitrogênio, n-butillítio (2,5 M, 8,71 ml, 21,77 mmol) foiadicionado à solução de 3-bromo-5-(4- clorofenil)-2-metoxipiridina (5,00 g, 16,75 mmol) em THF (60 ml) em -78 oC. A misturafoiagitadanessatemperaturapor 1 hora. Então, a solução de 2,3-dimetoxibenzaldeído (3,34 g, 20,10 mmol) em THF (60 ml) foiadicionada à mistura. A misturaresultantefoiagitadaem -70 - -60°C poroutra 1 hora. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (20 ml) e a misturafoidespejadaemágua (50 ml). A faseaquosafoiextraída com etilacetato (40 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentradaemvácuo para fornecer um resíduo que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1, 10/1 - 1/1) para fornecer [5-(4-clorofenil)- 2-metoxi-3-piridil]-(2,3-dimetoxifenil)metanol (2,92 g, 45,2% de produção) como o sólidoamarelo. Etapa 4: 5-(4-clorofenil)-3-(2,3-dimetoxibenzil)-2-metoxipiridina
Figure img0300
[00349] [5-(4-clorofenil)-2-metoxi-3-piridil]-(2,3- dimetoxifenil)metanol (2,70 g, 7,00 mmol) foidissolvidoemácidotrifluoroacético (0,8 g, 7,0 mmol) e trietilsilano (5,11 g, 43,95 mmol) foiadicionado lentamente em 25°C. A misturafoiaquecida para 60°C, agitadapor 5 h eentãoconcentradaemvácuo para fornecer um resíduo que foidespejadoemcarbonato de sódioaquososaturado (30 ml) e agitadoem 25°C por 10 minutos. A misturafoiextraída com etilacetato (30 ml x 2). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentradaemvácuo para fornecer um resíduo que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 50/1) para fornecer o 5-(4-clorofenil)-3-[(2,3- dimetoxifenil)metil]-2-metoxipiridina (850,00 mg, 32,83% de produção) como o sólidoamarelo. Etapa 5: 1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2-
Figure img0301
[00350] Sob o nitrogênio, n-butillítio (2,5 M emhexano, 1,84 ml, 4,60 mmol) foiadicionado lentamente porgota à solução de diisopropilamina (465,47 mg, 4,60 mmol) em THF (5 ml). A misturafoiagitadaem -78°C por 1 hora. Então, a solução de 5-(4-clorofenil)-3-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-2- metoxi-piridina (850,00 mg, 2,30 mmol) em THF (15,00 ml) foiadicionada lentamente. A misturafoiagitadaem -60 - -70°C poroutra 1 hora. Então, a solução de 1-(3,5-diclorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (679,32 mg, 2,76 mmol) em THF (15,00 ml) foi lentamente adicionadaporgota. A mistura final foiagitadaem -60 - -70°C por 1 hora. A reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (10 ml) e então a misturafoidespejadanaágua (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada sob a pressãoreduzida para fornecer um resíduo que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 10/1) e HPLC preparativo (GX-G; Fenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) = 70/30; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 394 (A1) (83,86 mg, 5,80% de produção) e composto 395 (A2) (85,70 mg, 5,94% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak IC 250x30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =50/50; 70g/min; 220nm) para fornecer o composto 396 (B1) (30,46 mg, 1,97% de produção) e composto 397 (B2) (68,76 mg, 4,80% de produção) como o sólidobranco. Composto 394 (A1)/composto 395 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,41 (d, J = 12,0 Hz, 6H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 8H), 1,99 (br. s. 1H); composto 396 (B1)/composto 397 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,547,34 (m, 7H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,42-5,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 8H), 1,73 (d, J = 14,1 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 615,2 (M+1). Exemplo 109 2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)- 1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2-ol
Figure img0302
[00351] De acordo com o método da etapa 5 no Exemplo 108, 5- (4-clorofenil)-3-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-2-metoxipiridina (610,00 mg, 1,65 mmol) e 1-(3-clorofenil)-3- (dimetilamino)propan-1-um (419,15 mg, 1,98 mmol) foramusados para preparar o produtobruto que foipurificadopor HPLC preparativo (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; acetonitrilo 30%-60%; água (0,225% de ácidofórmico); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 10um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =70/30; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 398 (A1) (14,10 mg, 1,46% de produção) e composto 399 (A2) (15,22 mg, 1,59% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH3^H2O) =70/30; 60g/min; 220nm) para fornecer o composto 400 (B2) (25,90 mg, 2,67% de produção) como o sólidobranco. Composto 398 (A1)/composto 399 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,27-8,18 (m, 2H), 8,037,99 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 5H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 7H), 2,04-2,01 (m, 1H); composto 400 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,62-8,57 (m, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,68-7,57 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 6H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,00 (s, 7H), 1,80 (br. s., 2H). LCMS (ESI) m/z: 581,2 (M+1). Exemplo 110 1-(5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0303
Etapa 1: 5-bromo-2,6-dimetoxi-piridina-3-ácido carboxílico
Figure img0304
[00352] Sob o nitrogênio, n-butillítio (2,5 M, 13,5 ml, 33,75 mmol) foiadicionado lentamente porgota à soluçãomisturada de 3,5-dibromo-2,6-dimetoxipiridina (10,0 g, 33,7 mmol) emisopropiléter (100 ml) em -70 - -60°C. Após a adiçãoestarcompleta, a misturafoiagitadaem -70 - -60°C por 10 minutos. O gelo seco (7,41 g, 168 mmol) foiadicionadoem modo de porçãoaosistema de reação e agitadoem -70 - 60°C por 10 minutos. A mistura de reaçãofoirecozida com a solução de cloreto de amôniasaturada (50 ml) e extraída com etilacetato (100 ml x 10) . A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer o produtobruto que foisuspensoem 20 ml de petróleoéter e agitadaem 25°C por 10 minutos. O precipitadofoifiltrado e secado para fornecer 5-bromo-2,6- dimetoxipiridina-3-ácido carboxílico (6,70 g, 75,91% de produção) como um sólidoamarelopálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). Etapa 2: 5-bromo-N, 2,6-trimetoxi-N-metilpiridina-3-carboxamida
Figure img0305
[00353] 5-bromo-2,6-dimetoxipiridina-3-ácido carboxílico (5,00 g, 19,1 mmol) foidissolvidoemdiclorometano (30 ml), e HATU (8,71 g, 22,9 mmol) e trietilamina (5,43 g, 53,6 mmol) foramadicionados. Após a mistura for agitadaem 26°C por 0,5 h, N-metoximetilaminahidrocloreto (2,23 g, 22,9 mmol) foiadicionado à mistura e agitadoem 26°C por 48 h. Então, a água (100 ml) foiadicionada à mistura e extraída com diclorometano (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico e concentrada para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 10/1 - 5/1) para fornecer 5- bromo-N, 2,6-trimetoxi-N-metilpiridina-3-carboxamida (3,5 g, 60,1% de produção) como um sólidoamarelopálido. LCMS (ESI) m/z: 305,0/307,0 (M+1). Etapa 3: (5-bromo-2,6-dimetoxipiridina-.3-il)(fenil)metanona
Figure img0306
[00354] Fenilmagnésiobrometo (2,8 M, 8,19 ml, 22,93 mmol) foiadicionado à solução de 5-bromo-N,2,6-trimetoxi-N- metilpiridina-3-carboxamida (3,50 g, 11,47 mmol) emtetrahidrofurananídrico (35 ml) sob o nitrogênioem 0°C. Apósisso, a misturafoiagitadapor 1 hora. Então, a reaçãofoirecozida com solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (25 ml) e a mistura de reaçãofoiextraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e foiconcentrada para fornecer um resíduo que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 1/0 - 10/1) para fornecer (5- bromo-2,6-dimetoxi-3- piridil)-fenilmetanona (3,20 g, 86,60% de produção) como um sólidoamarelopálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). Etapa 4: [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]-fenilmetanona
Figure img0307
[00355] (5-bromo-2,6-dimetoxi-3-piridil)-fenilmetanona (3,20 g, 9,93 mmol), (4-clorofenil)ácidoborônico (2,33 g, 14,9 mmol) e carbonato de sódio (2,11 g, 19,9 mmol) forammisturadosnasolução de 1,4-dioxano/água (8 ml/2 ml). Sob o nitrogênio, Pd(dppf)Cl2 (726 mg, 993 ummol) foiadicionadoem 28°C. Apósisso, a mistura de reaçãofoiaquecida para 80°C, agitadapor 20 h sob o nitrogênio e entãoresfriada para 28°C. A água (50 ml) foiadicionada e a misturafoiextraída com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 10/1) para fornecer [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]- fenilmetanona (3,30 g, 93,93% de produção) como um sólidoamarelopálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87-7,79 (m, 3H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). Etapa 5: 3-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-5-(2-metoxi-1- fenilvinil)piridina
Figure img0308
[00356] Sob o nitrogênio, KHMDS (8,19 g, 41,0 mmol) foiadicionado à solução de (metoximetileno)trifenilfosforanilcloreto (15,0 g, 43,8 mmol) em THF anídrico (100 ml) em 0°C e agitadonessatemperaturapor 30 minutos. Então, a solução de [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]-fenilmetanona (3,30 g, 9,33 mmol) emtetrahidrofurananídrico (20 ml) foiadicionadaem 0°C. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadaem 28°C por 18 h. A mistura de reaçãofoirecozida com a solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (50 ml) e extraída com etilacetato(50 ml x 3). As camadasorgânicascombinadasforamsecadassobresulfato de sódioanídrico, filtradas e concentradas para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 1/0 - 10/1) para fornecer 3-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-5-(2- metoxi-1-fenilvinil)piridina (3,90 g, produtobruto) como um sólidoamarelopálido. LCMS (ESI) m/z: 382,1 (M+1). Etapa 6: 2-(5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxipiridina-3-il)-2- fenilacetaldeído
Figure img0309
[00357] Em 32°C, o ácidotrifluoroacético (5,82 g, 51,1 mmol) foiadicionado à solução de 3-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-5-(2-metoxi-1-fenilvinil)piridina (3,90 g, 10,2 mmol) em DCM (40 ml) e agitadonessatemperaturapor 20 h. O líquido de reaçãofoidespejadonasolução de hidrogêniocarbonato de sódioaquososaturado (30 ml) e extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer 2-[5-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-3-piridil] -2-fenilacetaldeído (3,30g, produtobruto) como um óleoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 368,0 (M+1). Etapa 7: 2- [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil] -1-(1-naftil)-2-
Figure img0310
[00358] As lascas de magnésio (2,18 g, 89,7 mmol) e iodo (22,8 mg, 89,7 mol) foramsuspensosemtetrahidrofurananídrico (30,00 ml) e 2-bromonaftalina (1,5 g, 7,25 mmol) foiadicionadoem 28°C sob o nitrogênio. A misturafoiaquecidaaté a cordesapareceu. Então, a solução de 2-bromonaftalina (7,79 g, 37,65 mmol) emtetrahidrofurananídrico (10 ml) foiadicionadaporgota. Apósisso, o líquido de reaçãofoiagitadoem 30°C por 1 hora. A soluçãorecém-preparada de 1- naftilmagnésiobrometoacimaemtetrahidrofuran (1 M, 15 ml) foiadicionadaporgota à solução de 2-[5-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-3-piridil]-2-fenilacetaldeído (3,30 g, 8,97 mmol) emtetrahidrofurananídrico (20,00 ml) em 0°C sob o nitrogênio e agitadaemtemperaturaambientepor 1h30. O líquido de reaçãofoirecozido com a solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (30 ml) e extraído com etilacetato (50 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 50/1 - 20/1) para fornecer 2-[5-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-3-piridil]-1-(1-naftil)-2-feniletanol(2,00 g, produtobruto) como um óleoamarelo. LCMS (ESI) m/z: 496,2 (M+1). Etapa 8: 2- [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil] -1-(1-naftil)-2-feniletanona
Figure img0311
[00359] 2-[5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]-1-(1- naftil)-2-feniletanol (1,80 g, 3,63 mmol) foidissolvidoemdiclorometano (20 ml) e Oxidante Dess-Martin (3,08 g, 7,26 mmol) foiadicionadoem 32°C e agitadopor 30 minutos. A mistura de reaçãofoiconcentrada para fornecer o produtobruto que foipurificadoporcromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: petróleoéter/etilacetato = 100/1 - 80/1) para fornecer 2-[5-(4-clorofenil)- 2,6-dimetoxi-3-piridil]-1-(1-naftil)-2-feniletanona (1,10 g, 61,34% de produção) como um sólidoamarelopálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 11H), 6,21 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 6H). Etapa 9: 1- [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil] -2-(1-naftil)-1-fenilpent-4-en-2-ol
Figure img0312
[00360] Sob o nitrogênio, a solução de alilmagnésiobrometo (1 M, 4,46 ml, 4,46 mmol) emdietiléterfoi lentamente adicionadaporgota à solução de 2-[5-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-3-piridil]- 1-(1-naftil)-2-feniletanona (1,10 g, 2,23 mmol) emtetrahidrofurananídrico (10,0 ml) em 0°C. A misturafoiagitadaem 0°C por 30 minutos e entãorecozida com a solução de cloreto de amôniaaquosasaturada (30 ml) e extraída com etilacetato (30 ml x 3). A faseorgânicacombinadafoisecadasobre o sulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer 1-[5-(4-clorofenil)-2,6- dimetoxi-3-piridil] -2-(1-naftil)-1-fenilpent-4-en-2-ol (1,20 g, produtobruto) como um óleoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. Etapa 10: 4- [5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil] -3-hidroxil-3- (1-naftil)-4-fenilbutanal
Figure img0313
[00361] 1-[5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]-2-(1- naftil)-1-fenil-pent-4-en-2-ol (1,20 g, 2,24 mmol) foidissolvido no solventemisturado de 1,4-dioxano/água (15,0 ml/5,0 ml), e periodato de sódio (1,92 g, 8,95 mmol), 2,6- lutidina (480 mg, 4,48 mmol) e tetróxido de ósmio(5,69 mg, 22,39 umol) foramadicionadosem 32°C. Apósisso, a mistura de reaçãofoiagitadapor 0,5 h. A água (30 ml) foiadicionadaaolíquido de reação e a misturafoiextraída com diclorometano (30 ml x 3). A camadaorgânicacombinadafoisecadasobresulfato de sódioanídrico, filtrada e concentrada para fornecer 4-[5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3- piridil] -3-hidroxil-3-(1-naftil)-4-fenilbutanal (1,80 g, produtobruto) como um óleoamarelo. O produtobrutofoiusadodiretamentenapróximaetapasempurificaçãoadicional. LCMS (ESI) m/z: 538,2 (M+1). Etapa 11: 1-(5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol
Figure img0314
[00362] 4-[5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxi-3-piridil]-3- hidroxil-3-(1-naftil)-4-fenilbutanal (1,20 g, 2,23 mmol) foidissolvidoemmetanol (10,0 ml), e dimetilaminahidrocloreto (546 mg, 6,69 mmol) e sódiocianoborohidreto (210 mg, 3,35 mmol) foramadicionadosem 28°C. Apósisso, o líquido de reaçãofoiagitadoem 28°C poroutras 18 h. A água (10 ml) foiadicionada à mistura de reação que foientãoextraída com etilacetato (10 mlx3). As camadasorgânicascombinadasforamsecadassobresulfato de sódioanídrico, filtradas e concentradas para fornecer o produtobruto que foipurificado por HPLC preparativo (GX-B; FenomenexSynergi C18 150*30mm*4um; acetonitrilo 50-80%; água (0,225% trifluoroacéticoácido); 25 ml/min) para fornecer o componente A e componente B. O componente A foiseparadopor SFC quiral (SFC 80, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de NH3.H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm) para fornecer o composto 401 (A1) (16,07 mg, 1,18% de produção) e composto 402 (A2) (19,75 mg, 1,44% de produção) como o sólidobranco. O componente B foiseparadopor SFC quiral (SFC 80, IC-10um; CO2/MeOH supercrítico (0,05% de NH3^H2O) = 60/40; 70 g/min; 220 nm) para fornecer o composto 403 (B1) (21,39 mg, 1,69% de produção) como um sólidoamarelopálido e composto 404 (B2) (20,65 mg, 1,63% de produção) como o sólidobranco. Composto 401 (A1)/composto 402 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,66 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,46-7,70 (m, 6H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 3H), 5,73 (br. s., 1H), 4,19 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,17 (br. s., 2H), 2,06 (s, 6H), 1,88-1,95 (m, 1H); composto 403 (B1)/composto 404 (B2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,47-8,70 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67-7,78 (m, 3H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,32-7,51 (m, 8H), 7,24-7,28 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,293,32 (m, 3H), 2,76 (br. s., 1H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,13 (br. s., 6H), 2,00 (br. s., 1H); LCMS (ESI) m/z: 567,2 (M+1). Seção de farmacologiaParte I: Teste de eficácia In vitro do composto anti-M. Tuberculosis usando a cepa de Mycobacterium smegmatis ATCC19420
[00363] No dia do teste, o compostofoidissolvidoem DMSO puro (Sigma 276855-2L) para umaconcentração de 12,8 mg/ml com umasolução de estoque do composto. 30 μl de DMSO foramadicionados a todosospoços de placa de 96 poços de fundoem v (Axygen-wipp02280). 30 μl da solução de estoque do compostoforamadicionadosaopoçonaprimeiracoluna e misturadosporpipeta, e então 30 μl do poçonaprimeiracolunaforamadicionadosaopoçonasegundacoluna e misturadosporpipeta. Tal operaçãofoiconduzidaaté 11° coluna. A 12° colunanãocontinhadroga e continhasomente 30 μl de DMSO. Essa placa era a “placamãe” do composto. Da primeiracolunaaté a 12° coluna, a concentração do compostofoi de 6,4, 3,2, 1,6, 0,8, 0,4, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025, 0,0125, 0,00625 e 0 mg/ml, respectivamente. Para o composto com umaeficáciarelativamente boa, a concentração de teste foireduzidaapropriadamente. A placa de 96 poços de fundoem u (Costar 3788) foiusadacomouma “placasecundária”. 98 μl do meio de CA-MHB (BD-212322) contendo 0,02% de Tween 80 foramadicionadosaospoços de todas as placassecundárias. 2 μl do composto da placamãeforamadicionados à posiçãocorrespondente da placasecundária.
[00364] As bactériasforaminoculadas no meioinclinadomodificado Roche (Difco-244420) doisdias antes e cultivadosemumaincubadora de 37°C por 48 h. No dia do teste, as colônias de bactériaforamcoletadas das inclinações do meio de cultura e suspensasemumasolução salina fisiológicaestérilcontendo 0,02% de Tween 80, 7-10 esferas de vidroestéreis de 3 mm emdiâmetroforamadicionadas à solução de bactéria e a bactériafoirompidausando um instrumento de vérticenavelocidademáxima. A turvaçãofoiajustada para 0,10 com um medidor de turvação Siemens MicroScan e a concentraçãocorrespondente de bactéria era de ~ 1,5 x 108 cfu/ml. A solução de bactériafoidiluída com meio de CA-MHB + 0,02% de Tween 80 por 20 vezes, e então 25 vezes (totalmente 500 vezes). A solução de bactériadiluída era para ser usada para inocular a placasecundária.
[00365] 100 μl da soluçãobacterianaforamadicionados a cadapoço da placasecundária. Cadapoçocontinha ~3,0x104 cfu de bactéria, 1% de DMSO e um compostodiluído de gradienteem 200 μl de meio de CA-MHB + 0,02% de Tween 80. Então, a placasecundáriafoicolocadaemumaincubadora de 30°C. A concentraçãoinibitóriamínima (MIC) foilidaapós 72 horas.
[00366] MIC foi lido porreferênciaaoMétodo CLSI M7-A7, e definidocomo a concentraçãomínima de umadroga que completaousignificativamenteinibe o crescimentobacteriano. Osresultados de teste dos compostosforammostradosnaTabela 1. Parte II: Teste de eficácia in vitro do composto anti-M. Tuberculosis usando a cepa H37Rv [00367] No dia do teste, o compostofoidissolvidoem DMSO puro (Sigma 276855-2L) para umaconcentração de 10 mg/ml como a solução de estoque do composto. 30 μl de DMSO foramadicionadosaospoçosna 2° até 11° colunas de umaplaca de 96 poços de fundoem v (Axygen-wipp02280). 30 μl da solução de estoque do compostoforamadicionadosaopoçonasegundacoluna e misturadosporpipeta, e então 30 μl do poçonasegundacolunaforamadicionadosaopoçonaterceiracoluna e misturadosporpipeta. Tal operaçãofoiconduzidaaté a 10° coluna. A 11° colunanãocontinha a droga e continhasomente 30 μl de DMSO. Essa placa era a “placamãe” do composto. Da
[00367] No dia do teste, o compostofoidissolvidoem DMSO puro (Sigma 276855-2L) para umaconcentração de 10 mg/ml como a solução de estoque do composto. 30 µl de DMSO foramadicionadosaospoçosna 2º até 11º colunas de umaplaca de 96 poços de fundoem v (Axygen-wipp02280). 30 μl da solução de estoque do compostoforamadicionadosaopoçonasegundacoluna e misturadosporpipeta, e então 30 μl do poçonasegundacolunaforamadicionadosaopoçonaterceiracoluna e misturadosporpipeta. Tal operaçãofoiconduzidaaté a 10º coluna. A 11º colunanãocontinha a droga e continhasomente 30 μl de DMSO. Essa placa era a “placamãe” do composto. Da 2° colunaaté 11° coluna, a concentração do composto era de 5, 2,5, 1,25, 0,625, 0,3125, 0,156, 0,078, 0,039, 0,02, e 0 mg/ml, respectivamente. Para o composto com umaeficáciarelativamente boa, a concentração de teste foireduzidaapropriadamente. Uma placa de 96 poços de fundoplano (Greiner 655090) foiusadacomo a “placasecundária”. 98 μl do meio de 7H9 (Sigma M0178) foramadicionadosaospoços de todas as placassecundárias. 2 μl do composto da placamãeforamadicionados à posiçãocorrespondente da placasecundária. Ospoçosnafileira A, fileira H, coluna 1 e coluna 12 somentecontinham o meio de 7H9.
[00368] A cepa de H37Rv noscrio-frascos de glicerolfoiinoculada no meio de 7H9 contendo 0,05% de Tween 80 e incubadapor 4 semanasem 37°C em um agitadorem 200 rpm. A solução de bactériafoilavadaduasvezes com o meio de 7H9 contendo 0,05% de Tween 80 e novamentesuspensa no mesmomeio de cultura. A absorvência da soluçãobacterianafoiajustada para OD550 = 0,4 - 0,5 usando o mesmomeio. A solução de bactériafoi sub-embaladanostubos de micro-centrífuga e armazenadaem -80°C. O tempo de armazenamentonãofoimaior do que 1 mês. No dia do teste, a solução de bactéria sub- embaladafoidegelada. A solução de bactériadegeladafoidiluída 20 vezes com o meio de 7H9 e entãodiluída 50 vezes (um total de 1000 vezes). A solução de bactériadiluídafoiusada para inocular a placasecundária. 100 μl da solução de bactériaforaminoculadosemcadapoço da placasecundária. 100 μl do meio de 7H9 foramadicionadosaospoçosna 12° coluna e nenhumasolução de bactériafoiadicionada.
[00369] As placassecundárias de teste foramincubadasemumaincubadora de 37°C e a umidadefoimantidamaior do que 80%. Uma semanadepois, 12,5 μl do meio de 7H9 contendo 20% de Tween 80 e 20 μl de Azul Alamar (Invitrogen DAL 1100) foramadicionadosdiariamente a um poçocontendobactérianaprimeiracoluna e um poçosembactériana 12° coluna e cultivadosporoutras 24 h antes da observação. Quando a solução de bactérianaprimeiracolunapuderreduzir o Azul Alamar adicionado para rosa dentro de 24 horas, o meio de 7H9 contendo 20% de Tween 80 e Azul Alamar foiadicionado a todosospoçosnaplaca de teste e cultivadoem 37°C poroutras 24 h antes dos valores de fluorescênciativeremsidomedidos.
[00370] A concentraçãoinibitóriamínima (MIC) é definidacomo a concentraçãomínima da droga que podecompletamentesuprimir a descoloração de azul Alamar conformedeterminadaporobservação visual, ou a concentraçãomínima da droga que podesuprimir a geração de mais do que 90% do azul Alamar reduzidoconformedeterminadopor um fluorímetro. Osresultados de detecção dos compostosforammostradosnaTabela 1. Tabela 1 - Resultados de triagem In vitro
Figure img0315
Figure img0316
Nota: ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Norte-Americana; MABA - Ensaio de Azul de Alma de Micro-Placa; LORA - Ensaio de recuperação de oxigêniobaixo; Célula Vero - células de rim de macacoverdeafricano; IC50 - Concentração de inibiçãomédia; Hela - células de câncer cervical humano; CC50 - Metade da concentraçãotóxica.
[00371] Análise dos resultados: Na maioria, oscompostosdesenvolvidosnapresenteinvençãotêmexcelenteatividadeinibitória contra M. smegmatis, em que muitoscompostostêmatividadeinibitória contra M. tuberculosis que sãosuperioresouequivalentes a Bedaquilina (umadroga anti-TB comercializada) sob ambas as condiçõesaeróbicas (MABA) e anaeróbicas (LORA). Além do mais, essescompostosnãoexibiramcitotoxicidadeóbvia para qualqueruma das células Vero e Hela. Parte III: Avaliação de eficácia in vitro dos compostosem Mycobacterium tuberculosis resistente à droga
[00372] Testamos a atividade de algunscompostosdesenvolvidosnapresenteinvençãousando as cepas de Mycobaterium tuberculosis sensível à droga e resistente à drogausando o mesmoprocedimentoconformedescritonaParte II. OsresultadossãomostradosnaTabela 2. Tabela 2: A atividade de alguns dos compostos de teste nascepas de Mycobaterium tuberculosis sensíveis à droga e resistentes à droga MIC (uM)
Figure img0317
Nota: MIC - concentraçãoinibitóriamínima; MABA - Ensaio de Azul Alma de Micro-Placa; vs - versus; H37Rv - cepa de H37Rv do tiposelvagem; rRMP - cepa de M. tuberculosis resistente a rifampicina; rINH - cepa de Mycobaterium tuberculosis resistente a isoniazida.
[00373] Análise dos resultados: Oscompostosdesenvolvidosnapresenteinvençãotêmexcelenteatividadeinibitórianãosomente contra a Mycobaterium tuberculosis H37Rv do tiposelvagem, porémsomente contra cepasresistentes a rifampina e resistentes a isoniazida, em que as atividadesinibitórias dos compostos 115 e 133 emtodas as trêscepastestadasforamcomparáveisàquelas da droga anti-TB comercializada, Bedaquilina.
Parte IV: Avaliação in vivo da eficácia do compostoem um modelo de camundongoinfectado com M. tuberculosis por spray
[00374] Cultura de Mycobaterium tuberculosis: o meiousado para cultivar Mycobaterium tuberculosis (ATCC35801) foi Middlebrook 7H9, no qual a base de 0,2% de glicerol, 0,05% de Tween-80 e 10% do meio de ácidooleico-albumina-dextrose- catalase foramadicionadosnesteexperimento. Depois de incubadoem 37°C por 4 semanas e centrifugado, o grânulofoilavado com PBS contendo 0,05% de Tween-80 e entãofiltradoatravés de umamembrana de filtro de 8-μm para reduzir a agregação. A misturafoidivididaporalíquotaemtubos de 0,5 ml, armazenada no refrigerador de -80°C, ou para infectar o camundongo.
[00375] Recepção de animais e agrupamento: O camundongousadonesteexperimentofoi o camundongofêmeaBalb/c pesando 19-20 gramas, comprado do Charls Rever Laboratories ou Harlan dos Estados Unidos. Osanimaischegaram à instalaçãotrêsdias antes da infecção e foramaleatoriamentedesignados para diferentescaixas de gaiola, 4-5 camundongoporgaiola, apósumaverificaçãogeral de saúde. Então, osanimaisforammantidosnascondiçõesexperimentaispadrão, e receberamalimento e águasuficientes.
[00376] Infecção do camundongo e tratamento de droga: A suspensão de bactériafoidiluída para OD designado com o meio Middlebrook 7H9 de modo que a concentração final da bactériafoiestimada para emtorno de 2 * 106 CFU/ml. A quantiabacterianaefetiva da soluçãobacterianausada para a infecçãoseriamedidaconforme segue: a soluçãobacterianausada para a infecçãofoidiluídaemsériepor 10 dobras, 50 μl da soluçãobacterianaemcadadiluiçãoforamrevestidosemumaplaca de 6 poços; o meiofoi a placa de ágar de 7H11, e a placafoicultivadaem 37°C por 14 - 18 dias antes da contagem. Todo o camundongofoiinfectadoporinalação.
[00377] Depois de infectadoportrêsdias, 5 camundongosforamsubmetidos à eutanásia e o tecido de pulmãofoiobtido e triturado. A carga de bactéria do pulmãofoimedida. Especificamente, o pulmão do ratofoiremovido, adicionado a 3 ml de HBSS e homogeneizado. 100 μl dessa solução de estoque foramadicionados a 900 μl de HBSS para realizarumadiluição de 10 dobras. Então, a amostra de 1:10 foidiluídausando o mesmométodo. A mesmaoperaçãofoiconduzidaaté 1:10000. Cadapoço de diluiçãofoimisturadocompletamente. 50 μl da soluçãobacterianaemcadadiluiçãoforamrevestidosemumaplaca de 6 poços. O meiofoi a placa de ágar de 7H11. A placafoicultivadaem 37°C por 14 - 18 dias antes da contagem. Cadadiluiçãofoifeitaemduplicada para obter a média.
[00378] 10 diasapós a infecção, outros oitocamundongosforamsubmetidos à eutanásia, e a quantia das bactériasnospulmõesfoimedidaapós o tecido de pulmãotiversidoremovido e triturado. Todos oscamundongosrestantesforampesados e osresultados de pesagemforamregistrados. A rifampicina de drogapositivafoiformulada com 20% de hidroxipropil beta-ciclodextrinaemumaconcentração final de 1,5 mg pormililitro. A concentração de outrasdrogassintéticas era de 2,5 miligramaspormililitro. Oscamundongos de diferentesgruposforamtratados com diferentesdrogas de acordo com a descriçãonatabela a seguir e administradosporgavagemem um volume de 10 ml porquilograma de peso corporal de acordo com o peso corporal. Todo o ciclo de dosagemdurouquatrosemanas e oscamundongosforamadministradosumavezemcadadia de trabalho.
[00379] Os designs experimentais dos grupos de tratamentoforammostradosnaTabela 3. Tabela 3. Designs experimentais dos grupos de tratamento
Figure img0318
Nota: T3 - o terceirodia; T10 - o décimodia; T35 - o 35° dia; CMC - carboximetilcelulose; RMP - rifampicina; 20% de CD (pH-3) - 20% de β-ciclodextrina (pH ~ 3).
[00380] Depois de infectadopor 35 dias, todososcamundongosforamsubmetidos à eutanásia, e ostecidos de pulmãoforamobtidos e triturados. A carga de bactéria dos pulmõesfoicalculada e osresultadosexperimentaisforammostradosnaFigura 1.
[00381] Análise de resultados: Aocomparar a quantia de bactérianospulmões no gruponãoinfectado no dia 3, dia 10 e dia 35, pode ser visto que a quantia das bactériasnospulmõesdemonstrou um aumentocontínuosemqualquertratamento. O controlepositivo, rifampicina, significativamentereduziu a quantia das bactériasnospulmões dos camundongosemcomparaçãoaogrupotratado de solvente, com umaredução de 1,8 log, considerando que ocontrolepositivosintético, Bedaquilina, significativamentereduziu para 5,2 log. Dois compostostestados, 115 e 133, tambémmostraram o efeitobactericidaoubacteriostáticosignificativo no bacilo de tubérculo que era basicamenteigualaocontrolepositivosintético e significativamentereduziu 5,2 - 5,4 log. Esses resultadosindicam que osdoiscompostosnovosencontradosnapresenteinvençãotêm um grandepotencial para ser um antibióticopotente com eficácianotável contra o bacilo de tubérculo.

Claims (14)

1. Composto, da fórmula (I), ouseusalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero,
Figure img0319
caracterizadopelofato de : R1 ser selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, ou o seguintegrupo que é não-substituídopor 0, 1, 2 ou 3 R01: C1-10 hidrocarbil, C1-10 heterohidrocarbil, C3-10 ciclohidrocarbil, C3-10 heterociclohidrocarbil, C1-10 hidrocarbilsubstituídopor C3-10 ciclohidrocarbilou C3-10 heterociclohidrocarbil, C1-10 heterohidrocarbilsubstituídopor C3-10 ciclohidrocarbilou C310 heterociclohidrocarbil; m é 0, 1, 2 ou 3; R2 é selecionado de H, halogênio, haloalquil, OH, CN, NH2, ou o seguintegrupo que é não-substituído com 1, 2 ou 3 R01: C110 alquil, C1-10 alcoxiou C1-10 alquiltiol; R3 é selecionado do seguintegrupo que é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 R01: 6 - 12 aril, 6 - 12 heteroaril, 6 - 12 aril-alquileno, 6 - 12 heteroaril- alquileno, 3 - 6 cicloalquil, 3 - 6 heterocicloalquil, 3 - 6 cicloalquil-alquilenoou 3 - 6 heterocicloalquil-alquileno; R4 representa C1-8- alquil que é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 R01; R5 e R6 sãocada um independentementeselecionados de H, C1-8- alquiloubenzil, em que C1-8 alquil é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 ou CF3; T1 e T2 sãoindependentementeselecionados de CH e N; X é selecionado de CH, -C(C6-12 aril)-, -C(halogênio)-, -C(C1- 10 alquil)-, -C(C1-10 alcoxi)-, -C[N(di-C1-10 alquil)]- e N; Y é selecionado de CH e N; R01 é selecionado de F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, CF3, CF3O, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3C(=O), CH3OC(=O), CH3S (=O)2, CH3S (=O) C1-8- alcoxi e C1-8- alquil; “hetero” representa um heteroátomoou um gruposelecionado de -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou - NHC(=O)NH-; o número dos heteroátomosisoladosouemgrupos é independentementeselecionado de 1, 2 ou 3; R5 e R6 sãoanexadosjuntosaomesmoátomo para formarumacadeia 3 - 6.
2. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de R1 ser selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, R1\\ S(=O)2NH2, R11 ou
Figure img0320
, e, em particular, R11 é selecionado do seguintegrupo que é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 R01: C1-6 alquil, C1-6 heteroalquil, N,N-di(C1-6 alquil)amino-(CH2)0-3, C3-6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 - 6 membros, ciclohidrocarbil de 5 - 6 membros e heterociclohidrocarbil de 5 - 6 membros.
3. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelofato de R1 ser selecionado de H, F, Cl, Br, I, R101 e
Figure img0321
, e, em particular, R101 é selecionado do seguintegrupo que é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, CH3O ou CF3O: fenil, piridil, tienil, furil, tiazolil, isotiazolil, C1-6 alquil, N,N-di(C1-6 alquil)amino-(CH2)0-3, C3-4 cicloalquil,
Figure img0322
D101 é selecionado de CH2, O, S, NH e N(CH3); D102 é CH2 ouumaúnicaligação; e T101 é CH ou N.
4. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelofato de R1 ser selecionado de:
Figure img0323
5. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de R2 ser selecionado de H, halogênio, hidroxil, ou o seguintegrupo que é não- substituído, substituído com 1, 2 ou 3 R01: C1-6 alquilou C16 alcoxi.
6. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelofato de R2 ser selecionado de H, halogênio, hidroxil, CH3O e CF3.
7. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de R3 ser selecionado do seguintegrupo que é não-substituído, substituído com 1, 2 ou 3 R01: fenil-(CH2)0-3, naftil-(CH2)0-3 e C3-6 cicloalquil-(CH2)0-3.
8. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelofato de R3 ser selecionado de:
Figure img0324
9. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de R4, R5 e R6 seremindependentementeselecionados de C1-6 alquil que é nãosubstituído, substituído com 1, 2 ou 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2 ou S(=O)2NH2.
10. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelofato de R4, R5 e R6 seremindependentementeselecionados de CH3 e
Figure img0325
11. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de a unidade de estrutura
Figure img0326
ser selecionada de
Figure img0327
12. Composto, ousalfarmaceuticamenteaceitável, hidrato, pró-fármaco, estereoisômerooutautômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelofato de o composto ser selecionado de: 1)2-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-3-(6-metoxipiridina-3 -il))benzo-nitrilo; 2)1-(5-(2-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 3)1-(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 4)4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 5)4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-[3,3'-bipiridina]-5-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 6)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-3-il)piridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 7)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpirrol-3- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 8) 1-(5-ciclopentil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 9)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetraidro-2H-pirano-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 10) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(piperidina-4-il)piridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 11)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(1-metilpiperidina-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 12)4-(dimetilamino)-1-(6-metoxi-1'-metil-1',2',3',6'- tetraidro-[3,4'-bipiridina]-5-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 13) 4-(dimetilamino)-1-(5-(2-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 14) 4-(dimetilamino)-1-(5-(3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 15) 4-(dimetilamino)-1-(5-(4-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 16) 4-(dimetilamino)-1-(6'-metoxi-[2,3'-bipiridina]-5'-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 17)4-(dimetilamino)-1-(5-((dimetilamino)metil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 18)4-(dimetilamino)-1-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2- metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 19)1-(5-ciclohexil-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 20)1-(5-(2-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 21)1-(5-(3-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 22)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 23) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridina-3-il)-2-(naftalina- 1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 24)1-(5-(3-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 25)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 26) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-3-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 27) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiofeno-2-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 28) 4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-3-il)-2-metoxipiridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 29)3-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo; 30)4-(5-(4-(dimetilamino)-2-hidroxil-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutil)-6-metoxipiridina-3-il)-benzonitrilo; 31)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-4-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 32)4-(dimetilamino)-1-(5-(isotiazol-4-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 33)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-2-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 34)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tiazol-5-il)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 35) 4-(dimetilamino)-1-(5-isopropil-2-metoxipiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 36)4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-3-il)-2-metoxipiridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 37) 4-(dimetilamino)-1-(5-(furano-2-il)-2-metoxipiridina-3 - il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 38)1-(5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)-4-(dimetilamino)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 39)1-(5-(5-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 40)1-(5-(2-clorotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 41)1-(5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 42) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(tetraidro-2H-tiopirano-4- il)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 43)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(pirrolidina-1-il)piridina- 3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 44) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-prop-1-inil-3-piridil)-2- (1-naftil)-1-fenilbutano-2-ol; 45)1-(5-(5-bromotiofeno-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 46)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometil)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenil butano-2-ol; 47) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4-metoxifenil)piridina-3- il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 48)1-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 49)1-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 50)4-(dimetilamino)-1-[2-metoxi-5-(2-feniletinil)-3-piridil]- 2-(1-naftil)-1-fenil-butano-2-ol; 51)1-(5-(3,4-difluorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetoxiamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol); 52)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 53)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-fenilpiridina-3-il)-1,2- difenilbutano-2-ol; 54)4-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 55)2-(2,3-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 56)2-(3,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 57)2-(2,5-difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 58)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 59)4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 60)1-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 61)1-(3-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 62)4-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 63)4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 64)4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 65)1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 66)2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4- (dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)butano-2-ol; 67) 2-(3-clorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)- 1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3 -il)butano-2-ol; 68)2-(3,5-diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4- (dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il) butano-2-ol; 69)4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-fenilbutano-2-ol; 70)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(piridina-2-il)butano-2-ol; 71)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(piridina-3-il)butano-2-ol; 72)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(3- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol; 73)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-1-(4- metoxifenil)-2-fenilbutano-2-ol; 74)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- fenil-1-(2-(trifluorometil)fenil)butano-2-ol; 75)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-(3 -trifluorometil)fenil)butano-2-ol; 76)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 77)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 78)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol; 79)2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 80)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 81)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 82)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,4- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 83)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,5- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 84)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-1-fenilbutano-2-ol; 85)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 86)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3- clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 87) 4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-tiomorfolinpiridina-3-il)- 2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 88)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-morfolinopiridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 89)1-(5-terbutil-2-metoxipiridina-3-il)-4-dimetilamino-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 90)1-(6-cloro-5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- dimetilamino-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 91) 2-ciclohexil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina- 3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 92)2-ciclopentil-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-1-fenilbutano-2-ol; 93)2-benzil-4-dimetilamino-1-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)- 1-fenilbutano-2-ol; 94)4-((2-hidroxiletil)(metil)amino)-1-(2-metoxi-5- fenilpiridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 95)1-(3-hidroxil-4-(2-metoxi-5-fenilpiridina-3-il)-3- (naftalina-1-il)-4-fenilbutil)azetidina-3-ol; 96)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(2,3- difluorofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 97)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxi-3-piridil)-2-(2,3- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 98)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 99)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-dimetilamino-1-fenilbutano-2-ol; 100) 1-(4-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-dimetilamino-2-(naftalina-1-il)butano-2-ol; 101)1-(5-(4-bromofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-1-(4- clorofenil)-4-dimetilamino-2-(naftalina-1-il) butano-2-ol; 102)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(p-tolil)piridina-3-il)-2- (naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol; 103)4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-5-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridina-3-il)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 104)1-(5-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1- fenilbutano-2-ol; 105) 2-(2-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 106) 2-(3-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 107) 2-(4-bromofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutano-2-ol; 108)1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butano-2- ol; 109) 2-(3-clorofenil)-1-(5-(4-clorofenil)-2-metoxipiridina-3- il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetil amino)butano-2-ol; 110)1-(5-(4-clorofenil)-2,6-dimetoxipiridina-3-il)-4- (dimetilamino)-2-(naftalina-1-il)-1-fenilbutano-2-ol.
13. Método para preparar o composto, conformedefinidoemqualqueruma das reivindicações de 1 a 12, caracterizadopelofato de ser selecionado a partir do: a) preparar o composto da fórmula (I) com base em um intermediário da fórmula (II) napresença de um catalisadoradequado e solvente, no qual W1 representa um grupoadequado de saída:
Figure img0328
as outrasvariáveissãodefinidasconforme a reivindicação 1; b) preparar o composto da fórmula (I) aoreagir um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) napresença de uma base adequada e solvente:
Figure img0329
as outrasvariáveissãodefinidasconforme a reivindicação 1; ou c) preparar o composto da fórmula (I) a partir do composto da fórmula (III) emcincoetapas sob as condiçõesapropriadas:
Figure img0330
as outrasvariáveissãodefinidasconforme a reivindicação 1.
14. Uso do composto, conformedefinidoemqualqueruma das reivindicações de 1 a 12, caracterizadopelofato de ser para a fabricação de medicamento para tratamento de tuberculose (Mycobacterium tuberculosis).
BR112017000764-9A 2014-07-14 2015-07-09 Composto, método para preparar o composto e uso do composto BR112017000764B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410335196.XA CN105330595B (zh) 2014-07-14 2014-07-14 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN201410335196.X 2014-07-14
CN201510383612 2015-07-02
CN201510383612.8 2015-07-02
PCT/CN2015/083626 WO2016008381A1 (zh) 2014-07-14 2015-07-09 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017000764A2 BR112017000764A2 (pt) 2017-11-21
BR112017000764B1 true BR112017000764B1 (pt) 2022-07-12

Family

ID=55077907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017000764-9A BR112017000764B1 (pt) 2014-07-14 2015-07-09 Composto, método para preparar o composto e uso do composto

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9878982B2 (pt)
EP (1) EP3170810B1 (pt)
JP (1) JP6362235B2 (pt)
BR (1) BR112017000764B1 (pt)
CA (1) CA2954872C (pt)
RU (1) RU2664587C1 (pt)
TW (1) TWI572592B (pt)
WO (1) WO2016008381A1 (pt)
ZA (1) ZA201701066B (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN109069514B (zh) * 2016-03-07 2023-12-29 结核病药物开发全球联盟公司 抗菌化合物及其用途
JP7184915B2 (ja) * 2018-02-28 2022-12-06 クレストーン・インコーポレーテッド 新規の抗マイコバクテリア複素環式アミド
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020047596A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Monash University Antibacterial compounds and methods of use
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
EE05697B1 (et) 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
EP2552893B1 (en) * 2010-03-31 2014-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017523966A (ja) 2017-08-24
TW201604185A (zh) 2016-02-01
CA2954872A1 (en) 2016-01-21
WO2016008381A1 (zh) 2016-01-21
BR112017000764A2 (pt) 2017-11-21
US9878982B2 (en) 2018-01-30
EP3170810B1 (en) 2018-09-19
CA2954872C (en) 2019-08-13
EP3170810A4 (en) 2017-12-06
ZA201701066B (en) 2019-06-26
JP6362235B2 (ja) 2018-07-25
TWI572592B (zh) 2017-03-01
EP3170810A1 (en) 2017-05-24
US20170174628A1 (en) 2017-06-22
RU2664587C1 (ru) 2018-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2664587C1 (ru) Производные пиридина и их применение против микобактерий
CN105330595B (zh) 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
JP6917989B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
AU779870B2 (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP6046154B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
EP2768805B1 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
AU2013344604B2 (en) Dihydropyrazole GPR40 modulators
US11220490B2 (en) Ureas having androgen receptor degradation activity and uses thereof
JPH10506894A (ja) 新しいプロスタグランジンシンターゼ阻害剤
CA2891551A1 (en) Dihydropyrazole gpr40 modulators
WO2005009941A1 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
WO2022192781A1 (en) Phenalkylamines and methods of making and using the same
JP7106659B2 (ja) インドール－２、３－ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物
US9376387B2 (en) Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-alzheimer agents
EA028832B1 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина
CN114375193A (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
NZ740859B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction having anticancer activity
TW201028416A (en) 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. (CN) ; SHANGHAI JIA TAN PHARMATECH CO. LTD. (CN)

Owner name: CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. (CN) ; SHANGHAI JIA

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/07/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS