JP5349730B2 - 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5349730B2 JP5349730B2 JP2005169982A JP2005169982A JP5349730B2 JP 5349730 B2 JP5349730 B2 JP 5349730B2 JP 2005169982 A JP2005169982 A JP 2005169982A JP 2005169982 A JP2005169982 A JP 2005169982A JP 5349730 B2 JP5349730 B2 JP 5349730B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkyloxy
- halo
- use according
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
R1は水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、Ar又はHetであり;
pは1又は2に等しい整数であり;
R2はC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキルチオであり;
R3はAr、Het又はHet1であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができ;
R6は水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオであるか;あるいは
2個のビシナルR6基は一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rは1又は2に等しい整数であり;
R7は水素、C1-6アルキル、Ar、Het又はHet1であり;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ポリハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルの群から選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であり;各単環式複素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル又はAr−C(=O)−の群から選ばれ;
Het1はキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各二環式複素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル又はAr−C(=O)−の群から選ばれる]
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体あるいはそのN−オキシド形態であり、
但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。
a)R1は水素;C1-6アルキル;ハロ、特にブロモもしくはクロロ;フェニル;場合によりヒドロキシC1-6アルキルで置換されていることができるフラニル;又はピリジルである;
b)R2はC1-6アルキルオキシ、特にメトキシ又はエトキシ;C1-6アルキルチオ、特にメチルチオ;又はC1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシである;
c)R3は場合により1もしくは2個のハロ、特にフルオロで置換されていることができるフェニル;場合により1もしくは2個のハロもしくはC1-6アルキルオキシで置換されていることができるナフチル;チエニル;Ar−C(=O)で置換されたピペリジニル;2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル;ベンゾ[1,3]ジオキソリル;又はアセナフチルである;
d)R4及びR5はそれぞれ独立して水素;C1-6アルキル;ベンジルであるか;あるいはR4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、イミダゾリル;C1-6アルキルで置換されたピラジニル;C1-6アルキルで置換されたピペラジニル;ピリミジニルで置換されたピペラジニル;ピペリジニル;チオモルホリニル;モルホリニル;ピロリジニル;又はトリアゾリルから選ばれる基を形成することができる;
e)R6は水素;ハロ、特にクロロもしくはブロモ;C1-6アルキルであるか;あるいは2個のビシナルR6基が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができる;
f)R7は水素である。
B12の方法に従って得られる残留物(5.4g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/シクロヘキサン:60/40)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第2の画分をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、0.83gの化合物C(ジアステレオ異性体B)を得た(収率:13%)。
実施例B13の方法に従って得られる残留物(1.7g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;98/2/0.1)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。画分をジイソプロピルエーテルから個別に結晶化させ、0.31gの化合物B(ジアステレオ異性体A)(収率:27%)及び0.52gの化合物A(ジアステレオ異性体B)(収率:45%)を得た。
実施例B13の方法に従って得られる残留物(1.2g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;95/5/0.5)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第2の画分をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、0.08gの化合物D(ジアステレオ異性体B)を得た(収率:10%)。
カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/エタノール 99.95/0.05;カラム:CHIRACEL OD)により最終的化合物4(2.5g)をそのエナンチオマーに分離した。2つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量:0.5gの化合物E(エナンチオマーB1)(融点180℃)及び0.12gの化合物F(エナンチオマーB2)(融点175℃)。
ジメトキシエタン(4ml)中の化合物115(国際公開第2004/011436号パンフレットのB15に従って製造)(0.00028モル)、ピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(0.00055モル)、Pd[P(Ph3)]4(0.00003モル)及びNa2CO3 2M(0.0011モル)の混合物を90℃で1.5時間攪拌し、次いでH2O中に注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5;5μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.09gの化合物G(60%)(融点201℃)。
ジメトキシエタン(10ml)中の化合物15(国際公開第2004/011436号パンフレットのB7に従って製造)(0.0009モル)、2−フランボロン酸(0.0018モル)、Pd[P(Ph3)]4(0.00009モル)及びNa2CO3 2M(0.0036モル)の混合物を90℃で6時間攪拌し、次いでH2O中に注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(0.57g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;99/1/0.1;10μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、0.23gの残留物を得た。この画分をジイソプロピルエーテル/アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量:0.071gの化合物H(15%)(融点215℃)。
テトラヒドロフラン(15ml)中のジイソプロピルアミン(0.0091モル)の溶液に、N2流下に−20℃においてn−BuLi 1.6M(0.0102モル)を滴下した。混合物を−20℃で20分間攪拌し、次いで−70℃に冷却した。テトラヒドロフラン(10ml)中の中間化合物3(0.0091モル)の溶液を滴下した。混合物を−70℃で2時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20ml)中の中間体J(0.01モル)の溶液を滴下した。混合物を−70℃で3時間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(6.5g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2;15−40μm)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.96g F1,0.72g F2。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量:0.87gの化合物J(17%)。
LCMS(液体クロマトグラフイー質量分析)を用いていくつかの化合物の質量を記録した。用いられる方法を下記に記載する。データを下記の表5に集める。
LCMS−法
Kromasil C18カラム(Interchim,Montlucon,FR;5μm,4.6x150mm)上で1ml/分の流量を用いてLCMS分析を行なった(正モード(positive mode)における電子スプレーイオン化,走査モード100から900amu)。2つの移動相(移動相A:30% 6.5mM酢酸アンモニウム+40% アセトニトリル+30% ギ酸(2ml/l);移動相B:100%アセトニトリル)を用い、1分間の100%Aから4分内で100%Bへ、5分間の100%Bから3分内で100%Aへ、そして100%Aを用いて2分間平衡化の勾配条件を実施した。
感受性検査のためのバクテリア懸濁液の調製:
この研究で用いられるバクテリアを、無菌脱イオン水中のMueller−Hinton Broth(Becton Dickinson−カタログ番号275730)の100mlを含有するフラスコ中で、37℃で振盪させながら終夜成長させた。保存菌株(stocks)(0.5ml/管)を使用まで−70℃で保存した。ミクロタイタープレートにおいてバクテリア滴定を行い、TCID50を検出し、ここでTCID50は、接種される培養物の50%においてバクテリア成長を生ずる希釈を示す。
抗バクテリア剤感受性検査:IC90決定
ミクロタイタープレートアッセイ
平底無菌96−ウェルプラスチックミクロタイタープレートに、0.25%のBSAが補足された180μlの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液(7.8x最終的検査濃度)を45μlの容積で列2に加えた。ミクロタイタープレートにおいて直接、列2から列11に達するまで、系列5−倍希釈(180μl中の45μl)を行なった。接種材料を含む(列1)及び含まない(列12)未処理標準試料が各ミクロタイタープレートに含まれた。バクテリアの型に依存して、ウェル当たり約10〜60CFUのバクテリア接種材料(100 TCID50)を、2.8xMueller−Hintonブロス培地中の100μlの容積で、列12を除いて行A〜Hに加えた。接種材料を含まない同じ容積のブロス培地を行A〜Hにおける列12に加えた。培養物を標準雰囲気下に37℃で24時間インキュベーションした(開放バルブ(open air valve)及び連続的換気を有するインキュベーター)。接種から1日後のインキュベーションの最後に、蛍光測定法によりバクテリア成長を定量した。そのために、接種から3時間後にレザズリン(0.6mg/ml)を20μlの容積ですべてのウェルに加え、プレートを終夜再インキュベーションした。青からピンクへの色の変化はバクテリアの成長を示した。コンピューター制御蛍光計(Cytofluor Biosearch)において、530nmの励起波長及び590nmの発光波長で蛍光を読み取った。標準的方法に従って、化合物により達成される%成長阻止を計算した。IC90(μg/mlにおいて表される)をバクテリア成長に関する90%阻止濃度と定義した。結果を表6に示す。
寒天希釈法
用いられる培地がMueller−Hinton寒天を含むNCCLS標準*に従う標準的寒天希釈法を行なうことにより、MIC99値(バクテリア成長の99%阻止を得るための最小濃度)を決定することができる。
*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically:approved standard−sixth edition
タイム・キル・アッセイ(time kill assays)
化合物の殺バクテリア又はバクテリア発育阻止活性を、ブロス微量希釈法(broth microdilution method)*を用いるタイム・キル・アッセイにおいて決定することができる。スタフィロコックス・アウレウス及びメチシリン耐性S.アウレウス(MRSA)へのタイム・キル・アッセイにおいて、S.アウレウス及びMRSAの出発接種材料は、Muller Hintonブロス中の106CFU/mlである。抗バクテリア性化合物は、MIC(すなわちミクロタイタープレートアッセイで決定されるIC90)の0.1〜10倍の濃度で用いられる。抗バクテリア剤を与えられないウェルは、培養成長標準を構成する。微生物及び試験化合物を含有するプレートを37℃でインキュベーションする。0、4、24及び48時間のインキュベーションの後、無菌PBS中における系列希釈(10-1〜10-6)及びMueller Hinton寒天上におけるプレート化(200μl)による生菌数測定値の決定のために試料を取り出す。プレートを37℃で24時間インキュベーションし、コロニーの数を決定する。ml当たりのlog10CFU対時間をプロットすることにより、殺害曲線を構成することができる。殺バクテリア効果は通常、未処理接種材料と比較した場合のml当たりのCFUの数における3−log10減少として定義される。可能な薬剤の繰り返し効果は、系列希釈及びプレート化に用いられる最高希釈におけるコロニーの計数により除去される。
*Zurenko,G.E.et al.著,In vitro activities of U−100592 and U−100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40,1996年,839−845.
細胞ATPレベルの決定
合計細胞ATP濃度における変化を分析するために(ATP bioluminescence Kit,Rocheを用いる)、100mlのMueller Hintonフラスコ中でS.アウレウス(ATCC29213)保存菌株の培養物を成長させ、振盪器−インキュベーター中で37℃において24時間インキュベーション(300rpm)することによりアッセイを行なう。OD405nmを測定し、CFU/mlを計算する。培養物を1x106CFU/mlに希釈し(ATP測定のための最終的濃度:ウェル当たり100μlにつき1x105CFU)、MIC(すなわちミクロタイタープレートアッセイにおいて決定されるIC90)の0.1〜10倍において試験化合物を加える。これらの管を300rpm及び37℃において0、30及び60分間インキュベーションする。スナップ−キャップ管(snap−cap tubes)から0.6mlのバクテリア懸濁液を用い、新しい2mlのエッペンドルフ管に加える。0.6mlの細胞ライシス試薬(Rocheキット)を加え、最大速度で渦動し、室温で5分間インキュベーションする。氷上で冷却する。ルミノメーターを30℃まで温める(インジェクターを有するLuminoskan Ascent Labsystems)。1つの列(=6個のウェル)に100μlの同じ試料を満たす。インジェクターシステムを用いることにより、100μlのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加える。ルミネセンスを1秒間測定する。
Claims (43)
- ブドウ球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)又は連鎖球菌(Streptococci)により引き起こされるバクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式
R1は水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、Ar又はHetであり;
pは1又は2に等しい整数であり;
R2はC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキルチオであり;
R3はC1-6アルキル、Ar、Het又はHet1であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができ;
R6は水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオであるか;あるいは
2個のビシナルR6基は一緒になって式
−CH=CH−CH=CH−
の2価の基を形成することができ;
rは1又は2に等しい整数であり;
R7は水素、C1-6アルキル、Ar、Het又はHet1であり;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、1,2−ジヒドロ−アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ポリハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルの群から選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であり;各単環式複素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル又はAr−C(=O)−の群から選ばれ;
Het1はキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各二環式複素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル又はAr−C(=O)−の群から選ばれる]
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体あるいはそのN−オキシド形態であり、
但し、
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニルー3−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのN−オキシド形態は除く、
使用。 - R1が水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、Ar又はHetであり;R3がAr、Het又はHet1であり;Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により1、2又は3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ポリハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルの群から選ばれる請求項1に記載の使用。
- 式(I)の化合物が次式
- 式(I)又は(I−a)の化合物が次式
- R1が水素;C1-6アルキル;ハロ;場合により置換されていることができるフェニル;又はHetである請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- R1が水素、ハロ、場合により置換されていることができるフェニル、又はHetである請求項5に記載の使用。
- R1が水素、ハロ又は場合により置換されていることができるフェニルである請求項6に記載の使用。
- R1がハロである請求項7に記載の使用。
- R2がC1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキルチオである請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R3がC1-6アルキル、Ar又はHetである請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- R3がAr又はHetである請求項10に記載の使用。
- R3がAr又はHet1である請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- R3がArである請求項10、11又は12に記載の使用。
- R3が場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるナフチルである請求項13に記載の使用。
- R4及びR5がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル又はベンジルである請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- R4及びR5がそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである請求項15に記載の使用。
- R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる請求項17に記載の使用。
- R6が水素、ハロ、ポリハロC1-6アルキル、又はC1-6アルキルであるか;あるいは2個のビシナルR6基が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができる請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- R6が水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシであるか、あるいは2個のビシナルR6基が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができる請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- R6が水素又はハロである請求項19又は20に記載の使用。
- R7が水素である請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用。
- rが1に等しい整数である請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
- pが1に等しい整数である請求項1、2、5〜23のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項3に記載の使用であって、但し、1個のR1がC1-6アルキルである場合、他のR1置換基がハロ、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、Ar又はHetから選ばれる使用。
- R1が水素;C1-6アルキル;ハロ;フェニル;場合によりヒドロキシC1-6アルキルで置換されていることができるフラニル;又はピリジルであり;R2がC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;又はC1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシであり;R3が場合により1もしくは2個のハロで置換されていることができるフェニル;場合により1もしくは2個のハロもしくはC1-6アルキルオキシで置換されていることができるナフチル;チエニル;Ar−C(=O)−で置換されたピペリジニル;2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル;ベンゾ[1,3]ジオキソリル;アセナフチル;フラニル;又はC1-6アルキルであり;R4及びR5がそれぞれ独立して水素;C1-6アルキル;ベンジルであるか;あるいはR4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、イミダゾリル;C1-6アルキルで置換されたピラジニル;C1-6アルキルで置換されたピペラジニル;ピリミジニルで置換されたピペラジニル;ピペリジニル;ジメチルアミノで置換されたピペリジニル;チオモルホリニル;モルホリニル;ピロリジニル;又はトリアゾリルから選ばれる基を形成することができ;R6が水素;ハロ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシであるか;あるいは2個のビシナルR6基が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができ;R7が水素である請求項1に記載の使用。
- R1がハロであり;R2がC1-6アルキルオキシであり;R3がC1-6アルキル、フェニル又はナフチルであり;R4及びR5がC1-6アルキルであり;R6が水素であり;R7が水素であり;pが1であり;rが1である請求項1に記載の使用。
- 式(I)の化合物が
(A)又は(B)は、化合物が2種のエナンチオマー混合物であり、(A)は最初に単離されるもの、そして(B)は2番目に単離されるものを意味し、
(A1)、(A2)、(B1)及び(B2)は化合物がエナンチオマーであることを意味し、
(A1)及び(A2)はそれぞれ(A)から単離される第1及び第2の画分を表し、
(B1)及び(B2)はそれぞれ(B)から単離される第1及び第の画分を表す、
請求項1に記載の使用。 - (a)請求項1〜28のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び(b)1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合わせを含んでなる薬剤であって、但し、1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外であり、ここで、該薬剤はブドウ球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)又は連鎖球菌(Streptococci)により引き起こされるバクテリア感染の処置において使用するためのものである薬剤。
- 製薬学的に許容され得る担体ならびに、活性成分として、(a)請求項1〜28のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び(b)1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物であって、但し、1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外であり、ここで、該組成物はブドウ球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)又は連鎖球菌(Streptococci)により引き起こされるバクテリア感染の処置において使用するためのものである製薬学的組成物。
- ブドウ球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)又は連鎖球菌(Streptococci)により引き起こされるバクテリア感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、(a)請求項1〜28のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び(b)1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を含有する製品であって、但し、1種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品。
- バクテリア感染がメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス(MRSA)、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ又は多剤耐性エンテロコックス・ファエカリスによる感染である請求項1〜28のいずれか1項に記載の使用。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス又はストレプトコックス・ニューモニアエによる感染である請求項32に記載の使用。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス(MRSA)による感染である請求項33に記載の使用。
- バクテリア感染がメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス(MRSA)、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ又は多剤耐性エンテロコックス・ファエカリスによる感染である請求項29に記載の薬剤。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス又はストレプトコックス・ニューモニアエによる感染である請求項35に記載の薬剤。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス(MRSA)による感染である請求項36記載の薬剤。
- バクテリア感染がメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス(MRSA)、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ又は多剤耐性エンテロコックス・ファエカリスによる感染である請求項30に記載の組成物。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス又はストレプトコックス・ニューモニアエによる感染である請求項38に記載の組成物。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス(MRSA)による感染である請求項39に記載の組成物。
- バクテリア感染がメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス(MRSA)、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ又は多剤耐性エンテロコックス・ファエカリスによる感染である請求項31に記載の製品。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス又はストレプトコックス・ニューモニアエによる感染である請求項41に記載の製品。
- バクテリア感染がスタフィロコックス・アウレウス(MRSA)による感染である請求項42に記載の製品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005169982A JP5349730B2 (ja) | 2005-06-09 | 2005-06-09 | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005169982A JP5349730B2 (ja) | 2005-06-09 | 2005-06-09 | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006342109A JP2006342109A (ja) | 2006-12-21 |
JP2006342109A5 JP2006342109A5 (ja) | 2008-07-24 |
JP5349730B2 true JP5349730B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=37639334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005169982A Expired - Fee Related JP5349730B2 (ja) | 2005-06-09 | 2005-06-09 | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5349730B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102355154B1 (ko) * | 2016-03-07 | 2022-01-26 | 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. | 항박테리아 화합물 및 그의 용도 |
CN109735463A (zh) * | 2019-01-21 | 2019-05-10 | 大连大学 | 一种细菌葡萄糖氧化酶筛选培养基 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2301544T1 (sl) * | 2002-07-25 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivati kinolina kot vmesne spojine za mikobakterijske inhibitorje |
JP5081617B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2012-11-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 薬剤耐性マイコバクテリア性疾患の処置のための置換キノリン誘導体の使用 |
-
2005
- 2005-06-09 JP JP2005169982A patent/JP5349730B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006342109A (ja) | 2006-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1901743B1 (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
JP5302680B2 (ja) | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 | |
JP5410753B2 (ja) | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 | |
US20130030016A1 (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
JP5208739B2 (ja) | 抗菌剤としてのキノリン誘導体 | |
JP5193858B2 (ja) | 抗菌剤としてのキノリン誘導体 | |
JP5193859B2 (ja) | 抗菌剤としてのキノリン誘導体 | |
JP5349730B2 (ja) | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 | |
TWI380819B (zh) | 用作抗細菌劑之喹啉衍生物 | |
KR101318181B1 (ko) | 항균제로서의 퀴놀린 유도체 | |
US20100197727A1 (en) | Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents | |
BG109179A (bg) | Хинолинови производни като антибактериални средства | |
MXPA05013412A (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080606 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111020 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120306 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121115 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20121128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130321 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130326 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130425 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130501 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130527 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130621 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130821 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5349730 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |