CN102249935B - 芳香2-丁醇类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型芳香2-丁醇类化合物及其医药用途。具体地说，本发明涉及式I化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：其中各取代基的定义如说明书所述。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明式I化合物可以有益地治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症。

Description

芳香2-丁醇类化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及芳香2-丁醇类化合物，其光学异构体、消旋体、非对映异构体及其药学可接受的盐。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。
背景技术
继艾滋病之后，结核病又是一危害世界的重大感染性疾病，每年造成2-3百万的患者死亡。世界上已有1100万人综合感染了爱滋病毒和结核杆菌，艾滋病患者发病同时，由于免疫力低下，此前一度休眠的结核杆菌便大肆泛滥，而且随着感染艾滋病毒的人数的与日俱增，结核的感染率又了抬头的趋势。由于种种原因，近40年来没有任何上市的药物。虽然现有的一线抗结核用药能很大程度上遏制着结核杆菌的蔓延，但是随着耐药性菌株的增多以及交叉耐药出现，前景不容乐观。此外，现用于临床的抗结核药物的治疗周期都在6个月以上，如此长的治疗时间不但患者很难坚持下来，而且使得耐药菌株的数量不断增多，因此必须要有快速治疗的抗结核药物。鉴于此，本技术领域需要发展全新结构和作用于新靶点的抗结核药物。
ATP合成酶作为一个全新的抗结核靶点，有着很好的应用前景。新型芳香2-丁醇类化合物就是针对此靶点设计的抗结核杆菌化合物。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发结核杆菌ATP合成酶的抑制剂，通过抑制结核杆菌ATP合成酶，治疗结核病，耐药结核病和耐多药结核病。本发明人经过研究发现，本发明提供的新型芳香2-丁醇类的式I化合物具有很好的抗结核杆菌的作用。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供式I化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1表示氢或者表示选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R2表示氢或者表示1至5个(例如1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基。
在本发明中，术语“烷基”在单独提及时，可以是指具有任何碳原子数的直链或支链烷基，特别是指包含1-20个碳原子(例如1-15个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)的直链或支链烷基。在一个实施方案中，本发明所述术语“烷基”在单独提及时，是指包含1-8个碳原子(例如1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)的直链或支链烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式I的化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1代表氢、卤素、羟基、甲氧基、硝基、烷基，优选氢、卤素、甲氧基，特别优选氢、溴、甲氧基；
R2代表邻、间、对位取代的氢、卤素、羟基、甲氧基、烷基，优选邻、间、对位取代的氢、卤素、烷基，特别优选对位取代的氢、氯、氟、甲基；
R3代表苯基、取代苯基、萘基、杂环基、取代杂环基，优选苯基、取代苯基、萘基，特别优选苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、萘基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供提供式I化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1表示氢或者表示卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2表示氢或者表示1至3个(例如1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)的基团；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-3个、或1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)取代基取代。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供选自下面的化合物及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：
(1)1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(2)1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(3)1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(4)1-(4-氯苯基)-2-(4-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(5)1-苯基-2-(4-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(6)1-苯基-2-(3-溴苯基)-1-(2-[7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(7)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(8)1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(9)1-(4-氯苯基)-2-苯基-1-(2-[7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(10)1，2-二苯基-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(11)1-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(12)1-苯基-2-(2-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(13)1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(14)1-(4-氯苯基)-2-(1-萘)-1-[2-(3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇盐酸盐。
在本发明第一方面的一个实施方案中，本发明化合物盐类为药学上可接受的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，氢碘酸盐和硫酸盐。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述化合物(包括式I的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐)的方法，该方法包括将式II7-取代-3-羟基-2-萘酸衍生物
其中R1同本发明中式I化合物的定义
经硫酸二甲酯甲基化得到式III化合物
其中R1同本发明中式I化合物的定义
再经氢化铝锂还原得到式IV化合物
其中R1同本发明中式I化合物的定义
再经二氧化锰氧化得到式V化合物
其中R1同本发明中式I化合物的定义
再与具式VI取代溴苯衍生物，在镁屑存在下发生亲核加成反应，
其中R2同本发明中式I化合物的定义
得到式VII化合物
其中R1、R2同本发明中式I化合物的定义
式VII化合物经三氯化铝和硼氢化钠混合物的还原，得到式VIII化合物
其中R1、R2同本发明中式I化合物的定义
将式IX取代乙酰衍生物
其中R3同本发明中式I化合物的定义
经曼尼希反应，再碱化得到式X化合物
其中R3同本发明中式I化合物的定义
式VIII化合物与式X化合物在碱性条件下亲核加成得到式I化合物
其中R1、R2、R3同本发明中式I化合物的定义
式I化合物在过量的酸存在下成盐得到式XI化合物
其中R1、R2、R3同本发明中式I化合物的定义，HX为药学上可接受的盐。
在本发明第二方面的一个实施方案中，本发明化合物具体合成路线如下：
在本发明第二方面的一个实施方案中，本发明化合物盐类的合成是在上述合成基础上，进一步如下反应：
其中HX代表盐酸，氢溴酸，氢碘酸盐和硫酸盐。
一个实施方案中，示例性的具体步骤如下：
(1)制备7-取代-3-甲氧基-2-萘酸甲酯(III)
7-取代-3-羟基-2-萘酸(II)、硫酸二甲酯以及碳酸钾在丙酮中剧烈搅拌回流10小时生成7-取代-3-甲氧基-2-萘酸甲酯(III)；
(2)制备7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醇(IV)
7-取代-3-甲氧基-2-萘酸甲酯(III)溶于乙醚当中，慢慢滴加进悬浮着四氢铝锂的乙醚反应液中，滴加完毕，加热回流48小时生成7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醇(IV)；
(3)制备7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醛(V)
7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醇(IV)与二氧化锰在丙酮中室温搅拌48小时生成7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醛(V)；
(4)制备1-取代苯基-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘基]甲醇(VII)
取代溴苯(VI)溶于四氢呋喃，慢慢滴加进含有镁屑和一小粒碘的四氢呋喃反应液中，回流3小时制备成格氏试剂，冷却，将7-取代-3-甲氧基-2-萘甲醛(V)溶于四氢呋喃，慢慢滴加进此反应液中，加热回流1.5小时生成1-取代苯基-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘基]甲醇(VII)；
(5)制备6-取代-2-甲氧基-3-取代苄基萘(VIII)
1-取代苯基-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘基]甲醇(VII)与硼氢化钠溶于四氢呋喃溶液中，冰浴下加入无水三氯化铝，温度不超过20℃搅拌0.5小时，升温回流20小时生成6-取代-2-甲氧基-3-取代苄基萘(VIII)；
(6)制备1-取代-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮(X)
取代乙酰(IX)、多聚甲醛以及盐酸二甲胺在含有少量浓盐酸的95％乙醇中回流2小时，加入丙酮稀释冷冻，析出1-取代-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮(X)盐酸盐，再经过碳酸钠碱化得到1-取代-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮(X)；
(7)制备目标化合物1-取代苯基-2-取代-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(I)
-40℃，将二异丙基胺溶于四氢呋喃，慢慢滴加正丁基锂，生成二异丙氨基锂，降温到-78℃，将6-取代-2-甲氧基-3-取代苄基萘(VIII)溶于四氢呋喃，滴加进反应液，搅拌40分钟，再将1-取代-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮(X)溶于四氢呋喃，滴加进反应液，-78℃反应8小时生成1-取代苯基-2-取代-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(I)。
(8)制备目标化合物(XI)
将1-取代苯基-2-取代-1-[2-(7-取代-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(I)在室温与过量的酸反应3小时，生成目标化合物(XI)。
关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述与结核杆菌感染有关的疾病或病症是结核病。
本发明第五方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。在一个实施方案中，所述与结核杆菌感染有关的疾病或病症是结核病。
本发明第六方面提供了用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物。根据本发明第六方面的化合物，其中所述与结核杆菌感染有关的疾病或病症是结核病。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。此外，短语“在本发明第一方面的一个实施方案中”应当理解为，该“实施方案”的特征同样适用于第一方面以及该第一方面的其它任何实施方案。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
在本发明上下文中，例如在通式化合物或具体化合物中所描绘的，某个原子团可以连接若干个氢原子，使该原子团可以满足化学价的要求，尽管相应原子团上的氢原子可以在结构式中不给予绘出。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及时“C1-6烷基”时，其还可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
在本文的式I化合物中，当一个取代基通过一个键连接到一个环的内部时，其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代的位置进行取代，例如对于R2取代基及其所在的环其中一个或多个R2取代基可以位于该环的2-、3-、4-、5-、或6-位。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈较高血糖的身体状态，也可以指一种疾病状态，例如表现为高血糖症、糖尿病等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不作区分，或者二者可以相互指代，例如“高血糖”与“高血糖症”可以互换使用。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
如本文所述的，术语“药学可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
在一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的光学异构体、消旋体、非对映异构体及其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗结核病。
在一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的光学异构体、消旋体、非对映异构体及其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物用于生产可抗结核杆菌药物的用途。
在一个实施方案中，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的光学异构体、消旋体、非对映异构体及其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。
本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
例如，依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含5-500毫克活性成分。例如，在一个实施方案中，依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
本发明人惊奇地发现，本发明提供的式I化合物具有有效的抗结核杆菌的活性，从而可以用于治疗结核病。
具体实施方式：
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未经较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H-NMR 400MHz。
实施例1：4，7-二溴-3-羟基-2-萘酸的制备
1L的三颈瓶中，加入50g 3-羟基-2-萘酸(0.27mol)以及600ml冰醋酸，搅拌溶解。将34ml溴素(0.67mol)用100ml冰醋酸稀释，慢慢滴加进反应液，保持温度20-30℃。滴加完毕，升温至125℃，回流10h。停止加热、搅拌，慢慢自然冷却至室温，析出大量固体，过滤，滤饼用水(200ml＊2)洗，烘箱干燥，得固体82.75g，收率90％。
实施例2：7-溴-3-羟基-2-萘酸的制备
1L的三颈瓶中，加入40g 4，7-二溴-3-羟基-2-萘酸(0.116mol)以及500ml冰醋酸，搅拌均匀，再依次加入18g锡粉(0.153mol)、130ml浓盐酸，升温至125℃，加热回流12h。加入300ml水，搅拌至室温，过滤，滤饼用水(200ml＊2)洗，烘箱干燥，得固体29.9g，收率96.5％。
实施例3：7-溴-3-甲氧基-2-萘酸甲酯的制备
250ml三颈瓶中，加入4.54g 7-溴-3-羟基-2-萘酸(0.017mol)、11.69g碳酸钾(0.085mol)以及70ml丙酮，搅拌均匀。加入2.3ml碘甲烷，剧烈搅拌，升温至60℃，回流10h。冷却至室温，减压旋蒸除去丙酮，加入100ml水，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，合并有机层。有机层用水(30ml＊2)洗，饱和食盐水(20ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得粗品，经柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得产品4.29g，收率86％。
实施例4：7-溴-3-甲氧基-2-萘甲醇的制备
氮气保护，1.5L三颈瓶中，加入16g氢化铝锂(0.421mol)以及200ml无水乙醚，室温搅拌20min。将116.2g 7-溴-3-甲氧基-2-萘甲酯(0.395mol)用1L无水乙醚溶解，慢慢滴加进反应液，保持反应液微沸，滴完加热回流48h，反应完全。冷却至室温，慢慢滴加200ml水终止反应。分离出乙醚层，再用乙醚(200ml＊2)萃取，合并有机层。有机层用水(300ml＊2)洗，饱和食盐水(200ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得较纯粗品104.9g，可直接投下一步。
实施例5：7-溴-3-甲氧基-2-萘甲醛的制备
500ml三颈瓶中，加入34.1g 7-溴-3-甲氧基-2-萘甲醇(0.128mol)以及350ml丙酮，剧烈搅拌使溶解。加入167g活性二氧化锰(1.92mol)，室温搅拌48h，反应完全。过滤，二氧化锰滤饼用乙酸乙酯(200ml＊6)洗，合并滤液，减压旋干得黄色固体粗品，甲醇重结晶得29.3g，两步收率为86％。
实施例6：1-苯基-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]甲醇的制备
氮气保护，500ml三颈瓶中，加入6g镁屑(0.25mol)以及50ml无水四氢呋喃，加入一小粒碘。将26.3ml溴代苯(0.25mol)与40ml无水四氢呋喃混合均匀。向反应液中先一次性加入10ml上述混合液，无搅动，稍微加热，产生气泡，停止加热，碘颜色逐渐消失。等反应不再剧烈，搅拌下继续滴加剩余的溴代苯四氢呋喃溶液，保持反应液微沸，滴完加热回流3h。反应液自然冷却至室温，将26.4g7-溴-3-甲氧基-2-萘甲醛(0.1mol)与150ml无水四氢呋喃混溶，慢慢滴加进反应液，继续加热回流1.5h。冷却，滴加50ml 5％稀盐酸终止反应。减压旋蒸除去四氢呋喃，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，合并有机层。有机层用饱和碳酸钠溶液(50ml＊2)洗，水(50ml＊2)洗，饱和食盐水(50ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得粗品36g，直接投下一步。
实施例7：6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘的制备
氮气保护，500ml三颈瓶中，加入36g 1-苯基-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]甲醇(0.1mol)以及200ml无水四氢呋喃，搅拌溶解，再加入20g硼氢化钠(0.5mol)，冰浴搅拌1h，将42g三氯化铝(0.3mol)分批加入反应液中，使得反应温度不超过20℃，加完继续冰浴搅拌20min，升温回流20h。加入50ml水终止反应，减压旋蒸除去四氢呋喃，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，合并有机层。有机层用5％盐酸(50ml＊2)洗，饱和碳酸钠溶液(50ml＊2)洗，水(50ml＊2)洗，饱和食盐水(50ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得粗品。柱层析(展开剂：石油醚)得产品25.5g，两步收率为78％。
实施例8：1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
在500ml的圆底烧瓶中，加入85g 1-乙酰基萘(0.5mol)、52.7g盐酸二甲胺(0.65mol)以及19.8g多聚甲醛(0.22mol)。将1ml浓盐酸与80ml95％乙醇混溶后，倒入烧瓶中，搅拌加热回流2h，趁热倒入400ml丙酮，慢慢冷却至室温，放入冰箱冷冻过夜，析出固体，过滤，丙酮(50ml＊2)洗，得1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮盐酸盐。将此盐溶于水，用碳酸钠水溶液调PH值至碱性，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，合并有机层，饱和碳酸钠溶液(50ml＊2)洗，水(50ml＊2)洗，饱和食盐水(50ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得粗产品81.7g，直接投下一步。
实施例9：2-苄基-3-甲氧基萘的制备
以3-羟基-2-萘酸为原料，重复实施例3-7步骤得到化合物2-苄基-3-甲氧基萘。
实施例10：2-(4-氯苄基)-3-甲氧基萘的制备
以3-羟基-2-萘酸为原料，4-氯溴苯代替溴苯，重复实施例3-7步骤得到化合物2-(4-氯苄基)-3-甲氧基萘。
实施例11：6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘的制备
用4-氯溴苯代替溴苯，重复实施例6-7步骤可得到化合物6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘。
实施例12：1-(2-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
以2-溴苯乙酮代替1-乙酰基萘，重复实施例8步骤可得到化合物1-(2-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮。
实施例13：1-(3-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
以3-溴苯乙酮代替1-乙酰基萘，重复实施例8步骤可得到化合物1-(3-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮。
实施例14：1-(4-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
以4-溴苯乙酮代替1-乙酰基萘，重复实施例8步骤可得到化合物1-(4-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮。
实施例15：1-苯基-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
用苯乙酮代替1-乙酰基萘，重复实施例8步骤可得到化合物1-苯基-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮。
实施例16：1-(2，4-二氟苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮的制备
以2，4-二氟苯乙酮代替1-乙酰基萘，重复实施例8步骤可得到化合物1-(2，4-二氟苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮。
实施例17：1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
化合物1(A消旋体)
化合物2(B消旋体)
氮气保护，250ml三颈瓶中，加入2.8ml二异丙基胺(0.02mol)以及20ml无水四氢呋喃，在-40℃搅拌0.5h，将8ml 2.5M正丁基锂(0.02mol)用注射器滴加进反应液，-40℃继续搅拌0.5h。冷却至-78℃，将2.46g 2-苄基-3-甲氧基萘(0.01mol)溶于20ml无水四氢呋喃，慢慢滴加进反应液，滴完在-78℃下继续搅拌40min。将现制的3.9g 1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮(0.017mol)溶于20ml无水四氢呋喃，在1h内慢慢滴加进反应液，滴完在-78℃下搅拌8h。升温到-40℃，加入20ml饱和氯化铵水溶液水解0.5h，升至室温，减压旋蒸除去四氢呋喃，加入50ml水，乙酸乙酯(50ml＊3)萃取，合并有机层。有机层用水(30ml＊2)洗，饱和食盐水(20ml＊2)洗，无水硫酸镁干燥3h。过滤除去硫酸镁，滤液减压旋干得粗品，经柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝400/1/0.1)先后分离得到两个组分，分别用异丙醚重结晶得到化合物1(mp：154.0-154.8℃)和化合物2(mp：185.7-187.7℃)。
化合物1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.563(s，1H)；1.979(m，7H)；2.267(m，1H)；2，460(m，1H)；4.068(s，3H)；6.067(s，1H)；6.881(m，3H)；7.102(s，2H)；7.202(s，1H)；7.341(m，2H)；7.427(t，J＝7.2Hz，1H)；7.497(t，J＝7.2Hz，1H)；7.608(m，1H)；7.688(d，J＝7.6Hz，1H)；7.750(d，J＝8.0Hz，1H)；7.891(m，3H)；8.372(s，1H)；8.668(d，J＝8.0Hz，1H)；8.853(s，1H)。
ESI MS：m/z＝476.4[M++1]
化合物2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.565(s，1H)；1.989(s，7H)；2.358(m，1H)；2，497(m，1H)；3.022(s，3H)；5.886(s，1H)；6.531(s，1H)；7.213(m，5H)；7.387(m，4H)；7.536(m，2H)；7.712(d，J＝7.6Hz，1H)；7.777(d，J＝8.0Hz，1H)；7.937(d，J＝7.6Hz，2H)；7.976(d，J＝6.4Hz，1H)；8.193(s，1H)；8.394(s，1H)；8.540(d，J＝8.4Hz，1H)。
ESI MS：m/z＝476.3[M++1]
实施例18：1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
化合物3(A消旋体)
化合物4(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，重复实施例12步骤可得化合物3(mp：185.1-185.5℃)和化合物4(mp：149.0-149.9℃)。
化合物3：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.884(m，9H)；2.154(m，1H)；3.280(s，3H)；5.821(s，1H)；6.787(s，1H)；7.372(m，6H)；7.581(m，2H)；7.810(m，4H)；7.915(d，J＝1.6Hz，1H)；8.098(d，J＝7.6Hz，1H)；8.475(s，1H)；8.570(d，J＝9.2Hz，1H)。
ESI MS：m/z＝590.3[M++1]
化合物4：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.601(s，1H)；1.964(m，7H)；2.174(m，1H)；2.451(s，1H)；4.069(s，3H)；6.008(s，1H)；6.838(d，J＝8.4Hz，2H)；7.063(d，J＝8.4Hz，2H)；7.164(s，1H)；7.346(t，J＝8.0Hz，2H)；7.491(m，2H)；7.601(m，2H)；7.694(d，J＝7.6Hz，2H)；7.904(m，2H)；8.021(s，1H)；8.387(s，1H)；8.594(d，J＝8.4Hz，1H)；8.667(s，1H)。
ESI MS：m/z＝590.3[M++1]
实施例19：1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇5、6的制备
化合物5(A消旋体)
化合物6(B消旋体)
用3-甲氧基-2-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，重复实施例12步骤可得化合物5(mp：215.4-215.9℃)和化合物6(mp：180.5-181.2℃)。
化合物5：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.004(s，8H)；2.272(m，1H)；2.480(m，1H)；3.092(s，3H)；5.848(s，1H)；6.544(s，1H)；7.209(m，3H)；7.318(d，J＝8.0Hz，2H)；7.397(m，2H)；7.526(m，2H)；7.694(d，J＝8.0Hz，1H)；7.764(d，J＝8.0Hz，1H)；7.863(d，J＝8.4Hz，2H)；8.016(d，J＝6.8Hz，1H)；8.244(s，1H)；8.370(s，1H)；8.482(d，J＝8.8Hz，1H)；
ESI MS：m/z＝510.4[M++1]
化合物6：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.559(s，1H)；1.980(s，7H)；2.235(m，1H)；2.434(m，1H)；4.065(s，3H)；6.025(s，1H)；6.833(d，J＝8.4Hz，2H)；7.055(d，J＝7.6Hz，2H)；7.202(s，1H)；7.351(m，2H)；7.430(t，J＝7.2Hz，1H)；7.492(t，J＝7.2Hz，1H)；7.597(t，J＝7.6Hz，1H)；7.697(d，J＝8.0Hz，1H)；7.748(d，J＝8.4Hz，1H)；7.886(d，J＝9.6Hz，3H)；8.408(s，1H)；8.617(d，J＝8.0Hz，1H)；8.761(s，1H)。
ESI MS：m/z＝510.4[M++1]
实施例20：1-(4-氯苯基)-2-(4-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇7、8的制备
化合物7(A消旋体)
化合物8(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(4-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物7(mp：219.5-220.4℃)和化合物8(mp：213.5-214.2℃)。
化合物7：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.567(s，1H)；2.049(s，8H)；2.226(m，1H)；3.698(s，1H)；4.898(s，1H)；6.751(s，1H)；7.256(m，4H)；7.367(m，4H)；7.649(d，J＝8.4Hz，2H)；7.843(d，J＝1.6Hz，1H)；8.163(s，1H)；8.348(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.3[M++1]
化合物8：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.554(s，1H)；1.680(m，1H)；2.040(s，6H)；2.187(m，2H)；3.944(s，3H)；4.949(s，1H)；6.961(d，J＝8.4Hz，2H)；7.078(s，1H)；7.176(d，J＝8.4Hz，2H)；7.324(d，J＝8.8Hz，2H)；7.373(d，J＝9.2Hz，2H)；7.459(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.571(d，J＝8.8Hz，1H)；7.960(d，J＝1.2Hz，1H)；8.204(s，1H)；8.624(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.3[M++1]
实施例21：1-苯基-2-(4-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇9、10的制备
化合物9(A消旋体)
化合物10(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(4-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物9(mp：189.8-190.7℃)和化合物10(mp：228.2-229.9℃)。
化合物9：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.560(s，1H)；1.698(s，1H)；2.036(s，6H)；2.193(m，2H)；3.951(s，3H)；4.996(s，1H)；6.991(m，3H)；7.077(s，1H)；7.232(d，J＝7.2Hz，2H)；7.344(dd，J1＝8.8Hz，J2＝12.0Hz，4H)；7.449(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)；7.567(d，J＝8.8Hz，1H)；7.964(d，J＝1.6Hz，1H)；8.147(s，1H)；8.669(s，1H)。
ESI MS：m/z＝584.2[M++1]
化合物10：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.564(m，2H)；2.102(m，8H)；3.687(s，3H)；4.939(s，1H)；6.742(s，1H)；7.295(m，9H)；7.713(d，J＝6.8Hz，2H)；7.855(d，J＝1.6Hz，1H)；8.083(s，1H)；8.376(s，1H)。
ESI MS：m/z＝584.2[M++1]
实施例22：1-苯基-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇11、12的制备
化合物11(A消旋体)
化合物12(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(3-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物11(mp：212.3-212.8℃)和化合物12(mp：200.2-200.6℃)。
化合物11：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.556(s，1H)；1.695(d，J＝6.8Hz，1H)；2.044(s，6H)；2.195(m，2H)；3.959(s，3H)；4.985(s，1H)；7.029(m，5H)；7.235(d，J＝7.6Hz，3H)；7.386(d，J＝7.6Hz，1H)；7.449(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.567(d，J＝8.4Hz，1H)；7.600(s，1H)；7.965(d，J＝1.6Hz，1H)；8.197(s，1H)；8.673(s，1H)。
ESI MS：m/z＝584.3[M++1]
化合物12：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.563(m，2H)；2.046(m，8H)；3.725(s，3H)；4.978(s，1H)；6.744(s，1H)；6.981(t，J＝8.0Hz，1H)；7.141(d，J＝7.6Hz，1H)；7.304(m，6H)；7.639(s，1H)；7.746(m，2H)；7.864(d，J＝1.6Hz，1H)；8.151(s，1H)；8.338(s，1H)
ESI MS：m/z＝584.2[M++1]
实施例23：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇13、14的制备
化合物13(A消旋体)
化合物14(B消旋体)
用3-甲氧基-2-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(2，4-二氟苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物13(oil)和化合物14(mp：190.6-192.4℃)。
化合物13：ESI MS：m/z＝496.0[M++1]
化合物14：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.139(m，10H)；3.943(s，3H)；5.293(s，1H)；6.736(m，2H)；6.964(d，J＝8.4Hz，2H)；7.116(s，1H)；7.254(m，2H)；7.328(dt，J1＝1.2Hz，J2＝6.8Hz，1H)；7.402(dt，J1＝1.2Hz，J2＝6.8Hz，1H)；7.508(m，1H)；7.702(d，J＝8.4Hz，1H)；7.824(d，J＝7.6Hz，2H)；8.434(s，1H)；8.756(s，1H)。
ESI MS：m/z＝496.3[M++1]
实施例24：1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇15、16的制备
化合物15(A消旋体)
化合物16(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(3-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物15(mp：177.1-177.6℃)和化合物16(mp：183.9-184.9℃)。
化合物15：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.566(m，2H)；2.063(m，7H)；2.243(m，1H)；3.727(s，3H)；4.931(s，1H)；6.747(s，1H)；6984(t，J＝8.0Hz，1H)；7.140(dd，J1＝0.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.258(d，J＝8.8Hz，2H)；7.357(m，3H)；7.628(s，1H)；7.688(d，J＝8.4Hz，2H)；7.853(d，J＝1.6Hz，2H)；8.233(s，1H)；8.308(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.1[M++1]
化合物16：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.659(m，2H)；2.104(m，8H)；3.956(s，3H)；4.952(s，1H)；6.967(d，J＝8.4Hz，2H)；7.110(m，2H)；7.189(d，J＝8.8Hz，2H)；7.276(d，J＝8.8Hz，1H)；7.384(d，J＝7.6Hz，1H)；7.460(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.573(d，J＝8.8Hz，1H)；7.602(s，1H)；7.963(d，J＝1.6Hz，1H)；8.271(s，1H)；8.617(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.2[M++1]
实施例25：1-(4-氯苯基)-2-苯基-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇17、18的制备
化合物17(A消旋体)
化合物18(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-苯基-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物17(mp：196.8-197.3℃)和化合物18(mp：182.2-182.8℃)。
化合物17：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.565(m，2H)；2.046(m，7H)；2.219(m，1H)；3.691(s，3H)；4.961(s，1H)；6.728(s，1H)；7.006(t，J＝7.2Hz，1H)；7.150(t，J＝7.6Hz，2H)，7.236(s，1H)；7.257(s，1H)；7.315(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)；7.364(d，J＝8.8Hz，1H)；7.485(d，J＝6.8Hz，2H)；7.651(d，J＝8.4Hz，2H)；7.842(d，J＝1.6Hz，1H)；8.062(s，1H)；8.383(s，1H)。
ESI MS：m/z＝540.2[M++1]
化合物18：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.559(s，1H)；1.724(d，J＝10.0Hz，1H)；2.043(s，6H)；2.1875(m，2H)；3.947(s，3H)；5.020(s，1H)；6.932(d，J＝8.4Hz，2H)；7.082(s，1H)；7.147(m，3H)；7.255(m，2H)；7.451(m，3H)；7.576(d，J＝8.4Hz，1H)；7.969(d，J＝1.6Hz，1H)；8.137(s，1H)；8.681(s，1H)。
ESI MS：m/z＝540.2[M++1]
实施例26：1，2-二苯基-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇19、20的制备
化合物19(A消旋体)
化合物20(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-苯基-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物19(mp：170.9-171.6℃)和化合物20(mp：201.9-203.7℃)。
化合物19：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.552(s，1H)；1.734(d，J＝10.8Hz，1H)；2.037(s，6H)；2.220(m，2H)；3.946(s，3H)；5.059(s，1H)；6.960(m，3H)；7.107(m，2H)；7.225(m，3H)；7.448(m，3H)；7.568(d，J＝8.8Hz，1H)；7.973(d，2Hz，1H)；8.078(s，1H)；8.733(s，1H)。
ESI MS：m/z＝504.3[M++1]
化合物20：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.556(s，1H)；1.736(d，J＝10.8Hz，1H)；2.019(s，6H)；2.200(m，2H)；3.679(s，3H)；5.001(s，1H)；6.716(s，1H)；7.001(t，J＝7.2Hz，1H)；7.164(m，3H)；7.326(m，3H)；7.495(d，J＝8Hz，2H)；7.725(d，J＝7.2Hz，2H)；7.856(d，1.6Hz，1H)；8.001(s，1H)；8.424(s，1H)。
ESI MS：m/z＝504.3[M++1]
实施例27：1-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇21、22的制备
化合物21(A消旋体)
化合物22(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-(4-氯苄基)萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(2-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物21(mp：219.1-219.8℃)和化合物22(mp：180.8-181.6℃)。
化合物21：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.568(s，1H)；2.022(m，9H)；3.664(s，3H)；5.889(s，1H)；6.728(s，1H)；6.885(dt，J1＝1.6Hz，J2＝6.8Hz，1H)；7.100(dt，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.264(m，2H)；7.371(m，3H)；7.684(d，J＝8.4Hz，2H)；7.836(s，1H)；7.984(d，J＝7.6Hz，1H)；8.296(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.3[M++1]
化合物22：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.569(s，1H)；2.024(m，8H)；2.738(s，1H)；3.966(s，3H)；6.080(s，1H)；6.975(m，3H)；7.085(s，1H)；7.163(t，J＝7.6Hz，1H)；7.285(d，J＝7.2Hz，2H)；7.454(d，J＝8.4Hz，1H)；7.556(m，2H)；7.825(d，J＝7.6Hz，1H)；7.971(s，1H)；8.359(s，1H)；8.632(s，1H)。
ESI MS：m/z＝618.5[M++1]
实施例28：1-苯基-2-(2-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇23、24的制备
化合物23(A消旋体)
化合物24(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，1-(2-溴苯基)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮代替1-(α-萘)-3-(N，N-二甲氨基)-1-丙酮重复实施例12步骤可得化合物23(mp：210.8-212.1℃)和化合物24(mp：200.2-200.7℃)。
化合物23：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.569(s，1H)；2.095(m，8H)；2.816(s，1H)；3.641(s，3H)；5.900(s，1H)；6，710(s，1H)；6.878(dt，J1＝1.6Hz，J2＝7.6Hz，1H)；7.072(dt，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.206(m，1H)；7.323(m，4H)；7.428(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.765(d，J＝7.6Hz，2H)；7.849(d，J＝1.2Hz，1H)；7.913(d，J＝7.2Hz，1H)；8.145(s，1H)；8.322(s，1H)。
ESI MS：m/z＝584.3[M++1]
化合物24：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.097(m，9H)；2.746(s，1H)；3.969(s，3H)；6.090(s，1H)；7.031(m，6H)；7.455(m，5H)；7.810(d，J＝7.6Hz，1H)；7.980(d，J＝1.6Hz，1H)；8.294(s，1H)；8.695(s，1H)。
ESI MS：m/z＝584.0[M++1]
实施例29：1-苯基-2-(1-萘)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇25、26的制备
化合物25(A消旋体)
化合物26(B消旋体)
用6-溴-2-甲氧基-3-苄基萘代替2-苄基-3-甲氧基萘，重复实施例12步骤可得化合物25(mp：168.1-169.1℃)和化合物26(mp：200.9-201.6℃)。
化合物25：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.567(s，1H)；1.997(s，7H)；2.347(s，1H)；2.505(s，1H)；3.014(s，3H)；5.870(s，1H)；6.482(s，1H)；7.240(m，4H)；7.394(m，3H)；7.545(m，2H)；7.783(d，J＝8.0Hz，1H)；7.859(s，1H)；7.929(m，3H)；8.211(s，1H)；8.328(s，1H)；8.514(d，J＝8.4Hz，1H)。
ESI MS：m/z＝554.5[M++1]
化合物26：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.562(s，1H)；1.920(s，1H)；1.983(s，6H)；2.177(t，J＝9.6Hz，1H)；2.449(s，1H)；4.065(s，3H)；6.045(s，1H)；6.881(t，J＝3.2Hz，3H)；7.105(s，2H)；7.156(s，1H)；7.320(t，J＝8.0Hz，1H)；7.487(m，2H)；7.602(t，J＝8.8Hz，2H)；7.679(d，J＝8.0Hz，1H)；7.892(d，J＝8.0Hz，1H)；8.027(s，1H)；8.337(s，1H)；8.641(d，J＝8.4Hz，1H)；8.753(s，1H)。
ESI MS：m/z＝554.5[M++1]
实施例30：1-(4-氯苯基)-2-(1-萘)-1-[2-(3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇盐酸盐27的制备
50ml烧瓶中，将100mg化合物6(0.2mmol)溶于5ml丙酮中，慢慢滴加20ml盐酸乙醚溶液，密闭室温搅拌3h，析出固体，过滤，丙酮(5ml＊2)洗，干燥得固体70mg，收率65.4％(mp：超过258℃)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.036(s，2H)；2.372(s，3H)；2.413(s，3H)；2.973(s，1H)；3.103(s，1H)；4.161(s，3H)；5.871(s，1H)；5.944(s，1H)；6.958(d，J＝8.4Hz，2H)；7.202(d，J＝7.6Hz，2H)；7.363(m，2H)；7.454(m，2H)；7.557(t，J＝6.8Hz，1H)；7.747(d，J＝8.0Hz，2H)；7.851(m，3H)；7.944(d，J＝8.4Hz，1H)；8.252(s，1H)；8.658(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例31：应用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)。
方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson，LincolnPark，N.J.)，实验化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为5mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入199μl 7H9培养基，1μl化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、、0.0125μg/ml。选取结核分枝杆菌H37RV培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/ml)时，1∶20稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl 10×Alamar Blue(Setotec公司产品)和5％Tween8050μl的混合液，37孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，MIC定义为阻止颜色变化(从蓝色变为粉红色)的最低药物浓度。
结果
MABA法测定的最小抑菌浓度(MIC)如表1。
表1MABA法测定的最小抑菌浓度(MIC)
  化合物   MIC(ug/ml)
  1   2.047
  2   3.178
  3   2.883
  4   0.244
  5   3.052
  6   1.454
  15   2.166
  16   0.184
  25   0.594
  26   1.977
  27   0.962

Claims (4)

1.选自以下的化合物：
1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇B消旋体，其氢核磁共振谱数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.601(s，1H)；1.964(m，7H)；2.174(m，1H)；2.451(s，1H)；4.069(s，3H)；6.008(s，1H)；6.838(d，J＝8.4Hz，2H)；7.063(d，J＝8.4Hz，2H)；7.164(s，1H)；7.346(t，J＝8.0Hz，2H)；7.491(m，2H)；7.601(m，2H)；7.694(d，J＝7.6Hz，2H)；7.904(m，2H)；8.021(s，1H)；8.387(s，1H)；8.594(d，J＝8.4Hz，1H)；8.667(s，1H)；
1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇B消旋体，其氢核磁共振谱数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.659(m，2H)；2.104(m，8H)；3.956(s，3H)；4.952(s，1H)；6.967(d，J＝8.4Hz，2H)；7.110(m，2H)；7.189(d，J＝8.8Hz，2H)；7.276(d，J＝8.8Hz，1H)；7.384(d，J＝7.6Hz，1H)；7.460(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.573(d，J＝8.8Hz，1H)；7.602(s，1H)；7.963(d，J＝1.6Hz，1H)；8.271(s，1H)；8.617(s，1H)，
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1所述任意一种化合物可作为药用的盐类，其特征在于其为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐和硫酸盐。
3.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至2任一项所述化合物或其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1至2任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者权利要求3所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
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