MXPA06013888A - Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos. - Google Patents
Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al uso de un derivado quinolina sustituido para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion con una cepa de Micobacteria resistente a farmaco en donde el derivado quinolina sustituido es un compuesto de conformidad con la formula (la) o formula (Ib) (ver formula) las sales de adicion acida o basica farmaceuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquimicamente ísomericas del mismo, las formas tautomericas del mismo o las formas de N-oxido del mismo; tambien se reclama una composicion que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos anteriores y uno o mas de otros agentes antimicobacterianos.
Description
USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MICOBACTERIANAS
RESISTENTES A LOS FÁRMACOS
La presente invención se refiere al uso de derivados quinolina sustituidos para inhibir el desarrollo de cepas de Mycobacterium resistentes a los fármacos, incluyendo inhibición del crecimiento de cepas de Mycobacterium resistentes a los multifármacos. Los derivados quinolina sustituidos pueden usarse por lo tanto para el tratamiento o prevención de enfermedades micobacterianas causadas por micobacterias resistentes a los fármacos, causadas por Mycobacterium tuberculosis resistente a los fármacos, incluyendo multirresistente. Más particularmente los presentes derivados quinolina pueden usarse para el tratamiento, para la prevención de enfermedades micobacterianas causadas por Mycobacterium tuberculosis resistente a los fármacos incluyendo multifármacos. La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un derivado quinolina sustituido de acuerdo con la presente invención, y (b) uno o más agentes antimicobacterianos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave potencialmente fatal con una amplia distribución mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han crecido 20% en todo el mundo sufriendo la carga más pesada las comunidades más empobrecidas. Si continua esta tendencia, la incidencia de TB aumentará en un 41 % en los próximos 20 años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB permanece después del SIDA, que es la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en el mundo entero. La complicación epidémica de la TB es la ola que crece entre las cepas multirresistentes, y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH-positivas y que están infectadas con TB, tienen 30 veces más probabilidades de desarrollar TB activa que las personas que tienen VIH-negativa y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo. Los métodos existentes para el tratamiento de la tuberculosis involucran en su totalidad la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por El Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos es una combinación de isoniazid, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de isoniazid y rifampicina solos durante cuatro meses más. Estos fármacos se siguen administrando durante 7 meses más en paciente infectados con VIH. Para los pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis, multirresistentes, se agregan agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cícloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias de combinación. No existen ningún agente solo que sea eficaz para el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de una duración inferior a seis meses. Hay una gran necesidad en la medicina de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento corriente proporcionando regímenes que faciliten el cumplimiento del paciente y el proveedor. Los regímenes más cortos y aquellos que requieren menos supervisión son la mejor forma de lograr esto. La mayor parte de los beneficios del tratamiento surge en los primeros dos meses, durante la fase defensiva o bactericida, cuando se administran cuatro fármacos conjuntamente, se reduce enormemente la carga bacteriana, y los pacientes se tornan no infecciosos. Se requiere una fase de esterilización o una continuación durante cuatro o seis meses para eliminar los bacilos y para minimizar el riesgo de recidiva. Un potente fármaco esterilizador que acorta el tratamiento a dos meses o menos resultará extremadamente beneficioso. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el mayor beneficio. Una complicación de la TB epidémica, es la creciente incidencia de cepas multirresístentes o MDR-TB. Hasta cuatro por ciento de todos los casos en el mundo entero se consideran MDR-TB- aquellos que son resistentes a los fármacos más eficaces de los cuatro fármacos estándar, isoniazid y rifampina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y puede que no sea tratada adecuadamente a través de la terapia convencional, de manera que el tratamiento requiere hasta dos años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, costosos y margínalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa siguen diseñando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una elevada necesidad en la medicina de fármacos que demuestran actividad contra cepas resistentes y/o MDR. El término "resistente a fármacos" tal como se empleó anteriormente o a continuación es un término que es bien comprendido por los expertos en microbiología. Un Mycobacterium resistente a los fármacos, es un Mycobacterium que no es ya susceptible a por lo menos ningún fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de soportar el ataque de antibióticos debido a por lo menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa resistente a un fármaco puede traspasar esa capacidad de tolerancia a su progenie. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas al azar, en las células bacterianas, que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a los fármacos debido a una bacteria resistente a por lo menos isoniazid y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que actualmente son los fármacos anti-TB más poderosos. Por lo tanto, siempre que se usa en lo que antecede o a continuación "resistente a los fármacos" incluye multirresistente. Inesperadamente, se ha descubierto ahora que los derivados quinolina sustituidos de la presente invención son muy útiles para inhibir el desarrollo de Mycobacterias resistentes a los fármacos, en particular multirresistentes, y por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por Mycobacterium (M) tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. fortuitum, M. leprae y M. marinum, más particularmente Mycobacterium tuberculosis. Los derivados quinolina sustituidos relacionados con la presente invención, han sido ya descritos en el documento WO 2004/011436. Dicho documento describe las propiedades antimicrobacterianas de los derivados quinolína sustituidos contra cepas de Mycobacterium sensibles, susceptibles, pero es silente sobre su actividad contra Mycobacterias resistentes a los fármacos, en particular multirresistentes. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un derivado quinolina sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero de sangre caliente infectado con una cepa Mycobacterium resistente a los fármacos, donde el derivado quinolina sustituido es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) o fórmula (Ib) una sal de adición acida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo; donde : R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o dí(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
en el cual Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo, o bencilo; o R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2/- -pirrolilo, 2-pirrolinílo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-ímidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tríazolilo, piperidinilo, pirídinílo, piperazínilo, imidazolidinílo, piridazinílo, pirimidinilo, pirazinílo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos, pueden ser tomados conjuntamente para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 conjuntamente forman un radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonato saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, donde cada sustítuyente está independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxí, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de: ?/-fenox¡piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirídinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazínilo; o un heterociclo bicicliclo seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihídrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterocíclo monocíclíco y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; Halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y iodo y Haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un derivado quinolina sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium resistente a los fármacos, donde el derivado quinolina sustituido es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la) o Fórmula (Ib). La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de un paciente que sufre de o que corre el riesgo de sufrir una infección de una cepa micobacteriana resistente a los fármacos, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y (Ib) están interrelacíonados porque, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ib), donde R9 es igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la) donde R2 es igual a hídroxi (tautomerismo ceto-enólico). En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hídroxi, hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexílmetilo. En el marco de esta aplicación, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, y donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquíloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftílo o fenilo, y cada uno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes de halógeno. En el marco de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de ?/-fenoxipiper¡din¡lo, pirrolilo, pirazolilo, imídazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinílo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en: quinolinilo, quinoxalínilo, ¡ndolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es tienilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, flúor o cloro y preferiblemente, haloalquilo es triflúormetilo. Cuando el alquilo está sustituido con más de un átomo de halógeno, cada átomo de halógeno puede ser igual o diferente. Preferiblemente, la invención se refiere al uso tal como se ha definido anteriormente de los compuestos de Fórmula (la) o (Ib)
una sal de adición acida o básica de los mismos, farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma tautomérica de los mismos o una forma de N-óxido de los mismos; donde : R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquíloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxí, alquiltio, mono o di(alquíl)amino o un radical de fórmula
en el cual Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo, o bencilo; o R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2/-/-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pírrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidínilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazínilo, imidazolidinilo, pirídazinilo, pirimidinilo, pírazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxí, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, y pirimidinilo;
R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos, pueden ser tomados conjuntamente para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 conjuntamente forman un radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hídroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, y donde cada sustítuyente está independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o díalquilamino, alquilo, haloalquílo, alquiloxí, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinílo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de: N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicicliclo seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencímidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolílo, benzofuranilo, benzotíenilo, 2,3-díhidrobenzo[1 ,4]d¡oxin¡lo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclíco y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustítuyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. La invención se refiere también al uso definido anteriormente de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) en los cuales: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 ó 4;
R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquíl)amino o un radical de fórmula
en el cual Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo, o bencilo; o R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2/-/-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinílo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltíoalquilo, y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquílo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o dí(Ar)alquilo; o r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 conjuntamente forman el radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, y donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de: N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolílo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicícliclo seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalínilo, indolilo, bencimídazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; y cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y iodo y haloalquílo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. La invención se refiere también al uso definido anteriormente de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) en los cuales: R1 es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxíalquiloxi, alquiltio, o un radical de fórmula
en el cual Y es O; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, o Het; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, ó 3; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo, o bencilo; o R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazínilo, pirazínilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, o alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse conjuntamente para formar un radical divalente de fórmula: -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 ; y R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 conjuntamente forman un radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo o hidroxi; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftílo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, y donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi, y morfolinilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de: N-fenoxipiperidinílo, furanilo, tíenilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicícliclo seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinílo o benzo[1,3]dioxolilo; y cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro y bromo. Para los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib), preferiblemente, R1 es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R1 es halo. Más preferiblemente R1 es bromo. Preferiblemente, p es igual a 1. Preferiblemente, R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio. Más preferiblemente R2 es alquíloxi, en particular alquiloxi de C?- . Más preferiblemente R2 es metíloxi. Alquilo de C?- es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares. Preferiblemente, R3 es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, donde dicho sustituyente es preferiblemente, halo o haloalquilo, más preferiblemente halo. Más preferiblemente, R3 es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, y preferiblemente 3-flúor. Aún más preferiblemente R3 es naftilo o fenilo. Más preferiblemente R3 es naftilo. Preferiblemente, q es igual a cero, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1. Preferiblemente, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, en particular hidrógeno o alquilo de C?-4, más particularmente alquilo de C-|. ) más preferiblemente, hidrógeno, metilo, o etilo, y más preferiblemente metilo. Alquilo de C?- es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares. Preferiblemente, R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinílo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, preferiblemente sustituido con alquilo, y más preferiblemente sustituido con metilo o etilo. Preferiblemente, R6 es hidrógeno, alquilo o halo. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno. Preferiblemente, r es 0, 1 ó 2. Preferiblemente, R7 es hidrógeno o metilo, más preferiblemente es hidrógeno. Para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib) solamente, preferiblemente, R8 es alquilo, preferiblemente, metilo y R9 es oxígeno.
Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de acuerdo con la fórmula (la), sus sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, y las formas tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos. Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (la), las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, o las formas de N-óxido de los mismos, en los cuales R1 es hidrógeno, halo, Ar, alquilo, o alquiloxi, p = 1 , R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R3 es naftilo, fenilo, o tienílo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo y haloalquílo, q = 0, 1 , 2 ó 3, R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo, o R4 y R5 conjuntamente e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidínilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R6 es hidrógeno, alquilo o halo, r es igual a 0 ó 1 y R7 es hidrógeno. Preferiblemente, el compuesto es: o 1 -(6-bromo-2-metoxi-qu¡nolin-3-íl)-2-(3,5-difluor-fen¡l)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -fenil-butan-2-ol correspondiendo a 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol;
o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluor-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-íl)-2-(2,3-difluor-feníl)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluor-fenil)-1 -fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -p-tolil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinol¡n-3-íl)-4-metilamino-2-naftalen-1 -íl-1-fenil-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluor-fenil)-1-fenil-butan-2-ol; y o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolín-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1 -fenil-butan-2-ol; una sal de adición acida o básica farmacéuticamente acceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo. Aún más preferiblemente, el compuesto es: o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluor-feníl)-1-fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetílamino-2-fenil-1 -fenil-butan-2-ol;
o 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -fenil-butan-2-ol correspondiendo a 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol; una sal de adición acida o base farmacéuticamente acceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo. Un nombre químico alterativo para 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -fenil-butan-2-ol es 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol. Dicho compuesto puede estar también representado de la siguiente manera:
Más preferiblemente, el compuesto es uno de los siguientes: 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etíl]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo; o 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, o 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalen¡l-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo; o 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una forma de N-óxido del mismo, o (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolínetanol, es decir, el compuesto 12 o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, o (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(d¡metilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-feníl-3-quinolinetanol, es decir, el compuesto 12. Por lo tanto, más preferiblemente, el compuesto es ( S, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, el cual corresponde a (1 R,2S)-1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol. Dicho compuesto también puede estar representado de la manera siguiente:
Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se definen de manera que comprenden las formas de sal de adición acida no tóxicas terapéuticamente activas las cuales son capaces de formar los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib). Dichas sales de adición acida pueden obtenerse mediante tratamiento de la forma básica de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) con los ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacétíco, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, y ácido pamoico. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse también a sus formas de sal de adición básica no tóxicas, terapéuticamente activas, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinos férreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicos, por ejemplo, benzatina, ?/-metíl-D-glucamina, sales de hibramina y sales con aminoácido, por ejemplo arginina y lisína. A la inversa, dichas formas de sal de adición acida o básica pueden convertirse a las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado.
El término sal de adición tal como se usa en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos los cuales son capaces de formar los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) o (Ib) así, como también, sus sales. Dichos solvatos son por ejemplo, hidratos y alcoholatos. El término "formas estereoquímícamente isoméricas" tal como se usa aquí define todas las posibles formas isoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos, pueden tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en los radicales saturados cíclicos bivalentes pueden ser de configuración cis- o trans-. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) están obviamente abarcados dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en la molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, que es el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando los descriptores relativos [R*,R* ] o [R*,S*], en los cuales R* está siempre especificado como centro de referencia y [R*,R*\ indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] índica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[ft*,S*]. Si se usan "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad más elevada sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo, está siempre arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad más elevada en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo en relación a la posición del sustituyente de prioridad más elevada en el átomo de referencia se denomina "a", si está del mismo lado que el plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está del otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermediarios tienen invariablemente por lo menos dos centros estereogénicos en su estructura que pueden conducir a por lo menos cuatro estructuras estereoquímicamente diferentes. Las formas tautoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) en los cuales por ejemplo, un grupo enol es convertido a un grupo ceto (tautomerismo ceto enólico).
Las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno terciarios están oxidados al denominado ?/-óxido. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) preparados en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas y enantiómeros que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) pueden convertise a las correspondientes formas de sales diaestereoméricas por reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas de sales diaestereoméricas son subsiguientemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y se liberan los enantiómeros de los mismos con álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivar también de las correspondientes formas estereoquímícamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de paratida enantíoméricamente puros.
La invención también comprende compuestos derivados (usualmente denominados "profármacos" de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor blanco que los compuestos a los cuales se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que convierten a su administración en difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser únicamente muy poco soluble, puede ser difícilmente transportado a través del epitelio mucosal, o puede tener una vida media en el plasma indeseablemente corta. Además la discusión sobre profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) y (Ib), las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, y las formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que es esterificado o anidado. Se incluyen en dichos grupos de ácido esterificados los grupos de la fórmula -COORx, en los cuales Rx es un grupo alquilo de C?-6, fenilo, bencílo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula - CONRyRz, en los cuales Ry es H, alquilo de d-6, fenílo, bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C?-6, fenilo o bencílo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una acetona o con un aldehido tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa. Una modalidad interesante de la presente invención es el uso de un derivado quínolina sustituido de acuerdo con la fórmula (la) o fórmula Ib), en particular (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dímetilam¡no)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quínolinetanol, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium resistente a los fármacos tal como se definió anteriormente, en donde la cepa de Mycobacterium resistente al fármaco es una cepa de M. tuberculosis resistente al fármaco. Otra modalidad interesante de la presente invención es el uso de un derivado quinolina sustituido de acuerdo con la fórmula (la) o Fórmula (Ib), en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilam¡no)etil]-2-metox¡- -1-naftalenil-ß-fenil-3-quínolinetanol, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un humano infectado con una cepa de Mycobacterium resistente al fármaco, en particular, una cepa M. tuberculosis resistente al fármaco. Incluso una modalidad adicional interesante de la presente invención es el uso de un derivado quinolina sustituido de acuerdo con la Fórmula (la) o Fórmula (Ib), en particular (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium multirresistente, en particular, una cepa M. tuberculosis multirresistente, en particular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, infectado con una cepa Mycobacterium multirresistente, en particular una cepa de M. tuberculosis multirresistente. Tal como se ha manifestado anteriormente, los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden usarse para tratar enfermedades Mícobacterianas resistentes a fármacos incluyendo multífármacos. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (la) o (Ib) usado, de la enfermedad particular que se está tratando, de la gravedad de la enfermedad que se está tratando, de la edad, el peso y del estado físico general del paciente en particular, así como también de otras medicaciones que pudiera estar tomando el individuo, tal como es bien conocido por los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Dado el hecho de que los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) son activos contra cepas Micobacterianas resistentes a fármacos incluyen multifármacos, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antimicobacterianos para combatir en forma eficaz las enfermedades
Micobacterianas. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), en particular (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetílamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-feníl-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos. La presente invención se refiere también a una combinación de
(a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dímetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos para ser usado como medicamento. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetílamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quínolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos está también abarcada por la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de una combinación o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para el tratamiento de una infección con cepa Mycobacterium resistente a fármacos, en particular una cepa M. tuberculosis resistente a fármacos. La combinación o la composición farmacéutica anteriormente definida también se puede utilizar para tratar una infección con una cepa
Micobacteriana susceptible, en particular una cepa M. tuberculosis susceptible. En la combinación o composición farmacéutica anteriormente definida, el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) es preferiblemente un compuesto de fórmula (la). Los otros agente Mycobacterianos, que pueden combinarse con los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son por ejemplo, rifampicina
(=rifampin); isoniazid; pirazinamida; amikacina; etionamida; moxifloxacina; etanbutol, estreptomicina; ácido para-amínosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quínolonas/flúorquinolonas, tales como por ejemplo ofloxacina; ciprofloxacina; esparfloxacina; macrolidas tales como por ejemplo, claritromicina; clofazimina, amoxicilina con ácido clavulanico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
Preferiblemente, los presentes compuestos de fórmula (la) o (Ib), en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, se combinan con rifapentina y moxifloxacína. Otra combinación interesante de acuerdo con la presente invención es una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metox¡-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos en los cuales dichos uno o más de otros agentes antimicobacterianos comprenden pirazinamida. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una combinación de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), en particular, (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-qu¡nolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y pirazinamida y opcionalmente uno o más de otros agentes antimicobacterianos. Ejemplos de dichas combinaciones son la combinación de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, y pírazinamida; la combinación de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable; pirazinamida y rifapentina; la combinación de (aS, ßR)-6-bromo- -[2-(dimetílamino)etíl]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable; pirazinamida e isoniazid; la combinación de (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamíno)etil]-2-metox¡-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, pirazinamida y moxifloxacina; la combinación de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-qu¡nolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, pirazinamída y rifampina. Se ha hallado que un compuesto de fórmula (la) o (Ib), en particular (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dímetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo y pirazinamida actúan sinérgicamente. Asimismo, son combinaciones interesantes las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (la) o (Ib) tal como se describió en los cuadros 11 y 12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo enumerado en las combinaciones anteriores, está también abarcado en la presente invención. La presente composición farmacéutica puede tener varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones que se emplean usualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz de los compuestos particulares, como opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho vehículo puede tener una amplia variedad de forma dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración oral o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, díluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplearán obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque puede incluirse otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en cuyo caso puede emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida, las cuales están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, a preparaciones de forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0.05 hasta 99% en peso, más preferiblemente desde 0.1 a 70% en peso de ingredientes activos, y desde 1 hasta 99.95% en peso, más preferiblemente desde 30 hasta 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total. La relación de peso a peso del compuesto de fórmula (la) o (Ib) y (b) los otros agentes antibacterianos, cuando se proveen como combinación, puede ser determinada por un experto en la materia. Dicha relación y la dosis exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular de la fórmula (la) y (Ib) y de los otros antimicobacterianos usados, de la enfermedad particular que se está tratando, de la gravedad de la enfermedad que se está tratando, de la edad, el peso y del estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que pudiera estar tomando el individuo, tal como es bien conocido por los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) y del uno o más de los otros agentes antimicobacterianos pueden combinarse en una preparación única o bien pueden formularse en preparaciones separadas de modo que pueda ser administrada simultáneamente, por separado o consecutivamente. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de enfermedades micobacterianas. La composición farmacéutica puede contener adicionalmente varios otros ingredientes conocidos en la técnica por ejemplo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente regulador de pH, un agente emulsionante, un agente regulador de la viscosidad, un agente tensioactivo, un conservador, un saborizante o un colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria tal como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, donde cada unidad tiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubíertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obletas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos. La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará naturalmente de acuerdo al compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad Micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención es administrado en una dosis diaria que no exceda un gramo, por ejemplo, en el rango de desde 10 a 50 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) y su preparación se describen en el documento WO 2004/011436, que se incorpora aquí como referencia. En algunos compuestos, la configuración estereoquímica absoluta de los átomos de carbono estereogénicos de los mismos no fue determinada experimentalmente. En aquellos casos la forma estereoquímicamente isomérica que fue aislada primero se designa como "A" y la segunda como "B", sin ninguna otra referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas sin ambigüedades por un experto en la materia, usando métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo difracción por rayos X. En el caso en el cual "A" y "B" son mezclas estereoisoméricas, dichas mezclas puede ser adicionalmente separadas, por lo cual las respectivas primeras fracciones aisladas se designan "A1" y "B1", y la segunda como "A2" y "B2", sin ninguna referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Los siguientes cuadros enumeran compuestos de fórmula (la) y (Ib), que pueden ser preparados, todos, de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 2004/011436.
CUADRO 1
Comp. Ej. no. R1 R2 RJ R6 Estereoquímica no. y puntos de fusión
CUADRO 2
CUADRO 3
CUADRO 4
CUADRO 5
CUADRO 6
EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS
Método In-vitro para el ensayo de compuestos contra cepas de
Mvcobacterias resistentes La actividad in vitro ha sido verificada mediante la determinación de la concentración inhibidora minima (CIM:CIM sera la concentración de fármaco más baja que inhiba más del 99% del crecimiento bacteriano en un medio de control sin antibiótico) en medio sólido. Para el ensayo in vitro, se usó el medio siguiente: medio 7H11 enriquecido con 10% de Dextrosa Catalasa de Albúmina de Acido Oléico (OADC). Como inoculo se usaron: dos diluciones apropiadas de un cultivo de caldo 7H9 enriquecido con 10% de OADC, envejecido de 3 a 14 días dependiendo de las especies micobacterianas (inóculos finales = aproximadamente 102 y 104 cfu (unidades formadoras de colonias)) Las incubaciones se llevaron a cabo a 30°C, o 37°C durante 3 a
42 días dependiendo de las especies micobacterianas. Los cuadros 7 y 8 enumeran las CIMs (mg/L) contra diferentes aislados clínicos de cepas de Mycobacterium resistentes. Los cuadros 9 y 10 enumeran las CIMs (mg/L) contra diferentes aislados clínicos de cepas de Mycobacterium resistentes a las fluorquinolonas. En los cuadros la rifampina y la ofloxacina también se incluyen como referencia.
CUADRO 7 CUADRO 8 CUADRO 9
* Las indicaciones entre paréntesis indican las mutaciones en la proteína, que son responsables de la resistencia a la ofloxacina.
CUADRO 10
* Las indicaciones entre paréntesis indican las mutaciones en la proteína, que son responsables de la resistencia a la ofloxacina. A partir de estos resultados puede llegarse a la conclusión de que los presentes compuestos son sumamente activos contra cepas de Mycobacterium resistentes a fármacos. No hay ninguna evidencia de resistencia cruzada con fármacos antituberculosos: isoniazid, rifampina, estreptomicina, etambutol y pirazinamida. De la misma manera, no hay ninguna evidencia de resistencia cruzada con las fluorquinolonas. El compuesto 12 se ensayó también contra 2 cepas de M. tuberculosis multirresistentes, es decir, una cepa resistente a 10 mg/L de isoniazid y rifampina y una cepa resistente a 0.2 mg/L de isoniazid y rifampína. La CIM obtenida para el compuesto 12 para ambas cepas es 0.03 mg/L.
Método in vivo para el ensayo de combinaciones contra ratones infectados con M.tuberculosis Se infectaron ratones hembra Swíss de cuatro semanas de vida, por vía intravenosa con 5x106 CFU de una cepa de M.tuberculosis H37Rv. En los D1 y D14 siguientes a la infección, se sacrificaron diez ratones para determiner los valores de linea de base del peso del bazo y los recuentos de CFU en los bazos y en los pulmones después de la inoculación y al comienzo del tratamiento. Los ratones restantes se adjudicaron a los siguientes grupos de tratamiento: un grupo de control no tratado para monitorear la supervivencia, dos grupos de control positivos, uno con un régimen para la susceptibilidad a la tuberculosis fue tratado dos meses con 25 mg 25 mg/kg de isoniazid, rifampina 10 mg/kg, pirazinamida 150 mg/kg diariamente, y el otro con un régimen para la tuberculosis multirresistente, se trató durante dos meses con 150 mg/kg de amikacína, etionamida 50 mg/kg, moxifloxacina 100 mg/kg y pirazinamida 150 mg/kg diariamente. Tres grupos de control negativos se trataron durante dos meses con uno de los siguientes fármacos, rifampina 10 mg/kg diariamente, moxifloxacina 100 mg/kg diariamente y el compuesto 12 25 mg/kg diariamente. Todos los regímenes ensayados para susceptibilidad a la tuberculosis o a la MDR tuberculosis se resumen en el cuadro 11. Todos los grupos contenían diez ratones y fueron tratados durante 8 semanas desde el D14 hasta el D70 cinco días por semana. Los parámetros usados para verificar la gravedad de la infección y la eficacia de los tratamientos fueron: régimen de supervivencia, peso del bazo, lesiones importantes en los pulmones, y recuentos de CFU en los bazos y en los pulmones. Régimen de supervivencia: los ratones no tratados comenzaron a morir a los 21 días después de infección y todos los ratones murieron a los 28 días de infecciones. Todos los tratamientos pudieron evitar la mortalidad de los ratones, y unos pocos ratones murieron debido a accidentes de ingestión.
CUADRO 11
Diseño Experimental Dosificaciones Rifampicina (RMP)= 10 mg/kg, Isoniazid (INH) = 25 mg/kg,
Pirazinamida (PZA) = 150 mg/kg, Amikacina (AMIK) = 150 mg/kg,
Etionamida (ETHIO) = 50 mg/kg, Moxifloxacina (MXFX) = 100 mg/kg, Compuesto 12 = 25 mg/kg *: para dosificación de suero
El siguiente cuadro muestra los resultados del experimento de
s meses.
CUADRO 12 Peso medio del bazo y cantidades CFU por bazo y pulmón de ratones
infectados con M.tuberculosis y tratados con varios tratamientos durante dos meses CFU promedie > (logio) por
Grupo3 No. ratones Peso del Bazo Pulmón bazo (mg) Pretratamiento 10 631 ±121 6.40 ± 0.30 6.94 ±0.51
R 10 mg/kg 9 391 ± 70 2.75 ±0.34 1.89 ±0.50
M 100 mg/kg 10 400 ± 99 3.53 ±0.34 2.89 ±0.57
J 25 mg/kg 8 248 ± 47 1.24 ±0.50 0.22 ±0.32
RHZ 10 326 ± 78 1.91 ±0.52 0.97 ±0.61
AEtZM 10 331 ± 86 1.60 ±0.38 0.10 ±0.09
RH 10 400 ±100 2.49 ± 0.42 1.09 ±0.36
RJ 9 304 ± 61 2.06 ±0.61 1.63 ±0.77
HJ 8 293 ± 56 1.27 ±0.31 0.36 ± 0.40
RHJ 9 297 ± 74 0.64 ±0.63 0.19 ±0.36
HZJ 7 257 ± 40 0.07 ± 0 0.07 ±0 RZJ 9 281 ± 56 0.07 ± 0 0.07 ±0 RHZJ 10 265 ± 47 0.12±0.15 0.07 ±0 AEtZ 10 344 ± 46 2.75 ±0.25 1.20 ±0.26
AEtZJ 9 331 ± 86 0.10±0.10 0.07 ± 0 AMZ 10 287 ± 31 1.89 ±0.51 0.75 ±0.55
AMZJ 8 296 ± 63 0.07 ± 0 0.07 ±0 AEtMZJ 8 285 ± 53 0.07 ±0 0.07 ±0 a: Excepto valores de pretratamiento que se obtuvieron de ratones sacrificados 14 días después de la inoculación, los resultados restantes se obtuvieron a partir de ratones sacrificados a los 42 días después de la inoculación. El tratamiento comenzó a los 14 días, y se administró cinco veces por sermana durante 4 semanas. Isoniazid (H), rifampina (R), moxifloxacina (M), pirazínamida (Z), compuesto 12 (J), amikacina (A), etionamida (Et).
Ensayo in vitro de susceptibilidad al compuesto 12 de cepas de M.tuberculosis totalmente susceptibles y resistentes a multifármacos en un ensayo en un medio sólido. La susceptibilidad al compuesto 12 de 73 cepas de M. tuberculosis se ensayó en un ensayo y medio sólido (placas de ágar). El panel de cepas incluyó el panel de cepas (41 ) totalmente susceptibles a fármacos convencionales antí-tuberculosis así como también cepas multirresístentes
(MDR) (32). Es decir, cepas resistentes a por lo menos rifampina e isoniazid. Se soldaron placas de agar con soluciones que contenían el compuesto 12 en una concentración comprendida entre 0.002 mg/L a 0.256 mg/L (8 concentraciones diferentes ensayadas). Luego se depositaron aislados de M. tuberculosis sobre cada placa de agar y las placas se sellaron y se incubaron a 36°C durante 3 semanas.
Se analizó el desarrollo de cepas aisladas, 3 semanas después de la inoculación de las placas, y se definió una CIM del aislado como primera concentración bajo la cual no se observó ningún crecimiento. Para todas las cepas ensayadas, no se observó crecimiento en concentraciones superiores a 0.064 mg/L, la mayoría de las cepas mostraron una CIM de 0.032 mg/L. No se observó ninguna diferencia en la CIM entre cepas totalmente susceptibles y M. tuberculosis MDR.
Ensayo in vivo de susceptibilidad de M. tuberculosis al compuesto 12 en combinación con otros agentes antimicobacterianos Se inocularon ratones Swiss, intravenosamente con unidades formadoras de colonia log 106 (CFU) de la cepa H37Rv. El compuesto 12 (J) se administró por alimentación forzada 5 días/semana (una vez diaria por grupo de tratamiento) o una vez por semana desde 14 días a 70 días después de inoculación, en monoterapia o en asociación con isoniazid (H), rifampina (R), pirazinamida (Z), o moxifloxacina (M). Las CFU del pulmón se determinaron después de 1 ó 2 meses de tratamiento. Los resultados se reunieron en los cuadros 13 y 14.
CUADRO 13 Resultados para el grupo de una vez por día después de 1 y 2 meses
CFU % ratones Disminución positivos Disminución 2 meses vs
1 mes 2 meses 2o mes 1 mes vs DO DO
DO 7.23 R " ' 6.01 4.07 10/?0- " " — -IT22 " " " -3.16
H 4.89 4.72 10/10 -2.34 -2.51
Z 6.17 6.43 7/7 -1.06 -0.8
M 5.51 4.3 10/10 -1.72 -2.93
J 4.14 2.28 8/10 -3.09 -4.95
RH 5.07 3.12 10/10 -2.16 -4.11
RZ 5.38 1.91 8/10 -1.85 -5.32
HZ 5.47 3.93 10/10 -1.76 -3.3
RM 5.52 3.13 8/10 -1.71 -4.1
JR 4.67 1.89 7/10 -2.56 -5.34
JH 3.75 1.91 8/10 -3.48 -5.32
JZ 1.61 0 0/10 -5.62 -7.23
JM 4.61 2.13 7/9 -2.62 -5.1
RHZ 3.87 2.22" 919 " " -3.36 -5.01
RMZ 4.59 1.36 8/10 -2.64 -5.87
JHZ 1.71 0.18 2/9 -5.52 -7.05
JHR 4.37 1.15 8/10 -2.86 -6.08
JMR 4.42 1.37 8/9 -2.81 -5.86
JRZ 2.31 0.07 3/10 -4.92 -7.16
JMZ 1.44 0.03 2/9 -5.79 -7.2
Claims (31)
1.- Uso de un derivado quinolina sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, donde el derivado quinolina sustituido es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) o fórmula (Ib) una sal de adición acida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxído del mismo; donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en el cual Y es CH , O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo, o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolílo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidínilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tíomorfolinilo, opcíonalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, y pírimidinílo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquíloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos, pueden ser tomados conjuntamente para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcíonalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamíno, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de: ?/-fenoxipíperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imídazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicícliclo seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]díoxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxí; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R6 en la Fórmula (la) o (Ib) es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquílo.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) R1 es halo.
4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) p es igual a 1.
5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la fórmula (la) o (Ib) R2 es alquiloxi.
6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) R3 es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde R3 es naftilo.
8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) q es igual a 1.
9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de C1- .
11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) R6 es hidrógeno.
12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula (la) o (Ib) R7 es hidrógeno.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto está seleccionado del grupo que consiste de: 1-(6-bromo-2-metox¡-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluor-fen¡l)-4-dimetilam¡no-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxí-quinolín-3-il)-4-dimetilam¡no-2-naftalen-1 -il-1 -feníl-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluor-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluor-fenil)-4-dimetilamino-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamíno-2-(2-fluor-fenil)-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxí-quinolín-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -p-tolil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxí-quinolín-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1 -il-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimet¡lamino-2-(3-fluor-fenil)-1 -fenil-butan-2-ol; y 1 -(6-bromo-2-metox¡-quinolin-3-il)-4-dimet¡lamino-2-fenil-1-fenil-butan-2-ol; una sal de adición acida o base farmacéuticamente acceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto está seleccionado del grupo que consiste de: 1-(6-bromo-2-metox¡- quinolin-3-il)-4-dimetílamino-2-(3-fluor-fen¡l)-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1 -fenil-butan-2-ol; 1 -(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -il-1 -fenil-butan-2-ol; una sal de adición acida o base farmacéuticamente acceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo.
15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es 6-bromo-a-[2-(dimetilamíno)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil- 3-quinolinetanol, una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo.
16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto es 6-bromo-a-[2-(dimetílamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto es 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-feníl-3-quinolinetanol, o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
18.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto es 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fen¡l-3-quinolinetanol, o una forma de N-óxido del mismo.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto es (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 - naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el compuesto es (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol.
21.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cepa de Mycobacterium resistente a los fármacos es multirresístente.
22.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cepa de Mycobacterium es una cepa de Mycobacterium tuberculosis.
23.- Una combinación de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos.
24.- Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y (b) uno o más de otros agentes antimícobacterianos para ser usados como medicamento.
25.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos.
26.- Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y (b) uno o más de otros agentes antimícobacterianos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
27.- La combinación, la composición farmacéutica o el producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado además porque el uno o más de otros agentes antimicobacterianos comprende pirazinamida.
28.- La combinación, la composición farmacéutica o el producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxí-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo.
29.- La combinación, la composición farmacéutica o el producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (la) o (Ib) es (aS,ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinetanol.
30.- El uso de una combinación, una composición farmacéutica o un producto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos.
31.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde la cepa de Mycobacterium resistente a fármacos es una cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos.
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