TW201604185A - 吡啶衍生物及其作為抗分枝桿菌的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一系列新穎的吡啶衍生物的製備方法和應用。此類衍生物可用於治療由分枝桿菌引起的相關疾病，尤其是針對由致病性分枝桿菌引起的疾病，如結核分枝桿菌，牛分枝桿菌，鳥分枝桿菌，及海分枝桿菌。

Description

吡啶衍生物及其作為抗分枝桿菌的應用
本發明涉及一系列新穎的吡啶衍生物的製備方法和應用。此類衍生物可用於治療由分枝桿菌引起的相關疾病，尤其是針對由致病性分枝桿菌引起的疾病，如結核分枝桿菌，牛分枝桿菌，鳥分枝桿菌，及海分枝桿菌。
結核分枝桿菌是結核病的病原體。作為一種廣布全球，且可致命的感染性疾病，據世界衛生組織統計，每年約有超過800萬人感染，200萬人死於結核病。在過去十年，結核病病例在世界範圍內以20%的速度增長，該漲幅在貧困地區尤其顯著。如果該趨勢照此發展下去，結核病病例在未來二十年極有可能以41%的漲幅繼續增長。在最初應用化療方法之後的五十年內，結核病一直都是僅次於愛滋病的，致成年人死亡的主要感染病。結核病的併發症引發了許多耐藥菌株的出現，同時與愛滋病達成共生關係。愛滋病病毒測試呈陽性，且同時感染結核病的人群，比起愛滋病病病毒測試呈陰性人群有多出30倍幾率發展成啟動的結核病。平均來講，每三個死于愛滋病的病人中，就有一人是結核病導致的。
結核病的現有治療應用了多種藥劑的組合。比如，美國公共衛生署推薦的一種配方包括首先使用異煙肼， 利福平，吡嗪醯胺和乙胺丁醇組合兩個月，然後再單獨使用異煙肼和利福平組合四個月。對於感染了愛滋病的患者，該種藥物組合的使用需延期至七個月。對於感染了耐多藥結核病的患者，該藥物組合還需添加其餘藥劑，如乙胺丁醇片，鏈黴素，卡那黴素，阿米卡星，卷麯黴素，乙硫異煙胺，環絲氨酸，環丙沙星和氧氟沙星。
為了患者和供應者的利益，可改善當前治療的新型療法被高度需要，如更短的治療週期，更少需要被監督的治療方式。在接受治療的頭兩個月，混合的四種藥物集中抑制了細菌，從而很大程度上減少了細菌數量，使患者變得不具有傳染性。在接下來的4~6個月，存于患者體內的細菌被消滅，降低復發的可能性。一種可將治療週期縮短至兩個月或更短時間的強效殺菌藥會帶來巨大的益處。同時，該藥物還應需更少的監督。顯然，既縮短治療時間，又可減少監督頻率的藥物可以帶來最大的益處。
傳染性結核病的併發症引起多重耐藥性結核病。世界範圍內，4%的情況都與多重耐藥性結核病有關。多重耐藥性結核病主要耐四種標準治療藥物中的異煙肼和利福平。如無治療，或使用普通的結核病標準療法，多重耐藥性結核病可致命。所以，該疾病的治療需使用二線藥物至兩年時間。這些二線藥物大多數有毒性，價格昂貴，且藥效低微。由於缺少有效的治療，傳染性耐藥結核病患者持續擴散了疾病。因此，對於多重耐藥性結核病，一種具有新型作用機制的新藥被高度需求。
目前，在所有臨床藥物中，可抗結核病的ATP合成酶抑制劑吸引了越來越多的眼球。專利WO2004/011436中介紹了一種可治療結核病，尤其是對感染多重耐藥性結核桿菌的結核病有效的化合物，化合物分子通式(Ia)：
根據該項研究，對抗結核病的新穎武器-TMC207被開發出來，化合物分子式(Ic)。
TMC207(同時被稱為R207910，或’J’化合物)是一種二芳基喹啉。該化合物抑制了結核分枝桿菌ATP合成酶的質子泵。TMC207是強生公司超過篩選了超過70,000個可抗腐生包皮垢分枝桿菌的化合物而獲得，該種分枝桿菌比起結核分枝桿菌生長更加迅速，可控。TMC207(Sirturo)是第一種應用新型作用機理的抗結核病，干擾能量代謝的藥物。美國食品藥物安全局和歐洲委員會分別於2012年年末和2014年三月批准了Sirturo用於成人耐多藥肺結核組合治療的一部分。
本發明致力於發明一種新型吡啶衍生化合物，抑制分枝桿菌的生長，從而達到對於結核分枝桿菌，牛分枝桿菌，鳥分枝桿菌，及海分枝桿菌引起的疾病的有效治療。
本發明提供式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中，R1選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、 S(=O)NH2、S(=O)2NH2，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-10烴基、C1-10雜烴基、C3-10環烴基、C3-10雜環烴基、被C3-10環烴基或C3-10雜環烴基取代的C1-10烴基、被C3-10環烴基或C3-10雜環烴基取代的C1-10雜烴基；m為0、1、2或3；R2選自H、鹵素、鹵代烷基、OH、CN、NH2，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基；R3選自任選被0、1、2或3個R01取代的6~12元芳基、6~12元雜芳基、6~12元芳基-亞烷基、6~12元雜芳基-亞烷基、3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元環烷基-亞烷基或3~6元雜環烷基-亞烷基；R4代表任選被0、1、2或3個R01取代的C1-8-烷基；R5和R6分別獨立地選自H、C1-8-烷基或苄基，所述C1-8-烷基任選地被0、1、2或3個F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或CF3所取代；T1和T2分別獨立地選自CH和N；X選自CH、-C(C6-12芳基)-、-C(鹵素)-,-C(C1-10烷基)-,-C(C1-10烷氧基)-,-C[N(二-C1-10烷基)]-和N；Y選自CH和N；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S(=O)2、CH3S(=O)C1-8-烷氧基和C1-8-烷基；“雜”代表雜原子或雜原子團，選自-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-NHC(=O)NH-；雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3；任選地，R5和R6共同連接到同一原子上形成一個3~6元環。
(I)
在本發明的較佳實施例中，上述R1選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、R11或，其中R11選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-6烷基、C1-6雜烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元環烴基和5~6雜環烴基。
在本發明的較佳實施例中，上述R1選自H、F、Cl、 Br、I、R101和，其中R101選自任選被1、2或3個F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3O或CF3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基 -(CH2)0-3,C3-4環烷基、和；D101選自CH2、O、S、NH和N(CH3)；以及D102為CH2或單鍵；和T101為CH或N。
在本發明的較佳實施例中，上述R1選自：
在本發明的較佳實施例中，上述R2選自H、鹵素、羥基，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在本發明的較佳實施例中，上述R2選自H、鹵素、羥基、CH3O和CF3。
在本發明的較佳實施例中，上述R3選自任選被0、1、2或3個R01取代的苯基-(CH2)0-3、萘基-(CH2)0-3和C3-6環烷基 -(CH2)0-3。
在本發明的較佳實施例中，上述R3選自：
在本發明的較佳實施例中，上述R4、R5和R6分別獨立地選自C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被0、1、2或3個F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2或S(=O)2NH2所取代。
在本發明的較佳實施例中，上述R4、R5和R6分別獨立地選自CH3和
在本發明的較佳實施例中，上述結構單元選自 和
在本發明的較佳實施例中，上述化合物選自：1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；3)1-(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇； 4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；8)1-(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇； 15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-聯吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇；19)1-(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；28)4-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；32)4-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；35)4-(二甲氨基)-1-(5-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；41)1-(5-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇； 70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇； 81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代嗎啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-嗎啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；89)1-(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；91)2-環己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇； 92)2-環戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；94)4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；95)1-(3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮雜環丁烷-3-醇；96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇；99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇；101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇；102)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(對甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 103)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；104)1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；105)2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；106)2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；107)2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；108)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；109)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；以及110)1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。
本發明還提供上述化合物的製備方法，其選自：a)在合適的催化劑和溶劑條件下，由式(II)中間體製備式(I)化合物，其中W1代表合適的離去基團： b)在合適的堿和合適的溶劑條件下，由式(III)化合物與式(IV)化合物相反應製得：；或者c)在適當條件下，由式(III)化合物五步反應製得：
本發明還提供上述化合物在製備治療結核分枝桿菌疾病藥物中的應用。
經過測試，本發明的化合物對於分枝桿菌疾病有顯著的療效，尤其對於由結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、海分枝桿菌引起的疾病。因此，作為藥物，除了以上被定義的式 (I)化合物，本發明也保護藥劑學接受的酸加成鹽或堿加成鹽、立體化學異構形式，互變異構形式。
本發明同時包含了藥劑學接受的載體，以及達到治療目的的有效分量。本發明的化合物可能被製作為不同的劑型。所有可應用的藥劑成分均可被系統性的藥劑使用參考。本發明藥劑成分的製備組合了作為活性組合的有效劑量的特定化合物(或，鹽形式)，和藥劑學接受的載體，根據藥物的施用實例，該載體的形式採用範圍廣泛。藥劑成分的施用均為同一劑型，尤其是口服，或注射。舉個例子，為了製備口服型藥劑，任何常見的藥劑媒介均可被使用，如水，甘油醇，油脂，酒精以及其他，以製備口服液(如，懸浮液，糖漿，酏劑，乳劑，溶液)；或澱粉，糖，高嶺土，稀釋劑，潤滑油，粘結劑，崩解劑，以製備固體載體(如，粉末，藥丸，膠囊，和藥片)。由於使用上的便利性，固體口服藥劑中，藥片和膠囊是最有利的藥物載體。對於注射型藥劑，一般來講，純淨水占了載體的最大比例，其他材料也會被包含，比如說增加溶解度的媒介。注射液的製備一般包含生理鹽水、葡萄糖液，或者兩者的組合。懸浮注射液的製備包含了合適的液態載體，如懸浮助劑等。製備的固體形式一般都會在使用之後立刻轉換為液體形式。
根據藥物施用模式，藥劑成為應占藥物載體總重量的0.05%到99%，更理想狀態為0.1 to 70%，更更理想狀態為1 to 99.95%，更更更理想狀態為30~99.9%。
藥品同時也有可能含有一些添加的成分，如潤滑劑，穩定劑，緩衝劑，乳化劑，粘度調節劑，表面活性劑，防腐劑，矯味劑或著色劑。一般來講，為了施藥的便利，以上添加劑都會被保持同樣的劑型，但是不同的劑量。此處的統一劑型意指相對劑量而言，物理上的離散單元，每一個單位含有以期達到治療目的事先計算好了的有效劑量，以及需要的藥劑載體。此種統 一劑型的例子包括，(刻痕、包衣)藥片、膠囊、藥丸、藥粉包、圓片、肛門塞藥、注射溶液或注射懸浮液，以及其他類似劑型，或者以上的任意配合。本發明化合物的日服量應根據化合物，施藥方式，預期療效，以及疾病情況的不同而調整。不過，一般來講，為了達到滿意的療效，日服量建議不要超過1克，例如在每公斤體重的10到50mg的劑量。
更進一步說明，本發明涉及了式(I)化合物的使用，藥劑學接受的酸加成鹽或堿加成鹽、立體化學異構形式，互變異構形式，以及任何根據上述藥劑成分而工業製造的治療分枝桿菌疾病的藥物。
因此，從另一角度來講，本發明提供了治療分枝桿菌疾病患者或感染者的方法，包括了給予患者的有效劑量，或藥劑成分。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉數個較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：圖1係依據本發明之一實施例所得之化合物在結核分枝桿菌噴霧感染小鼠體內模型藥效評估實驗，感染35天后，安樂死所有的小鼠，並取肺組織研磨後點板計算荷菌量，所得實驗結果。
為讓本發明之目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文以實施例配合所附結構圖，做詳細說明，並且提供相關名詞含義如下說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具 有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-10是由包含C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9，和C10的基團中挑選出來；C3-10是由包含C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9，和C10的基團中挑選出來。
包含C1-10烷基，C1-10雜烷基，C3-10環烷基，C3-10雜環烷基，C1-10烷基被C3-10環烷基取代或者C3-10雜環烷基取代，C1-10雜氧烷基被C3-10環烷基或者C3-10雜環烷基，但不局限於：C1-10烷基，C1-10烷基氨基，N,N-二(C1-10烷基)氨基，C1-10烷氧基，C1-10烷醯基，C1-10烷氧醯基，C1-10烷磺醯基，C1-10烷亞磺醯基，C3-10環烷基，C3-10環烷氨基，C3-10雜環烷氨基，C3-10環烷氧基，C3-10環烷醯基，C3-10環烷氧醯基，C3-10環烷磺醯基，和C3-10環烷亞磺醯基；甲基，乙基，正丙基，異丙基，-CH2C(CH3)(CH3)(OH)，環丙基，環丁基，丙基亞甲基，環丙基醯基，苄氧基，環丙基烯烴，三氟甲基，胺乙基，羥甲基，甲氧基，甲醯基，甲氧羰基，甲磺醯基，甲亞磺醯基，乙氧基，乙醯基，乙磺醯基，乙氧羰基，二甲氨基，二乙胺基，二甲胺羰基和二乙胺羰基；N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(=O)2CH3,-CH2CH2CN, ,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, ；苯基，噻唑基，聯苯基，萘基，環戊基，呋喃基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1,3-氧環，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，惡唑基，噻唑基，1,2.3-惡二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,3,4-硫代二唑基，4氫-吡喃基，吡啶基，呱啶基，1,4-二惡烷基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呱嗪基，1,3 5-三賽烷基，1,3,5-三嗪基，本並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基，苯並吡唑基，苯並噻唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，碟啶基，喹喔啉基和
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、 鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一堿或酸加成鹽。
中性形式的母體化合物可較容易通過將鹽的形式和酸或堿作用分離得到。化合物的原型與鹽的形式在物理特性(如，在極性溶劑中的溶解度)上有很大不同。
術語“藥劑學上所接受的鹽”意指公開的化合物的衍生物，而化合物的原型則是由酸鹽或堿鹽改造而來。藥劑學上所接受的鹽包括，同時不受限於--礦物質，或鹼性殘留物(如，胺)的有機酸鹽；金屬堿或酸性殘留物(如，羧酸)的有機堿鹽。藥劑學上所接受的鹽包括常見的無毒鹽，或化合物原型(如，無毒的無機/有機酸)產生的四級銨鹽。常見的無毒鹽包括，同時不受限於--衍生自無機酸或有機酸，如，乙酸氧基苯甲酸、羥乙基磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙底酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇醯對氨苯基砷酸、已基間苯二釀酸、海巴明酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥基磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、恭磺酸鹽、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸、丁二酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸。
藥劑學上接受的鹽均可由包含一部分酸或堿的化合物的原型合成。一般來講，這種鹽可由游離酸或游離堿，在水或有機溶劑(普遍為無水仲介，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇， 或乙腈)或兩者混合的環境中，與另一種合適的堿或酸反應，製備而得。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。本文中消旋體、雙非外消旋體和外消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
理想地，式I化合物是一個特定的對映異構混合體(在下文中被稱為非對映異構體A或B)，以此與其他非對映異構體進行區分。由於式I化合物擁有兩個手性中心，化合物因此被判斷為一混合物，尤為一(R,S)和(S,R)對映體的外消旋混合物，或為一(R,R)和(S,S)對映體的外消旋混合物。在下文敘述中，此混合物中的兩個對映體被稱為非對映異構體A或B。是否將外消旋混合物定義為A或B，取決於該物哪一個首先被合成步驟分離(A或B)。更理想來講，式I化合物是一個特殊的對映異構體(區別於其他對映異構體)。由於式I化合物擁有兩個手性中心，化合物因此被判斷為(R,S),(S,R),(R,R)或(S,S)對映異構體。在下文中的對應敘述分別為：A1,A2,B1或B2。是否將對映異構體定義為A1,A2,B1或B2，取決於該物是否由合成步驟第一個或者第二個被分離，以及是否從非對映異構體A或B被分離。
尤為感興趣的是這些化合物具有式(I)的結構，且具有單一構型的化合物。
根據CAS-標準命名法，當某分子記憶體在已知的絕對構型的兩個立體中心時，R或者S符號需要標記在最低序號的 手性中心，即參考中心上(根據卡恩-英格爾一普雷洛格規則)。相對而言，[R*,R*]或[R*,S*]標記指示出第二個立體中心的構型，R*通常被稱為參考中心，而[R*,R*]表示具有同樣手性的中心，[R*,S*]表示具有不同手性的中心。比方說，如果分子內最低編號的手性中心具有S構型，第二手性中心具有R構型，那麼相對應的符號即為S-[S*,S*]。當"α"和"β"標記也被運用時，在最低元素數量的環上的，不對稱碳原子上，最優先的取代基的位置，總是被環系標記為平面上的"α"位置。相對於參照碳原子上最優先取代基的位置，在平面上同一邊的另一個不對稱碳原子最優先取代基的位置被標記為"α"，在平面上另一邊的被標記為"β"。
當一個特定立體異構體被指定時，這說明該特定結構的含量是自由的，也就是說，其他異構體的含量低於50%，最好是低於20%，最最好是低於10%，最最最好是低於5%，更好是低於2%，最優選的是低於1%。因此，當一個分子式(I)的化合物被確認為(R,S)時，也就是說，該化合物(S,R)的同分異構體是步含有的。
式I化合物以及一些化合物中間體總是有至少兩個立體中心，從而衍生出至少4種不同的結構。
式I化合物可以以對映異構混合物(特別是外消旋混合物)的形式被合成，也可根據常規步驟被分離。式I的外消旋化合物與一種手性酸反應，有可能會被轉化為相對應的非對映體的鹽的形式。該非對映鹽可被後續步驟分離，如，通過選擇性結晶或分離結晶，對映異構體可被鹼金屬分離。另一種分離式I化合物的非對映鹽的方法為使用一個手性固定相的液相分離。更好的，如果想得到一個特定的立體異構體，化合物可通過特殊的立體方法製備。這類方法的優越性為可從純淨的原料來引入立體構象。
式I化合物的互變異構形式也包含在具有式(I)的化 合物中。比如，將一個烯醇轉換為一個酮(酮-烯醇互變異構)。本文中式(I)化合物或化合物中間體的互變異構體也在本發明的保護範圍內。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
此處使用的“被取代”意指某原子上的一個或多個氫原子被某特定基團所取代，這種情況包括氘(D)原子，一種氫原子同位素，使得原原子的化合價無法溢出，因此使得化合物更加穩定。當該取代基團為酮(如，=O)時，原子上的兩個氫被取代。酮不可取代芳香環上的部位。此處使用的“任意被取代”意指無論某原子能被取代基替換與否，在無特例情況下，只要化學上能實現的，取代基的種類和數量不受限制。
當任意變數(如，R)在化合物的構成或分子式中多次出現的時候，該變數每次出現的定義與其餘出現次數的定義無關。因此，若某基團被0-2個R基團取代，也就是說，該基團可能會被最多兩個R任選取代，該處的任意R的定義與其(R)原本定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當某取代基的化學鍵與連接環上兩原子的化學鍵相交時，說明該取代基可與環上任意原子成鍵。當某取代基連接的原子並沒有指明的時候，該取代基可以與任意原子成鍵。取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。例 如，結構單元或表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、 -C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR””C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R”'、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6-或7-元環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素，-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR””C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R”’、R””和R””’獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R”’、R””和 R””’基團時的每個這些基團。芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。
“鹵代”或“鹵素”，作為其本身，或作為另一取代基的部分，除非特例條件下，意指氟，氯，溴，或碘原子。另外，“鹵代烷基”意為包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。比如，“鹵代(C1-C4)烷基”意為包括而不受限於，三氟甲基，2,2,2-三氟乙酯基，4-氯化丁基，3-溴丙基，以及其他。
關於鹵代烷基的例子包括，而不受限於，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”意指以上被定義的，且伴有通過氧橋連接的碳原子特定數目的，任何烷基。C1-6烷氧基意為包括C1,C2,C3,C4,C5，和C6的烷氧基。烷氧基的相關例子包括，而不受限於，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，正戊氧基，和仲戊氧基。“環烷基”意指飽和環，如，環丙基，環丁基，或環戊基。3-7環烷基意指包括了C3,C4,C5,C6，和C7的環烷基。“鏈烯基”意指直鏈或支鏈的烴鏈，同時，一個或一個以上的非飽和C-C鍵可能在鏈上任意一個穩定的位置出現，比如乙烯基和丙烯基。
此處使用的“鹵代”或“鹵素”意指氟代，氯代，溴代，碘代。
此處的“雜的”意為，除非有特例情況出現，“雜原子”或“雜自由基”(即，含有雜原子的自由基)，包括除了碳原子和氫原子以外的所有原子，同時包括具有上述雜原子的自由基。相關例子包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，硒(Si)，鍺(Ge)，鋁(Al)和硼(B)，同時還包括被任意取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-，或-S(=O)N(H)-。
本文所用的“環”表示被取代或未被取代的環烷基、 被取代或未被取代的雜環烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的雜芳基。所謂的環包括稠環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5~7元環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7元環”包括例如苯基吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7元雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
如本文所用，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的5、6或7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。
橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。 優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、異苯並呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2，5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、異惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物，例如上述雜環。
術語“烴基”或較之更為低級的定義(如，烷基、鏈烯基、炔基，和苯基等)，作為其本身或另一個取代基的一部分，意指，除非在特殊情況下，一個直鏈或者支鏈，或環狀碳氫自由基，或以上的任意組合。其可以是完全飽和的、單不飽和的、或多不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，也可包括雙價或多價的自由基，碳原子數目是既定的(如，C1-C10代表1到10個碳原子)。“烴基”包括而不限於，脂肪族烴基和芳香族烴基。脂肪族烴基有直鏈的和環狀的，尤其包括而不受限於烷基、鏈烯基、炔基。芳香族烴基包括而不受限於，6-12元芳香族烴基，比如，苯基，和富馬酸二甲酯。在某些情況中，“烷基”意指一個直鏈或支鏈，或者以上的組合，可以是完全飽和的、單不飽和的、或多不飽和的，也可包括雙價或多價的自由基。飽和的烴基自由基的例子包括而不受限於，基團(如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，異丁基，第二丁基，環乙基，(環乙烷)甲基，環丙烷甲基)，正戊基，正己基，正庚基，正辛基以及其他的同系物和同分異構體。一個不飽和的烷基包括一個或多個雙鍵或三鍵。不飽和烷基的示例為但不受限於，乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-異戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
術語“雜烴基”或其下游的概念(如，雜烷基，雜鏈烯基，雜炔基，和雜芳基等)作為其本身或者在與另一個概念的組合中，除非特例，意指一個穩定的直鏈或支鏈，或者環烴自由基，或者由以上任意組合，包含了指定的碳原子個數和至少一個雜原子。在某些情況中，“雜烷基”作為其本身或者在與另一個概念的組合中，意指一個穩定的直鏈或支鏈，或者其上的組合，包含了指定的碳原子個數和至少一個雜原子。典型的情況包括，雜 原子來自於包含B,O,N和S的基團，且氮、硫原子可被任意地氧化，氮原子可被任意地四級銨化。雜原子B,O,N和S可以在雜烴基(包括烴基連接分子其餘部分的部位)內部任意位置被替換。示例包括而不受限於，-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-CH2-CH=N-OCH3，和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多可有兩個連續雜原子，如，-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”，“烷氨基”，和“烷硫基”(或硫代烷基)，在常規意義上被使用，分別意指通過一個氧原子，一個氨基，或一個硫原子連接分子剩餘部分的烷基。
術語“環烴基”，“雜環烴基”，或其他更低級的概念(如，芳基，雜芳基，環烷基，雜環烷基，環烯基，雜環烯基，環炔基，和雜環炔基等)，作為其本身或者在與另一個概念的組合中，除非特例，分別代表了“烴基”或“雜烴基”的環狀形式。另外，就雜烴基或雜環烴基(如，雜烷基和雜環烷基)來講，一個雜原子可以佔據該雜環連接分子剩餘部分的位置。環烷基的相關例子包括而不受限於，環戊基，環己基，1-環己烯基，3-環己烯基，環庚基，及其他。雜環烷基的非限制性例子包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)，1-呱啶基，2-呱啶基，3-呱啶基，4-嗎啉基，3-嗎啉基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫噻吩-2-基，四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基，2-呱嗪基。
“芳基”意為，除非特例，一種多不飽和的，芳香族的，單環或多環(通常1到3個環)融合或共價連接的取代基。“雜芳基”意指包含了1到4個雜原子的芳基(或環)。典型的雜原子通常為B,N,O和S，且氮和硫原子可被隨意地氧化，氮原子可被隨意地四級銨化。一個雜芳基可以通過一個雜原子連接分子的剩餘部分。芳基和雜芳基的示例包括但不局限於苯基，1-萘基，2- 萘基，4-聯苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-惡唑基，4-惡唑基，2-苯基-4-惡唑基，5-惡唑基，3-異惡唑基，4-異惡唑基，5-異惡唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯並噻唑基，嘌呤基，2-苯並咪唑基，5-吲哚基，1-異喹啉基，5-異喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，和6-喹啉基。以上所有芳基和雜芳基環的取代基都來自於被描述如下的取代基。
為了方便，當“芳基”被使用於與其他詞彙的組合時(如，芳氧基，芳硫基，芳烷基)，同時包括了以上所定義的所有芳基和雜芳基環。因此，“芳烷基”即包括了一個芳基連接一個烷基(如，苯甲基，苯乙基，吡啶甲基及其他)中的自由基。烷基的碳原子(如，一個亞甲基)，可被替換(如，一個氧原子，比如苯氧甲基，2-吡啶氧基，3-(1-萘氧基)丙基，及其他)。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不受限於“氮保護基”，“羥基保護基”，和“硫保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明採用下述縮略詞：LDA代表二異丙基氨基鋰；TMPLi代表2,2,6,6-四甲基呱啶鋰；DCM代表二氯甲烷；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；PCC代表氯鉻酸吡啶；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；THF代表四氫呋喃；DCE代表1,2-二氯乙烷；FA代表甲酸；MeCN代表乙腈；Pd/C代表鈀碳；BF3-Et2O代表三氟化硼乙醚複合物；TBAF代表四丁基氟化銨；TLC代表薄層色譜法；HPLC代表高效液相色譜法；SFC代表超臨界流體色譜；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀；Pd(PPh3)Cl2代表雙三苯基膦二氯化鈀。
接著，本發明所提供之式(I)的化合物可以經由如下說明之方法進行合成。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法，一系列的合成步驟來製備。一般來講，式(I)的化合物，可根據式(II)的中間體製備而成。W代表了一個合適的離去基團，比如鹵素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反應。相反來講，W也可以代表一種芳基硼酸酯，與芳基鹵反應。該反應要求合適的催化劑(如，Pd(dppf)Cl2)，合適的堿(如，K2CO3)，合適的溶劑(如，1,4-二氧六環/水)。根據反應流程1，該反應更偏好於在高溫下進行。
反應流程1如下所示，其中所有變數和式(I)定義的相同。
起始原料式(II)所示的化合物可根據本技術領域人員熟知一般反應步驟製備。下述說明之反應流程2為其中一例。
反應流程2如下所示，其中所有變數和式(I)定義的相同。
反應流程2的步驟A是把雙溴雜環和苯甲醛反應，該反應需要合適的堿(如，正丁基鋰)，以及合適的溶劑(如，THF)。該反應進行所需溫度為-78℃到-50℃。在接下來的步驟B中，從上步得來的的加合物與三乙基矽烷、三氟化硼，在DCM中高溫反應。步驟C將應用了正丁基鋰和DIPA在THF溶劑中反應。該步驟所需溫度為-78℃到-50℃。在接下來的步驟D中，溴化物II-a與雙聯頻哪醇硼酸酯在合適的催化劑(如Pd(dppf)Cl2)，合適的堿(如乙酸鉀)和合適的溶劑(如1,4-二氧六環)中反應。該反應偏好在高溫下進行。
很顯然在前後提及的反應中，反應產物可以從反應 介質中分離，有需要時還可以更進一步用本技術領域人員熟知的純化方法，如萃取，結晶化，和層析提純。更顯然，對於存在一個以上對映體的反應產物，式(I)的化合物可以通過本技術領域人員熟知的分離方法，特別是製備色譜法，比如製備型HPLC，SFC等分離成其同分異構體。
式(I)所示的化合物也可以由式(III)所示的中間體與式(IV)所示的中間體根據下述中之反應流程3製備而成。
反應流程3如下所示。
在合適的堿(如，二異丙胺)與合適的溶劑(如，四氫呋喃)中，加入正丁基鋰，所有變數與式(I)所定義的相同。攪拌可提升反應速率，反應所需溫度為-78℃到-50℃。
式(III)和式(IV)中間體或者合成其的起始原料或者可於市場購買獲得，也可通過本技術領域人員熟知的一般反應製備獲得。比如，式(III)的中間化合物可根據反應流程4製備而成。
反應流程4如下所示，所有變數和式(I)所定義的相同。
反應流程4的步驟A中，原始材料的W代表了一個離去基團，比如鹵素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反應。該反應要求合適的催化劑(如，Pd(dppf)Cl2)，合適的堿(如，K2CO3)，合適的溶劑(如，1,4-二氧六環/水)。該反應更偏好於在 高溫下進行。在接下裡的步驟B中，加合物與苯甲醛衍生物反應，該反應需要合適的堿(如，TMPLi或LDA)，溶劑(如，THF)。該反應應在-78℃到20℃的溫度區間內進行。在接下來的步驟C中，羥基在矽烷(如，三乙基矽烷)中被還原。該反應需在TFA，以及高溫下進行。
式(IV)所示的中間化合物或可於市場購買獲得，或可根據本技術領域人員熟知的一般反應流程製備獲得。比如，式IV的中間化合物可根據反應流程5製備而成。
反應流程5如下所示。
反應流程5包含將R3的乙醯基衍生物(如，環己基乙酮)，和多聚甲醇，以及一種一級胺或二級胺HNR4R5(偏好鹽的形式)，在一個合適的酸(如，鹽酸)，一種合適的溶劑(如，醇類，比如乙醇)中反應。該反應偏好在高溫環境中進行。
式(I)所示的化合物，也可根據式(III)所示的中間化合物作為起始材料，通過反應流程6製備而成。
反應流程6如下所示。
在根據反應流程3中沒有成功製備的化合物，可以根據反應流程6製備而成。所有變數與式(I)所定義的相同。式III作為反應流程6中步驟A的原始材料，與苯甲醛衍生物反應。該反應要求合適的堿(如，TMPLi或LDA)，溶劑(如，THF)，適宜溫度為-78℃到20℃。在接下來的步驟B中，醇被氧化劑(如，PCC或戴斯馬丁)氧化。反應溶劑為DCM等。步驟C中，羰基在有機金屬試劑(如，烯丙基溴化鎂)和一種合適的溶劑(如，THF)中進行加成反應。步驟D中，烯烴在一個合適的溶劑中被氧化劑(如，OsO4/NaIO4)氧化，通常需要加入2,6二甲基吡啶。在接下來的步驟E中，上步反應的中間化合物與一級胺或二級胺(HNR5R6)的鹽的形式，在還原胺化條件下到達引入氨基(-NR5R6)的反應。該反應需在合適的還原劑(如，NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，合適的溶劑(如，二氯乙烷，甲醇或二氯乙烷)中進行。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
式(I)所示的化合物也可以由式(I)所示化合物其本身通過本技術領域熟知的官能團轉化而成。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑 和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本發明中的氨基)選擇合適的保護基。對於經過訓練的從業者來說，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是這方面的權威。本發明引用的所有參考文獻整體上併入本發明。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的(ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
用配有Shimadzu SIL-20A自動進樣器和日本島津DAD：SPD-M20A探測器的島津LC20AB系統進行高效液相色譜分析，採用Xtimate C18(3m填料，規格為2.1 x 300mm)色譜柱。0-60AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以100%A(A為0.0675% TFA的水溶液)開始洗脫，並以60% B(B為0.0625% TFA的MeCN溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以60% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到100：0，總執行時間為6分鐘。10-80AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以90%A(A為0.0675 %TFA的水溶液)開始洗脫，並以80%B(B為0.0625%TFA的乙腈溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以80% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到90：10，總執行時間為6分鐘。柱溫為50℃，流速為0.8mL/min。二極體陣列檢測器掃描波長為200-400nm。
在Sanpont-group的矽膠GF254上進行薄層色譜分析(TLC)，常用紫外光燈照射檢出斑點，在某些情況下也採用其他方法檢視斑點，在這些情況下，用碘(10g矽膠中加入約1g碘並徹底混合而成)、香草醛(溶解大約1g香草醛於100mL 10% H2SO4中製得)、茚三酮(從Aldrich購得)或特殊顯色劑(徹底混合(NH4)6Mo7O24‧4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL濃H2SO4而製得)展開薄層板，檢視化合物。採用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公開技術的類似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)矽膠上進行快速柱色譜。快速柱色譜或薄層色譜的常用溶劑是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281 Prep LC 322系統上採用吉爾森UV/VIS-156探測器進行製備色譜分析，所採用的色譜柱是Agella Venusil ASB Prep C18,5m、150 x 21.2mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150 x 30mm；Boston Symmetrix C18,5m、150 x 30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150 x 30mm。在流速約為25mL/min時，用低梯度的乙腈/水洗脫化合物，其中水中含有0.05% HCl、0.25% HCOOH或0.5% NH3‧H2O，總執行時間為8-15分鐘。
用帶有Agilent1260自動進樣器和Agilent DAD：1260檢測器的Agilent 1260 Infinity SFC系統進行SFC分析。色譜柱採用Chiralcel OD-H 250 x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D.,5um。OD-H_5_40_2.35ML的色譜條件：Chiralcel OD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D.,5um填料)，流動相為40%乙醇(0.05%DEA)-CO2；流速為2.35mL/min；檢測波長為220nm。AS-H_3_40_2.35ML色譜條件：Chiralpak AS-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D.,5um填料)；流動相為40%甲醇(0.05% DEA)-CO2；流速為2.35mL/min，檢測波長為220nm。OD-H_3_40_2.35M色譜條件：Chiralcel OD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D，5um填料)，流動相為40%甲醇(0.05% DEA)-CO2，流速2.35mL/min，檢測波長為220nm。AD-H_2_50_2.35ML色譜條件：Chiralpak AD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D，5um填料)，流動相為50%甲醇(0.1% MEA)-CO2，流速為2.35mL/min，檢測波長為220nm。
在使用Gilson UV檢測器的Waters Thar 80 Pre-SFC系統上進行製備型SFC分析，所採用的色譜柱為Chiralcel OD-H(規格為250 x 4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(規格為250 x 4.6mm I.D，5m填料)。在流速約為40-80mL/min時，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脫化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05% NH3‧H2O、0.05% DEA或者0.1% MEA，總執行時間為20-30分鐘。
本發明提供了新型化合物，主要是吡啶衍生物。此類型化合物可抑制分枝桿菌的生長，從而在可用於治療由分枝桿菌引起的相關疾病，尤其是針對由結核分枝桿菌，牛分枝桿菌，鳥分枝桿菌，和海分枝桿菌引起的疾病。
接著，下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。其中實驗部分如下說明。
某些化合物或中間體的手性中心碳原子的絕對立體構型，或雙鍵的構型，並沒有被實驗測試。在這種情況中，首先 被分離的異構體被標為"A"，其次被分離的被標為"B"。任何一個本專業技術人員可以通過某些方法將"A"和"B"異構體進行明確的區分，如NMR。此方法是最為合適的判斷立體構型的方法。
當"A"和"B"是異構體(尤其是對映異構體)的混合體時，可被進一步分離，在此情況下被第一個分離出來的部分被稱為"A1"和"B1"，第二個被分離出來的部分被稱為"A2"和"B2"。專業人員可以通過某些方法將"A1","A2"和"B1","B2"(對映)異構體進行明確的區分，如X射線衍射。
當非對映異構或對應異構的最終化合物或中間體被轉換為另一種最終化合物或中間體時，新產物的非對映異構體(A或B)，或對映異構體(A1,A2,B1,B2)，都來自於前一種產物的相對應部分。
下文闡述的實例都是通過此處說明的方法進行製備，分離及描述特徵的。下文的實例僅僅只是本發明範圍內具有代表性的一部分，而非發明全部。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體A和中間體B的製備，其製程步驟如下流程圖所示。
步驟1：形成(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將3,5-二溴代-2-甲氧基吡啶(118g,443mmol)溶於1.2L無水乙醚中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，195mL,487mmol)，保持溫度，攪拌0.5小時，將苯甲醛(47.0g,443mmol)溶在100mL無水乙醚中，-78℃下慢慢加入到反應體系中，將混合物慢慢升溫至15-25℃，攪拌1小時。用600mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合併有機相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=50/1~10/1)分離得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,56.0%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：294.0(M+1)。
步驟2：形成3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
將(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,264mmol)溶在500mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(61.3g,529mmol)和三氟化硼(103.2mL,872mmol)，加熱至60℃，反應2小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯=10/1)監測反應完成。將反應液濃縮，用飽和碳酸鈉溶液中和，二氯甲烷每次200mL萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=50/1~20/1)分離得到3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(65.0g,93.5%收率)，為無色油狀物。LCMS(ESI) m/z：278.0(M+1)。
步驟3：形成1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(32.7g,324mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，129mL,324mmol)，保持溫度攪拌0.5小時。將3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(60.0g,216mmol)溶在150mL無水四氫呋喃中，-70℃慢慢加入到反應體系中，加完後保持-70℃攪拌1小時。將3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(58.8g,259mmol)溶在150mL無水四氫呋喃，-70℃慢慢加入到反應液中，繼續攪拌1~2小時。用600mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=100/1~30/1)分離得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中間體A)(48g，43.1%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：505.1(M+1)。
步驟4：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中間體A)(10.0g,19.0mmol)，雙聯頻哪醇二硼(9.04g,35.61mmol)和醋酸鉀(3.88g,39.5mmol)溶在100mL二氧六環中加入Pd(dppf)Cl2(1.44g,1.97mmol)，將反應液加熱到80℃，攪拌16小時。加入200mL水，用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)分離得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中間體B)(9.50g,86%收率)。LCMS(ESI)m/z：553.3(M+1)。
接著，本發明的具體實施提供說明如下。為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
實施例1：2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈，其結構如下所示。
氮氣保護下，取中間體A(1.00g,1.98mmol),(2-氰基苯基)硼酸(349mg,2.37mmol)，乙酸鉀(388mg,3.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(92mg,0.1mmol)加入到二氧六環/水(10mL/2 mL)的混合溶劑中，反應液加熱到80℃並在這溫度氮氣保護下攪拌5小時。LCMS監測反應完全。反應混合物加入到水(30mL)中。同時用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，乾燥，濃縮得到粗品化合物，通過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈15%-45%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B.組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物147(A1)(42.14mg,4.14%收率)與化合物148(A2)(30.89mg,2.96%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物149(B1)(40.09mg,3.84%收率)和化合物150(B2)(42.51mg,4.07%收率)，為白色固體。化合物147(A1)/化合物148(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.69-8.57(m,1H),8.51(br.s.,2H),8.01(d,J=7.53Hz,1H),7.92-7.79(m,7H),7.72-7.61(m,3H),7.59-7.45(m,3H),7.44-7.25(m,7H),5.77(s,1H),3.43-3.27(m,3H),3.08-2.94(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.36(s,8H),2.18(m,1H)。化合物149(B1)/化合物150(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.80(br.s.,1H),8.65(m,1H),7.92(d,J=7.40Hz,2H),7.83-7.48(m,7H),7.29(t,J=7.59Hz,1H),7.06(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.94-5.81(m,1H),4.16(br.s.,3H),2.82-2.97(m,1H),2.65-2.48(m,1H),2.27(br.s.,7 H),2.05-2.15(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：528.3(M+1)。
實施例2：1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將中間體B(2.00g,3.62mmol)，1,2-二溴苯(1.02g,4.34mmol)，乙酸鉀(710mg,7.24mmol)與四(三苯基磷)鈀(209mg,0.18mmol)加入到二氧六環/水(20mL/4mL)的混合溶液中，升高溫度到80℃，保持溫度氮氣保護下攪拌16小時。LCMS監測反應完全。反應混合物加入到水(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到粗品化合物，通過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物123(A1)(104.16mg,4.95%收率)與化合物124(A2)(33.73mg,1.60%收率)，白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物125(B1)(13.73mg,0.65%收率)與化合物126(B2)(26.50mg,1.26%收率)，白色固體。化合物123(A1)/化合物124(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.63(d,J=8.53Hz,1H),8.49(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.99(d,J=7.40Hz,1H),7.90-7.78(m,4H),7.75-7.59(m,6H),7.50(t,J=6.78Hz,1H),7.44-7.24(m,8H),7.10(d,J=7.53Hz,1H),5.75(s,1H),3.36(s,3H),3.10(br.s.,1H),2.81(br.s.,1H),2.44(s,6H),2.34-2.18(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：583.0 (M+1)。化合物125(B1)/化合物126(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.68(br.s.,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J=2.38Hz,1H),7.89(d,J=8.16Hz,1H),7.84(d,J=7.15Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.68(d,J=7.91Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.83(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.78(d,J=12.42Hz,1H),2.17-2.32(m,2H),2.12(s,6 H),2.01(br.s.,1H)。LCMS(ESI)m/z：583.0(M+1)。
實施例3：1-(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，由中間體A與環丙基硼酸反應製得產物，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈70%-100%；水(0.225% HCl)；25mL/min)得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物5(A1)(5.64mg,0.66%產率)and化合物6(A2)(10.21mg,1.2%產率)，白色固體.組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物7(B1)(17.62mg,2.09%產率)與化合物8(B2)(18.30mg，2.14%產率)，白色固體。化合物5(A1)/化合物6(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.64(br.s.,1H),8.17 (br.s.,1H),7.81-7.94(m,3H),7.56-7.71(m,2H),7.48(t,J=6.90Hz,1H),7.28(t,J=7.78Hz,1H),7.10(br.s.,2H),6.91-6.80(m,3H),5.75(br.s.,1H),4.14-4.01(m,3H),2.64(d,J=12.30Hz,1H),2.21-1.81(m,11H),1.31(br.s.,1H),1.05-0.94(m,2H),0.75-0.62(m,2H)。化合物7(B1)/化合物8(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.53(d,J=8.78Hz,1H),8.02(d,J=7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=8.03Hz,1H),7.73(d,J=7.53Hz,2H),7.66(d,J=7.78Hz,1H),7.57(t,J=7.78Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.29-7.23(m,1H),4.62(br.s.,1H),3.23(s,3H),2.62(d,J=13.05Hz,1H),2.19(t,J=13.43Hz,2H),2.01(s,7H),1.90(br.s.,1H),1.71(d,J=4.77Hz,1H),1.31(s,1H),0.89(d,J=7.53Hz,3H),0.61-0.43(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：467.3(M+1)。
實施例4：4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，由中間體A與4-吡啶硼酸反應製得產物，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：15%-45%；H2O(+0.225% HCOOH)；25mL/min)得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物13(A1)(50.24mg,1.2%產率)與分離得到化合物14(A2)(47.56mg,1.19%產率)，白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,AS-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物15(B1)(20.43mg,0.51%產率)與化合物16(B2)(29.37mg,0.73%產率)，白色固體。化合物13(A1)/化合物14(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.83-8.59(m,4H),8.54(d,J=2.26Hz,1H),8.47(s,1H),7.96-7.80(m,2H),7.73(d,J=8.03Hz,4H),7.53(t,J=7.15Hz,1H),7.33(t,J=7.78Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.98-6.84(m,3H),5.89(br.s.,1H),4.21(s,3H),3.06(br.s.,1H),2.76(br.s.,1H),2.40(s,6H),2.20(d,J=8.03Hz,2H)。化合物15(B1)/化合物16(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.74(d,J=2.51Hz,1H),8.58(d,J=6.27Hz,3H),8.13(d,J=7.28Hz,1H),8.02(d,J=2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J=7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J=14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：504.3(M+1)。
實施例5：4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，由中間體A與4-吡啶硼酸反應製得產物，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：30%-54%；H2O(+0.25% HCl)；25mL/min)得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min； 220nm)分離得到化合物17(A1)(64.8mg,1.8%產率)與化合物18(A2)(83.3mg,2.4%產率)，白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,AS-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物19(B1)(64.38mg,1.8%產率)and化合物20(B2)(69.52mg,2.0%產率)，白色固體。化合物17(A1)/化合物18(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.70(d,J=1.6Hz,1H),8.63(d,J=2.4Hz,1H),8.57(d,J=6.4Hz,2H),8.14(d,J=6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.75(d,J=6.4Hz,2H),7.68-7.57(m,2H),7.49-7.20(m,6H),5.60(s,1H),3.64(s,3H),2.18-1.86(m,10H)。化合物19(B1)/化合物20(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.74(d,J=2.51Hz,1H),8.58(d,J=6.27Hz,3H),8.13(d,J=7.28Hz,1H),8.02(d,J=2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J=7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J=14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：504.3(M+1)。
實施例6：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇，其結構如下所示。
形成實施例6之步驟如下說明。
步驟1：形成第三丁基3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯，其結構如下所示。
氮氣保護下，在-78℃，將第三丁基吡咯烷酮3-酮-1-羧酸酯(5.0g,27mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液緩慢滴加到LiHMDS(30mL,30mmol,1M in THF)的四氫呋喃(100mL)溶液中。加畢，在此溫度下攪拌十五分鐘後，把1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺(11.35g,30mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入到反應液中，保持在-78℃攪拌反應3小時，然後升到30℃反應1小時。反應液用碳酸氫鈉溶液(10%,500mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相用鹽水(100mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品通過矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1到10/1)得到第三丁基3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(5.1g,60%收率)，為黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 5.73-5.61(m,1H),4.22-4.08(m,4H),1.41(s,9H)。
步驟2：形成第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼戊烷-2-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯，其結構如下所示。
在25℃條件下，把第三丁基3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(600mg,1.9mmol)，頻那醇硼酸酯(480mg,1.9mmol),Pd(dppf)Cl2(140mg,0.19mmol)，二苯基膦基二茂鐵(100mg,0.19mmol)與乙酸鉀(550mg,0.57mmol)溶解在二氧六環(10mL)中。反應體系用氮氣置換三次後加熱到80℃反應四個小時。反應液濃縮直接矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=50/1~10/1)分離得到第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基 硼酸-2-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(400mg,72%收率)，為黃色液體。
步驟3：形成第三丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-溴-2甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(1.00g,1.98mmol)，第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸-2-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(643mg,2.18mmol),Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)與乙酸鉀(582.95mg,5.94mmol)混合在二氧六環(10mL)與水(2mL)中，加熱到80~90℃攪拌16小時。反應液冷卻後傾倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機相有飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮的到粗品通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯：30/1到5/1)分離得到第三丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(500mg,42.7%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：594.3(M+1)。
步驟4：形成第三丁基1 3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯。
將第三丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1氫-吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)與幹鈀碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25~30℃下，15psi氫氣氛圍中反應5小時。反應物過濾，濃縮得到第三丁基1 3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,crude)，白色固體。粗品未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：596.3(M+1)。
步驟5：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇，其結構如下所示。
在20~30℃條件下，將第三丁基1 3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)與三氟乙酸(2mL)的混合溶劑中攪拌2小時。然後反應液濃縮，通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈10%-40%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(sfc 80；AD-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物57(A1)(46.6mg,11.2%收率)與化合物58(A2)(64.7mg,15.5%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合 物59(B1)(26.9mg,6.46%產率)和化合物(B2)(19.47mg,4.68%收率)，為白色固體。化合物57(A1)/化合物58(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(br.s.,1H),8.50(s,2H),8.33(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,2H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.14(s,3H),3.75(t,J=9.7Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.30-3.02(m,1H),2.94(br.s.,1H),2.66-2.43(m,2H),2.31(br.s.,6H),2.22-1.99(m,3H)。化合物59(B1)/化合物60(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.44(br.s.,3H),8.20-8.07(m,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.53(m,6H),7.47-7.31(m,5H),5.71(s,1H),3.62-3.42(m,5H),3.30-3.10(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.63-2.54(m,7H),2.40-2.20(m,3H),1.90(d,J=5.9Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：496.3(M+1)。
實施例7：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(500mg,1.0mmol)與氰基硼氫化鈉(100mg,1.5mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然後加入2mL甲醛水溶液，在25~30℃下攪拌5h。然後反應液過濾，濾液旋幹並通過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈；10%-40%；水(0.225% FA)；25mL/min)分離得到化合物61(A)(222.21mg,43.2%收率)與化合物62(B) (124.27mg,29.5%收率)，為白色固體。化合物61(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.67(br.s.,1H),8.47(s,2H),8.30(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.95-7.77(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.47(m,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.12(br.s.,3H),3.80-3.37(m,5H),3.13-2.98(m,4H),2.88(br.s.,1H),2.58-2.44(m,7H),2.35-2.06(m,3H)。化合物62(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.45(s,3H),8.19-8.07(m,2H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.74-7.67(m,3H),7.53(s,1H),7.49-7.28(m,6H),5.71(s,1H),3.67-3.37(m,7H),3.26-2.96(m,6H),2.57(s,6H),2.45-2.23(m,3H),2.06-1.89(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：510.3(M+1)。
實施例8：形成1-(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇，其結構如下所示。
實施例8的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(5-(環戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將中間體A(1.00g,1.98mmol)，環戊基-1-烯-1-基硼酸(243.6mg,2.18mmol),Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)與乙酸鉀(582.95g,5.94mmol)加入到二氧六環(10mL) 與水(2mL)中，加熱到80~90℃並攪拌16h。反應液冷卻並倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，該粗品通過矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯：30/1到5/1)得到1-(5-(環戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,76.89%收率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：493.3(M+1)。
步驟2：形成1-(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-(環戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,1.52mmol)與幹鈀碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25~30℃下，氫氣(15psi)氛圍中攪拌5h。反應液過濾，濾液旋幹通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34%-64%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物63(A1)(43.63mg,5.8%收率)和化合物64(A2)(43.96mg,5.85%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物65(B1)(32.98mg,4.39%收率)和化合物66(B2)(31.3 mg,4.16%收率)，為白色固體。化合物63(A1)/化合物64(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.65(br.s.,1H),8.55(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.99-7.77(m,3H),7.73-7.58(m,2H),7.50(t,J=7.72Hz,1H),7.29(t,J=7.78Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.94-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),3.06(quin,J=8.38Hz,1H),2.71(br.s.,1H),2.30(br.s.,1H),2.19-1.56(m,16H)。化合物65(B1)/化合物66(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61-8.45(m,1H),8.17(br.s.,1H),8.06(d,J=7.28Hz,1H),7.82(d,J=8.28Hz,1H),7.75-7.53(m,4H),7.49-7.25(m,6H),5.65(s,1H)3.34(d,J=5.65Hz,3H),2.93(d,J=8.91Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.64(d,J=10.04Hz,1H),2.45-2.23(m,7H),2.15(d,J=12.17Hz,1H),1.97-1.66(m,5H),1.40(d,J=8.91Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：495.3(M+1)。
實施例9：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例9的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(5-(3,6-二氫-2氫-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將中間體A(1.2g,2.37mmol),2-(3,6-二氫-2氫-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.55g,2.61mmol)乙酸鉀(704mg,7.11mmol)溶解在二氧六環(10mL)與水(2mL)的混合溶劑中。氮氣保護下，Pd(dppf)Cl2(176mg,0.24mmol)加入到反應液中。反應液升高溫度到80℃並攪拌2h。水(100mL)加入到反應液中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，用矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1~2/1)分離純化得到1-(5-(3,6-二氫-2氫-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.70g,58%)，白色固體。LCMS(ESI)m/z：509.3(M+1)。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-(3,6-二氫-2氫-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.7g,1.38mmol)與幹鈀碳(70mg)加入到甲醇(20mL)中，在25~30℃氫氣(50psi)氛圍下攪拌5h。反應液過濾，濾液旋幹通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：27%-57%；H2O(+0.0023 FA)；25mL/min)分離得到組分A與組分B。組分A 通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,ID-5um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物75(A1)(29.60mg,16.9%收率)與化合物76(A2)(33.08mg,18.9%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物77(B1)(12.08mg,6.9%收率)與化合物78(B2)(12.75mg,7.3%收率)，為白色固體。化合物75(A1)/化合物76(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(s,1 H),8.53(s,1H),8.40(br.s.,1 H),8.07-7.87(m,4H),7.76-7.58(m,3H),7.58-7.42(m,2H),7.30(t,J=7.78Hz,2H),7.09(br.s.,3H),6.88(d,J=2.01Hz,4H),5.80(br.s.,1H),4.22-3.96(m,5H),3.74-3.51(m,2H),2.99-2.66(m,2H),2.41(br.s.,2H),2.21(s,9H),2.14-1.96(m,3H),1.94-1.66(m,6H).化合物77(B1)/化合物78(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.56(d,J=8.53Hz,1H),8.25(s,1 H),8.07(d,J=7.15Hz,1H),7.87-7.70(m,3H),7.69-7.51(m,3H),7.50-7.21(m,9H),5.63(s,1H),4.05(d,J=11.04Hz,2H),3.64-3.47(m,2H),3.30(s,3H),2.81-2.52(m,2H),2.40-2.17(m,2H),2.13(s,6H)2.04-1.92(m,1H),1.60-1.48(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：511.2(M+1)。
實施例10：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例10的合成步驟如下說明。
步驟1：形成第三丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氫-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氫)-羧酸酯，其結構如下所示。
將中間體A(3.6g,7.11mmol)，第三丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酯-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2氫)-羧酸酯(2.4g,7.84mmol)與乙酸鉀(2.2g,22mmol)溶解在二氧六環(30mL)與水(6mL)的混合溶劑中。氮氣保護下，加入Pd(dppf)Cl2(0.53g,0.71mmol)。反應液加熱到80℃攪拌2h，加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空來那個濃縮得到粗品然後通過矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=0/1~2/1)得到第三丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氫-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氫)-羧酸酯(3.3g,77%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：608.3(M+1)。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氫-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氫)-羧酸酯(3.3g,1.38mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)與三氟乙酸(10mL)中，20℃下攪拌1小時。反應液濃縮得到4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.8g，粗品)， 未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：508.3(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2g,3.9mmol)溶解在甲醇(60mL)中，然後加入鈀碳(100mg)，在30℃，50psi氫氣氛圍中攪拌20小時。反應液過濾，濾液濃縮的到粗品(0.5g)，通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：15%-50%；H2O(+0.0023 FA)；25mL/min)分離得到化合物79(A)(57.27mg,23.4%收率)和化合物80(B)(77.82mg,26.9%收率)，為白色固體。化合物79(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66-8.43(m,1H),8.25-8.04(m,1H),7.82(d,J=8.03Hz,1H),7.76-7.55(m,5H),7.54-7.23(m,8H),5.68(s,1H),3.59-3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.22-2.91(m,4H),2.71(d,J=2.89Hz,2H),2.52-2.10(m,9H),2.02-1.68(m,4H).化合物(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),8.06-7.84(m,3H),7.84-7.65(m,5H),7.53(t,J=7.28Hz,2H),7.32(t,J=7.78Hz,2H),7.11(br.s.,3H),6.90(br.s.,5H),5.83(br.s.,1H),4.14(br.s.,4H),3.69-3.44(m,3H),2.90-3.28(m,5H),2.62(d,J=11.17Hz,6 H),2.27-1.78(m,5 H)。LCMS(ESI)m/z：510.3(M+1)。
實施例11：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.96mmol)和甲醛水溶液(5mL)溶解在甲醇(20mL)中，然後加入氰基硼氫化鈉(160mg,4mmol)，在30℃下攪拌2小時。然後反應液過濾，濾液濃縮並通過製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：25%-55%；H2O(+0.0023 FA)；25mL/min)分離得到化合物81(A)(222.21mg,43.2%收率)和化合物82(B)(124.27mg,29.5%收率)，為白色固體。化合物81(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.80-8.25(m,1H),8.12-7.78(m,2H),7.76-7.76(m,2H),7.40-7.03(m,2H),6.97-6.73(m,2H),5.80(br s,1H),4.12(s,3H),3.05-2.63(m,10H),2.52-1.72(m,13H).化合物(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.67-8.30(m,1H),8.24-7.99(m,1H),7.82(d,J=7.78Hz,1H),7.77-7.55(m,5H),78254-7.18(m,8H),5.68(s,1H),3.54(br s,2H),3.40(s,3H),3.20-2.94(m,3H),2.73-2.41(m,8H),2.41-2.15(m,2H),2.01-1.69(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：524.3(M+1)。
實施例12：4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例11的方法，通過4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇與甲醛水溶液製備，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：15%-45%；H2O(+0.0023 FA)；25mL/min)分離得到化合物196(A)(45.62mg,9.00%收率)和化合物197(B)(66.75mg,13.1%收率)，為白色固體。化合物196(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.82-8.31(m,1H),8.19(s,1H),7.96-7.76(m,2H),7.71(d,J=8.03Hz,2H),7.52(t,J=7.22Hz,1H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.12(br s,2H),6.69-6.96(m,3H),6.14(br s,1H),5.82(br s,1H),4.15(s,5H),3.71(br s,3H),3.20-2.60(m,10H),2.40(s,9H),2.16(br.s.,2H).化合物197(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.72-8.28(m,1H),8.05(d,J=7.28Hz,1H),7.92-7.13(m,15H),5.93(br s,1H),5.69(s,1 H),3.69(d,J=8.16Hz,2H),3.36(s,3H),3.21-2.96(m,2H),2.96-2.68(m,5H),2.66-2.15(m,7H)。LCMS(ESI)m/z：522.3(M+1)。
實施例13：4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，通過中間體A與(2-氟苯基) 硼酸製備，粗品通過製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A與組分B.組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物83(A1)((A1)(95.89mg,7.90%收率)和化合物84(A2)(105.59mg,8.80%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物85(B1)(75.10mg,6.18%收率)和化合物86(B2)(5.10mg,1.61%收率)，為白色固體。化合物83(A1)/化合物84(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.88(s.,1H),8.65(d,J=8.80Hz,1H),8.29(s,2H),7.90(d,J=7.60Hz,2H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.26-7.31(m,4H),6.90(t,J=4.00Hz,3H),5.84(s.,1H),4.01-4.14(m,3H),2.55(d,J=14.00Hz,1H),2.19(t,J=13.20Hz,1H),2.02(s,8H).化合物85(B1)/化合物86(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61(d,J=8.00Hz,2H),8.09(d,J=4.00Hz,1H),7.86-7.79(m,4H),7.68(d,J=8.00Hz,1H),7.62(t,J=8.00Hz,1H),7.46(t,J=8.00Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),7.28(d,J=8.00Hz,2H),7.21(t,J=8.00Hz,1H),5.69(s,1H),3.29(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.92-1.89(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：521.2(M+1)。
實施例14：4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，通過中間體A與(4-氟苯基)硼酸製備，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225% FA)；25mL/min)分離得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物87(A1)(107mg,8.63%收率)和化合物88(A2)(144mg,11.6%收率)，為白色固體。組B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物89(B1)(123mg,9.92%收率)與化合物90(B2)(91mg,7.34%收率)，為白色固體。化合物87(A1)/化合物88(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.73(s.,1H),8.66(d,J=8.00Hz,1H),8.35(d,J=4.00Hz,1H),7.95(d,J=8.00Hz,1H),7.87(d,J=8.00Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.44(m,3H),7.37(d,J=8.00Hz,1H),7.30(t,J=8.00Hz,1H),7.19(s,2 H),7.12(t,J=8.00Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),5.84(s.,1H),4.18(s,3H),2.73(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.00(s,6H),1.85-1.83(m,1H).化合物89(B1)/化合物90(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ8.61(d,J=8.00Hz,1H),8.53(d,J=8.00Hz,1H),8.12(d,J=8.00Hz,1H),7.85-7.83(m,2 H),7.77(d,J=8.00Hz,2H),7.68(d,J=8.00Hz,1H),7.63(t,J=8.00Hz,1H),7.47(t,J=8.00Hz,2H),7.42-7.37(m, 3 H),7.31-7.25(m,2 H),7.16-7.14(m,1 H),7.08(t,J=8.00Hz,1H),5.72(s.,1H),3.36(s,3H),2.88-2.83(m,1 H),2.48-2.46(m,1H),2.34-2.27(m,2H),2.23(s,5 H),2.11-2.06(m,1 H)。LCMS(ESI)m/z：521.2(M+1)。
實施例15：4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，通過中間體A與(4-氟苯基)硼酸製得產物，粗品通過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A與組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=65/35；60ml/min；220nm)分離得到化合物91(A1)(34.41mg,10.5%收率)和化合物92(A2)(43.97mg,13.5%收率率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物93(B1)(16.8mg,18.0%收率)和化合物94(B2)(75.01mg,23.1%收率)，為白色固體。化合物91(A1)/化合物92(A2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.69(br.s.,1H),8.29(d,J=2.38Hz,1H),8.05-7.77(m,2H),7.76-7.41(m,5H),7.38-7.05(m,5H),6.98-6.69(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3 H),2.73(br.s.,1H),2.24-1.96(m,7H),1.87(br.s.,2H)。化合物93(B1)/化合物94(B2)：1HNMR(400MHz, methanol-d4)：δ 8.50-8.63(m,1H),8.12(d,J=7.40Hz,1H),7.91-7.74(m,5H),7.72-7.53(m,3H),7.51-7.31(m,8H),7.31-7.12(m,4H),5.68(s,1H),3.29(s,3H),2.65(d,J=14.18Hz,1H),2.34-2.09(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.83(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：521.2(M+1)。
實施例16：4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-聯吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2的方法，由中間體B和2-溴吡啶反應製備，粗品經製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=80/20；55ml/min；220nm)分離得到化合物95(A1)(8.07mg,0.88%收率)和化合物96(A2)(15.13mg,0.70%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物97(B1)(41.67mg,0.40%收率)和化合物98(B2)(51.37mg,4.5%收率)，為白色固體。化合物95(A1)/化合物96(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 9.03(br.s.,1H),8.76-8.61(m,3H),8.55(br.s.,1H),8.01-7.81(m,4H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.41(dd,J=5.5,7.0Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.88(br.s.,1H),4.20(s,3H),2.87(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.19(br.s.,7H),2.02(br.s.,1H)。化合物97(B1)/化合物98(B2)：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ 8.83(d,J=2.3Hz,1H),8.66-8.57(m,2H),8.53(br.s.,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=7.0Hz,1H),7.95-7.80(m,4H),7.69-7.60(m,3H),7.50-7.27(m,6H),5.74(s,1H),3.29(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.45(br.s.,1H),2.36-2.18(m,7H),2.07(dd,J=5.2,11.9Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：504.3(M+1)。
實施例17：4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例17的合成步驟如下說明。
步驟1：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.00g,3.96mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環(0.61g,3.96mmol)混合於1,4-二氧六環(60mL)和水(6mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(289mg,0.39mmol)和醋酸鉀(0.78g,7.8mmol)，在75-85℃下加熱8小時。LCMS顯示反應完成後，將混合反應物冷卻至15-35℃，然後在45℃減壓濃縮。通過矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~0/1)分離得到4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘 -1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.5g,83.7%收率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：453.2(M+1)。
步驟2：形成5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基煙鹼醛，其結構如下所示。
將4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1基)1-苯基丁-2-醇(0.4g,0.88mmol)，2,6-二甲基吡啶(189mg,1.76mol)和四氧化鋨(0.5mL,0.5g in 100mL甲苯)混合物加入1,4-二氧六環(9mL)和水(3mL)中，在15-35℃溫度條件下加入高碘酸鉀(760mg,3.52mmol)，攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=15：1)檢測反應完成。將混合反應物倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基煙鹼醛(0.6g，粗品)，未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：455.2(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基煙鹼醛(0.6g,0.88mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.36g,4.4mmol)溶在甲醇(20mL)中，15-35℃下加入氰基硼氫化鈉(83.16mg,1.32mmol)，攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯 =4/1)檢測反應完成。將混合反應物減壓濃縮，用製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈10%-40%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離，得到化合物99(A)(60.33mg,14.1%收率)和化合物100(B)(105.82mg,24.7%收率)，為白色固體。化合物99(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.85-8.56(m,1H),8.53-8.35(m,3H),8.20(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(d,J=3.5Hz,3H),5.94-5.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.26-4.03(m,4H),3.25-3.09(m,1H),3.02(d,J=10.4Hz,1H),2.83(s,6H),2.55(s,6H),2.24(d,J=6.8Hz,2H)。化合物100(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.45-8.34(m,4H),8.05(d,J=6.9Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.70(t,J=7.5Hz,2H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.29(m,2H),5.77(s,1H),4.21-3.97(m,2H),3.37(s,3H),3.23-3.12(m,1H),2.99(s,1H),2.70-2.52(m,14H),2.30(s,1H)。LCMS(ESI)m/z：484.2(M+1)。
實施例18：4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例18的合成步驟如下說明。
步驟1：形成4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將中間體A(1.0g,1.98mmol)，2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.49g,2.37mmol)，(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(100mg)和磷酸鉀(835mg,3.96mmol)溶於1,4-二氧己環/水(20.0mL/5.0mL)的混合溶劑中，在氮氣保護下，加入醋酸鈀(100mg,0.2mmol)。混合反應物加熱到80℃攪拌16小時。加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯：20/1~2/1)分離得到4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(600mg,61.7%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：497.3(M+1)。
步驟2：形成2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛，其結構如下所示。
將4-(二甲氨基)-1-(5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(0.6g,1.2mmol)溶解在THF(3mL)和水(3mL)中，加入鹽酸溶液(6N,3mL)，加熱回流，攪拌2小時。在冰水中冷卻下，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，得到2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(500mg,88.5%收率)，為黃色油狀物，未經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟3：形成4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基 氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(0.5g,1.06mmol)和二甲胺鹽酸鹽(104mg,1.28mmol)混合在甲醇(30mL)中，在25℃下攪拌1小時，加入醋酸硼氫化鈉(271mg,1.28mmol)，接著攪拌16小時。在冰水中冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品，隨後用製備級HPLC(HPLC-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離得到化合物101(A)(41.74mg,8.72%收率)和化合物102(B)(78.27mg,5.48%收率)，為白色固體。化合物101(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(br.s.,1H),8.46(br.s.,2H),8.19(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.89(d,J=3.0Hz,3H),5.82(br.s.,1H),4.14(br.s.,3H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.00(m,3H),2.97-2.87(m,7H),2.50(s,6H),2.20(d,J=8.3Hz,2H)。化合物102(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=8.7Hz,1H),8.49(br.s.,2H),8.16-8.06(m,2H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.77-7.69(m,3H),7.67-7.57(m,2H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41(t,J=7.7Hz,3H),7.34-7.29(m,1H),5.69(s,1H),3.37(s,3H),3.16-3.06(m,1H),3.04-2.74(m,11H),2.51(s,6H),2.40-2.21(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：498.3(M+1)。
實施例19：1-(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例19的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(5-(環己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.98mmol)，環己-1-烯-1-基硼酸(280mg,2.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(144.88mg,198umol)和乙酸鉀(582.95mg,5.94mmol)混合懸浮在1,4-二氧六環(10mL)和水(2mL)中，氮氣置換，加熱至80~90℃攪拌16小時。混合反應物用20mL水冷卻，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，用飽和鹽溶液(20mL)洗滌，過濾，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯：30/1/5/1)分離得到純淨的1-(5-(環己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,49.7%收率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：507.3(M+1)。
步驟2：形成1-(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,0.98mmol)和乾燥的Pd/C催化劑(100mg)混合在甲醇(10mL)中，氫氣(15psi)條件下25~30℃攪拌5小時。將混合反應物過濾，濾液旋幹，用製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34%-64%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物103(A1)(13.98mg,2.8%收率)和化合物104(A2)(13.52mg,2.70%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物105(B1)(16.11mg,3.2%收率)和化合物106(B2)(17.52mg,3.5%收率)，為白色固體。化合物103(A1)/化合物104(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.71-8.50(m,1H),8.43(br.s.,1H),7.94-7.80(m,3H),7.73-7.57(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.92-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.08(s,3H),2.78-2.48(m,2H),2.25-1.78(m,14H),1.56-1.31(m,5H).化合物105(B1)/化合物106(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.55(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.68-7.55(m,2H),7.46-7.26(m,6H),5.62 (s,1H),3.29(s,3H),2.78(d,J=11.9Hz,1H),2.49-2.10(m,10H),2.01(br s,1H),1.87-1.61(m,4H),1.53-1.24(m,5H)。LCMS(ESI)m/z：509.3(M+1)。
實施例20：1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和(2-氯苯基)硼酸反應製備，粗品經製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈26%-56%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物107(A1)(73.2mg,8.13%收率)和化合物108(A2)(87.15mg,9.68%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=80/20；70ml/min；220nm)分離得到終產109(B1)(28.13mg,3.12%收率)and化合物110(B2)(24.34mg,2.7%收率)，為白色固體。化合物107(A1)/化合物108(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.76-8.49(m,2H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.46(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.78(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.74(br.s.,1H),2.33-1.83(m,9H)。化合物109(B1)/化合 物110(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61(d,J=8.9Hz,1H),8.55(d,J=5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J=7.4Hz,1H),7.92-7.75(m,3H),7.71-7.61(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.23(m,7H),7.21-7.12(m,1H),5.73(s,1H),3.32(br.s.,3H),2.83(d,J=8.5Hz,1H),2.42(br.s.,1H),2.27-2.16(m,7H),2.05(d,J=5.9Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：537.2(M+1)。
實施例21：1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和(3-氯苯基)硼酸製備，粗品經製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈29%-59%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc 80；AD-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物111(A1)(46.6mg,5.17%收率)和化合物112(A2)(64.1mg,7.18%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離，得到化合物113(B1)(13.1mg,1.45%收率)和化合物114(B2)(7.32mg,0.81%收率)，為白色固體。化合物111(A1)/化合物112(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.75-8.51(m,2H),8.35(d,J=2.5Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.74-7.61(m,3H),7.60-7.45 (m,3H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.16(br.s.,2H),6.97-6.83(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82(br.s.,1H),2.44-2.27(m,1H),2.23-1.88(m,8H)。化合物113(B1)/化合物(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61-8.52(m,2H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),7.87-7.74(m,4H),7.69-7.60(m,2H),7.46-7.27(m,9H),5.70(s,1H),3.35(s,3H),2.83-2.68(m,1H),2.40-1.93(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：537.2(M+1)。
實施例22：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和(4-氯苯基)硼酸製備，粗品經製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物115(A1)(95.89mg,7.9%收率)和化合物116(A2)(105.59mg,8.8%收率)，為白色固體。組分B被手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=80/20；70ml/min；220nm)分離得到化合物117(B1)(43.78mg,3.65%收率)和化合物118(B2)(19.36mg,1.61%收率)，為白色固體。化合物115(A1)/化合物116(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.69(br.s.,2H),8.53(br.s., 1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.51(d,J=8.5Hz,3H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.92-6.82(m,3H),5.86(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.84(br.s.,1H),2.53-1.83(m,9H).化合物117(B1)/化合物118(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.60(d,J=8.9Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J=7.4Hz,1H),7.89-7.72(m,4H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.23(m,9H),5.71(s,1H),3.35(s,3H),2.85(br.s.,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H)。LCMS(ESI)m/z：537.2(M+1)。
實施例23：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將中間體A(1.50g,2.97mmol)溶入50mL甲醇中，加入鈀/碳(150mg)，30℃下在50psi氫氣氛圍中，攪拌20小時。將反應混合物過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；MeCN：25%-65%；H2O(+0.0023 FA)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物119(A1)(120.71mg,9.54%收率)和化合物120(A2)(93.85mg,7.41%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物121(B1)(70.83mg,5.60%收率)和化合物122(B2)(90.07mg,7.12%收率)，均為白色固 體。化合物119(A1)/化合物120(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.59(d,J=8.2Hz,1H),8.26(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),8.10(d,J=3.5Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.51(t,J=6.9Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=5.5Hz,2H),7.05(dd,J=5.0,7.3Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),5.70(br.s.,1H),4.08(br.s.,3H),2.69-2.57(m,1H),2.18-1.80(m,9H)。化合物121(B1)/化合物122(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.54(d,J=8.8Hz,1H),8.35-8.26(m,2H),7.97(d,J=7.0Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=7.4Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.47(t,J=7.3Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,3H),7.28-7.22(m,1H),6.68(dd,J=4.9,7.4Hz,1H),5.55(s,1H),3.15(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89(s,6H),1.86-1.78(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：427.2(M+1)。
實施例24：1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和1,3-間二溴苯製備，粗品經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物127(A1)(44.44mg,2.11%收率)和化合物128(A2)(51.23mg,2.43%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物129(B1)(21.87mg,1.04%收率)和化合物130(B2)(32.10mg,1.52%收率)，均為白色固體。化合物127(A1)/化合物128(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.59(d,J=8.66Hz,1 H),8.49(d,J=2.26Hz,1H),8.16(d,J=6.78Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.59(m,3H),7.56-7.25(m,10H),5.71(s,1H)3.38(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.33(br.s.,1H),2.23(s,6H),2.08(br.s.,1H)。化合物129(B1)/化合物130(B2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.74-8.68(m,1H),8.32-8.36(m,1H),7.94-7.87(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.91-6.86(m,3H),5.88-5.83(m,1H),4.17(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.30(br.s.,1H),2.13(s,8H),2.01-1.86(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：581.0/583.0(M+1)。
實施例25：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和1,4-對二溴苯製備，經製備級HPLC(HPLC-A；SYNERGI；乙腈25%-50%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220 nm)拆分得到化合物131(A1)(145.96mg,6.93%收率)和化合物132(A2)(164.11mg,7.80%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物133(B1)(79.23mg,3.76%收率)和化合物134(B2)(90.10mg,4.28%收率)，均為白色固體。化合物131(A1)/化合物132(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.52(d,J=2.38Hz,2H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.89-7.75(m,4H),7.69-7.52(m,4H),7.44-7.26(m,7H),5.64(s,1H),3.29(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.20(s,6H),2.05-1.94(m,1H)。化合物133(B1)/化合物134(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.70(d,J=2.13Hz,1 H),8.65-8.59(m,1H),8.30(d,J=2.38Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J=7.28Hz,1H),7.89(d,J=7.91Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.56-7.48(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.20(d,J=3.26Hz,2H),6.95-6.88(m,3H),5.82(s,1H),4.17(s,3H),2.84-2.73(m,1H),2.49(br.s.,1H),2.26-2.10(m,8H),2.00-1.90(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：581.0/583.0(M+1)。
實施例26：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和3-噻吩硼酸製備，粗品經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分 離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/i-prOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物135(A1)(118.93mg,11.89%收率)和化合物136(A2)(54.62mg,5.46%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/i-prOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物137(B1)(127.90mg,12.79%收率)和化合物138(B2)(142.35mg,14.23%收率)，均為白色固體。化合物135(A1)/化合物136(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.70(br.s.,2H)，8.50(s,1H),8.40(d,J=2.26Hz,1H),7.91(d,J=8.03Hz,1H),7.85-7.60(m,4H)，7.59-7.43(m,3H),7.32(t,J=7.78Hz,1H),7.11(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),6.00-5.72(m,1H),4.16(s,3H),3.08-2.83(m,1H),2.73-2.57(m,1 H),2.42-2.08(m,8H)。化合物137(B1)/化合物138(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.68-8.47(m,2H),8.10(d,J=7.53Hz,1H),7.92-7.74(m,4H),7.70-7.56(m,2H),7.52-7.19(m,8H),5.69(s,1H),3.34-3.33(m,3H),2.98-2.75(m,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H)。LCMS(ESI)m/z：509.2(M+1)。
實施例27：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和2-溴噻吩製備，經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物139(A1)(67.17mg,3.71%收率)和化合物140(A2)(50.12mg,2.77%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物141(B1)(31.69mg,1.76%收率)和化合物142(B2)(32.81mg,2.04%收率)，均為白色固體。化合物139(A1)/化合物140(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.61-8.55(m,2H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J=7.28Hz,1 H),7.88-7.81(m,2H),7.78(d,J=7.40Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.46(t,J=7.34Hz,1H),7.43-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),7.19(d,J=3.01Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),5.68(s,1H),3.33(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.28-2.20(m,7H),2.13-2.04(m,1H)。化合物141(B1)/化合物142(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.74(m,1H),8.66(m,1H),8.37(d,J=2.26Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.71(d,J=8.03Hz,2H),7.52(t,J=7.34Hz,1H),7.43(d,J=5.14Hz,1H),7.37(d,J=3.14Hz,1H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.91-6.86(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.88(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.25(s,6H),2.13-2.21(m,1H),2.07(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：509.2(M+1)。
實施例28：4-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和3-溴異噻唑製備，經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈24%-54%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=80/20；55mL/min；220nm)拆分得到化合物143(A1)(14.79mg,0.803%收率)和化合物144(A2)(12.89mg,0.7%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物145(B1)(52.37mg,2.84%收率)和化合物146(B2)(49.58mg,2.69%收率)，均為白色固體。化合物143(A1)/化合物144(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,3H),7.68-7.65(m,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(td,J=7.5,12.6Hz,4H),7.31-7.26(m,1H),5.68(s,1H),3.30(s,3H),2.66(d,J=14.1Hz,1H),2.32-2.17(m,2H),2.03(s,6H),1.93(d,J=12.2Hz,1H)。化合物145(B1)/化合物146(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.76(br.s.,1H),8.66(d,J=7.5Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.19(br.s.,2H), 6.92-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.73(br.s.,1H),2.18-2.04(m,2H),2.00(s,6H),1.86(br.s.,1H)。LCMS(ESI)m/z：510.2(M+1)。
實施例29：3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，由中間體A和3-氰基苯硼酸製備，粗品經製備級HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物151(A1)(144.84mg,13.87%收率)和化合物152(A2)(92.24mg,8.84%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物153(B1)(124.21mg,11.90%收率)和化合物154(B2)(139.29mg,13.34%收率)，均為白色固體。化合物151(A1)/化合物152(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.57-8.54(m,1H),8.54-8.46(m,2H),8.18-8.12(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.74-7.57(m,7H),7.50-7.46(m,1H),7.40(s,3H),7.33-7.26(m,1H),5.73(s,1H),3.39(s,3H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.29(s,7H),2.17-2.08(m,1H)。化合物153(B1) /化合物154(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.70(br.s.,2H),8.38(d,J=2.13Hz,1H),8.03-7.85(m,4H),7.78-7.61(m,4H),7.51(t,J=7.22Hz,1H),7.31(t,J=7.72Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.87(s.,1H),4.19(s.,3H),2.89(br.s.,1H),2.44(br.s.,1H),2.26-2.08(m,7H),2.03(br.s.,1H)。LCMS(ESI)m/z：528.3(M+1)。
實施例30：4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和4-氰基苯硼酸製備，粗品經製備級HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈31%-61%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物155(A1)(81.22mg,7.78%收率)和化合物156(A2)(102.83mg,8.84%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物157(B1)(165.41mg,15.84%收率)和化合物158(B2)(151.07mg,14.47%收率)，均為白色固體。化合物155(A1)/化合物156(A2)：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(d,J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=8.7Hz,1H),8.10(dd,J=1.1,7.4Hz,1H),7.91(d,J=2.5Hz,1H), 7.88-7.82(m,3H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,2H),5.65(s,1H),3.25(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.09(s,6H),2.02-1.97(m,1H)。化合物157(B1)/化合物158(B2)：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.74(m,4H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.95-6.88(m,3H),5.83(s,1H),4.20(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.24(s,6H),2.18(dd,J=7.1,14.1Hz,1H),1.99-1.90(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：528.3(M+1)。
實施例31：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2的方法，由中間體B和4-溴噻唑製備，粗品經製備級HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈20%-50%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物159(A1)(172.03mg,8.17%收率)和化合物160(A2)(189.75mg,8.83%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min； 220nm)拆分得到化合物161(B1)(135.61mg,6.44%收率)和化合物162(B2)(147.77mg,7.02%收率)，均為白色固體。化合物159(A1)/化合物160(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.60(d,J=8.66Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.19(d,J=1.88Hz,1 H),8.04(d,J=7.40Hz,1H),7.88-7.79(m,3H),7.71-7.65(m,4H),7.47(t,J=7.40Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.31(d,J=7.53Hz,2H),5.72(s,1H),3.28(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.33(d,J=7.91Hz,1H),2.27(s,6H),2.11(m,1H)。化合物161(B1)/化合物162(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 9.13(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.67(br.s.,2H),8.49(br.s.,1H),7.95-7.77(m,3H),7.72(d,J=6.65Hz,2H),7.54(br.s.,1H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.88(br.s.,1H),4.17(br.s.,3H),3.00(br.s.,1H),2.69(br.s.,1H),2.37(br.s.,6H),2.08-2.26(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：510.2(M+1)。
實施例32：-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2的方法，由中間體B和4-溴異噻唑製備，粗品經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220 nm)拆分得到化合物163(A1)(54.92mg,2.98%收率)和化合物164(A2)(53.62mg,2.91%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物165(B1)(35.32mg,1.73%收率)和化合物166(B2)(31.97mg,2.04%收率)，均為白色固體。化合物163(A1)/化合物164(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.99-8.94(m,1H),8.59(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=7.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.67-7.59(m,3H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,2H),5.69(s,1H),3.25(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.04(s,6H),1.95-1.91(m,1H)。化合物165(B1)/化合物166(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 9.16(br.s.,1H),9.03(d,J=4.6Hz,1H),8.71(d,J=2.1Hz,2H),7.90(d,J=7.7Hz,2H),7.80(d,J=4.6Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.15(s,7H),2.00(br.s.,1H)。LCMS(ESI)m/z：510.2(M+1)。
實施例33：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和2-溴噻唑製備，經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分 離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物167(A1)(97.61mg,5.40%收率)和化合物168(A2)(103.57mg,5.73%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物169(B1)(34.56mg,1.91%收率)和化合物170(B2)(32.81mg,1.81%收率)，均為白色固體。化合物167(A1)/化合物168(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.85(d,J=2.13Hz,1H),8.60(d,J=8.78Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),8.08(d,J=7.40Hz,1H),7.82(d,J=7.65Hz,4H),7.68-7.54(m,3H),7.50-7.38(m,3H),7.31(t,J=6.84Hz,2H),5.71(s,1H),3.33(s,3H),2.97-2.87(m,1H),2.63-2.48(m,1H),2.31-2.28(m,7H),2.11(br.s.,1H)。化合物169(B1)/化合物170(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 9.07(br.s.,1H),8.74-8.60(m,2H),7.97-7.87(m,3H),7.73-7.60(m,3H),7.52(d,J=7.15Hz,1H),7.30(t,J=7.78Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.95-6.81(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.19(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.33(br.s.,1H),2.15(s,7 H),2.01(br.s.,1H)。LCMS(ESI)m/z：510.2(M+1)。
實施例34：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和5-溴噻唑製 備，經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物171(A1)(72.84mg,3.95%收率)和化合物172(A2)(69.51mg,3.77%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物173(B1)(91.96mg,4.98%收率)和化合物174(B2)(56.90mg,3.08%收率)，均為白色固體。化合物171(A1)/化合物172(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 9.00(d,J=5.27Hz,1H),8.76-8.58(m,2 H),8.50(br.s.,1H),8.40(m,1H),8.15(m,1H,),7.88(m,2H),7.69(d,J=7.03Hz,2H),7.51(br.s.,1H),7.31(t,J=7.53Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.89(s,3 H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.90(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.24(s.,6H),2.19-1.97(m,2H)。化合物173(B1)/化合物174(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.96(s,1H),8.59(d,J=8.66Hz,1H),8.52(s,1H),8.12(d,J=7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=2.38Hz,1H),7.83(d,J=7.91Hz,1H),7.77(d,J=7.40Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),7.47(t,J=7.40Hz,1H),7.43-7.35(m,4H),7.33-7.28(m,1H),5.70(s,1H),3.37(s,3H),2.96(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.37-2.25(m,7H),2.16(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：510.2(M+1)。
實施例35：4-(二甲氨基)-1-(5-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例35的合成步驟如下說明。
步驟1：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.3g,2.57mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧戊硼烷(0.65g,3.09mmol)和乙酸鉀(760mg,7.72mmol)溶解於12.0mL1,4-二氧六環和2.0mL水中，然後在氮氣保護條件下加入催化量的Pd(dppf)Cl2(190mg,0.26mmol,cat.)。反應液在80℃下攪拌2~3小時。之後在反應液中加入20mL水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1~2/1)純化得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.45g，粗品)，為黃色油狀。LCMS(ESI)m/z：467.2(M+1)。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-(5-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,1.07mmol)和六水合氯化鈷(1.2g,5.3mmol)溶解在25mL乙醇中，再在50℃下分兩批加入硼氫化鈉(1.16g,32.1mmol)。然後反應液在此溫度下攪拌2小時。用5M的鹽酸將反應液調至pH=1，然後攪拌至沒有氣泡冒出。濃縮後再用氯化銨溶液調至pH=9，向混合液中加入20mL水，二氯甲烷/甲醇=10/1每次50mL萃取3次，合併有機相後用50mL飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到4-(二甲氨基)-1-(5-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(200mg,25%)，粗品經過經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.223% FA)；25mL/min)分離純化得到化合物175(A)(13.5mg,2.72%收率)和化合物176(B)(10.2mg,2.06%收率)，均為白色固體。化合物175(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(s.,1H),8.50(s.,1H),8.38(s.,1H),7.95(s.,1H),7.90(d,J=4.00Hz,1H),7.79(d,J=8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J=8.00Hz,1H),7.31(t,J=8.00Hz,1H),7.06(s,2H),6.89-6.88(m,3H),5.81(s,1H),4.09(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.63-2.62(m,1H),2.36(s,6H),2.20-2.13(m,2H),1.34-1.29(m,5H)。化合物176(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.56(d,J=8.00Hz,1H),8.21-8.05(m.,1H),7.83(t,J=8.00Hz,1H),7.77-7.59(m.,5H),7.44-7.31(m,7H),7.79(d,J=8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J=8.00Hz,1H),5.63(s,1 H),3.30(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.42-2.62(m,3H), 2.20(s,6H),2.05(s,2H),1.16-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：469.3(M+1)。
實施例36：4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和呋喃-3-硼酸製備，經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物178(A1)(95.30mg,8.14%收率)和化合物179(A2)(98.4mg,8.41%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物180(B1)(123mg,10.5%收率)和化合物181(B2)(145mg,12.4%收率)，均為白色固體。化合物178(A1)/化合物179(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.59(d,J=8.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1 H),8.19(s,1 H),8.16(s,1 H),7.89(d,J=8.00Hz,2H),7.80(s,1H),7.72(d,J=8.00Hz,2H),7.54(t,J=8.00Hz,1 H),7.34(t,J=8.00Hz,1H),7.15(d,J=4.00Hz,2H),6.93-6.86(m,4 H),5.70(s,1 H),4.09(s,3 H),2.58(t,J=16.0Hz,1H),1.96(s,8 H),1.84(d,J=8.00Hz,1 H)。化合物180(B1)/化合物181(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J =8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J=8.00Hz,1H),7.60(t,J=8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J=8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J=8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3 H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：493.2(M+1)。
實施例37：4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和呋喃-2-硼酸製備，經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈24%-54%；水(0.223%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=80/20；55mL/min；220nm)拆分得到化合物182(A1)(61.90mg,5.29%收率)和化合物183(A2)(71.90mg,6.14%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(SFC 80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物184(B1)(37.6mg,3.13%收率)和化合物185(B2)(36.6mg,3.12%收率)，均為白色固體。化合物182(A1)/化合物183(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.81(s,1H),8.65(d,J=4.00Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(t,J=8.00Hz,2H),7.69-7.61(m,3H),7.49(t,J=4.00Hz,1H),7.30(d,J=8.00Hz,1H),7.15(s,2H),6.87(s,3H),6.75(d,J=4.00Hz,1H),6.57-6.55(m,1H),5.80(s,1H),4.15(s,3H),2.69(d,J=8.00Hz,1H),2.12(t, J=8.00Hz,2H),2.03(s,6H),1.88(s,1H)。化合物184(B1)/化合物185(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J=8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J=8.00Hz,1H),7.60(t,J=8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J=8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J=8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：493.2(M+1)。
實施例38：1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
中間體A經過製備級HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；70mL/min)分離純化得到化合物194(A)和化合物195(B)，均為白色固體。化合物194(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.59(d,J=8.7Hz,1H),8.52(br.s.,2H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,1H),7.73-7.63(m,3H),7.55-7.48(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.77(br.s.,1H),4.11(s,3H),2.95(br.s.,1H),2.70-2.56(m,1H),2.35(s,6H),2.18-2.06(m,2H)。化合物195(B)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.56(d,J=8.8Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.71(m,3H),7.68-7.62(m,2H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.39-7.30(m,2H),5.64(s,1H),3.22(s,3H),2.99(t,J=9.5Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.38(s,6H),2.30-2.14(m,2H)。LCMS(ESI)m/z： 505.1(M+1)。
實施例39：1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例39的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(5-氯噻吩-3-基)硼酸，其結構如下所示。
將3-噻吩硼酸(750.00mg,5.86mmol)和N-氯代丁二醯亞胺(938.98mg,7.03mmol)混合於5mL四氫呋喃中，加熱到60℃丙並攪拌12個小時，TLC(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1)顯示反應完成，之後將反應液濃縮，並用20mL的混合溶劑(石油醚/乙酸乙酯=20/1)洗一次，過濾乾燥後得到(5-氯-3-噻吩基)硼酸(500mg，粗品)，為淡黃色固體，未經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟2：形成1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和(5-氯-3-噻吩基)硼酸製備，經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-59%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物245(A1)(55.7mg,16.1%收率)和化合物246(A2)(40.28mg,11.6%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物247(B1)(70.48mg,20.4%收率)和化合物248(B2)(44.37mg,12.8%收率)，均為白色固體。化合物245(A1)/化合物246(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.66(br.s.,2H),8.34(d,J=2.26Hz,1 H),7.89(d,J=7.65Hz,2H),7.69(d,J=8.16Hz,2H),7.57-7.42(m,2H),7.40-7.26(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.95-268(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.15(s,7H),2.03-1.88(m,1H)。化合物247(B1)/化合物248(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.77(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J=2.38Hz,1H),7.89(d,J=7.91Hz,2H),7.69(d,J=8.03Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(d,J=5.77Hz,1H),7.30(t,J=7.78Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.82(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.93-2.69(m,1H),2.48-2.28(m,1H),2.16(s,8H)。LCMS(ESI)m/z： 543.2(M+1)。
實施例40：1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2中的方法，由中間體B和3-溴-2-氯噻吩反應生成，粗品經製備級HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈25%-50%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/i-PrOH(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物249(A1)(60.91mg,3.09%收率)和化合物250(A2)(65.42mg,3.32%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm,I.D-5um；超臨界CO2/IPA(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物251(B1)(18.08mg,0.92%收率)和化合物252(B2)(32.55mg,1.65%收率)，均為白色固體。化合物249(A1)/化合物250(A2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.55-8.44(m,2H),8.07(d,J=7.53Hz,1H),7.94-7.80(m,4H),7.65(d,J=7.78Hz,1H),7.58(t,J=7.65Hz,1H),7.49-7.31(m,4H),7.14(d,J=5.52Hz,1H),6.94(d,J=5.52Hz,1H),5.65(s,1H)3.22(s,3H)2.57(d,J=12.30Hz,1H),2.35-2.20(m,3H),2.07(s,6H),1.33-1.20(m,1H)。化合物251(B1)/化合物252(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.80-8.74(m,1H),8.73-8.64(m,1H),8.33-8.26(m,1H),7.96-7.81(m,2H), 7.75-7.74(m,1H),7.70(d,J=8.03Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.42(d,J=5.77Hz,1H),7.30(s,1 H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.83(m,3H),5.89-5.81(m,1H),4.17(s,3H),2.91-2.79(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.20(br.s.,7H)。LCMS(ESI)m/z：543.2(M+1)。
實施例41：1-(5-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和2-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷反應生成，經柱層析(柱高：250mm；直徑：100mm；100-200目矽膠；洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~1/1)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物257(A1)(43.72mg,3.53%收率)和化合物258(A2)(38.88mg,3.14%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物259(B1)(13.52mg,1.09%收率)和化合物260(B2)(13.43mg,1.08%收率)，均為白色固體。化合物257(A1)/化合物258(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61-8.54(m,1H),8.52-8.45(m,1H),8.28-8.17(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.77-7.55(m,6H),7.50-7.29(m,6H),6.03-5.95(m,1H),5.68(s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.35(br.s.,3H),3.17-3.01(m,2H),2.86(t,J=5.65Hz,3H),2.69-2.52(m,3H),2.46 (s,6H),2.39-2.21(m,3H)。化合物259(B1)/化合物260(B2)：11HNMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.74-8.61(m,1H),8.46(br.s.,1H),8.09(d,J=2.01Hz,1H),7.90(d,J=8.03Hz,2H),7.70(d,J=8.03Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.09(br.s.,2H),6.89(d,J=2.26Hz,3 H),6.25(br.s.,1H),5.81(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.21-4.03(m,3H),2.96-2.82(m,3H),2.70(br.s.,2H),2.54(br.s.,1H),2.28(s,6H),2.17-2.02(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：525.2(M+1)。
實施例42：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(200.0mg，381.16umol)(化合物257和化合物258的混合物)溶於50mL甲醇中，加入二氧化鉑(20.00mg,88.07umol)，將此反應液抽真空充入氫氣多次，然後在氫氣壓力為50psi、溫度為50℃條件下攪拌24小時。LCMS顯示起始原料已完全消耗，將反應液過濾，濾液濃縮後得到組分A。與前面反應步驟一樣，組分B由1-(5-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(化合物257和化合物258的混合物)反應生成。組分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物253(A1)(20.76mg,10.34%收率)和化合物 254(A2)(35.47mg,17.67%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物255(B1)(21.3mg,10.61%收率)和化合物256(B2)(16.18mg,8.06%收率)，均為白色固體。化合物253(A1)/化合物254(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.49-8.43(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.09(d,J=6.78Hz,1H),7.80(d,J=7.78Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.48-7.30(m,5H),5.60-5.54(m,1H),3.25(br.s.,3H),2.90-2.67(m,4H),2.00(br.s.,6H),1.91-1.71(m,4H),1.28(br.s.,3H),0.95-0.79(m,2H).化合物255(B1)/化合物256(B2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.65-8.58(m,1H),8.55-8.47(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.71-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.64(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.11(br.s.,2H),6.91(d,J=3.01Hz,3H),5.81-5.77(m,1H),4.09(s,3H),2.90(br.s.,2H),2.77(br.s.,2H),2.61-2.46(m,2H),2.08-1.90(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：527.2(M+1)。
實施例43：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例43的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，其結構如下所示。
將中間體B(700.00mg,1.27mmol)溶在50mL丙酮中，10-20℃下加入高碘酸鈉(897mg,4.19mmol)，然後將該混合物在此溫度下攪拌36小時，LCMS顯示起始原料已完全消耗。將反應液在45℃下濃縮後倒入50mL水中，並用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水每次100mL洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(480.00mg,80.51%收率)，為棕褐色固體。LCMS(ESI)m/z：471.2(M+1)。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氧氣氛圍中，將(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(200.00mg,425.2umol)、乙酸銅(155mg,0.851mmol)、三乙胺(150mg,1.48mmol)和4A分子篩(1g)溶解在8mL乙腈中並在10-20℃下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品，粗品經過經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到化合物261(A)(2.7mg,1.3%收率)和化合物262(B)(2.8mg,1.3%收率)，均為白色固體。化合物261(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.56 (d,J=9.3Hz,1H),8.08(d,J=7.3Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.57(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.36(q,J=7.5Hz,4H),7.32-7.24(m,1H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.23(s,2H),3.13(d,J=5.6Hz,2H),2.71(s,1H),2.46-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H)。化合物262(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.56(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H),7.87-7.72(m,4H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.30-7.24(m,1H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.22(s,2H),3.13(d,J=5.3Hz,2H),2.75(d,J=13.9Hz,1H),2.40-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H)。LCMS(ESI)m/z：496.3(M+1)。
實施例44：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例44的合成步驟如下說明。
步驟1：形成三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷，其結構如下所示。
氬氣保護下，向乾燥密封的悶罐中充入三甲基(丙-1-炔基)矽烷(2.00g,17.82mmol)、1,1,1,3,3,3-六丁基二錫氧烷(5.26g,8.82mmol)和40mL四氫呋喃。加入四丁基氟化銨(360mL,360.00mmol，溶於四氫呋喃，濃度1mol/L)後，將悶罐密封然後在60℃下攪拌2.5小時。除掉易揮發物質後得到三丁基(丙-1-炔 基)錫烷(3.5g，粗品)，為無色油狀物，未經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將中間體A(1.20g,2.37mmol)和三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(3.5g，粗品)溶於40mL N，N-二甲基甲醯胺中，在15-35℃下向混合液中一次性加入催化量的Pd(dppf)Cl2(200mg,cat.)。反應混合物在80℃下攪拌10分鐘。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻到15-35℃，用100mL飽和氟化鉀溶液將反應淬滅並攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相後用飽和食鹽水每次50mL洗2次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)分離純化後得到粗品，再經過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.223% FA)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(SFC 80；AD-3um；超臨界CO2/i-PrOH(0.05%DEA)=60/40；55mL/min；220nm)拆分得到化合物263(A1)(41.70mg,3.79%收率)和化合物264(A2)(92.80mg,8.43%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(SFC 80；AD-3um；超臨界CO2/i-PrOH(0.05% diethylamine)=60/40；55mL/min；220nm)拆分得到化合物265(B1)(62.20mg,5.65%收率)和化合物266(B2)(55.20mg,5.02%收率)，均為白色固體。化合物263(A1)/化合物264(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(d,J=8.00Hz,1H),8.17(d,J=4.00Hz,2H),7.95-7.89(m,2H),7.73-7.66(m,3H),7.50(t,J=8.00Hz,1H),7.36(t,J=8.00Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),6.89(br.s.,3H),5.66(s,1H),4.10(s,3H)2.06(s,3H),1.93-1.82(m,10H)。化合物265(B1)/化合物266(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(d,J=12.0Hz,1H),8.24(d,J=4.00Hz,1H),7.89(d,J=8.00Hz,2H),7.77(d,J=8.00Hz,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61(t,J=8.00Hz,1H),7.48(t,J=8.00Hz,1H),7.40-7.35(m,3H)7.28(t,J=8.00Hz,1H),5.51(s,1H),3.08(s,3H),2.03(s,3H),1.96-1.86(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：465.2(M+1)。
實施例45：1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(粗品，1.0g,1.81mmol)和2,4-二溴噻吩(0.438g,1.81mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環和4mL水中，加入碳酸鉀(250mg,1.81mmol)和四三苯基膦鈀(210mg,0.181mmol)。反應混合物在80-90℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。向反應混合物加入20mL水。水相用乙酸乙酯每次400mL萃取3次，合併有機相後用20mL飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到300mg粗品，經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；流动相：乙腈：34%-58%； 水(+0.225%甲酸)；流速：25ml/min；檢測波長：220nm/254nm)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物275(A1)(62.53mg,6.01%收率)和化合物276(A2)(49.88mg,5.14%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=30/70；60ml/min；220nm)拆分得到化合物277(B1)(53.54mg,5.1%收率)和化合物278(B2)(68.19mg,6.55%收率)，均為白色固體。化合物275(A1)/化合物276(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.83-7.65(m,3H),7.59-7.50(m,1H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.07(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.16(s,3H),3.13-2.93(m,1H),2.76(br.s.,1H),2.43(s,6H),2.28-2.11(m,2H)。化合物277(B1)/化合物278(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.64-8.48(m,1H),8.10(d,J=6.7Hz,1H),7.90-7.72(m,4H),7.69-7.59(m,2H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=1.3Hz,1H),5.65(s,1H),3.31(s,3H),2.78-2.65(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.12-2.07(m,6H),2.01-1.93(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：587.1(M+1)。
實施例46：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2的方法，由中間體B和1-溴-4-(三氟甲基)苯製備，粗產物經製備型HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C 200*50 10um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC分離(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物283(A1)(135.24mg,8.72%收率)和化合物284(A2)(85mg,5.48%收率)。組分B通過手性SFC分離(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物285(B1)(39.61mg,2.56%收率)和化合物286(B2)(22.15mg,1.43%收率)。化合物283(A1)/化合物284(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.60-8.54(m,1H),8.51-8.45(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.71-7.63(m,3H),7.61-7.51(m,3H),7.50-7.30(m,6H),5.67-5.63(m,1H),3.31(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,3H),2.22(s,6H),2.01(dd,J=5.6,12.4Hz,1H)。化合物285(B1)/化合物286(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.87(s,1H),8.64(d,J=6.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J=6.4Hz,1H),7.88(d,J=6.4Hz,1H),7.80-7.59(m,5H),7.53(t,J=6.4Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.11(m,2H),6.95-6.83(m,2H),5.85(m,1 H),4.18(s,3H),2.67-2.53(m,1H),2.25-1.95(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：571.2(M+1)。
實施例47：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將中間體A，2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(278mg,1.19mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg,120umol)和碳酸鈉(378mg,3.57mmol)溶於8mL1,4-二氧六環及1mL水中，加熱到80℃，攪拌5小時。LCMS顯示反應結束。加入20mL水到反應液中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈27%-57%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.2%氨水)=50/50；70mL/min；220nm)分離得到化合物299(A1)(64.64mg,10.22%收率)和化合物300(A2)(76.11mg,12.04%收率)。組分B通過手性SFC分離(Column AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=50/50；70mL/min；220nm)得到化合物301(B1)(70.65mg,11.17%收率)和化合物302(B2)(74.00mg,11.70%收率)。化合物299(A1)/化合物300(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.63-8.53(m,2H),8.35(br.s.,1H),7.96-7.89(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.58-7.51(m,3H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=6.0Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.11(br.s.,3H),3.81(s,3H),1.99-1.80(m,10H)。化合物301(B1)和化合物302(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61-8.48(m,2H),8.18-8.10(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.77-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.43-7.33(m,6H),7.27-7.23(m,1H),7.07-7.02(m,2H),5.58(s,1H),3.81(s,3H),3.29(s,3H),2.13-1.88(m,10H)。LCMS(ESI)m/z=533.3(M+1)。
實施例48：1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例2的方法，由中間體B和1-溴-2-氟-4-碘-苯反應製備，粗產物經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈15%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物331(A1)(31.07mg,1.91%收率)和化合物332(A2)(31.42mg,1.93%收率)。組分B通過手性SFC(sfc 80,AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)分離得到化合物333(B1)(25.57mg,1.57%收率)和化合物334(B2)(56.93mg,3.5%收率)。化合物331(A1)/化合物332(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.76-8.60(m,1 H),8.37(d,J=2.26Hz,1H),7.88(d,J=8.28Hz,2H),7.79-7.59(m,3 H),7.49(d,J=10.29Hz,2H),7.39(d,J=8.03Hz,1H),7.30(t,J=7.78Hz,1H),7.18(br.s.,2H),6.81-6.96(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.86-2.66(m,1H),1.83-2.36(m,10H)。化合物333(B1)/化合物334(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.64-8.51(m,1H),8.12(d,J=7.28Hz,1H),7.93-7.55(m,8H),7.51-7.10(m,8H),5.69(s,1H),3.34(br.s.,3H),2.72(d,J=12.80Hz,1H),2.38-1.91(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：549.1(M+1)。
實施例49：1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例1的方法，由中間體A和2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷反應製備，粗產物經製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組A和組分B。組分A通過手性SFC(Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70mL/min；220nm)分離得到化合物303(A1)(61.40mg,5.16%收率)和化合物304(A2)(59.83mg,5.45%收率)。組分B通過手性SFC(Column AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.2%氨水)=75/25；60mL/min；220nm)分離得到化合物305(B1)(56,3mg,5.13%收率)和化合物306(B2)(73.17mg,6.66%收率)。化合物303(A1)/化合物304(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.76-8.60(m,2H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.68-7.43(m,6H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.90-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.80-2.68(m,1H),2.19-2.02(m,8H),1.94-1.84(m,1H)2.55-2.64(m,1H)2.29(s,7H)2.08-2.17(m,1H)。化合物305(B1)/化合物306(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61-8.54(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.87-7.77(m,4H),7.68-7.54(m,3H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.40-7.26(m,6H),5.69(s,1H),3.31(m,3H),2.72-2.64(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.04(s,6H),1.98-1.90(m,1H)。LCMS(ESI)m/z=555.2(M+1)。
實施例50：4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔 基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例50的合成步驟如下說明。
步驟1：形成三丁基(2-苯乙炔基)錫，其結構如下所示。
在氮氣保護下，將苯乙炔(2.00g,19.58mmol)溶于無水四氫呋喃(50mL)中，-78℃下慢慢加入六甲基二矽基氨基鋰(4.26g,25.45mmol)，繼續攪拌1小時。將三丁基氯化錫(8.29g，25.45mmol)慢慢滴入該反應液中，升溫至20℃繼續攪拌2小時後，加入30mL氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水15mL洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到三丁基(2-苯乙炔基)錫(7.02g，收率：91.65%)，淺黃色液體，不經純化直接用於下一步。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將中間體A，三丁基(2-苯乙炔基)錫 (929.44mg,2.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(138.98mg,198.00umol)溶於10mLN,N-二甲基甲醯胺中，在15-35℃下攪拌10分鐘後加熱到100℃，攪拌3小時。反應液濃縮，經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/i-prOH(0.05%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物335(A1)(37.69mg,3.8%收率)和化合物336(A2)(35.85mg,3.6%收率)。組分B通過手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物337(B1)(74.95mg,7.5%收率)和化合物338(B2)(21.14mg,2.1%收率)。化合物335(A1)/化合物336(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.57(d,J=9.16Hz,1 H),8.40(s,1H),7.99(d,J=7.03Hz,1 H),7.93-7.75(m,4H),7.74-7.58(m,2H),7.57-7.24(m,11H),5.66(s,1H),3.18(s,3H),2.84-2.69(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.15(br.s.,6H),2.07-1.93(m,1H)。化合物337(B1)/化合物338(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4)：δ 8.64(d,J=7.65Hz,1H),8.54(d,J=1.88Hz,1H),8.26(d,J=2.01Hz,1H),8.01-7.78(m,2H),7.67(d,J=8.16Hz,2H),7.56(dd,J=7.47,2.07Hz,2H),7.53-7.44(m,1 H),7.45-7.35(m,3H),7.30(t,J=7.78Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.98-6.80(m,3H),5.79(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.81-2.62(m,1H),2.15-2.01(m,8H),1.89(d,J=10.42Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：527.2(M+1)。
實施例51：1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)，其結構如下所示。
根據實施例1中的方法，由中間體A和2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸酯反應製備，粗產物經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=65/35；70mL/min；220nm)分離得到化合物347(A1)(81.22mg,7.78%收率)和化合物348(A2)(102.83mg,8.84%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=40/60；70g/min；220nm)分離得到化合物349(B1)(165.41mg,15.84%收率)和化合物350(B2)(151.07mg,14.47%收率)。化合物347(A1)/化合物348(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.67(br.s.,2H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.91-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82-2.70(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.03(m,7H),1.96-1.87(m,1H)。化合物349(B1)/化合物350(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61-8.53(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.86-7.76(m,4H),7.68-7.59(m,2H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.40-7.24(m,7H),5.68(s,1H),3.31(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.95-1.88(m,1H)。LCMS(ESI)m/z=539.2(M+1)。
實施例52：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3- 基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構以其製程流程如下所示。
實施例52的合成步驟如下說明。
步驟1：形成2-氯-6-苯基煙酸，其結構如下所示。
將2,6-二氯煙酸(15.0g,0.0785mol)溶於60mL乙醇，20mL二甲醚，10mL水中，加入碳酸鉀(32.0g,0.2355mol)，苯硼酸(11.5g,0.0942mol),Pd(PPh3)Cl2(2.75g,0.003925mmol)，加熱到100℃，攪拌5小時。TLC(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)表明反應結束。反應液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到2-氯-6-苯基煙酸(11.0g,60.14%)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H).。LCMS(ESI)M/Z 234(M+1)。
步驟2：形成2-甲氧基-6-苯基煙酸，其結構如下所示。
將2-氯-6-苯基煙酸(11.0g,47.2mmol)溶於150mL甲醇中，加入甲醇鈉(25.5g,0.47mol)，加熱到60℃，攪拌12小時。TLC(展開劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)表明反應結束。反應液用50mL水淬滅，乙酸乙酯每次30mL萃取5次，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，不經純化直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),4.04(s,3H)。
步驟3：形成N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基煙醯胺，其結構如下所示。
將2-甲氧基-6-苯基煙酸(9.0g,0.0393mol)溶於50mLN,N-二甲基甲醯胺中，加入1-羥基苯並三氮唑(6.367g,0.0472mol)，碳二亞胺鹽酸鹽(6.372g，0.0472mol)，三乙胺(12.0g,0.1179mol)，N,O-二甲基鹽酸羥胺(5.71g,0.0589mol)，25℃下攪拌12小時。TLC(展開劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)表明反應結束。反應液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100/1)分離得到N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基煙醯胺(10.0g,93.6%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)M/Z 278(M+1)。
步驟4：形成2-甲氧基-6-苯基煙醛，其結構如下所示。
在0℃下，將N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基煙醯胺(500mg,1.83mmol)溶於15mL無水四氫呋喃中，加入四氫鋁鋰(140mg,3.66mmol)，升溫至25℃，攪拌2小時。TLC(展開劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)表明反應結束。反應液用10mL 10%的氫氧化鈉水溶液淬滅。水相用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，有機相用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)分離得到2-甲氧基-6-苯基煙醛(190mg,48.7%)，為淡黃色固體。
步驟5：形成(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼，其結構如下所示。
將2-甲氧基-6-苯基煙醛(50.0mg,0.235mmol)溶於10mL乙醇中，加入4-甲基苯磺醯肼(43.0mg,0.282mmol)，在25℃，攪拌2小時。TLC(展開劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)表明反應結束。反應液倒入10mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，有機相用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，不經純化直接用於下一步驟。
步驟6：形成3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(5.7g,45mmol)，苯硼酸(6.58g, 54mmol)，碳酸鉀(12.44g,45mmol)溶於1,4-二氧六環中，加熱到80℃，攪拌2小時。旋幹溶劑，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離得到3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶，白色固體。
步驟7：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.58g,15.6mmol)溶於15mL四氫呋喃中，-70℃下緩慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)攪拌5分鐘，加入3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶於10mL四氫呋喃的溶液，-70℃下繼續攪拌1小時。將3-(二甲氨基)-1-苯丙基-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶於10mL四氫呋喃後，慢慢滴加到反應液中，滴完後，-70℃再攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)分離得到600mg粗品，為無色液體。經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈20%-54%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物1(A1)(89.2mg,3.3%收率)和化合物2(A2)(95.4mg,3.5%收率)。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物3(B1)(64.8mg,1.8%收率)和化合物4(B2)(69.5mg,2.0%收率)。化合物1(A1)/化合物2(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80-8.52(m,1H),8.37(d,J=7.91Hz,1H),8.24-7.83(m,4H),7.80-7.10(m,12H),7.02-6.69(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.20(s,3H),1.86(br.s.,10H)；化合物3(B1)/化合物4(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=8.66Hz,1H),8.46-8.24(m,1H),8.03(d,J=7.15Hz,1H),7.92-7.57(m,6H),7.53-7.11(m,7H),5.60(s,1H),3.31(s,3H),2.20-1.69(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：503(M+1)。
實施例53：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇，其結構與製程流程如下所示。
實施例53的合成步驟如下說明。
步驟1：形成2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將5-溴-2-甲氧基吡啶(25.0g,13.3mmol)，苯硼酸(16.8g,140mmol)，Pd(dppf)Cl2(4.5g,6.1mmol)和碳酸鉀(55.0g,400mmol)混合在250mL1,4-二氧六環和50mL水 中，加熱到90℃攪拌12小時。TLC(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1)表明反應結束。將反應液濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1)分離得到2-甲氧基-5-苯基吡啶(21.0g,85.3%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：186(M+1)。
步驟2：形成(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇，其結構如下所示。
在氮氣保護下，將2,2,6,6-四甲基呱啶(22.9g,162mmol)溶于無水四氫呋喃(400mL)中，-20℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，100mL,37.5mmol)，室溫下攪拌10分鐘。將2-甲氧基-5-苯基吡啶(20.0g,108mmol)溶于無水四氫呋喃(100mL)後，加入該反應液中，繼續攪拌2小時。將苯甲醛(13.7g,130mmol)溶于無水四氫呋喃(100mL)後，慢慢滴入該反應液中，室溫下繼續攪拌12小時。加入氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次300mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離得到(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,65%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z：292(M+1)。
步驟3：形成3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
將(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,60mmol)，三氟化硼乙醚(20ml)，三乙基矽氫(20ml)溶於200ml二氯甲烷中，加熱到50℃攪拌12小時。TLC(展開劑：石油醚/乙 酸乙酯=10/1)表明反應結束。將反應液冷卻至室溫，用碳酸鉀鹼化，二氯甲烷每次200mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離得到3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(18g,95%)灰白色固體。LCMS(ESI)m/z：276(M+1)。
步驟4：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,2-二苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.58g,15.6mmol)溶於15mL四氫呋喃中，-70℃下緩慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)，攪拌5分鐘。將3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶於10mL四氫呋喃後，慢慢滴加到反應液中，滴完後，-70℃攪拌1小時。將3-(二甲氨基)-1-苯丙烷-1-酮(2.1g,7.6mmol)溶於10mL四氫呋喃後，慢慢滴加到反應液中，滴完後，-70℃下再攪拌2小時。-70℃下，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)分離得到600毫克無物色油狀粗品，經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-54%；水(0.225% HCl)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物21(A1)(64.8mg,1.8%收率)和化合物22(A2)(83.3mg,2.4%收率)。組分B通過手性SFC分離(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界 CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)得到化合物23(B1)(64.4mg,1.8%收率)和化合物24(B2)(69.5mg,2.0%收率)。化合物21(A1)/化合物22(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.67(d,J=2.51Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.28(d,J=2.51Hz,1H),7.59(d,J=7.40Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.19(m,4H),7.17-7.07(m,1H),7.05-6.90(m,3H),4.97(s,1H),4.06(s,3H),2.53-2.38(m,1H),2.18(s,6H),2.14-2.05(m,3H)；化合物23(B1)/化合物24(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.66(d,J=2.38Hz,1H),8.55(br.s.,1H),7.96(d,J=2.38Hz,1H),7.66(d,J=7.28Hz,2H),7.58(d,J=7.40Hz,2H),7.50-7.41(m,4H),7.37-7.30(m,3H),7.29-7.21(m,3H),7.14-7.07(m,1H),4.87(s,1H),3.76(s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.23-1.96(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：453(M+1)。
實施例54：形成4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例54的合成步驟如下所示。
步驟1：形成3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮，其結構如下所示。
將1-(2-氟苯基)乙基酮(3.0g,21.7mmol)，二甲胺鹽酸鹽(2.5g,30mmol)，多聚甲醛(1.0g,32.6mmol)，濃鹽酸(0.1mL)溶於20mL乙醇中，加熱到80℃回流，攪拌12小時。減壓 濃縮，用3M的鹽酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用飽和碳酸鈉水溶液鹼化，pH調到10。然後用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀的3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮粗品，不經純化直接用於下一步驟。
步驟2：形成4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮反應製備，粗產物經製備級HPLC(GX-D；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈26%-50%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=65/35；80ml/min；220nm)分離得到化合物25(A1)(58.1mg,1.7%收率)和化合物26(A2)(62.8mg,1.8%收率)。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=65/35；80ml/min；220nm)分離得到化合物27(B1)(70.3mg,2.0%收率)和化合物28(B2)(74.9mg,2.2%收率)。化合物25(A1)/化合物26(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.57(m,1H),7.97(d,J=2.38Hz,1H),7.75(td,J=8.03,1.63Hz,1H),7.66(d,J=7.40Hz,2H),7.52-7.41(m,4H),7.34(t,J=7.47Hz,3H),7.28-7.14(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.99(dd,J=12.36,7.97Hz,1H),5.15(s,1H),3.73(s,3H),2.45(d,J= 10.67Hz,1H),2.32-2.01(m,9H)；化合物27(B1)/化合物28(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.67(d,J=2.51Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J=2.51Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.48(t,J=7.65Hz,2H),7.427.30(m,3H),7.23-7.15(m,1H),7.06-6.92(m,5H),5.30(s,1H),4.06(s,3H),2.59(br.s.,1H),2.51-2.18(m,8H),2.15-1.98(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：471(M+1)。
實施例55：2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例55的合成步驟如下所示。
步驟1：形成1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮，其結構如下所示。
將1-(2,3-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨鹽酸鹽(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，濃鹽酸(0.1mL)溶於20mL乙醇中，加熱到80℃回流，攪拌12小時。減壓濃縮，用3M的鹽酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用飽和碳酸鈉水溶液鹼化，pH調到10。然後用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.6g,40%)粗品，為黃色油狀物，無需進一步純化直接用於下一步驟。
步驟2：形成2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反應製備，得到的產物經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物29(A1)(40.8mg,1.2%收率)和化合物30(A2)(50.6mg,1.5%收率)。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=65/35；80ml/min；220nm)分離得到化合物31(B1)(38.9mg,1.1%收率)和化合物32(B2)(37.9mg,1.1%收率)。化合物29(A1)/化合物30(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.56(d,J=2.51Hz,1H),8.00(d,J=2.51Hz,1H),7.70(d,J=7.15Hz,2H),7.55-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.12-6.97(m,2H),5.12(s,1H)3.76(s,3H),2.38(d,J=12.67Hz,1H),2.25-2.02(m,9H)；化合物31(B1)/化合物32(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.65(d,J=2.26Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J=2.38Hz,1H),7.59(d,J=7.53Hz,2H),7.48(t,J=7.59Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.93-7.08(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.53(br.s.,1H),2.41-2.19(m,8H),2.10-2.04(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：489(M+1)。
實施例56：2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例56的合成步驟如下所示。
步驟1：形成1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮，其結構如下所示。
將1-(3,5-二氟苯基)乙酮(5.0g,32mmol)，二甲胺氨鹽酸鹽(10.5g,128mmol)，多聚甲醛(3.7g,123mmol)，濃鹽酸(0.1mL)溶於30mL乙醇中，加熱到80℃回流，攪拌12小時。減壓濃縮，用3M的鹽酸酸化，二氯甲烷每次30mL洗3次。水相用飽和碳酸鈉水溶液鹼化，pH調到10。然後用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,26%)粗品，為黃色油狀物，無需進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：214(M+1)。
步驟2：形成2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-甲氧基 -5-苯基吡啶和1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反應製備，得到的產物經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35%-59%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物33(A1)(22.8mg,0.7%收率)和化合物34(A2)(20.1mg,0.6%收率)。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物35(B1)(27.5mg,0.8%收率)和化合物36(B2)(35.4mg,1.0%收率)。化合物33(A1)/化合物34(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.63(d,J=2.38Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.02(d,J=2.51Hz,1H),7.68(d,J=7.40Hz,2H),7.53-7.43(m,4H),7.40-7.31(m,3H),7.29-7.17(m,3H),6.74-6.65(m,1H),4.84(s,1H),3.81(s,3H),2.47(br.s.,1H),2.29-1.99(m,9H)；化合物35(B1)/化合物36(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.65(d,J=2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.29(d,J=2.38Hz,1H),7.59(d,J=7.65Hz,2H),7.48(t,J=7.65Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.13-6.97(m,5H),6.74-6.62(m,1H),4.88(s,1H),4.07(s,3H),2.56-2.42(m,1H),2.32-2.14(m,7H),2.14-2.06(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：489(M+1)。
實施例57：2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例57的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮，其結構如下所示。
將1-(2,5-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨鹽酸鹽(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，濃鹽酸(0.1mL)溶於20mL乙醇中，加熱到80℃回流，攪拌12小時。減壓濃縮，用3M的鹽酸酸化，二氯甲烷每次20mL洗3次。水相用飽和碳酸鈉水溶液鹼化，pH調到10。然後用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,44%)粗品，為黃色油狀物，無需進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：214(M+1)。
步驟2：形成2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮製備，反應得到的產物經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物37(A1)(73.1mg,2.1%收率) 和化合物38(A2)(75.3mg,2.2%收率)。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物39(B1)(49.5mg,1.5%收率)和化合物40(B2)(48.4mg,1.4%收率)。化合物37(A1)/化合物38(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.53(d,J=2.38Hz,1H),8.50(br.s.,1H),8.02(d,J=2.51Hz,1H),7.65(d,J=7.28Hz,2H),7.50-7.42(m,5H),7.39-7.32(m,3H),7.30-7.23(m,1H),7.08-6.89(m,2H),5.14(s,1H),3.75(s,3H),2.65(d,J=9.16Hz,1H),2.35(s,8H),2.18-2.04(m,1H)；化合物39(B1)/化合物40(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.69(d,J=2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.28(d,J=2.51Hz,1H),7.59(d,J=7.78Hz,2H),7.48(t,J=7.65Hz,2H),7.37(d,J=7.15Hz,3H),7.30(ddd,J=9.94,6.37,3.26Hz,1H),7.09-6.96(m,4H),6.91-6.83(m,1H),5.24(s,1H),4.06(s,3H),2.43(d,J=11.42Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.19(s,7H),2.10-1.98(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：489(M+1)。
實施例58：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例58的合成步驟如下說明。
步驟1：形成3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮，其結構如下所示。
將1-(萘-1-基)乙酮(100g,0.587mol)，二甲胺鹽酸鹽(49.2g,0.61mol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，和濃鹽酸(0.75mL)混合在375mL乙醇中，在80℃下攪拌回流12小時。減壓濃縮，殘留物用3M HCl溶液酸化，用二氯甲烷(300mL×3)洗滌。用飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化水相，再用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(80g,crude)，為黃色油狀，無需進一步純化直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.59(d,J=8.53Hz,1H),8.04-7.82(m,4H),7.65-7.43(m,5H),3.28(t,J=7.28Hz,2H),2.86(t,J=7.28Hz,2H),2.40-2.29(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：228(M+1)。
步驟2：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮製備，產物經製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈27%-57%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A使用手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物9(A1)(74.6mg,4.1%收率)和化合物10(A2)(55.1mg,3.0%收率)，為白色固體。組分B使用手性SFC(Chiralpak AS 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物11 (B1)(48.0mg,2.6%收率)和化合物12(B2)(56.5mg,3.1%收率)，為白色產物。化合物9(A1)/化合物10(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.71(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.36-8.32(m,1H),7.94-7.81(m,2H),7.72-7.62(m,4H),7.55-7.45(m,3H),7.42-7.27(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.87(m,3H),5.87(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.91(d,J=15.94Hz,2H),2.50(br.s.,1H),2.24(s,6H),2.19-1.99(m,2H)；化合物11(B1)/化合物12(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.48(m,2H),8.26(s,1H),8.14(d,J=7.40Hz,1H),7.93(d,J=2.38Hz,1H),7.86(d,J=8.03Hz,1H),7.76(d,J=7.40Hz,2H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.21(m,11H),5.59(s,1H)3.29(s,6H),2.17-1.82(m,10H)。LCMS(ESI)m/z：503(M+1)。
實施例59：4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例59的合成步驟如下說明。
步驟1：形成2-乙氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟1的方法，由5-溴-2-乙氧基吡啶和苯基硼酸製備，收率：86.2%。LCMS(ESI)m/z：200(M+1)。
步驟2：形成2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-乙氧基-5-苯基吡啶和苯甲醛製備，收率：53.6%。LCMS(ESI)m/z：306(M+1)。
步驟3：形成3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇製備，收率：76.8%。LCMS(ESI)m/z：290(M+1)。
步驟4：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮製備的反應產物，由製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈35%-65%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物217(A1)(40.6mg,0.6%收率)和化合物218(A2)(34.6mg,0.5%收率)，為白色固體。組分B 由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物219(B1)(32.3mg,0.5%收率)和化合物220(B2)(32.3mg,0.5%收率)，為白色固體。化合物217(A1)/化合物218(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.86-8.63(m,2H),8.54(s,1H),8.31(d,J=2.38Hz,1H),7.90(d,J=7.65Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.56-7.45(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.20(d,J=3.51Hz,2H),6.90(dd,J=5.02,1.76Hz,3H),5.94(br.s.,1H),4.70-4.39(m,2H),2.96-2.72(m,1H),2.46-1.94(m,9H),1.66(t,J=6.84Hz,3H)；化合物219(B1)/化合物220(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.68-8.49(m,2H),8.16(d,J=7.53Hz,1H),7.90-7.75(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.52-7.19(m,12H),5.73(s,1H),3.96(dd,J=9.98,6.96Hz,1H),3.75(d,J=7.03Hz,1H),2.96-2.79(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.25(br.s.,7H),2.15-2.03(m,1H),1.07(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：517(M+1)。
實施例60：1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例60的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，反應產物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氯苯甲醛反應製備，收率：52.3%。LCMS(ESI)m/z：326(M+1)。
步驟2：形成3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
將(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇(4.5g,13.8mmol)溶於10mL三乙基矽烷和10mL三氟乙酸中，在70℃攪拌2個小時，TLC(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1)顯示反應完成。將反應液冷卻到常溫並用飽和的碳酸鉀溶液鹼化後，用30mL的二氯甲烷萃取三次，合併有機相後用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離純化得到3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,46.8%收率)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.29(d,J=2.38Hz,1H),7.56-7.41(m,5H),7.37(d,J=7.28Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),7.22-7.17(m,2H),4.02(s,3H),3.98-3.92(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：310(M+1)。
步驟3：形成1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，反應產物由3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮反應製備，經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um：超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)拆分得到化合物45(A1)(158.1mg,5.4%收率)和化合物46(A2)(196.8mg,6.5%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物47(B1)(140.6mg,4.7%收率)和化合物48(B2)(82.1mg,2.7%收率)，均為白色固體。化合物45(A1)/化合物46(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.67-8.54(m,1H),8.01(d,J=2.51Hz,2H),7.67(d,J=8.53Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,4H),7.37-7.29(m,2H),7.28(s,3H),7.10(s,1H),4.73(s,1H),3.77(s,3H),2.34-1.63(m,10H)。化合物47(B1)/化合物48(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.70(d,J=2.38Hz,1H),8.57-8.52(m,1H),8.30(d,J=2.51Hz,1H),7.60(d,J=7.78Hz,2H),7.52-7.43(m,4H),7.38(d,J=7.40Hz,1H),7.30-7.21(m,4H),7.18-7.11(m,1H),6.99(d,J=8.53Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.52-2.35(m,1H),2.18(s,9H)。LCMS(ESI)m/z：487(M+1)。
實施例61：1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲 氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例61的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氯苯甲醛反應製備，收率：64%，LCMS(ESI)m/z：326(M+1)。
步驟2：形成(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反應製備，收率：57%。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.29(d,J=2.4Hz,1H)；8.54(d,J=2.4Hz,1H)；7.52-7.50(m,2H)；7.45(t,J=7.2Hz,2H)；7.36(m,1H)；7.27-7.20(m,3H)；7.16-7.14(m,1H)；4.02(s,3H)；3.97(s,2H)。LCMS(ESI)m/z：294(M+1)。
步驟3：形成1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(754mg,7.47mmol)溶入15mL無水四氫呋喃的溶液中，在-70℃下將正定基鋰(2.5M正己烷溶液，3.0mL,7.50mmol)逐滴滴加到反應混合物中，攪拌10分鐘後，將將3-(3-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,4.82mmol)溶解在5mL無水四氫呋喃在-70℃下經2分鐘慢慢滴加在該反應混合物中。滴加完後反應混合物後在-75℃下攪拌2小時，之後在-70℃向其中滴加3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(896mg,5.06mmol)的四氫呋喃溶液。加完料後，反應混合物在-75℃攪拌2小時，用20mL飽和氯化銨溶液將反應淬滅，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物41(A1)(164.0mg,5.5%收率)和化合物42(A2)(173.0mg,5.6%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=70/30；60ml/min；220nm)拆分得到化合物43(B1)(150.0mg,5.2%收率)和化合物44(B2)(173.1mg,5.6%收率)，均為白色固體。化合物41(A1)/化合物42(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6)：δ 8.56(s,1H)；δ 8.48(s,1H)；8.00(d,J=2.4Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.60-7.57(m,3H)；7.45(d,J=4.4Hz,1H),7.38-7.33(m,2H)；7.31-7.27(m,3H)；7.16-7.13(m,1H)；4.94(s,1 H)；3.78(s,3H)；2.88-2.82(m, 1H)；2.52(s,6H)；2.41-2.34(m,2H)；2.12-2.07(m,1H)。化合物43(B1)/化合物44(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6)：δ 8.62(s,1H)；δ 8.52(s,1H)；8.32(d,J=2.4Hz,1H)；7.60(d,J=7.2Hz,2H)；7.51-7.46(m,4H)；7.39(t,J=4.0Hz,1H),7.31-7.27(m,3H)；7.19-7.16(m,2H)；7.00-6.98(m,2H)；4.96(s,1 H)；4.07(s,3H)；2.70(m,1H)；2.39(s,6H)；2.28(m,2H)；2.17-2.10(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：487(M+1)。
實施例62：4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例62的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(2-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟苯甲醛反應製備，收率：56%。LCMS(ESI)m/z：310(M+1)。
步驟2：形成3-(2-氟芾基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2中的方法，由(2-氟苯基)(2- 甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反應製備，收率：59%。LCMS(ESI)m/z：294(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(801mg,7.94mmol)溶入18mL無水四氫呋喃的溶液中，在-70℃將正定基鋰(2.5M正己烷溶液，3.2mL,7.95mmol)逐滴滴加到反應混合物中，在-75℃下攪拌10分鐘，將3-(2-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,5.12mmol)溶解在5mL無水四氫呋喃中，在-70℃下經2分鐘滴加到該反應混合物中。滴加完後反應混合物在-75℃下攪拌2小時。將3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(986mg,5.57mmol)溶入5mL無水四氫呋喃中，在-70℃下加入到反應液中。加料完成後，反應混合物再在-75℃攪拌2小時，用20mL飽和氯化銨溶液將反應淬滅，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，經過製備級HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物49(A1)(160.0mg,5.5%收率)和化合物50(A2)(168mg,5.6%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物51(B1)(82.1mg,2.8%收率)和化合物52(B2)(120.3mg,4.3%收 率)，均為白色固體。化合物49(A1)/化合物50(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ 8.57(s,1H)；δ 8.45(s,1H)；7.99(d,J=2.4Hz,1H)；7.62-7.56(m,3H)；7.44-7.45(m,4H)；7.37-7.27(m,4H),7.20-7.13(m,3H)；5.43(s,1H)；3.76(s,3H)；2.91-2.90(m,1H)；2.54(s,6H)；2.44-2.39(m,2H)；2.14-2.10(m,1H)。化合物51(B1)/化合物52(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ 8.53(brs,1H)；δ 8.41-8.39(m,1H)；8.09(d,J=2.4Hz,1H)；8.04-8.00(m,1H)；7.56-7.50(m,4H)；7.48-7.44(m,2H),7.38-7.34(m,1H)；7.24(t,J=7.2Hz,2H)；7.14-7.11(m,1H)；7.02-6.96(m,1H)；6.94-6.90(m,1H)；6.74-6.69(m,1H)；5.47(s,1H)；4.10(s,3H)；2.58-2.55(m,1H)；2.28(s,6H)；2.20-2.15(m,2H)；2.10-2.07(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：471(M+1)。
實施例63：4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例63的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(3-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟3的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氟苯甲醛反應製備，收率：66%，LCMS(ESI)m/z：310(M+1)。
步驟2：形成3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(3-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反應製備，收率：53%，LCMS(ESI)m/z：294(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.44g,14.2mmol)溶入30mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基鋰(2.5M正己烷溶液，5.6mL,14.0mmol)，反應混合物在-75℃下攪拌10分鐘，將3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.70g,9.20mmol)溶解在10mL無水四氫呋喃中，在-70℃下歷經4分鐘滴加在該反應混合物中。滴加完後反應混合物在-75℃下攪拌2小時。將3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.71g,9.66mmol)溶解在無水四氫呋喃中，在-70℃滴加到反應液中。滴加完成後，反應混合物再在-75℃下攪拌2小時，用20mL飽和氯化銨溶液將反應淬滅，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，經過製備級HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離的到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物53(A1)(145mg,3.3%收率)和化合物54(A2)(128mg,2.9%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物55(B1)(182mg,4.1%收率)和化合物56(B2)(186mg,4.2%收率)，均為白色固體。化合物53(A1)/化合物54(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ 8.63(d,J=2.4Hz,1H),δ 8.53(br s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,6H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),7.12(t,J=4.4Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),4.96(s,1 H),3.77(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.23(s,6H),2.16-2.05(m,3H)。化合物55(B1)/化合物56(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ 8.60(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.17-7.08(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.75-6.66(m,1H),5.00(s,1H),4.08(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.37(s,6H),2.28-2.19(m,1H),2.15-2.06(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：471(M+1)。
實施例64：4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例64的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，反應產物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氟苯甲醛反應製備，收率：69%。LCMS(ESI)m/z：310(M+1)。
步驟2：形成3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反應製備，收率：80%。LCMS(ESI)m/z：294(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
在氮氣保護，將二異丙胺(1.44g,14.2mmol)溶於15mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基鋰(2.5M正己烷溶液，6.1mL,15.25mmol)，保持溫度攪拌30分鐘，將3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶解在10mL無水四氫呋喃，-70℃下慢慢滴加到該反應混合物中。滴加完後反應混合物在-70℃下攪拌1小時，然後將3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶入10mL無水四氫呋喃中，在-70℃下滴加到反應溶 液中。加料完畢後，反應混合物再在-70℃下攪拌2小時，用20mL飽和氯化銨溶液將反應淬滅，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經過製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-54%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；70ml/min；220nm)拆分得到化合物67(A1)(78.5mg,2.6%收率)和化合物68(A2)(89.0mg,2.9%收率)，均為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak OJ 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=60/40；60ml/min；220nm)拆分得到化合物69(B1)(64.4mg,1.8%收率)和化合物70(B2)(69.5mg,2.0%收率)，均為白色固體。化合物67(A1)/化合物68(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.60(d,J=2.5Hz,1H),8.50(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.50-7.42(m,4H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.14-7.02(m,3H),4.93(s,1H),3.77(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.41(s,6H),2.34-2.16(m,2H),2.14-1.98(m,1H)；化合物69(B1)/化合物70(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.20(m,4H),7.18-7.08(m,1H),6.72(t,J=8.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.25-1.94(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：471(M+1)。
實施例65：1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例65的合成步驟如下說明。
步驟1：形成2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2,3-二甲氧基苯甲醛製備得到，收率：55.9%。LCMS(ESI)m/z：352(M+1)。
步驟2：形成3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2中的方法，由(2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇製備，收率：41.9%。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.25(d,J=2.51Hz,1H),7.56-7.39(m,5H),7.34(d,J=7.28Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.82(ddd,J=19.70,7.91,1.38Hz,2H),4.04(s,3H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z：336(M+1)。
步驟3：形成1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮製備，粗品通過製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈23%-53%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.05% Et2NH)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物71(A1)(136.9mg,4.8%收率)和化合物(A2)(150.0mg,5.1%收率)，為白色固體。組分B由手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.05% Et2NH)=60/40；80ml/min；220nm)分離得到化合物73(B1)(137.3mg,4.7%收率)和化合物74(B2)(86.6mg,3.0%收率)，為白色固體。化合物71(A1)/化合物72(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.52(s,1 H),8.29(d,J=2.51Hz,1H),8.15(d,J=2.38Hz,1H),7.64(d,J=8.03Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.44(t,J=7.59Hz,2H),7.35(d,J=7.28Hz,1H),7.24(t,J=7.78Hz,2H),7.15-7.07(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.67(d,J=8.16Hz,1H),5.67(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.53(s,3H),2.66(br.s.,1H),2.39-2.20(m,8H),2.07-1.97(m,1H)。化合物73(B1)/化合物74(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.61(d,J=2.13Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J=2.38Hz,1H),7.58(d,J=7.65Hz,2H),7.45(d,J=4.27Hz,4H),7.39-7.26(m,3H),7.19-7.02(m,3H),7.01-6.95(m,1H),5.57(br.s.,1H),4.15-3.96(m,3H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),2.97-2.82(m,1H),2.61-2.32(m,8H), 2.10-1.98(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：513(M+1)。
實施例66：2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.2g,12mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，中在-78℃下逐滴加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，5mL,12.5mmol)。15分鐘後，將3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶於8mL無水四氫呋喃，慢慢加入到反應液中，攪拌1小時。將1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶於8mL無水四氫呋喃，在-78℃下慢慢加入到反應體系中，加完後，攪拌1小時。反應混合物用氯化銨溶液(50mL)中淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液被減壓濃縮得到300mg粗品，為黃色糖狀物，經製備型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈40%-70%；水(0.225% hydrochloric acid)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=40/60；60ml/min；220nm)分離得到化合物205(A1)(21.45mg,0.86%收率)和化合物206(A2)(27.58mg,0.84%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=40/60；70ml/min；220nm)分離得到化合物207(B1)(29.25mg,0.89%收率)和化合物208(B2)(23.52 mg,0.72%收率)，為白色固體。化合物205(A1)/化合物206(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.32-8.20(m,1H),7.72(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.57-7.29(m,5H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),6.77-6.58(m,2H),5.58(s,1H),4.16(s,3H),3.71(s,3H),3.55(s,3H),2.37-2.20(m,1H),2.08-1.95(m,9H)。化合物207(B1)/化合物208(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.80(br.s.,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.50(d,J=4.1Hz,4H),7.45-7.40(m,1H),7.24(d,J=7.0Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.79(t,J=8.9Hz,1H),5.54(br.s.,1H),4.05(d,J=7.3Hz,3H),3.97(br.s.,3H),3.05(dt,J=4.4,12.1Hz,1H),2.76-2.72(m,6H),2.66-2.49(m,2H),2.13-2.02(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：548.2(M+1)。
實施例67：2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例67的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮，其結構如下所示。
將1-(3-氯苯基)乙酮(10.0g,64.7mmol)，二甲胺鹽酸鹽(26.37g,323mmol)，多聚甲醛(7.77g,258mmol)和濃鹽 酸(1mL)混合在20mL乙醇中，在80℃下攪拌回流16小時。減壓濃縮。用3M鹽酸溶液酸化，然後用二氯甲烷(50mL×3)洗滌。用飽和碳酸鈉溶液(50mL×3)鹼化水相，然後用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.30g,29.76mmol,46.0%收率)，為淺黃色油狀物，無需純化直接使用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.07(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,2H),3.65-3.56(m,4H),2.98(s,6H)2.72(s,1H)；LCMS(ESI)m/z：212.2(M+1)。
步驟2：形成2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.2g,12mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，在-78℃下逐滴加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，5mL,12.5mmol)。15分鐘後，將3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶於8mL無水四氫呋喃加入到反應液中，攪拌1小時。再將1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶於8mL無水四氫呋喃中，慢慢加入反應體系，在-78℃下攪拌1小時。反應混合物用化銨水溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液被減壓濃縮得到300mg粗品，為黃色糖狀物，經製備型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈35%-65%；水(0.225% hydrochloric acid)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=50/50；60ml/min；220nm)分離得到化合物209(A1)(26.62mg,0.82%收率)和化合物210(A2)(29.12mg,0.89%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=40/60；70ml/min；220nm)分離得到化合物211(B1)(21.87mg,0.67%收率)和化合物212(B2)(19.92mg,0.61%收率)，為白色固體。化合物209(A1)/化合物210(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.43(t,J=7.5Hz,3H),7.37-7.30(m,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.10(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),6.85(t,J=8.2Hz,1H),6.69(dd,J=1.1,8.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.54(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.24-1.94(m,9H)；化合物211(B1)/化合物212(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.43(br.s.,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J=4.3Hz,5H),7.39-7.33(m,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.17(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),7.01-6.96(m,1H),5.54(br.s.,1H),4.04(br.s.,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.04-2.90(m,1H),2.65(s,6H),2.58-2.40(m,2H),2.08(s,1H)。LCMS(ESI)m/z：547.2(M+1)。
實施例68：2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例68的合成步驟如下說明。
步驟1：形成1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮，其結構如下所示。
將1-(3,5-二氯苯基)乙酮(10.0g,52.90mmol)和N-甲基胺鹽酸鹽(8.63g,105.80mmol)混合在100rnL乙醇中，在25℃下加入多聚甲醛(3.18g,35.30mmol)和濃鹽酸(2mL)。在78℃下攪拌72小時。減壓濃縮。將混合物倒入80mL水，用二氯甲烷(50mL×2)洗滌。水相中用碳酸鉀水溶液鹼化，調整pH至10，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮得到1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.85g,52.6%收率)，為黃色油狀物，無需進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：246(M+1)。
步驟2：形成(2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.2g,12mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，在-78℃下逐滴加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，5mL,12.5mmol)。15分鐘後，將3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶於8mL無水四氫呋喃加入到反應液中，攪拌1小時。再將1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.5g,6.1mmol)溶於8mL無水四氫呋喃中，慢慢加入反應體系，在-78℃下攪拌1小時。反應混合物用化銨水溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液被減壓濃縮得到300mg粗品，為黃色糖狀物，經製備型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈38%-68%；水(0.225% hydrochloric acid)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A由手性SFC(sfc-80；AD-5um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=30/70；55ml/min；220nm)分離得到化合物213(A1)(61.28mg,1.8%收率)和化合物214(A2)(29.15mg,0.84%收率)，為白色固體。組分B由手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/i-PrOH(0.1%氨水)=70/30；70ml/min；220nm)分離得到，化合物215(B1)(46.87mg,0.74%收率)和化合物216(B2)(25.72mg,0.61%收率)，為白色固體。化合物213(A1)/化合物214(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.33-8.21(m,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.38(m,6H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.85(t,J=8.1Hz,1H),6.75-6.64(m,1H),5.55(s,1H),4.14(s,3H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.24(d,J=6.3Hz，1H),2.06-1.94(m,9H)；化合物215(B1)/化合物216(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.16(br.s.,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.64(dd,J=1.1,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.5Hz,2H),7.55-7.49(m,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.38-7.30(m,1H),7.22(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.77(dd,J=1.1,8.2Hz,1H),5.26(br.s.,1H),3.71(s,3H), 3.63(s,3H),3.37(s,3H),3.22-3.09(m,1H),2.87-2.56(m,8H),2.30-2.16(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：581.2(M+1)。
實施例69：4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例69的合成方法如下說明。
步驟1：形成(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，有2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟代-3-甲氧基苯甲醛製備，先後屢38.2%。LCMS(ESI)m/z：340(M+1)。
步驟2：形成3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟3的方法，由(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇製備，收率60.2%。LCMS(ESI)m/z：324(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基 苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下啊，將二異丙胺(0.97g,9.62mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，2.6mL,6.41mmol)，攪拌5分鐘，將3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.2g,6.4mmol)溶解在10mL無水四氫呋喃，慢慢加入到反應液中，滴完後，-70℃下攪拌1小時。然後將3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮(1.75g,9.6mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，加入到反應體系，-70℃下繼續攪拌2小時。用20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物224(A1)(34.5mg,1.1%收率)和化合物225(A2)(43.1mg,1.4%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物226(B1)(34.5mg,1.1%收率)和化合物227(B2)(43.1mg,1.4%收率)，為白色固體。化合物224(A1)/化合物225(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.65(d,J =2.4Hz,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H),7.61(br.s.,2H),7.49-7.40(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.99(dt,J=1.0,8.0Hz,1H),6.85(dt,J=1.3,8.1Hz,1H),5.34(s,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.03(br.s.,8H),1.80(d,J=14.7Hz,1H)；化合物226(B1)/化合物227(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.49(br.s.,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.59-7.51(m,5H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.60(t,J=7.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.11(s,3H),3.70(s,3H),2.43-2.24(m,1H),2.13(br.s.,7H),1.90(br.s.,1H),1.66-1.53(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：501(M+1)。
實施例70：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例70的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-吡啶甲醛製備，收率41%。LCMS(ESI)m/z：293(M+1)。
步驟2：形成氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸，其結構如下所示。
氮氣保護下，將(2-甲氧基-5-苯基-3-吡啶)-(2-吡啶基)甲醇(1.50g,5.13mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，0℃下一次性加入氫化鈉(308.00mg,7.70mmol)，攪拌30分鐘。然後加入二硫化碳(1.17g,15.4mmol)和碘甲烷(2.18g,15.4mmol)，混合物在25℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，加入10mL冰水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=30/1~20/1)分離得到氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸(1.30g，66.3%收率)，為黃色固體。
步驟3：形成2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸(1.30g,3.4mmol)和三丁基錫烷(2.27g,7.84mmol)混合在30mL甲苯中，25℃下加入AIBN(0.1eq)，升溫到80℃攪拌6小時。將反應液冷卻加入到150mL冰水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=30/1~20/1)分離得到2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：277(M+1)。
步驟4：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮製備。組分A在分離過程中分解了，組分B在甲醇中重結晶得到化合物228(B)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40-8.34(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,2H),7.08(t,J=8.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.05(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.98(d,J=15.6Hz,1H),1.90(s,6H),1.69-1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：454(M+1)。
實施例71：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例71的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和煙醛製備，收率41%。LCMS(ESI)m/z：293(M+1)。
步驟2：形成氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸，其結構如下所示。
根據實施例70，步驟2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇製備，收率62%。LCMS(ESI)m/z：383(M+1)。
步驟3：形成2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶，其結構如下所示。
根據實施例70，步驟3的方法，由氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸製備，收率62%。LCMS(ESI)m/z：277(M+1)。
步驟4：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮製備。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分 B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物229(A1)(70.4mg,8.2%收率)和化合物230(A2)(39.9mg,4.6%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物231(B1)(26.4mg,2.9%收率)和化合物232(B2)(23.2mg,2.7%收率)，為白色固體。化合物229(A1)/化合物230(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.61(d,J=2.5Hz,1H),8.49(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.09(td,J=1.9,8.0Hz,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H),7.57(d,J=5.8Hz,2H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.21(m,4H),7.14-7.09(m,1H),4.77(s,1H),3.80(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.06-1.95(m,8H),1.69(br.s.,1H)；化合物231(B1)/化合物232(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.70(br.s.,1H),8.33(d,J=2.4Hz,2H),8.21(br.s.,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.50-7.42(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.89(s,1H),4.07(s,3H),2.45(br.s.,1H),2.21-2.13(m,8H),1.99-1.92(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：454(M+1)。
實施例72：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例72的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛製備，收率61%。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.36-8.31(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.31(br.s.,1H),7.04-6.96(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.04(s,1H),4.03(s,3H),3.89-3.81(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：322(M+1)。
步驟2：形成2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇製備，收率62%。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.29-8.27(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.89-6.77(m,3H),4.04(s,3H),3.98(s,2H),3.81(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：306.1(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮製備，粗品經製備級HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈28%-58%；水(0.225% hydrochloric acid)；80mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=50/50；70mL/min；220nm)分離得到化合物233(A1)(6.65mg,0.14%收率)和化合物234(A2)(6.67mg,0.14%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70mL/min；220nm)分離得到化合物235(B1)(6.65mg,0.14%收率)和化合物236(B2)(6.67mg,0.14%收率)，為白色固體。化合物233(A1)/化合物234(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.59(d,J=2.3Hz,1H),8.56-8.41(m,1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,3H),7.15-7.09(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.79-4.52(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),2.85-2.72(m,1H),2.46(s,6H),2.38-2.26(m,2H),2.22-2.11(m,1H)；化合物235(B1)/化合物236(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.61(d,J=2.26Hz,1 H),8.30(d,J=2.26Hz,1H),7.60(d,J=7.53Hz,2H),7.48(dt,J=7.47,3.67Hz,4H),7.37(s,1H),7.28(t,J=7.65Hz,2H),7.18(d,J=7.28Hz,1H),6.93(d,J=8.03Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.56(dd, J=8.16,1.88Hz,1H),4.64(br.s.,2H),4.07(s,3H),3.61(s,3H),2.67(d,J=9.29Hz,1 H),2.36(s,6H),2.24(dd,J=18.57,8.28Hz,2H),2.16-2.00(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：483.2(M+1)。
實施例73：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例73的合成步驟如下說明。
步驟1：形成(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛製備，收率29%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.30(m,5H),6.01(br.s.,1H),4.01(s,3H),3.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z：322(M+1)。
步驟2：形成2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇製備，收率68%。LCMS(ESI)m/z：306(M+1)。
步驟3：形成4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮。粗品經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)純化得到化合物237(A)(13.57mg,0.53%收率)和化合物238(B)(4.96mg,0.2%收率)，為白色固體。化合物237(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,2H),7.50-7.43(m,4H),7.40-7.35(m,1H),7.26(t,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,3H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),4.90-4.88(m,1H),4.05(s,3H),3.64(s,3H),2.57-2.49(m,1H),2.25(br.s.,6H),2.20-2.09(m,3H)；化合物238(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.62(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.49-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.25(t,J=7.7Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),4.82(s,1H),3.83-3.75(m,6H),2.48-2.40(m,1H),2.19(s,6H),2.12-1.97(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：483.2(M+1)。
實施例74：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例74的製備步驟如下說明。
步驟1：製備(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(2-三氟甲基)苯基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-(三氟甲基)苯甲醛製備，收率：38%。LCMS(ESI)m/z：360(M+1)。
步驟2：製備2-甲氧基-5-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶，其結構如下所示。
根據實施例60，步驟2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇製備。收率60%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.49-7.42(m,3H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),4.16(s,2H),3.91(s,3H)；LCMS(ESI)m/z：344(M+1)。
步驟3：製備4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(973mg，9.62mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，2.56mL，6.41毫摩爾)，將混合物在該溫度下攪拌0.5小時。將2-甲氧基-5-苯基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶(2.19g，6.41mmol)溶於10mL無水四氫呋喃中慢慢加入，-70℃下攪拌1小時。將3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.75g，7.69mmol)溶在10毫升無水四氫呋喃中，在-70℃下慢慢加入，在-70℃下攪拌2小時。用水(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合併有機相，用鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)和製備級HPLC(GX-D；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3．H2O)=50/50；70ml/min；220nm)分離得到化合物239(B1)(8.9mg,2.4%收率)和化合物240(B2)(7.0mg,1.9%收率)，為白色固體。化合物239(B1)/化合物240(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 9.13(d,J=8.0Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.82-7.72(m,5H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.55-7.43(m,7H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.12(s.,1H),2.73-2.67(m,4H),2.25(t,J=12Hz,1H),2.05-1.96(m,8H)。LCMS(ESI) m/z：571(M+1)。
實施例75：4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例75的製備步驟如下說明。
步驟1：製備(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(三氟甲基)苯甲醛製備，收率62%。LCMS(ESI)m/z：360(M+1)。
步驟2：製備2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟3的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇製備，收率42%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.38(m,8H),4.06(s,2H),4.03(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：344.1 (M+1)。
步驟3：製備4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例53，步驟4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮製備。粗品經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Column AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.2%氨水)=80/20；55mL/min；220nm)分離得到化合物241(A1)(33.04mg,0.99%收率)和化合物242(A2)(26.54mg,0.74%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Column AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.2%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物243(B1)(57.35mg,1.6%)和化合物244(B2)(81.39mg,2.45%)，為白色固體。化合物241(A1)/化合物242(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.70-8.60(m,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.72-7.60(m,4H),7.58-7.47(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),5.91(br.s.,1H),4.19(s,3H),2.80-2.70(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.05(s,6H),1.99-1.90(m,1H)；化合物243(B1)/化合物244(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.62-8.57(m,2H),8.21-8.14(m,2H),8.05(d,J=7.0Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.69-7.56(m,4H),7.47-7.33(m,7H),5.78(s,1H),3.36(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.03(s,6H),1.98-1.92(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：571.2(M+1)。
實施例76：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
實施例76的製備步驟如下說明。
步驟1：製備3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(10.00g,35.95mmol)，(4-氯苯基)硼酸(5.90g,37.75mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.32g,1.80mmol)和乙酸鉀(10.58g,107.85mmol)溶在100mL1,4-二氧六環和20mL水中，加熱到80~90℃，攪拌12小時。冷卻，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空旋幹，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=100/1~30/1)分離得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(10.0g,89.8%收率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z：310(M+1)。
步驟2：製備1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(0.6g,5.9mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，2.4mL，5.9mmol)，加完後，攪拌30分鐘。將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(0.59g,1.9mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反應液中，攪拌1.5小時，然後將1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(0.7g,2.85mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反應體系中，繼續在-78℃下攪拌1.5小時。用10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次10mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空旋幹，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=100/1~5/1)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物339(A1)(96.84mg,9.14%收率)和化合物340(A2)(110.63mg,10.44%)收率。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=65/35；70mL/min；220nm)分離得到化合物341(B1)(62.8mg,5.92%收率)和化合物342(B2)(42.62mg,4.02%收率)，為白色固體。化合物339(A1)/化合物340(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.52-8.47(m,1H),8.03-7.98(m,1H), 7.77-7.69(m,2H),7.40(s,6H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),4.70-4.65(m,1H),3.82(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.18-2.04(m,8H),1.70-1.60(m,1H)；化合物341(B1)/化合物342(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.71-8.64(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-6.98(m,4H),4.80-4.74(m,1H),4.07(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.71(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：555.1(M+1)。
實施例77：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例76，步驟2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮製備。粗品經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32%-62%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/i-PrOH(0.1%氨水)=75/25；60g/min；220nm)分離得到化合物291(A1)(40.2mg,1.59%收率)和化合物292(A2)(49.5mg,1.96%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=75/25；60ml/min；220nm)分離得到化合物293(B1)(13.14mg,0.52%收率)和化合物294(B2)(21.96mg,0.87% 收率)，為白色固體。化合物291(A1)/化合物292(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.51-8.46(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.41(s,5H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.77(m,1H),5.10-5.05(m,1H),3.75(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05(s,7H),1.31-1.21(m,1H)；化合物293(B1)/化合物294(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.79-8.74(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.51(s,2H),7.44(s,2H),7.40-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.06(s,3H),6.95-6.87(m,1H),6.82-6.76(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.05(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.16(d,J=14.1Hz,2H),2.08(s,6H),2.05-1.96(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：523.2(M+1)。
實施例78：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例76，步驟2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)丙烷-1-酮製備。粗品經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=10/1~1/1)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物295(A1)(62.2mg,3.82%收率)和化合物296(A2)(47.1mg,2.89%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=75/25；60ml/min；220nm)分離得到化合物297(B1)(68.6mg,4.21%收率)和化合物298(B2)(70.3mg,4.31% 收率)，為白色固體。化合物295(A1)/化合物296(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.62-8.55(m,1H),8.13(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.40(d,J=3.0Hz,8H),7.24-7.16(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.56-6.05(m,2H),4.79-4.73(m,1H),3.80(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.31(s,6H),2.20-2.07(m,2H),2.02-1.93(m,1H)；化合物297(B1)/化合物298(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.77-8.69(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.16(m,3H),7.04(d,J=7.5Hz,3H),6.86-6.78(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.06(s,3H),2.40-2.28(m,1H),2.10(s,8H),1.84-1.77(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：505.2(M+1)。
實施例79：2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(980mg，9.69mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，3.88mL，9.7mmol)，加完後，-70℃下攪拌0.5小時。將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.0g，3.23mmil)溶解在10mL無水四氫呋喃中，慢慢加入到反應液中，-70℃下攪拌1.5小時。然後將1-(3-氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(820.51mg，3.88mmol)溶解在10mL無水四氫呋喃中，加入到反應體系，-70℃攪拌2小時。用20mL飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空旋幹，經柱層 析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；80mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak OJ 100×4.6mm I.D.,3um；超臨界CO2/i-PrOH(0.05% i-Pr2NH)=60/40；60g/min；220nm)分離得到化合物351(A1)(79.1mg,4.7%收率)和化合物352(A2)(54.7mg,3.3%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 100×4.6mm I.D.,3um；超臨界CO2/methanol(0.05% i-Pr2NH)=60/40；60ml/min；220nm)分離得到化合物353(B1)(97.6mg,5.8%收率)和化合物354(B2)(105.0mg,6.2%收率)，為白色固體。化合物351(A1)/化合物352(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1H),8.38(d,J=4.0,1H),7.66-7.64(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.40(t,J=8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.04-7.01(t,J=8.0,2H),6.96(t,J=4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.98(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；化合物353(B1)/化合物354(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1 H),8.09(d,J=4.0,1H),7.65-7.64(m,3H),7.54(s,4H),7.51(d,J=8.0,1H),7.31(t,J=8.0,2 H),7.27-7.20(m,2H),7.14(d,J=8.00,1H),4.75(s,1H),3.70(s,3H),2.10(t,J=8.00,1H),1.94(s,6H),1.90-1.80(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：521(M+1)。
實施例80：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例80的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(2,3-二氯苯基)乙醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將2,3-二氯苯甲醛(8.00g，15.71mmol)溶在80mL無水四氫呋喃中，0℃慢慢滴加甲基溴化鎂(3M四氫呋喃溶液，45.71mL，137.1mmol)，加完後，10~35℃下攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次40mL萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g，粗品)，未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：191(M+1)。
步驟2：製備1-(2,3-二氯苯基)乙酮，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g,36.64mmol)溶於80mL二氯甲烷中，10~35℃下一次性加入氯鉻 酸吡啶(15.80g,73.28mmol)，10~35℃下攪拌3小時，混合物真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=50/1~20/1)分離得到1-(2,3-二氯苯基)乙酮(6.00g,86.62%收率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：189(M+1)。
步驟3：製備1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮，其結構如下所示。
將1-(2,3-二氯苯基)乙酮(5.50g,29.09mmol)，二甲胺鹽酸鹽(9.49g,116.38mmol)，多聚甲醛(3.41g,37.82mmol)和1mL濃鹽酸混合在60mL乙醇中，加熱到80℃，攪拌16小時。濃縮反應液，加入20mL3N的稀鹽酸，用二氯甲烷洗滌3次，水相用10%的碳酸鉀水溶液調節pH值至10，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(2.40g,33.52%收率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：246(M+1)。
步驟4：製備1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.49g，14.77mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，攪拌30分鐘。將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶於10mL無水四 氫呋喃，-78℃下加入到反應液中，-78℃下攪拌1.5小時。然後將1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶於10mL無水四氫呋喃中，-78℃慢慢加入到反應體系中，繼續攪拌1.5小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)分離得到組分A和組分B。組分A經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物359(A1)(69.33mg,2.38%收率)和化合物360(A2)(53.83mg,1.85%收率)，為白色固體。組分B經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；70g/min；220nm)分離得到化合物361(B1)(69.33mg,2.38%收率)和化合物362(B2)(53.83mg,1.85%收率)，為白色固體。化合物359(A1)/化合物360(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.42(d,J=2.51Hz,1H),7.99(d,J=2.51Hz,1H),7.83(dd,J=8.16,1.51Hz,1H),7.78(d,J=7.28Hz,2H),7.40(s,4H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.05(t,J=7.97Hz,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),2.69-2.80(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.03-2.15(m,8H)；化合物361(B1)/化合物362(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(d,J=2.38Hz,1H),8.26(d,J=2.38Hz,1H),7.78(dd,J=8.03,1.38Hz,1H),7.56-7.50(m,2 H),7.46-7.41(m,2H),7.38(d,J=7.15Hz,2H),7.30(d,J=1.51Hz,1H),7.28(s,1H),7.08-6.96(m,4H),5.83(s,1H),4.06(s,3H),2.78(d,J=15.06Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.07-2.16(m,7H),2.00-1.92(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：557.1(M+1)。
實施例81：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例81的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮，其結構如下所示。
將1-(2,5-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺鹽酸鹽(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL濃鹽酸混合在60mL乙醇中，加熱到80℃，攪拌16小時。混合物真空濃縮，加入20mL 3N鹽酸水溶液，用30mL二氯甲烷洗滌3次，水箱用10%的碳酸鉀水溶液調節pH至10，二氯甲烷每次50mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(900.0mg，粗品)，未經任何進一步純化，直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：247.1(M+1)。
步驟2：製備1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.49g,14.77mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，攪拌30分鐘。將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶於10mL無水四氫呋喃，-78℃下加入到反應液中，-78℃下攪拌1.5小時。然後將1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶於10mL無水四氫呋喃中，-78℃慢慢加入到反應體系中，繼續攪拌1.5小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈34%-64%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物363(A1)(12.81mg,0.48%收率)和化合物364(A2)(14.13mg,0.53%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(sfc-80；AD-5um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=75/25；60g/min；220nm)分離得到化合物365(B1)(18.56mg,0.64%收率)和化合物366(B2)(13.30mg,0.46%收率)，為白色固體。化合物363(A1)/化合物364(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(br.s.,1H),8.26(d,J=2.51Hz,1H),7.88(d,J=2.51Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.37(m,4H),7.20(d,J=8.41Hz,1H),7.09-6.98(m,4H),5.78(s,1H),4.06(s,3H),2.61(d,J= 15.69Hz,1H),2.20-2.00(m,8H),1.96-1.88(m,1H)；化合物365(B1)/化合物366(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.47(d,J=2.38Hz,1H),8.09(d,J=2.64Hz,1H),7.98(d,J=2.51Hz,1H),7.69(d,J=7.15Hz,2H),7.44-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19(d,J=8.41Hz,1H),7.06(dd,J=8.41,2.64Hz,1H),5.53(s,1H),3.76(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.26(d,J=12.55Hz,1H),2.13-2.10(m,1H),2.05(s,6H),2.02-1.97(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：557.1(M+1)。
實施例82：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例82的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮，其結構如下所示。
將1-(3,4-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺鹽酸鹽(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL濃鹽酸混合在60mL乙醇中，加熱到80℃，攪拌16小時，真空濃縮反應液，加入20mL 3N鹽酸溶液，用30mL二氯甲烷洗滌三次，水相用10%碳酸鉀水溶液鹼化至pH為10，用二氯甲烷每次30mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥， 真空濃縮得到1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(3.0g,46.1%收率)，為黃色固體。粗品未經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：247.1(M+1)。
步驟2：製備1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.30g,12.81mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基裡(2.5M正己烷溶液，5.04mL，12.6mmol)，-78℃下攪拌30分鐘，將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.30g,4.20mmol)溶於10mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入到反應液中，保持溫度攪拌1.5小時。然後將1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.14g,4.62mmol)溶於10mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入到反應液中，繼續攪拌1.5小時，用10mL飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空旋幹，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32%-52%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離後得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物367(A1)(33.16mg,1.31%收率)和化合物368(A2)(28.11mg,1.11%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界 CO2/MeOH(0.1%氨水)=65/35；70g/min；220nm)分離得到化合物369(B1)(24.26mg,0.96%收率)和化合物370(B2)(43.36mg,1.72%收率)，為白色固體。化合物367(A1)/化合物368(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,J=2.38Hz,1H),8.26(d,J=2.51Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.11-6.98(m,3H),4.81(s,1H),4.07(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.15-2.05(m,8H),1.83-1.77(m,1H)；化合物369(B1)/化合物370(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.53(d,J=2.51Hz,1H),8.01(d,J=2.51Hz,1 H),7.72(d,J=7.28Hz,3H),7.40(s,4H),7.37-7.31(m,3H),7.28-7.23(m,2H),4.70(s,1H),3.79(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.16-2.08(m,8H),1.74-1.68(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：555.1(M+1)。
實施例83：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例83的製備步驟如下說明。
步驟1：製備3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(4.00g，14.38mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼戊環(4.38g，17.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.05g，1.44mmol)和乙酸鉀(4.23g，43.14mmol)溶在1,4-二氧六環(40mL)中脫氣，然後加熱至80℃，攪拌16小時。將反應混合物冷卻至溫熱並過濾。將濾液倒入水(100毫升)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將合併的有機相用飽和鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：100/1~20/1)純化得到3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(3.10g，66.3%產率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：326(M+1)。
步驟2：製備3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(5.00g，15.37mmol)，1,4-二溴苯(4.35g，18.45mmol)，乙酸鉀(4.53g，46.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.12g，1.54mmol)容災50mL 1,4-二氧六環和20mL水中，加熱至80℃，攪拌16小時。將反應混合物過濾，將濾液倒入水(20毫升)中。將混合物用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：100/1~20/1)純化，得到純的3- 苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(3.20g，58.77%收率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z：355(M+1)。
步驟3：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(959.8mg，9.49mmol)溶在在20mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，3.73mL，9.33mmol)逐。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然後將3-苄基-5-(4-溴苯基)-2甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-78℃下逐滴加入反應液中。將混合物在-78℃攪拌1.5小時。然後將1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(722.81mg，3.39mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中逐滴加入反應體系中，加完後，將反應混合物在-78℃攪拌1.5小時。用10mL飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：30/1至5/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈32%-62%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)純化得到組分A和組分B。組分A經過手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=75/25；60ml/min；220nm)分離得到化合物307(A1)(13.10mg,0.69%收率)和化合物308(A2)(17.80mg,0.93%收率)，為白色固體。組分B經過手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH (0.1%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物309(B1)(27.60mg,1.45%收率)和化合物310(B2)(34.20mg,1.79%收率)，為白色固體。化合物307(A1)/化合物308(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=2.38Hz,1H),8.26(d,J=2.51Hz,1H),7.59(d,J=8.41Hz,2H),7.47(d,J=8.53Hz,2H),7.41-7.30(m,3H),7.11-6.97(m,3H),6.95-6.86(m,1H),6.84-6.75(m,1H),5.20(s,1H),4.05(s,3H),2.42-2.34(m,1H),2.20-2.09(m,8H),2.08-1.97(m,1H)；化合物309(B1)/化合物310(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=2.38Hz,1H),8.00(d,J=2.38Hz,1H),7.73(d,J=7.28Hz,2H),7.56(d,J=8.28Hz,2H),7.46(ddd,J=9.76,6.37,3.20Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.76(m,1H),5.07(s,1H),3.75(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.18-2.05(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：568.9(M+1)。
實施例84：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(1.29g，9.95mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中，-78℃下加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，3.7mL，9.25mmol)，15分鐘後，將3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶於8mL無水四氫呋喃中，-78℃下加入到反應體系中，將混合物在此溫度下攪拌1小時。將3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(728.6mg，3.73mmol)溶在 8mL無水四氫呋喃中，加入到反應液中，將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗產物(300毫克)，為黃色糖漿，經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物319(A1)(56.0mg,3.3%收率)和化合物320(A2)(51.6mg,3.0%收率)，為白色固體。分B經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=65/35；70ml/min；220nm)分離得到化合物321(B1)(45.0mg,2.6%收率)和化合物322(B2)(57.8mg,3.4%收率)，為白色固體。化合物319(A1)/化合物320(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.65(d,J=2.38Hz,1H),8.29(d,J=2.51Hz,1H),7.63(d,J=8.53Hz,2H),7.52(d,J=8.53Hz,2H),7.35-7.15(m,5H),7.07-6.93(m,3H),6.84(br.s.,1H),4.91(s,1H),4.06(s,2H),2.50-2.33(m,1H),2.24-2.00(m,9H)；化合物321(B1)/化合物322(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.65(d,J=2.38Hz,1H),7.99(d,J=2.38Hz,1H),7.67(d,J=7.28Hz,2H),7.61(d,J=8.53Hz,2H),7.46-7.19(m,8H),6.87-6.76(m,1H),4.82(s,1H),3.77(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.13-1.83(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：549.1(M+1)。
實施例85：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例83，步驟3的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮製備。粗品經製備級HPLC(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60mL/min；220nm)分離得到化合物343(A1)(38.74mg,2.83%收率)和化合物344(A2)(62.93mg,4.60%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；55mL/min；220nm)分離得到化合物345(B1)(51.38mg,3.75%收率)和化合物346(B2)(57.87mg,4.23%收率)，為白色固體。化合物343(A1)/化合物344(A2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.52-8.46(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,4H),7.27-7.20(m,1H),7.12(s,1H),4.70-4.65(m,1H),3.81(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.06(s,8H),1.67-1.60(m,1H)；化合物345(B1)/化合物346(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.70-8.64(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.62-7.56(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-7.01(m,4H),4.79-4.75(m,1H),4.07(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.72(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：601.1(M+1)。
實施例86：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(1.03g，10.2mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，4.1mL，10.2mmol)混合物在該溫度下攪拌0.5小時。然後將3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.20g，3.39mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，加入到反應體系中，-70℃下攪拌1.5小時。將1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(861.2mg，4.07mmol)溶在10mL污水四氫呋喃，-70℃下慢慢加入，在-70℃下攪拌2小時。用20mL飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併的有機相，用鹽水洗滌(20.0mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(洗離線：石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um；超臨界CO2/methanol(0.05% i-Pr2NH)=95/5~60/40；60mL/min；220nm)分離得到化合物355(A1)(54.3mg,2.8%收率)和化合物356(A2)(48.3mg,2.5%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um；超臨界CO2/methanol(0.05% i-Pr2NH)=95/5~60/40；60mL/min；220nm)分離得到化合物357(B1)(67.7mg,3.5%收率)和化合物358(B2)(72.1mg,3.7%收率)，為白色固體。化合物355(A1)/化 合物356(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1H),8.39(s,1H)7.76-7.71(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.40(t,J=8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.03(t,J=8.0,2H),6.96(t,J=4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14(s,1H),1.99(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；化合物357(B1)/化合物358(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),8.10(s,1H)7.69-7.64(m,5H),7.51-7.47(m,3H),7.32(t,J=8.0,3H),7.32(t,J=8.0,2H),7.28-7.20(m,2H),7.14(d,J=8.0,1H),4.76(s,1H)3.71(s,3H)2.19-2.05(m,1H)1.95(s,6H)1.91-1.80(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：565.1(M+1)。
實施例87：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代嗎啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
實施例87的製備步驟如下說明。
步驟1：製備4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代嗎啉，其結構如下所示。
將3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(3.00g，10.79mmol)，硫代嗎啉(1.34g，12.95mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.98g，2.16mmol)，2-(二環己基膦基)-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(1.54g，3.24mmol)和第三丁醇鉀(2.42g，21.58mmol)混合在甲苯(30mL)中脫氣，加熱到100℃，氮氣保護下攪拌16小時。將反應混合物冷卻並倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯每次50mL萃取3次。合併有機相，用100mL飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：100/1~5/1)純化得到4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代嗎啉(2.50g，77.11%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：301.4(M+1)。
步驟2：製備4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代嗎啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(1.01g,9.99mmol)溶在20mL無水四氫呋喃中，-78℃下加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，4.0mL，10.0mmol)，將混合物在該溫度下攪拌0.5小時。將4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代嗎啉(2.0g,6.66mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，慢慢加入反應液中，攪拌1小時。然後將3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.67g,7.33mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，慢慢加入，滴完後，反應液在-70℃下攪拌2小時。用20mL寶盒氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)和製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC((sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=75/25；60ml/min；220nm)分離得到化合物271(A1)(30.73mg,0.88%收率)和化合物272(A2)(24.68mg,0.70%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%氨水)=60/40；60ml/min；220nm)分離得到化合物273(B1)(13.94mg,0.40%收率)和化合物274(B2)(15.99mg,4.5%收率)，為白色固體。化合物271(A1)/化合物272(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.54(d,J=8.91Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=7.40Hz,2H),7.68(d,J=8.16Hz,1H)7.63-7.50(m,1H),7.49-7.32(m,4H),7.31-7.22(m,2H),5.61(s,1H),3.30-3.11(m,6H),2.82-2.66(m,5H),2.61-1.91(m,10H)；化合物273(B1)/化合物274(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.78-8.46(m,1H),8.20(br.s.,1H),7.87(d,J=8.16Hz,2H),7.78-7.58(m,3H),7.55-7.43(m,1H),7.30(t,J=7.72Hz,1H),7.13(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H),5.76(br.s.,1H),4.08(s,3H),3.42(d,J=5.02Hz,4H),2.86-2.78(m,4H),2.71(br.s.,1H),2.34-1.89(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：528.2(M+1)。
實施例88：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-嗎啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例88的製備步驟如下說明。
步驟1：製備4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉， 其結構如下所示。
根據實施例87，步驟1的方法，由3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶和嗎啡啉製備，收率52.2%。LCMS(ESI)m/z：285(M+1)。
步驟2：製備4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-嗎啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙基胺(554.9mg，5.48mmol)溶在10mL無水四氫呋喃中，-78℃下加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，2.0mL，5.0mmol)，將混合物在該溫度下攪拌0.5小時。將4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.30g，4.57mmol)溶在5mL無水四氫呋喃中，慢慢加入反應液中，攪拌1小時。然後將3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.25g，5.48mmol)溶在5mL無水四氫呋喃中，慢慢加入，滴完後，反應液在-70℃下攪拌2小時。用10mL水淬滅反應，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，用飽和鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1~1/1)和製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；IC-3um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=60/40；60ml/min；220nm)分離得到化合物267(A1)(55.59mg，2.4%收率)和化合物268(A2)(57.43mg，2.5%收率)，為白色固體。組分B 經手性SFC(sfc-80；AD-3um；超臨界CO2/i-PrOH(0.05% Et2NH)=60/40；60ml/min；220nm)分離得到化合物269(B1)(49.41mg，2.1%收率)和化合物270(B2)(51.34mg，2.2%收率)，為白色固體。化合物267(A1)/化合物268(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.06(s,2H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=4.0Hz,3H),7.58(t,J=4.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.37-7.24(m,2H),5.49(s.,1H),3.73(s,4H),3.22(s,3H),2.92-2.76(m,4H),2.68(m,1H),2.08-2.19(m,9H)；化合物269(B1)/化合物270(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.11(d,J=4.0Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.75-7.69(m,3H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=4.0Hz,2H),6.90-6.85(m,3H)：5.66(s.,1H),4.01(s,3H),3.78(t,J=4.0Hz,4H),3.08-3.00(m,4H)；2.50-2.44(m,2H),1.93(s,8H)。LCMS(ESI)m/z：528.2(M+1)。
實施例89：1-(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
步驟1：製備3-苄基-5-第三丁基-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，將氰化亞銅(4.44g，48.3mmol)懸浮 在40mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入第三丁基氯化鎂(1M的四氫呋喃溶液，96.6mL，96.6mmol)，加完後，-78℃下攪拌30分鐘。將3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(1.68g，6.0mmol)溶液3mL無水四氫呋喃，-78℃下加入到反應體系中，升溫至室溫攪拌12小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次100mL萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空旋幹，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離得到3-苄基-5-第三丁基-2-甲氧基吡啶(2.0g，粗品)，為黃色油狀物。粗品直接用於下一步驟。
步驟2：製備1-(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.83g，18.0mmol)溶在40mL無水四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M的正己烷溶液，4.53mL，11.3mmol)，加完後，攪拌30分鐘。-70℃將3-苄基-5-第三丁基-2-甲氧基吡啶(2.2g，8.6mmol)溶在8mL無水四氫呋喃，慢慢加入到反應液中，繼續攪拌1小時。將3-二甲氨基-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(2.74g，12.0mmol)溶於10mL無水四氫呋喃，慢慢加入到反應液中，-78℃下攪拌2小時。-70℃下用飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次50mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)分離得到300mg粗品，在通過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；MeCN：18%-48%；H2O(+0.225 HCOOH)；25mL/min；220nm/254nm)分離得到化合物177(A和B混合物)(10mg，2.4%收率)，為白色固 體。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.68(br.s.,2H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.72-7.58(m,2H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.09(br.s.,2H),6.91-6.79(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),2.77-2.54(m,1H),2.07(s,9H),1.40(s,9H)。LCMS(ESI)m/z：483.3(M+1)。
實施例90：1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
實施例90的製備步驟如下說明。
步驟1：製備3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物，其結構如下所示。
將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(6.0g，19.4mmol)和間氯過氧苯甲酸(19.66g，96.85mmol)混合在100mL乙酸中，80℃下攪拌2小時。用300mL飽和碳酸鉀溶液淬滅反應，二氯甲烷每次100mL萃取3次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥， 真空濃縮得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.31g，粗品)，為黃色油狀物，粗品直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：326.1(M+1)。
步驟2：製備3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
將3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.25g，粗品)和100mL三氯氧磷混合，在110℃下攪拌2小時，冷卻倒入冰水中，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯每次100mL萃取2次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚)分離得到3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(800mg，12.1%收率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：344.1(M+1)。
步驟3：製備1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(469.5mg，4.6mmol)溶於5mL無水四氫呋喃中，-78℃下加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，1.86mL，4.65mmol)，反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，將3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(800mg，2.32mmol)溶解在3mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入到反應液中，加完 後，攪拌1小時。將3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)丙烷-1-酮(632.8mg,2.78mmol)溶於2mL無水四氫呋喃中，-78℃下慢慢加入到反應液中，加完後，攪拌1小時。用20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯50mL每次萃取2次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到的粗品經製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈38%-68%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(SFC 80,IC-5um；超臨界CO2/methanol(0.05% NH3．H2O)=60/40；70g/min；220nm)分離得到化合物221(A1)(24.55mg,1.85% yield)和化合物371(A2)(23.43mg,1.77% yield)，為白色固體。組分B經手性SFC(SFC 80,IC-10um；超臨界CO2/methanol(0.05% NH3．H2O)=50/50；70g/min；220nm)分離得到化合物222(B1)(25.00mg,1.89% yield)和化合物223(B2)(30.76mg,2.32% yield)，為白色固體。化合物221(A1)/化合物371(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61-8.53(m,2H),7.89(t,J=7.40Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.53-7.47(m,1 H),7.45(s,4H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.92-6.87(m,3H),5.75(s,1H),4.17(s,3H),2.57(m,1 H),2.10(m,2H),2.04(s,6H),2.01(m,1H)。化合物222(B1)/化合物223(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=8.66Hz,1H),8.33(s,1H),8.08(dd,J=7.40,1.00Hz,1H),7.86(d,J=7.15Hz,1H),7.79(d,J=7.40Hz,2H),7.70(d,J=8.16Hz,1H),7.56(d,J=7.15Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,6H),7.33-7.29(m,1H),7.25(d,J=8.41Hz,2H),5.57(s,1 H),3.29(s,3H),2.51(d,J=13.18Hz,1H),2.26(m,1H),2.03(m,8H)。LCMS(ESI)m/z：571.2(M+1)。
實施例91：2-環己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
實施例91的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-環己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將二異丙胺(1.25g,12.35mmol)溶解在30mL四氫呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，3.9mL，9.69mmol)，保持溫度攪拌10分鐘，將3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g，6.46mmol)溶於30mL四氫呋喃慢慢加入到反應液中，繼續攪拌1小時。將環己基甲醛(0.87g,7.75mmol)溶於30mL四氫呋喃，加入到反應體系中，再反應1小時。用氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯：100/1~20/1)分離得到1-環己基-2-(2-甲 氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(1.1g，37.7%收率)，為黃色固體。
步驟2：製備1-環己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮，其結構如下所示。
將1-環己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(900mg，1.99mmol)溶於20mL二氯甲烷中，25℃下一次性加入氯鉻酸吡啶(1.29g，5.97mmol)和矽膠(1.29g，21.47mmol)，在25℃下攪拌2小時。濃縮反應液，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯：30/1~20/1)分離得到1-環己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(800mg，89.4%收率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：386(M+1)。
步驟3：製備2-環己基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-環己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(647.82mg，1.44mmol)溶在10mL四氫呋喃中，0℃下慢慢加入烯丙基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液，2.88mL，2.88mmol)，滴完後，25℃攪拌1小時。將反應液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯：50/1~20/1)分離純化得到2-環己基-1-(2-將樣 機-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(580mg，81.9%收率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：428(M+1)。
步驟4：製備3-環己基-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
將2-環己基-1-(2-將樣機-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(850mg，2.0mmol)溶解在10mL 1,4-二氧六環和3mL水中，加入四氧化鋨(2.59mg，10.2umol)，2,6-二甲基吡啶(420mg，4.0mmol)，高碘酸鈉(1.72g，8.0mmol)，20℃下攪拌2小時。反應液用30mL水稀釋，二氯甲烷每次20mL萃取3次，合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到3-環己基-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，粗品)，為黃色固體。粗品直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：430(M+1)。
步驟5：製備2-環己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將3-環己基-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，1.6mmol)溶在10mL甲醇中，加入二甲胺鹽酸鹽(650mg，8.0mmol)和氰基硼氫化鈉(190mg，3.2mmol)，20℃攪拌2小時，反應液用水稀釋，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真 空濃縮，經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈15%-45%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/i-PrOH(0.2% NH3.H2O)=80/20；55ml/min；220nm)分離得到化合物186(A1)(67.8mg,3.5% yield)和化合物187(A2)(60.2mg,3.3% yield)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3.H2O)=70/30；60ml/min；220nm)分離得到化合物188(B1)(35.6mg,2.1% yield)和化合物189(B2)(38.7mg,2.4% yield)，為白色固體。化合物186(A1)/化合物187(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.85(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.51-7.42(m,2H),7.407.35(m,1H),7.30-7.15(m,3H),4.48(s,1H),3.96(s,3H),2.45-2.30(m,1H),2.06(s,6H),1.93-1.52(m,8H),1.24-0.71(m,6H)；化合物188(B1)/化合物187(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.58(d,J=2.38Hz,1H),8.22(d,J=2.38Hz,1H),7.66(d,J=7.40Hz,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45(t,J=7.65Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.18(d,J=7.40Hz,1H),4.72(s,1H),3.33(s,3H),2.16-2.02(m,1H),2.01(s,6H),1.96-1.51(m,7H),1.20-0.79(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例92：2-環戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例91的方法，按步驟1,2,3,4,5的順序，在第1步用環戊基甲醛代替環己基甲醛製備。粗品經製備級HPLC (GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到化合物190(A和B的混合物)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.59(d,J=2.38Hz,1H),8.22(d,J=2.38Hz,1H),7.66(d,J=7.28Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.46(t,J=7.65Hz,2H),7.40-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.11(m,1H),4.04(s,3H),2.51-2.35(m,1H),2.11-1.97(m,6H),1.96-1.83(m,2H),1.79(d,J=10.79Hz,1H),1.72-1.44(m,4H),1.22-0.97(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：445(M+1)。
實施例93：2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例93的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-苯乙醛製備，收率36%。LCMS(ESI)m/z：396(M+1)。
步驟2：製備1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟2的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇製備，收率50%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.40-7.29(m,14H),7.19(d,J=6.8Hz,2H),5.48(s,1H),3.92(s,3H),3.87(d,J=7.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z：394(M+1)。
步驟3：製備2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟3的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮和烯丙基溴化鎂製備，收率45%。LCMS(ESI)m/z：436(M+1)。
步驟4：製備3-苄基-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟4的方法，由2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇製備，粗品直接在下一步驟使用。LCMS(ESI)m/z：438(M+1)。
步驟5：製備2-苄基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將3-苄基-3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(1.0g，2.3mmol)和二甲胺鹽酸鹽(563mg，6.9mmol)溶在在10mL甲醇中加入氰基硼氫化鈉(217mg，3.45mmol)，混合物在16℃下繼續攪拌16小時。將反應混合物傾入20mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，通過製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和化合物193(B)(283.7mg,24.16%收率)。組分A經手性SFC(Column OD-5um；超臨界CO2/MeOH(0.2%氨水)=80/20；55mL/min；220nm)分離得到化合物191(A1)(26.91mg,2.5%收率)和化合物192(A2)(20.0mg,1.9%收率)。化合物191(A1)/化合物192(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.71(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.35(q,J=7.7Hz,3H),7.28-7.20(m,6H),4.49(s,1H),3.98(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.02(s,6H),1.73-1.61(m,2H)；化合物193(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=7.3Hz,2H),7.59(d,J=7.5Hz,2H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.29(s,6H),7.15-7.11(m,2H),4.32(s,1H),3.95(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.44(s,6H),1.91-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：467.2(M+1)。
實施例94：4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例94的製備步驟如下說明。
步驟1：製備2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-萘甲醛製備，收率43.4%。LCMS(ESI)m/z：432(M+1)。
步驟2：製備2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟2的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇製備，收率47%。LCMS(ESI)m/z：430(M+1)。
步驟3：製備1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟3的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化鎂製備，收率79.4%。LCMS(ESI)m/z：472(M+1)。
步驟4：製備3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
根據實施例91，步驟4的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇製備，粗品直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
步驟5：製備4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)溶在在1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入2-(甲基氨基)乙醇(634mg，8.45mmol)，加入乙酸將pH調節至5，混合物在15℃攪拌0.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(159mg，2.53mmol)，並在15℃下繼續攪拌2小時。將反 應混合物傾入30mL水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，通過製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈25%-55%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=60/40；45g/min；220nm)分離得到化合物198(A1)(28.14mg，3.13%收率)和化合物199(A2)(27.29毫克，3.03%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/i-PrOH(0.2%氨水)=75/25；60g/min；220nm)分離得到化合物200(B1)(44.9mg，4.99%收率)和化合物201(B2)(40.14mg，4.46%收率)，為白色固體。化合物198(A1)/化合物199(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.56-8.44(m,2H),8.16-8.10(m,1H),7.89(d,J=2.26Hz,1H),7.85(d,J=7.28Hz,3H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.50-7.30(m,10H),5.65-5.62(m,1H),3.54-3.35(m,2H),3.30-3.21(m,3H),2.69-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.41-2.30(m,3H),2.16(s,4H)；化合物200(B1)/化合物201(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.73-8.67(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.40-8.31(m,2H),7.91(s,2H),7.71-7.63(m,4H),7.50(t,J=7.65Hz,4H),7.40-7.32(m,2H),7.18(br.s.,2H),6.94-6.90(m,3H),5.85-5.81(m,1H),4.18(s,4H),3.59-3.51(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.25(s,5H),2.17-2.08(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：533.3(M+1)。
實施例95：1-(3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮雜環丁烷-3-醇，其結構如下所示。
向第三丁基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.5g，8.66mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(5mL)，在15℃下攪拌1小時，真空濃縮，得到氮雜環丁烷-3-醇(617mg)。將得到的氮雜環丁烷-3-醇(617mg，8.45mmol)溶在1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙胺(2mL)，將pH調節至5~6，加入3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)，0.5小時後加入氰基硼氫化鈉(159mg，2.53mmol)，在15℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入30mL水中，用乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經製備型HPLC((GX-E；Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um；乙腈39%-69%；水(0.225% hydrochloric acid)；25mL/min)分離得到化合物202(A)(68.22mg，7.61%收率)，為白色固體和組分B。組分B通過手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%氨水)=70/30；60mL/min；220nm)分離得到化合物203(B1)(11.44mg，1.28%收率)和化合物204(B2)(8.45mg，0.94%收率)，為白色固體。化合物202(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.63-8.55(m,1H),8.53-8.44(m,2H),8.14-8.07(m,1H),7.88-.80(m,2H),7.78-7.62(m,4H),7.41(t,J=6.40Hz,10H),5.75-5.68(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.88(d,J=9.54Hz,2H),3.38(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.22-2.10(m,1H)。化合物203(B1)/化合物204(B2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ 8.80-8.68(m,1H),8.64-8.52(m,1H), 8.40-8.31(m,1H),7.95-7.78(m,2H),7.75-7.57(m,4H),7.51(t,J=7.15Hz,3H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10(br.s.,2H),6.93(br.s.,3H),5.83(br.s.,1H),4.41-4.29(m,1H),4.15(s,3H),3.68-3.57(m,1H),3.53-3.41(m,1H),2.96-2.81(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.06-1.92(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：531.2(M+1)。
實施例96：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例96的製備步驟如下說明。
步驟1：製備2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，二異丙基胺(2.18g，21.5mmol)溶在30mLTHF中，攪拌下於-78℃慢慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，8.4mL，21.mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後將3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(2.5g，7.06mmol)溶在20mL四氫呋喃中逐滴加入到反應液中，-78℃下攪拌1小時。然後將2,3-二氟苯甲醛(1.10g，7.77mmol)溶在20mL四氫呋喃中歷時5分鐘逐滴加入。將反應混合物在-78℃攪拌1.5小時。用飽和10mL氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯每次20mL萃取三次。合併有機相， 用無水硫酸鈉乾燥，蒸幹，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：50/1~5/1)分離得到2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，31.39%收率)，灰白色固體。LCMS(ESI)m/z：497.3(M+1)。
步驟2：製備2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮，其結構如下所示。
氮氣保護下，將2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，2.22mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(1.44g，6.66mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，在20~30℃下攪拌，氮氣12小時。將反應液旋幹，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯：50/1~10/1)分離得到2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，72.90%收率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z：495.3(M+1)。
步驟3：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，向2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，1.62mmol)的15mL四氫呋喃溶液中在0℃下加入烯丙基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液，8.10mL，8.1mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時，用10mL飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯每次10mL萃取三次。合併有機相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到產物1-(5-(4-溴苯 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800mg，粗產物)，為黃色固體，不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：537.4(M+1)。
步驟4：製備4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800.00毫克，1.49毫摩爾)和2,6-二甲基吡啶(319.61毫克，2.98毫摩爾)溶解在1,4-二氧六環(15mL)和3mL水中，加入高碘酸鈉(1.28g，5.97mmol)和四氧化鋨(37.92mg，149.14ummol)，在20℃下攪拌2小時，用10mL水稀釋反應液，乙酸乙酯每次10mL萃取3次。合併有機相，用20mL飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-4-苯基丁醛(800mg，粗品)，為黃色油狀物，不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：539.4(M+1)。
步驟5：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-4-苯基丁醛(800mg，1.49mmol)和二甲胺鹽 酸鹽(605.8mg，7.43mmol)溶在10mL甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(112mg，1.78mmol)和0.1mL濃鹽酸，反應混合物在10-35℃下攪拌2小時，用10mL水稀釋，二氯甲烷每次10mL萃取三次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，蒸幹，經製備型HPLC純化(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈31%-61%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物311(A1)(31.19mg，3.41%產率)和化合物312(A2)(28.76mg，3.15%收率)，為白色固體。組分B經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=55/45；70mL/min；220nm)分離得到化合物313(B1)(28.76mg，3.15%產率)和化合物314(B2)(18.40mg，2.01%收率)，為白色固體。化合物311(A1)/化合物312(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.63(s,1H),8.52(br.s.,1H),8.30(d,J=1.76Hz,1H),7.64(d,J=8.28Hz,2H),7.52(d,J=8.28Hz,2H),7.38(d,J=7.28Hz,3H),7.08-6.94(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.51(br.s.,1H),2.39-2.15(m,8H),2.11-1.99(m,1H)；化合物313(B1)/化合物314(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.53(d,J=2.38Hz,1H),8.01(d,J=2.38Hz,1H),7.68(d,J=7.28Hz,2H),7.61(d,J=8.41Hz,2H),7.49(t,J=7.28Hz,1H),7.41(d,J=8.53Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.13-6.98(m,2H),5.12(s,1H),3.76(s,3H),2.48(br.s.,1H),2.30-2.02(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：568.9(M+1)。
實施例97：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例96的方法製備本實施例標題化合物，步驟1,2,3,4,5的順序，其中在第1步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈：25%-55%；H2O(+0.0023 HCOOH)；25ml/min；220nm/254nm)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(Column：IC-10um；Condition：30% MeOH(氨水)60ML/MIN；檢測波長：220nm)分離得到化合物287(A1)(19.79mg,2.6%收率)和化合物288(A2)(67.04mg,2.9%收率)，白色固體。組分B經手性SFC(Column：IC-10um；Condition：25% MeOH(氨水)60ML/MIN；檢測波長：220nm)分離得到化合物289(B1)(67.04mg,2.9%收率)和化合物290(B2)(68.91mg,2.0%收率)，白色固體。化合物287(A1)/化合物288(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.65(s,1 H),8.29(d,J=2.51Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.39-7.38(d,J=7.65Hz,3H),7.11-6.92(m,4H),5.25(s,1 H),4.08(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.56-2.38(m,8H),2.11-2.07(m,1H)；化合物289(B1)/化合物290(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.67(d,J=7.40Hz,3H),7.57-7.22(m,13H),7.17-6.92(m,3H),5.16(s,1H),3.77(s,3H),3.05(m,J=4.89Hz,1H),2.44-2.30(s,8H),2.17-2.14(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：523.2(M+1)。
實施例98：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例98的製備步驟如下說明。
步驟1：製備2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇，其結構如下所示。
根據實施例96，步驟1的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和3,5-二氟苯甲醛製備，收率22.8%。LCMS(ESI)m/z：496(M+1)。
步驟2：製備2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮，其結構如下所示。
根據實施例96，步驟2的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇製備，收率94%。LCMS(ESI)m/z：494(M+1)。
步驟3：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例96，步驟3的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化鎂製備，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z：536/538(M+1)。
步驟4：製備4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羥基-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
根據實施例96，步驟4的方法，由1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇製備，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z：538/540(M+1)。
步驟5：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羥基-4-苯基丁醛(500.00mg,928.71umol)和二甲胺鹽酸鹽(378.64mg,4.64mmol)溶在10mL甲醇中，0℃下一次性加入氰基硼氫化鈉(87.54mg,1.39mmol)和0.1mL濃鹽酸，在10-35℃攪拌2小時。反應液用20mL水稀釋，二氯甲烷每次10mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的粗品經製備級HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈33%-63%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A和組分B。組分A經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=75/25；60g/min；220nm)分離得到化合物315(A1)(9.83mg,1.73%收率)和化合物316(A2)(14.89mg,2.61%收率)，白色固體。組分B經手性SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/Isopropanol(0.1%氨水)=65/35；65mL/min；220nm)分離得到化合物317(B1)(27.33mg,4.8%收率)和化合物318(B2)(30.72mg,5.39%收率)，白色固體。化合物315(A1)/化合物316(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.66(d,J=2.01Hz,1H)，8.29(d,J=2.26Hz,1H),7.64(d,J=8.53Hz,2H),7.52(d,J=8.53Hz,2H),7.34(d,J=7.53Hz,2H),7.11-6.97(m,5H),6.67(t,J=8.91Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.39(br.s.,1H),2.18-2.02(m,9H)；化合物317(B1)/化合物318(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.63(d,J=2.26Hz,1H),8.03(d,J=2.26Hz,1H),7.69(d,J=7.28Hz,2H),7.62(d,J=8.28Hz,2H),7.42(d,J=8.53Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.68(t,J=8.78Hz,1H),4.81(s,1H),3.80(s,3H),2.34(d,J=9.03Hz,1H),2.20-1.88(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：568.9(M+1)。
實施例99：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例98的方法製備本實施例標題化合物，步驟1,2,3,4,5的順序，其中在第一步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲 氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品經製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈22%-52%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離得到組分A(145.8mg)和組分B(220.1mg)。組分A經手性SFC分離(IC-10um；25% MeOH(0.1%氨水)60mL/MIN；220nm)得到化合物279(A1)(12.63mg,2.7%)和化合物280(A2)(10.10mg,2.6%)，白色固體。組分B經手性SFC分離(AD-10um.,5um；30% i-PrOH(0.1%氨水)60g/min；220nm)得到化合物281(B1)(65.57mg,6.8%)和化合物282(B2)(95.54mg,7.9%)，白色固體。化合物279(A1)/化合物280(A2)：1H NMR(400MHz,METHANO L-d4)：δ 8.66(d,J=2.38Hz,1H),8.29(d,J=2.51Hz,1H),7.72-7.26(m,6H),7.18-6.92(m,5H),6.67-6.65(t,J=8.85Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.18-1.96(m,10H)；化合物281(B1)/化合物282(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ 8.64(d,J=2.38Hz,1H),8.02(d,J=2.51Hz,1H),7.69(d,J=7.28Hz,2H),7.55-7.43(m,4H),7.40-7.08(m,5H),6.68(t,J=8.91Hz,1H),4.80(s,1H),3.80(s,3H),2.41-2.21(m,1H),2.17-1.96(m,8H),1.95-1.77(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：523(M+1)。
實施例100：1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
實施例100的製備步驟如下說明。
步驟1：製備(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇，其結構如下所示。
在氮氣保護下，將3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(10.0g，37.4mmol)溶于無水乙醚(50mL)中，-78℃下慢慢加入正丁基鋰(100mL,37.5mmol)，繼續攪拌30分鐘。將4-氯苯甲醛(6.32g,44.9mmol)溶20mL無水乙醚(20mL)後，慢慢滴入該反應液中，加完後，在-78℃下繼續攪拌1小時，加入100mL氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次50mL萃取2次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.20g，收率：50.37%)，白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,J=2.38Hz,1H),7.83(d,J=2.38Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),5.85(s,1H),3.85(s,3H)。
步驟2：製備5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶， 其結構如下所示。
將(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.2g,18.8mmol)溶解在20mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中，加入10mL三乙基矽烷，在70℃下攪拌2小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯=10/1)顯示反應完成。濃縮反應液，加入100mL碳酸鈉溶液，二氯甲烷30mL每次萃取兩次，合併有機相，用鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1)分離得到5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.0g,84%)，無色油狀物。
步驟3：製備1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，二異丙胺(4.86g,48.00mmol)溶於50mL四氫呋喃中，-78℃下緩慢加入正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，19mL，48.0mmol)，-78℃下繼續攪拌1小時。將5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.00g,16.00mmol)溶於50mL四氫呋喃後，慢慢滴加到反應液中，滴完後，-78℃攪拌1小時。將3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)丙-1-醇(4.00g,17.60mmol)溶於50mL四氫呋喃後，慢慢加入到反應液中，滴完後，-78℃再攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯每次100mL萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑： 石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1~5/1)分離得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(5.0g,57.8%收率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z：539,541.1(M+1)。
步驟4：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.90g,3.52mmol)，4-氯苯基硼酸(660mg,4.22mmol)，碳酸鉀(972mg,7.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(127mg,0.176mmol)混合在20mL 1,4-二氧六環和4mL水中，加熱到80℃攪拌5小時。將反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1~5/1)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC分離(sfc 80；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)得到化合物327(A1)(230mg,11.44%收率)和化合物328(A2)(177mg,8.80%收率)，為白色固體。組分B通過手性SFC分離(sfc 80,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=60/40；70ml/min；220nm)得到化合物329(B1)(170mg,8.45%收率)and化合物330(B2)(156mg,7.75%收率)，為白色固體。化合物327(A1)/化合物328(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=2.38Hz,1H),8.44(d,J=8.66Hz,1H),8.13(d,J=6.65Hz,1H),7.87-7.78(m, 4H),7.65(d,J=7.91Hz,1H),7.57(t,J=7.22Hz,1H),7.48-7.33(m,8H),5.61(s,1H),3.28(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.23(br.s.,1H),2.11-2.04(m,7H),2.02-1.97(m,1H)；化合物329(B1)/化合物330(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(d,J=2.26Hz,1H),8.58(d,J=8.91Hz,1H),8.32(d,J=2.38Hz,1H),7.92(m,2H),7.70(d,J=8.03Hz,1H),7.63(t,J=7.28Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.48-7.42(m,2H),7.36(t,J=7.72Hz,1H),7.14(d,J=8.53Hz,2H),6.88(d,J=8.53Hz,2H),5.81(s,1H),4.17(s,3H),2.56(d,J=8.66Hz,1H),2.11(d,J=10.2Hz,2H),2.04(s,6H),2.00-1.95(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：571.2(M+1)。
實施例101：1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例101的製備步驟如下說明。
步驟1：1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片吶醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.6g,2.96mmol)， 雙聯片吶醇硼酸酯(1.5g,5.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(107mg,148umol)和醋酸鉀(409.2mg,5.9mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環中，加熱到80℃，攪拌16小時。加入60mL水到反應液中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)分離得到1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片吶醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,80.5%收率)黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：587.3(M+1)。
步驟2：製備1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，將1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片吶醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,2.39mmol)，1,4-二溴代苯(0.675g,2.86mmol)，碳酸鉀(659mg,4.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(86mg,0.119mmol)溶在20mL 1,4-二氧六環和4mL水中，加熱到80℃攪拌16小時。反應液倒入到60mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1~5/1)分離得到組分A和組分B。組分A通過手性SFC分離(sfc 80,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)=50/50；70ml/min；220nm)得到化合物323(A1)(48.40mg,3.29%收率)和化合物324(A2)(50.10mg,3.41%收率)。組分B通過手性SFC分離(sfc 80,AD-10um； 超臨界CO2/EtOH(0.05%氨水)=70/30；60ml/min；220nm)得到化合物325(B1)(10.90mg,0.74%收率)和化合物326(B2)(24.70mg,1.68%收率)。化合物323(A1)/化合物324(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.47(d,J=2.01Hz,1H),8.42(d,J=8.66Hz,1H),8.25(br.s.,1H),8.14(d,J=7.28Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.76(d,J=8.41Hz,2H),7.65(d,J=8.16Hz,1H),7.53-7.60(m,3H),7.48-7.44(m,1H),7.38-7.34(m,3H),7.29(m,2H),5.59(s,1H)3.30(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.55-2.46(m,1H)2.32-2.26(m,1H),2.19(s,6H)2.04-1.97(m,1H)。化合物325(B1)/化合物326(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(br.s.,1H),8.58(d,J=9.03Hz,1H),8.32(d,J=2.26Hz,1H),7.92(dd,J=17.07,7.78Hz,2H),7.70(d,J=7.91Hz,1H),7.61(d,J=8.53Hz,3H),7.53-7.47(m,3H),7.35(t,J=7.72Hz,1H),7.13(d,J=8.41Hz,2H),6.87(d,J=8.41Hz,2H),5.81(s,1H),4.16(s,3H),2.57(m,1H),2.12(m,2H),2.05(s,6H),2.01-1.95(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：617.1(M+1)。
實施例102：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(對甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將中間體A(1.50g，2.97mmol)，對甲苯基硼酸(485mg，3.56mmol)，乙酸鉀(583mg，5.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(109mg，148.97ummol)溶解在1,4-二氧六環/H2O(16mL/4mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次，然後加熱至80℃，氮氣保護下反應16小時。將反應混合物傾入水(30毫升)中，該混合物用 乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到殘餘物，將其通過矽膠柱層析純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)，隨後通過製備級HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)；25毫升/分鐘)純化，得到組分A和組分B。其中組分A通過手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3.H2O)=50/50；70g/min；220nm)分離得到化合物371(A1)(95.16mg，6.20%產率)和化合物372(A2)(124.42mg，8.11%產率)，均為白色固體。組分B通過手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)=60/40；70g/min；220nm)分離得到化合物373(B1)(73.94mg，4.82%收率)和化合物374(B2)(86.76mg，5.65%產率)，均為白色固體。化合物371(A1)/化合物372(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.92-8.71(m,1H),8.68-8.55(m,1H),8.36-8.28(m,1H),7.96-7.79(m,2H),7.72-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,3H),7.35-7.27(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.92-6.85(m,3H),5.86-5.80(m,1H),4.14(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.42(s,3H),2.06(br.s.,9H)。化合物373(B1)/化合物374(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.50-8.44(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.92-7.74(m,4H),7.65-7.55(m,2H),7.48-7.34(m,4H),7.30(br.s.,3H),7.25-7.18(m,1H),5.63(s,1H),3.38-3.23(m,3H),2.74-2.65(m,1H),2.39(s,6H),2.29-2.11(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：517.3(M+1)。
實施例103：4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例102的方法，由中間體A和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸製備標題化合物。粗產品通過矽膠柱層析純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)，和通過製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化，得到組分A和組分B，其中組分A通過手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3.H2O)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物375(A1)(80.17mg，4.60%產率)和化合物376(A2)(64.19mg，3.68%產率)，均為白色固體。組分B通過手性SFC分離(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1% NH3.H2O)=65/35；70g/min；220nm)分離得到化合物377(B1)(121.62mg，6.98%產率)和化合物378(B2)(115.28mg，6.62%產率)，均為白色固體。化合物375(A1)/化合物376(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.83-8.77(m,1H),8.66-8.59(m,1H),8.35-8.27(m,1H),7.97-7.85(m,2H),7.68-7.60(m,4H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.30(m,3H),7.18(d,J=3.3Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),5.87-5.82(m,1H),4.17(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.11(d,J=10.3Hz,2H),2.03(s,7H)；化合物377(B1)/化合物378(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.52-8.38(m,2H),8.10-8.04(m,1H),7.86-7.76(m,4H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.28(m,8H),7.25(br.s.,1H),5.64(s,1H),3.27(s,3H),2.66-2.53(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.11(br.s.,7H)；LCMS(ESI)m/z：587.2(M+1)。
實施例104：1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例102的方法，由中間體A和(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。粗產品通過矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1~5/1)，和製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)分離純化得到組分A和組分B，其中組分A通過手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1% NH3.H2O)=55/45；70g/min；220nm)拆分得到化合物379(A1)(15.06mg,2.13%收率)和化合物380(A2)(23.37mg,3.31%收率)，均為白色固體。組分B通過手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/MeOH(0.1% NH3.H2O)=40/60；70g/min；220nm)拆分得到化合物381(B1)(14.96mg,2.12%收率)和化合物382(B2)(24.83mg,3.51%收率)，均為白色固體。化合物379(A1)/化合物380(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.76-8.69(m,1H),8.68-8.63(m,1H),8.25-8.20(m,1H),7.93-7.84(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.17(br.s.,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.92-6.88(m,3H),5.83(s,1H),4.15(s,3H),3.81(s,3H),2.58-2.51(m,1H),1.98(s,9H)；化合物381(B1)/化合物382(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.55-8.48(m,1H),8.46-8.41(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.83(s,4H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.41-7.30 (m,4H),7.15-7.08(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.65(s,1H),3.78(s,3H),3.18(s,3H),2.58-2.51(m,1H),2.03(br.s.,9H)；LCMS(ESI)m/z：567.2(M+1)。
實施例105：2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
實施例105的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮，其結構如下所示。
在氮氣保護下，向1-(2-溴苯基)乙酮(5.00，25.12mmol)和二甲胺鹽酸鹽(8.19g，100.48mmol)的EtOH(100mL)混合物中20℃下一次性加入多聚甲醛(2.94g，32.66mmol)和濃鹽酸(12M，0.1mL)。將混合物升溫到80-90℃攪拌16小時。然後將反應混合物真空濃縮，將殘餘物溶解在水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取。水相用碳酸鈉鹼化至pH約為10，然後用二氯甲烷/甲醇萃取(10：1，30ml×3)。合併第二次萃取的有機相，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.60g，24.87%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：256.1/258.1(M+1)。
步驟2：製備2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下 所示。
在乾冰浴冷卻，氮氣保護下，將正丁基鋰(2.5M，5.81mL，14.53mmol)逐滴加入到二異丙基胺(1.49g，14.76mmol)的THF(20mL)，將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。然後將3-芾基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.50g，4.84mmol)的THF溶液(10mL)溶液在-78℃，氮氣保護下歷時5分鐘逐滴加入反應液中。將混合物在-78℃攪拌1.5小時。然後將1-(2-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.24g，4.84mmol)的THF(10mL)溶液在-78℃歷時10分鐘逐滴加入反應液中。將最終反應混合物在-78℃下繼續攪拌1.5小時。該反應通過飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=20：1~5：1)，得到的組分A和組分B。組分A經手型SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物(A1)(13.10mg,0.48%)和化合物384(A2)(17.80mg,0.65%)，均為白色固體。組分B經手型SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3．H2O)=60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物385(B1)(27.60mg,1.01%)，為白色固體。化合物(A1)/化合物384(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H),8.29(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.75(d,J=7.5Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,4H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),5.70(s,1H),3.73(s,3H),2.95-2.84(m,1H), 2.45-2.32(m,1H),2.13-2.08(m,7H),1.99-1.88(m,1H)；化合物385(B1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.72(d,J=2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.47-7.38(m,4H),7.14(t,J=7.1Hz,1H),7.08-6.93(m,4H),5.92(s,1H),4.07(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.15-2.10(m,7H),1.93-1.89(m,1H)。
實施例106：2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
步驟1：製備1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮，其結構如下所示。
根據實施例105，步驟1的方法，由1-(3-溴苯基)乙酮製備得到，收率62.2%。LCMS(ESI)m/z：256.1/258.1(M+1)。
步驟2：製備2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例105，步驟2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.50g,4.84mmol)和1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮製備得到。粗品經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1~5/1)分離得到組分A和組分B。其中組分A經手型SFC(sfc-80；AD-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；60g/min；220nm)拆分得到化合物(A1)(68.92mg,2.52%收率)和化合物387(A2)(75.43mg,2.75%)，均為白色固體。組分B經手型SFC(sfc-80；IC-10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物388(B1)(27.47mg,1.00%收率)和化合物389(B2)(30.04mg,1.10%收率)，均為白色固體。化合物(A1)/化合物387(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.54(d,J=2.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.69(d,J=7.2Hz,2H),7.45-7.29(m,7H),7.28-7.22(m,2H),7.12-7.05(m,1H),4.72(s,1H),3.79(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.17-2.04(m,8H),1.80-1.73(m,1H)；化合物388(B1)/化合物389(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),7.33(d,J=7.4Hz,2H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.15-6.97(m,4H),4.84(s,1H),4.07(s,3H),2.55-2.41(m,1H),2.17-2.06(m,8H),1.92-1.83(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：565.2/567.1(M+1)。
實施例107：2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下 所示。
實施例107的製備步驟如下說明。
步驟1：製備1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮，其結構如下所示。
根據實施例105，步驟1的方法，由1-(4-溴苯基)乙酮製備得到，收率37.3%。
步驟2：製備2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例105，步驟2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(1.0g,3.23mmol)和1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮製備得到。粗品經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1~1/1)分離得到組分A和組分B。其中組分A經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；65g/min；220nm)拆分得到化合 物390(A1)(81.52mg,7.41%收率)和化合物391(A2)(51.96mg,4.72%收率)，均為白色固體。組分A經手性SFC(Chiralpak IC 250×30mm A.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物392(B1)(42.66mg,3.88%收率)和化合物393(B2)(44.17mg,4.02%收率)，均為白色固體。化合物390(A1)/化合物391(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.74-8.68(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.34(s,4H),7.29(s,2H),7.06-6.98(m,3H),4.81(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.04(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.04(s,8H),1.77-1.73(m,1H)；化合物392(B1)/化合物393(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.57-8.53(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.39(s,6H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),4.85-4.73(m,1H),4.70(s,1H),3.75(s,3H),2.28-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,8H),1.74-1.69(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：565.2/567.1(M+1)。
實施例108：1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
步驟1：製備5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
在氮氣保護下，向5-溴-2-甲氧基吡啶的溶液(10.00g，53.19mmol)和(4-氯苯基)硼酸(9.15g，58.5mmol)的1,4-二氧六環/水(50mL/10mL)溶液中依次加入碳酸鉀(11.03g，79.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.88克，5.31mmol)。將反應混合物加熱至90-95℃攪拌4小時，隨後冷卻至25℃並在減壓下濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併的有機相，用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮得到5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(13g，粗品)，其為深褐色固體(冷卻後)，粗品未經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟2：製備3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基，其結構如下所示。
將溴(21.83g，136.57mmol)溶在醋酸(50mL)中，在氮氣保護，25℃條件下歷經4小時慢慢加入5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(12.00g，54.63mmol)的DMF(50mL)溶液。該混合物在25℃下攪拌24小時。將反應溶液傾入亞硫酸氫鈉的水溶液(0.4M，1L)中，有大量固體洗出，過濾沉澱物，用水(100mL×2)和MeOH(100mL)打漿洗滌，過濾乾燥得到3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(11.00g，67.44%收率)，為白色固體，粗品未經純化直接用於下一步驟。
步驟3：製備(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基) (2,3-二甲氧基苯基)甲醇，其結構如下所示。
氮氣保護下，在-78℃向3-溴-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.00g，16.75mmol)的THF(60mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M，8.71mL，21.77mmol)，該混合物在此溫度下攪拌1小時，然後將2,3-二甲氧基苯甲醛(3.34g，20.10mmol)的THF(60mL)溶液加入到該混合物中。將所得混合物在-70~-60℃繼續攪拌1小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，傾入水(50mL)中。水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到的殘餘物通過矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1，10/1~至1/1)純化得到[5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-(2,3-二甲氧基苯基)甲醇(2.92g，45.2%收率)，為黃色固體。
步驟4：製備5-(4-氯苯基)-3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基吡啶，其結構如下所示。
將[5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-(2,3-二甲氧基苯基)甲醇(2.70g，7.00mmol)溶解在三氟乙酸(0.8g，7.0mmol)中，25℃下慢慢加入三乙基矽烷(5.11g，43.95mmol)。將混合物加熱到60℃攪拌5小時，真空濃縮得到殘餘物，將其倒入飽和碳酸鈉(30mL)水溶液中，並於25℃攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到的殘餘物通過矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙 酸乙酯=100/1~50/1)純化，得到5-(4-氯苯基)-3-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶(850.00mg，32.83%收率)，為黃色固體。
步驟5：製備1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇，其結構如下所示。
氮氣氛保護下，在-78℃將正丁基鋰(在己烷中2.5M，1.84毫升，4.60毫摩爾)慢慢滴加到二異丙基胺(465.47毫克，4.60毫摩爾)的THF(5毫升)中。該混合物在-78℃下攪拌1小時。然後慢慢加入5-(4-氯苯基)-3-中的溶液-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-吡啶(850.00毫克，2.30毫摩爾)的THF(15.00毫升)溶液。將該混合物在-60~-70℃下繼續攪拌1小時。然後在慢慢滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(679.32毫克，2.76毫摩爾)的THF溶液(15.00毫升)，該最終混合物在-60~-70℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10毫升)淬滅中，傾入水(30毫升)中，相用EtOAc(30毫升×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到的殘餘物通過矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)和製備型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈30%-60%；水(0.225%甲酸)；25mL/min)純化得到組分A和組分B。其中組分A經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物394(A1)(83.86mg,5.80%收率) 和化合物395(A2)(85.70mg,5.94%收率)，均為白色固體。組分B經手型SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=50/50；70g/min；220nm)分離得到化合物396(B1)(30.46mg,1.97%收率)和化合物397(B2)(68.76mg,4.80%收率)，均為白色固體。化合物394(A1)/化合物395(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.41(d,J=12.0Hz,6H),7.12-7.07(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.65-6.59(m,1H),5.50-5.46(m,1H),4.13(s,3H),3.72(s,3H),3.59(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.19-2.07(m,8H),1.99(br.s.1H)；化合物396(B1)/化合物397(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.54-7.34(m,7H),7.10(s,1H),7.01(t,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),5.42-5.40(m,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.24-2.18(m,1H),2.07-1.97(m,8H),1.73(d,J=14.1Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z：615.2(M+1)。
實施例109：2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇，其結構如下所示。
根據實施例108，步驟5的方法，由5-(4-氯苯基)-3-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶(610.00mg,1.65mmol)和1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(419.15mg,1.98mmol)製備得到。粗品經製備型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；乙腈30%-60%；水(0.225%酸)；25mL/min)純化得到組分A和組分B。其中組分A經手性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；60g/min；220nm)分離得到化合物398(A1)(14.10mg,1.46%收率)和化合物399(A2)(15.22mg,1.59%收率)，均為白色固體。組分B經手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um；超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3．H2O)=70/30；60g/min；220nm)分離了得到化合物400(B2)(25.90mg,2.67%收率)，為白色固體。化合物398(A1)/化合物399(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.27-8.18(m,2H),8.03-7.99(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.51-7.35(m,5H),7.20-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.83(s,1H),6.63-6.57(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.15(s,3H),3.71(s,3H),3.59(s,3H),2.42-2.33(m,2H),2.15-2.06(m,7H),2.04-2.01(m,1H)；化合物400(B2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.62-8.57(m,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),7.43-7.35(m,6H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.84-6.80(m,1H),5.46-5.42(m,1H),4.01(s,3H),3.91(s,3H),3.77(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.00(s,7H),1.80(br.s.,2H)。LCMS(ESI)m/z：581.2(M+1)。
實施例110：1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構與製備流程如下所示。
步驟1：製備5-溴-2,6-二甲氧基-吡啶-3-羧酸，其結構如下所示。
氮氣保護，在-70~-60℃下，將正丁基鋰(2.5M，13.5mL，33.75mmol)慢慢滴加到3,5-二溴-2,6-二甲氧基吡啶(10.0g，33.7mmol)的異丙醚(100mL)混合物溶液中。加畢，將混合物維持在-70~-60℃下攪拌10分鐘。將乾冰(7.41g，168mmol) 分批加入到反應體系中，繼續在-70~60℃下攪拌10分鐘。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(100mL×10)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，將其懸浮在20mL石油醚中，在25℃下攪拌10分鐘。將沉澱物過濾並乾燥，得到5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸(6.70g，75.91%收率)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.24(s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H)。
步驟2：製備5-溴-N，2,6-三甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺，其結構如下所示。
將5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸(5.00g，19.1mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入HATU(8.71g，22.9mmol)和三乙胺(5.43g，53.6mmol)。在26℃下攪拌0.5小時後，將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(2.23g，22.9mmol)加入到混合物中，在26℃繼續攪拌48小時。然後向混合物中加入水(100毫升)並用二氯甲烷萃取(50mL×3)。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，將其經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)純化得到5-溴-N，2,6-三甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(3.5g，60.1%收率)，為淺黃色固體。LCMS(ESI)m/z：305.0/307.0(M+1)。
步驟3：製備(5-溴-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮，其結構如下所示。
氮氣保護下，在0℃向5-溴-N，2,6-三甲氧基-N-甲 基吡啶-3-甲醯胺(3.50g，11.47mmol)的無水四氫呋喃(35mL)溶液中加入苯基溴化鎂(2.8M，8.19mL，22.93mmol)，加畢，攪拌1小時。然後用飽和氯化銨水溶液(25mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。將得到的殘餘物用矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化得到(5-溴-2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-苯基甲酮(3.20g，86.60%收率)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.97(s,1H),7.77(d,J=7.3Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.45(m,2H),4.10(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟4：製備[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮，其結構如下所示。
將(5-溴-2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-苯基甲酮(3.20g，9.93mmol)，(4-氯苯基)硼酸(2.33g，14.9mmol)和碳酸鈉(2.11g，19.9mmol)混合在1,4-二氧六環/水(8mL/2mL)溶液中，氮氣保護下，在28℃加入Pd(dppf)Cl2(726mg，993ummol)。加畢，將反應混合物加熱到80℃，在氮氣保護下攪拌20小時，然後冷卻到28℃，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1~10/1)純化得到[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮(3.30g，93.93%收率)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.87-7.79(m,3H),7.60-7.56(m,1H),7.51-7.45(m,4H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.95(s,3H)。
步驟5：製備3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2- 甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶，其結構如下所示。
氮氣保護下，在0℃向(甲氧基亞甲基)三苯基正膦鹽酸鹽(15.0g，43.8mmol)的無水THF(100mL)溶液中加入KHMDS(8.19g，41.0mmol)，在此溫度下攪拌30分鐘。然後在0℃下加入[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-苯基甲酮(3.30g，9.33mmol)的無水四氫呋喃溶液(20mL)。加畢，將反應混合物在28℃下攪拌18小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0~10/1)純化，得到3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶(3.90g，粗品)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z：382.1(M+1)。
步驟6：製備2-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基乙醛
在32℃下，向3-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基-1-苯基乙烯基)吡啶(3.90g克，10.2毫摩爾)的DCM(40毫升)溶液中加入三氟乙酸(5.82克，51.1毫摩爾)，並在此溫度攪拌20小時。將該反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。將合併的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-苯基乙醛(3.30克，粗品)，為黃色油狀物，粗品未經 純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：368.0(M+1)。
步驟7：製備2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇，其結構如下所示。
將鎂屑(2.18g，89.7mmol)和碘(22.8mg，89.7ummol)懸浮在無水四氫呋喃(30.00mL)中，在28℃氮氣保護下加入2-溴萘(1.5g，7.25mmol)，將反應加熱直至顏色消失。然後將2-溴萘(7.79g，37.65mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液逐滴加入。加畢，將反應液維持在30℃下攪拌1小時。將上述新鮮製備1-萘基溴化鎂四氫呋喃溶液(1M,15mL)在0℃氮氣保護下逐滴加入到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基〕-2-苯基乙醛(3.30g，8.97mmol)的無水四氫呋喃(20.00mL)溶液中，攪拌1.5小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1~20/1)純化得到2-[5-(4-氯苯基基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇(2.00g，粗品)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z：496.2(M+1)。
步驟8：製備2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮，其結構如下所示。
將2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙醇(1.80g，3.63mmol)溶解在二氯甲烷(20mL) 中，在32℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(3.08g，7.26mmol)，攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，得到粗產物，其經矽膠柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1~80/1)純化得到2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮(1.10g，61.34%收率)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.48-7.30(m,11H),6.21(s,1H),3.99-3.94(m,6H)。
步驟9：製備1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-(1-萘基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇，其結構如下所示。
在氮氣保護，0℃下向2-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-1-(1-萘基)-2-苯基乙酮(1.10g，2.23mmol)的無水四氫呋喃(10.0mL)溶液中慢慢滴加烯丙基溴化鎂(1M,4.46mL,4.46mmol)的乙醚溶液，維持0℃攪拌30分鐘。反應混合液用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-(1-萘基)-1-苯基壓抑-4-烯-2-醇(1.20g，粗品)，為黃色油狀物，粗品無需進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟10：製備4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羥基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛，其結構如下所示。
將1-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-2-(1-萘基)-1-苯基-戊-4-烯-2-醇(1.20g，2.24mmol)溶解在1,4-二氧六環/水(15.0mL/5.0mL)混合溶劑中，在32℃下加入高碘酸鈉(1.92g，8.95mmol)，2,6-二甲基吡啶(480mg，4.48mmol)和四氧化鋨(5.69mg，22.39umol)。加畢，將反應混合液攪拌0.5小時。水(30mL)加入到反應液中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。將合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羥基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛(1.80g，粗品)，為黃色油狀物，粗品無需進一步純化而直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：538.2(M+1)。
步驟11：製備1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇，其結構如下所示。
將4-[5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基-3-吡啶基]-3-羥基-3-(1-萘基)-4-苯基丁醛(1.20g，2.23mmol)溶解在甲醇(10.0毫升)中，在28℃下加入二甲胺鹽酸鹽(546mg，6.69mmol)和氰基硼氫化鈉(210mg，3.35mmol)。加畢，將反應液在28℃下繼續攪拌18小時。向反應混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其經製備型HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；乙腈50-80%；水(0.225% trifluoroacetic acid)；25mL/min)純化得到組分A和組分B。其中組分A經手性SFC(SFC 80,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05% NH3.H2O)=60/40；70mL/min；220nm)拆分得到化合物401(A1)(16.07mg,1.18%收率)和化合物402(A2)(19.75mg,1.44%收率)，均為白色固體。組分B經手性SFC(SFC 80,IC-10um；超臨界CO2/MeOH(0.05% NH3.H2O)=60/40；70g/min；220nm)拆分得到化合物403(B1)(21.39mg,1.69%收率)，為淡黃色固體和化合物404(B2)(20.65mg,1.63%收率)，為白色固體。化合物401(A1)/化合物402(A2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.66(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),7.87(d,J=7.0Hz,2H),7.46-7.70(m,6H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),6.82-6.90(m,3H),5.73(br.s.,1H),4.19(s,3H),4.02(s,3H),2.68-2.75(m,1H),2.17(br.s.,2H),2.06(s,6H),1.88-1.95(m,1H)；化合物403(B1)/化合物404(B2)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.47-8.70(m,2H),8.27(s,1H),8.09(d,J=7.3Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.78(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.32-7.51(m,8H),7.24-7.28(m,1H),5.59(s,1H),3.67(s,3H),3.29-3.32(m,3H),2.76(br.s.,1H),2.25-2.37(m,2H),2.13(br.s.,6H),2.00(br.s.,1H)；LCMS(ESI)m/z：567.2(M+1)。
接著，下述將以藥理學層面來說明測試結果，並且測試分為數個不同部分，以更明確說明本發明之功效。
第一部分：使用恥垢分枝桿菌菌株ATCC19420測試抗肺結核分枝桿菌化合物體外藥效。
測試當天，溶解化合物於純DMSO(Sigma 276855-2L)中至濃度12.8mg/ml作為化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的所有孔中加入30μl DMSO。在第1列孔中加入30μl化合物母液，吹打混勻後從第1列孔取30μl加入第2列孔並吹打混勻。以此操作至第11列。第12列不加藥，只含30μl DMSO。此為化合物“主機板”。從第1列到第12列，對應化合物濃度為6.4，3.2，1.6，0.8，0.4，0.2，0.1，0.05，0.025， 0.0125，0.00625，0mg/ml。對於藥效好的化合物，適當降低測試濃度。以u-底96孔板(Costar 3788)作為“子板”。在所有子板的孔內加入98μl含0.02%吐溫80的CA-MHB(BD-212322)培養基。從主機板中吸取2μl化合物加入對應位置的子板中。
提前兩天將細菌接種于羅氏改良斜面培養基(Difco-244420)上，于37℃培養箱培養48小時。測試當天從培養基斜面上收取細菌菌落並懸浮於含0.02%吐溫80的無菌生理鹽水中。在菌液中加入7-10個直徑為3mm的無菌玻璃珠，使用渦旋儀在最大轉速打散細菌。使用西門子濁度儀(Siemens MicroScan turbidity meter)調節菌液濁度至0.10，對應細菌濃度為~1.5×108cfu/ml。用CA-MHB+0.02%吐溫80培養基先稀釋此菌液20倍，後再稀釋25倍(共500倍)。稀釋後的菌液將用來接種子板。
在子板的每一孔中加入100μl菌液。每孔中將含：~3.0×104cfu細菌，1% DMSO，以及梯度稀釋的化合物於200μl CA-MHB+0.02%吐溫80培養基中。將完成後的子板放置于30℃培養箱培養。72小時後讀取最小抑菌濃度(MIC)。
閱讀MIC的標準參照CLSI方法M7-A7定義為：完全或顯著抑制細菌增長的藥物最低濃度。化合物檢測結果列於表1。
第二部分：使用H37Rv菌株測試抗結核分枝桿菌化合物體外藥效。
測試當天，溶解化合物於純DMSO(Sigma 276855-2L)中至濃度10mg/ml作為化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的第2列至第11列孔內加入30μl DMSO。加30μl化合物母液於第2列孔，混勻後從第2列孔取30μl加入第3列孔並吹打混勻。以此操作至第10列。第11列不加藥，只含30μl DMSO。此為化合物“主機板”。從第2列到第11列，對應化合物濃度為5,2.5,1.25,0.625,0.3125,0.156,0.078,0.039,0.02, 0mg/ml。對於藥效好的化合物，適當降低測試濃度。以平底96孔板(Greiner 655090)作為“子板”。在所有子板的孔內加入98μl 7H9(Sigma M0178)培養基。從主機板中吸取2μl化合物加入對應位置的子板中。子板A和H行，第1和第12列只含7H9培養基。
將甘油凍存管中的H37Rv菌株接種於含0.05%吐溫80的7H9培養基中，於37℃,200轉每分鐘的搖床內培養4個星期。將菌液用含0.05%吐溫80的7H9培養基洗滌兩次並重懸浮於相同培養基內。使用同樣的培養基將菌液的吸光度調為OD550=0.4-0.5之間。分裝此菌液于微型離心管中並儲存於-80℃。儲存時間不超過1個月。在測試當天，將分裝的菌液化凍。用7H9培養基將化凍菌液稀釋20倍後再稀釋50倍，共1000倍稀釋，此菌液將用於接種子板。將100μl菌液接種於子板的每一孔中，第12列加100μl 7H9培養基，不加菌液。
將測試子板放于37℃培養箱內培養，濕度維持在>80%。一個星期之後開始，每天向一含細菌的第1列孔和一不含細菌的第12列孔內加入12.5μl含20%吐溫80的7H9培養基和20μl Alamar藍(Invitrogen DAL1100)，並繼續培養24小時後觀察。當第1列孔內的菌液能將所加入的Alamar藍於24小時內還原為粉色時，加含20%吐溫80的7H9培養基和Alamar藍於測試板上的所有孔內，37℃繼續陪養24小時後測量螢光值。
最小抑菌濃度(MIC)定義為：通過肉眼觀察能夠完全抑制Alamar藍變色的最小藥物濃度，或通過螢光計測量能夠抑制超過90%還原型Alamar藍生成的最小藥物濃度。化合物檢測結果列於表1。
表1 體外篩選結果
結果分析：本發明開發的大部分化合物對恥垢分枝桿菌都具有很好的抑制活性，其中有很多化合物無論在有氧(MABA)還是厭氧(LORA)條件下對結核分枝桿菌的抑制活性都優於或者等同於已上市的抗結核藥物貝達喹啉。並且，這一些列化合物對Vero和Hela細胞都沒有明顯的細胞毒性。
第三部分：化合物對耐藥結核分枝桿菌體外藥效評估。
我們利用第二部分提到的相同方法，選用藥敏和耐藥結核分枝桿菌菌株對本發明開發的部分化合物進行了活性測試，結果顯示在表2中。
結果分析：本發明開發的化合物不僅對野生型結核 分枝桿菌H37Rv有較好的抑制作用，對耐利福平和耐異煙肼的菌株也表現出了較好的抑制作用，其中化合物115和133對所測三種菌株的抑制活性都與已上市的抗結核藥物貝達喹啉相當。
第四部分：化合物在結核分枝桿菌噴霧感染小鼠體內模型藥效評估。
結核桿菌的培養：培養結核桿菌(ATCC35801)所用的培養基為Middlebrook 7H9，本實驗在該培養基的基礎上，又添加了添加了0.2%甘油，0.05%吐溫-80和10%油酸-白蛋白-右旋糖-過氧化氫酶培養基。37℃培養，4周後，離心沉澱，用含有0.05%吐溫-80的PBS清洗，然後用8-μm濾膜過濾以減少聚集，分裝成0.5ml每管，儲存在-80℃冰箱中，或者用於感染小鼠。
動物接受和分組：本實驗所用小鼠為19-20克重的雌性Balb/c小鼠，這些動物購買自美國的Charls Rever實驗室或者Harlan。動物感染前的第三天到達設施，經過大致的健康檢查後，動物隨機被分進不同的籠盒，每籠4-5只小鼠。分籠後，動物會被飼養在標準化實驗條件下，並被給予足夠的食物和飲水
小鼠的感染和藥物處理：細菌懸液用Middlebrook 7H9培養基稀釋到指定OD，以使最終配置的細菌濃度估計值達到2*106CFU/毫升左右。感染所用菌液的實際含菌量將進行測量，方法是10倍倍比稀釋感染所用菌液，取每個稀釋度50微升塗到6孔平板，培養基為7H11瓊脂板，37度培養14-18天后進行計數。所有小鼠通過吸入方式進行感染。
感染3天后，取5只小鼠進行安樂死並取肺組織研磨後測試肺部的荷菌量。具體做法為，取出小鼠肺部並放入3毫升的HBSS，進行勻漿處理，然後取100微升原液加入900微升HBSS中對原液進行10倍倍比稀釋，然後同樣方法稀釋1：10的樣品，以此類推，直到1：10000.充分混勻各稀釋孔；每個稀釋度50微升塗到6孔平板，培養基為7H11瓊脂板，37度培養14-18天后 進行計數，每個稀釋度做兩個重複孔以求平均值。
感染後10天，再取8只小鼠進行安樂死，取肺組織研磨後測試肺部的荷菌量。將剩餘的所有小鼠進行稱重並將稱重結果記錄下來。陽性藥利福平用20%羥丙基beta環糊精進行配置，終濃度為每毫升1.5毫克。其他合成藥物的配製濃度均為每毫升2.5毫克。根據體重，以每千克體重給藥10毫升的給藥體積，用灌胃的方式，按照下表中的描述對不同組的小鼠進行不同的藥物處理。整個給藥週期持續四周，工作日每天給藥一次。
治療組實驗設計如表3所示。
感染35天后，安樂死所有的小鼠，並取肺組織研磨後點板計算荷菌量。實驗結果如圖1所示。
結果分析：通過比較未感染組第3天、第10天和第35天的小鼠肺部荷菌量結果，可以看出如果不做任何處理，小鼠的肺部荷菌量呈連續增長趨勢。與溶劑處理組相比，陽性對照利福平可以顯著的降低小鼠的肺部荷菌量，降低數量極為1.8個log，而合成的陽性對照品貝達喹啉則顯著降低達到5.2個log。兩 個所測樣品化合物115和133針對結核菌的殺菌或抑菌效果也很明顯，基本與合成的陽性對照品相似，達到顯著降低5.2-5.4個log。由此可見，本發明發現的兩個新穎的化合物有較大希望成為潛在的療效顯著的針對結核菌的抗生素。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。任何該領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾。因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (14)

  1. 式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中： R1選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-10烴基、C1-10雜烴基、C3-10環烴基、C3-10雜環烴基、被C3-10環烴基或C3-10雜環烴基取代的C1-10烴基、被C3-10環烴基或C3-10雜環烴基取代的C1-10雜烴基；m為0、1、2或3；R2選自H、鹵素、鹵代烷基、OH、CN、NH2，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基；R3選自任選被0、1、2或3個R01取代的6~12元芳基、6~12元雜芳基、6~12元芳基-亞烷基、6~12元雜芳基-亞烷基、3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元環烷基-亞烷基或3~6元雜環烷基-亞烷基；R4代表任選被0、1、2或3個R01取代的C1-8-烷基；R5和R6分別獨立地選自H、C1-8-烷基或苄基，所述C1-8-烷基任選地被0、1、2或3個F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或CF3所取代； T1和T2分別獨立地選自CH和N；X選自CH、-C(C6-12芳基)-、-C(鹵素)-,-C(C1-10烷基)-,-C(C1-10烷氧基)-,-C[N(二-C1-10烷基)]-和N；Y選自CH和N；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S(=O)2、CH3S(=O)C1-8-烷氧基和C1-8-烷基；“雜”代表雜原子或雜原子團，選自-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-NHC(=O)NH-；雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3；以及任選地，R5和R6共同連接到同一原子上形成一個3~6元環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R1選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R11或其中R11選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-6烷基、C1-6雜烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元環烴基和5~6雜環烴基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中： R1選自H、F、Cl、Br、I、R101和，其中R101選自任選被1、2或3個F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3O或CF3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-4環烷基、和D101選自CH2、O、S、NH和N(CH3)；D102為CH2或單鍵；以及T101為CH或N。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R1選自：
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R2選自H、鹵素、羥基，或選自任選被0、1、2或3個R01取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R2選自H、鹵素、羥基、CH3O和CF3。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R3選自任選被0、1、2或3個R01取代的苯基-(CH2)0-3、萘基-(CH2)0-3和C3-6環烷基-(CH2)0-3。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R3選自：
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R4、R5和R6分別獨立地選自C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被0、1、2或3個F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2或S(=O)2NH2所取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中R4、R5和R6分別獨立地選自CH3和
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中結構單元選自和
  12. 根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其中所述化合物選自： 1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；3)1-(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；8)1-(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基呱啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基1)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-聯吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇；19)1-(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；28)4-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羥基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；32)4-(二甲氨基)-1-(5-(異噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁-2-醇；35)4-(二甲氨基)-1-(5-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；41)1-(5-(3,6-二氫-2氫-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氫-2氫-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁-2-醇；46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇； 57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇：62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇； 68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇； 79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代嗎啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-嗎啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；89)1-(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇； 90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；91)2-環己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；92)2-環戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；94)4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；95)1-(3-羥基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮雜環丁烷-3-醇；96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇；99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇；101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨 基-2-(萘-1-基)丁-2-醇；102)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(對甲苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；103)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；104)1-(5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；105)2-(2-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；106)2-(3-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；107)2-(4-溴苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；108)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；109)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；以及110)1-(5-(4-氯苯基)-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體的製備方法，其選自下 列任一者：a)在合適的催化劑和溶劑條件下，由式(II)中間體製備式(I)化合物，其中W1代表合適的離去基團： b)在合適的堿和合適的溶劑條件下，由式(III)化合物與式(IV)化合物相反應製得：；以及c)在適當條件下，由式(III)化合物五步反應製得：
  14. 如申請專利範圍第1至12項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係應用於製備治療結核分枝桿菌疾病的藥物。
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