KR101270015B1 - 신규한 스틸벤 유레아 및 치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

신규한 스틸벤 유레아 및 치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 스틸벤 유레아 및 치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 스틸벤 유도체는 하이드록시알데하이드와 디에틸(4-니트로벤질)포스포네이트를 적당한 염기 존재하에 반응시키는 단계 및 상기 단계에서 제조된 화합물과 아이소시아네이트를 적당한 촉매 존재하에 반응시키는 단계를 통하여 용이하게 얻을 수 있으며, 본 발명에 따른 화학식 1 의 스틸벤 유레아 및 치오유레아 유도체는 a-글루코시다아제, 뉴라미데이즈 등을 포함한 글리코시다아제에 대하여 강한 효소 저해 활성을 나타내기 때문에 글리코시다아제에 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112011013243009-pat00008

(상기 식에서, X, R1, R2 및 R3는 명세서 내에 정의된 바와 같다)

Description

신규한 스틸벤 유레아 및 치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물{Novel stylbeneurea derivatives, pharmaceutically acceptable salts, method for preparation and composition containing thereof as an active ingredient for prevention and treatment of diseases induced by glycosidase}
본 발명은 신규한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
스틸벤은 식용 식물에 풍부하게 존재하는 물질로서, 플라보노이드 또는 이소플라보노이드의 전구체로 알려져 있다. 이러한 스틸벤의 유도체들은 식물의 황색 색소의 구성성분으로 식물의 색깔에 영향을 줄 뿐만 아니라, 유해한 자외선으로부터 식물을 보호하는 역할을 하기도 한다(천연물화학 연구법, 우원식 저, 서울대학교 출판부). 스틸벤 유도체들은 포도과 식물인 포도속에 많이 존재한다. 대표적인 대표적인 스틸벤류에는 레스베라톨, 등이 있으며, 이들은 땅콩, 포도, 라스베리, 크렌베리 등의 베리류 등과 같은 식물에 함유되어 있다. 이러한 스틸벤 유도체는 예를 들면, 항원충성(Liu, M. et. al., J. Med. Chem. 2001, 44, 4443), 항염증성(Babu, M. A., et. al., Bioorg.Med. Chem. 2003, 10, 4035), 면역조절(Barfod, L., et. al., Int. Immunopharmacol. 2002, 2, 545), 일산화질소 저해(Rojas, J., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1951), 항암(N. Asano, A. Kato, A. A. Watson, MiniRev.Med.Chem. 2001,1,145), 항HIV(Yagi, M., Kouno, T., Aoyagi, Y., Murai, H., NipponNogeikagakuKaishi.1976,50,571) 활성 등 매우 다양한 약물학적 활성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다
한편, 글리코시다아제는 탄수화물 및 당단백질의 대사과정에서 당의 결합부분을 가수분해함으로써 단당류나 기타 흡수가능한 다당류로 분해하는 효소를 말한다. 이들은 복잡한 탄수화물의 가공 및 합성을 담당하고 있으며, 많은 생물학적 분자인식과정에서 필수적인 효소로 알려져 있다(Bertozzi, C. R. et. al, Science 2001, 291, 2357; Morenem, K. W. et. al, Glycobiology 1994, 4, 113).
최근, 이러한 글리코시다아제를 저해하는 물질을 스크리닝하고자 하는 노력이 활발히 진행되어 오고 있다. 예를 들면, 다양한 종류의 글리코시다아제는 전분, 수크로오스와 같은 다당류, 올리고당의 분해를 통하여 음식물 소화기구에 관여하고 있기 때문에, 이들에 대한 저해물질은 항당뇨병제, 항비만제로서 유용하다고 보고되어 있다(Diabetes 1991, 40, 825-830).
또한, 글리코시다아제의 저해물질은 지질관련 올리고당(lipid-linked oligosaccharide) 중간체로부터 성숙한 당단백질(glycoprotein)을 생성하는 과정에 관여하는 글리코시다제를 경쟁적으로 저해한다. 따라서, 소포체에서 골지체를 거치는 동안 당단백질이 당 부위에 대한 이들 효소의 대사가 방해되기 때문에 세포 내 정상적인 당단백질의 생성을 억제한다(Nat. Rev. Drug. Discov. 2002, 1, 65-75). 그 결과, 세포 내, 세포와 세포 간, 조직과 조직 간의 신호전달을 방해하여 미성숙된 당단백질 축적되므로, 바이러스가 숙주세포의 수용체에 결합되는 것을 방해하고 숙주세포와 바이러스가 침투하는데 필요한 합포체의 생성 등이 억제된다. 결국, 바이러스의 생육이 억제됨으로써 글리코시다아제 저해물질의 개발은 항암(Cancer Res. 1991, 51, 718-723), 항바이러스(FEBS Lett. 1998, 430, 17-22) 약제로서도 유용하게 사용될 수 있다고 보고되어 있다.
또한 뉴라미데이즈는 인플루엔자바이러스가 증식할 때 관여하는 중요한 효소로 작용하며 이들의 기능을 억제하면 인플루엔자바이러스의 증식을 막을 수 있다. ( Ryu.Y.B. et. al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 17, 2744. Jeong. H.J, et, al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 6819.) 따라서 뉴라미데이즈 저해제는 항바이러스제로 이용 할 수 있다. 대표적인 예가 자나미브르(Znamivir)와 타미플루(Tamiflu)가 여기 속한다.
종래 개발되어 있는 글리코시다아제 저해제들은, 예를 들면, 아자당(aza sugar; Kato, A. et. al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2036), 이속사졸(isoxazole; Schaller, C. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 277), 아미노당(amino sugar; Chen, X. et. al., Chem. Rev. 2003, 103, 1955) 등을 들 수 있다. 그러나, 상기 글리코시다아제 저해제들을 포함하여 대부분의 글리코시다아제 저해제들은 유사당(Sugar mimics)의 형태로서, 이들의 합성은 탄수화물 또는 비탄수화물에서 출발하여 복잡하고 지루한 다단계의 과정을 필요로 하는 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 상술한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체가 우수한 약물학적 활성을 가지고 있음에도 불구하고, 현재까지 글리코시다아제 저해 물질로서 연구된 바가 없음에 착안하여 글리코시다아제에 대하여 저해 활성을 갖는 다양한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 합성하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 신규한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분을 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112011013243009-pat00001
상기 식에서,
X 는 O 또는 S 이고;
R1 은 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실기 이고;
R2 는 C1~C10의 알킬기 또는 1개 이상의 치환체를 가지고 있는 아릴이며, 바람직하게는 이들 중에서 페닐, p-톨루일, p-아미노페닐 o, p-디플루오르, 메톡시페닐 등이 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체에 있어서, 상기 R1기는 상기 벤젠 고리의 2번, 3번, 4번 위치에 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체의 바람직한 예는 하기와 같다:
1) (E)-1-페닐-3-(4-스티릴페닐)유레아;
2) (E)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
3) (E)-1-(4-스티릴페닐)-3-p-톨릴유레아;
4) (E)-1-(4-플로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
5) (E)-1-(2,4-디플로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
6) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
7) (E)-1-(4-스티릴페닐)-3-(4-트리플로로메틸페닐)유레아;
8) (E)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
9) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
10) (E)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-스티릴페닐)유레아;
11) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-에틸유레아;
12) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-프로필유레아;
13) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
14) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
15) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
16) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
17) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
18) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
19) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아;
20) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아; 21) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;.
22) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)유레아;
23) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)유레아;
24) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴유레아;
25) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
26) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
27) (E)-1-(4-플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아;
28) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)유레아;
29) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)유레아;
30) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)유레아;
31) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴유레아;
32) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴유레아;
33) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아;
34) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
35) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아;
36) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
37) (E)-1-페닐-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
38) (E)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
39) (E)-1-(4-스티릴페닐)-3-p-톨릴치오유레아;
40) (E)-1-(4-플로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
41) (E)-1-(2,4-디플로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
42) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
43) (E)-1-(4-스티릴페닐)-3-(4-트리플로로메틸페닐)치오유레아;
44) (E)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
45) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
46) (E)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-스티릴페닐)치오유레아;
47) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아;
48) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)치오유레아;
49) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)치오유레아;
50) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
51) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
52) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴치오유레아;
53) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)치오유레아;
54) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
55) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아;
56) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아;
57) (E)-1-(4-플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
58) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)치오유레아;
59) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)치오유레아;
60) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)치오유레아;
61) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
62) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
63) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
64) (E)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
65) (E)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
66) (E)-1-(4-시아노페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산부가염으로 형성될 수 있다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제조방법은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식 2의 화합물은 적당한 염기 존재하에 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화합물 4을 얻는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화합물 4를 Fe+2 로 환원시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 아이소시아네이트 또는 치오아이소시아네이트 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어진다.
<반응식 1>
Figure 112011013243009-pat00002
(상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이하, 본 발명의 제조방법을 단계별로 분설한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 소듐하이드록사이드, 포타슘부톡사이드, 소듐하이드라이드, 부틸리튬 등이 바람직하며, 그 중에서도 포타슘부톡사이드가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드가 바람직하며, 그 중에서도 다이메틸포름아마이드가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 실온에서 1~2시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 단계 1의 반응의 수행 결과 제조된 화합물(4)은 결정성 화합물로 생성될 수 있으며, 이들 화합물은 용매의 극성차이를 이용한 재결정 방법과 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2의 촉매로는 철을 사용하는 것이 바람직하며, 반응용매로는 5% 아세트 산 등과 같은 산조건에서 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 80~95 에서 1~2시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 단계 2의 수행 결과, 생성된 본 발명의 화학식 5의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 부생성물과의 혼합물로 얻어질 수도 있다. 이러한 경우, 이들 혼합물들은 컬럼크로마토그래피와 같은 통상적인 분리방법에 의해 분리될 수 있음은 당연하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루코시다아제의 활성 저해용 조성물로서 사용될 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 상기 조성물에 의해 활성이 저해되는 상기 글루코시다아제, 뉴라미데이즈 등을 들 수 있다.
다양한 종류의 글리코시다아제는 전분, 수크로오스와 같은 다당류, 올리고당의 분해를 통하여 음식물 소화에 관여하고 있기 때문에, 상기 글리코시다아제를 저해하는 물질은 항당뇨병제, 항비만제로 사용될 수 있다(Diabetes 1991, 40, 825-830). 따라서, 본 발명에 따른 상기 조성물은 글리코시다아제 저해 활성을 갖는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 유효성분으로 함유함으로써, 당뇨병, 비만 등의 예방 및 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 글리코시다아제 저해 활성을 갖는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 유효성분으로 함유함으로써, 지질관련 올리고당(lipid-linked oligosaccharide) 중간체로부터 성숙한 당단백질(glycoprotein)을 생성하는 과정에 관여하는 글리코시다제를 경쟁적으로 저해하여 세포 내 정상적인 당단백질의 생성을 억제할 수 있다. 이러한 본 발명의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체에 의해, 세포 내, 세포와 세포 간, 조직과 조직 간의 신호전달을 방해되는 결과, 미성숙된 당단백질 축적되어 바이러스가 숙주세포의 수용체에 결합되는 것이 봉쇄된다. 따라서, 숙주세포와 바이러스가 침투하는데 필요한 합포체의 생성 등이 억제됨으로써, 결과적으로 바이러스의 생육이 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 또는 바이러스성 질환, 예를 들면, 인플루엔자바이러스(HN) 또는 HIV(Human Immunodeficiency Virus) 질환을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 임상 투여 시에 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아 니다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1~1000 mg/일이고, 바람직하게는 1~500 mg/일이다. 또한, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 의하면, 신규한 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 용이하게 얻을 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 a-글루코시다아제, 및 뉴라미데이즈 등을 포함한 글리코시다아제와 뉴라미데이즈에 대하여 강한 효소 저해 활성 및 경쟁적 저해 양상을 나타내기기 때문에 글리코시다아제에 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐) 유레아의 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼.
도 2는 (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐) 유레아의 라인웨버-버크식과 디슨식을 통한 a-글루코시다제의 경쟁적 저해메카니즘의 양상.
도 3은 Pre-incubation에 따른 (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 a-글루코시다제의저해 양상
도 4는 (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 라인웨버-버크식과 디슨식을 통한 뉴라미데이즈의 경쟁적 저해메카니즘의 양상.
도 5는 (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아의 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (E)-1-페닐-3-(4-스티릴페닐)유레아의 제조
단계 1: (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠의 제조
4-니트로벤질브로마이드(2.0 g, 0.926 mmol)과 트리에틸포스핏(2.3 g, 13.8 mmol)를 적가한 후 130~160에서 2시간 동안 반응시켜 얻은 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트 (1.73 g, 0.63 mmol)를 다이메틸포름아마이드에 용해하고 티-포타슘부톡사이드(0.71 g, 0.63 mmol)를 적가한 후 20분가량 교반한다. 벤즈알데하이드 (1 g, 9.42 mmol)를 다이메틸포름아마드(5 ml)에 녹인 후 천천히 적가하고 실온에서 상기 반응 혼합용액을 2시간 동안 진행시킨다. 반응 종결 후 물(50 ml)과 에틸아세테이트(30 ml)로 3회 추출한다. 유기층을 모두 수거하여 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고, 목적화합물(노란색 분말, 0.76 g, 75.4 %)을 얻었다.
단계 2: (E)-4-스티릴벤젠아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠(0.76 g, 3.3 mmol)을 5% 아세트 산조건에서 철가루를(0.3 g, 15.75 mmol)이용하여 1~2시간동안 환원시켰다. 반응 종결 후 셀라이트를 이용하여 철 가루를 필터 하여 제거하고, 포화 소듐바이카보네트와 에틸아세테이트 (20 ml)로 3회 추출한다. 유기층을 수거한 후 소듐 설페이트로 건조시킨 고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고, 목적화합물(노란색 분말, 0.51 g, 86.3%)을 얻었다.
단계 3: 1-페닐-3-(4-스티릴페닐)유레아의 제조
상기 단계 2에서 제조된 (E)-4-스티릴벤젠아민(0.51 g, 2.86 mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해하고 페닐아이소시아네이트(0.4 g, 3.4 mmol)와 반응시킨다. 실온에서 1~2시간동안 반응을 진행시킨다. 반응 종결 후 물(30ml)과 에틸아세테이트(20 ml)로 3회 추출한다. 유기층을 모두 수거하여 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고 재결정하는등 통상적인 분리방법을 통해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.68 g, 82.8%)을 얻었다.
녹는점 : 186 ~ 188℃
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d = 6.74(d, J=8.1Hz, 2H), 6.89-6.94(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.35-7.45(m, 9H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), ;
HERIMS m/z 314.3804 [M+] (calcd for C21H18N2O, 314.3802)
<실시예 2> (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법을 수행하였으며 또한 테트라하이드로퓨란 용매하에서 테트라부틸암모늄플로라이드를 이용하여 트리트-부틸다이메틸실릴그룹을 제거하고 목적화합물(아이보리 분말, 0.41 g, 80.2%)을 얻었다.
녹는점 : 242 ~ 244℃
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d = 6.74(d, J=8.4Hz, 2H), 6.89-6.94(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.35-7.45(m, 8H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.50(s, 1H);
HERIMS m/z 330.1366 [M+] (calcd for C21H18N2O, 330.1368)
<실시예 3> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(연노랑색 분말, 0.37 g, 82.8%)을 얻었다.
녹는점 : 139 ~ 141℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)d = 6.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.82(d, J=16.2Hz, 2H), 6.74(m,3H), 7.26(t, 2H), 7.43(m, 6H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.0(brs,2H);
HERIMS m/z 346.1315. [M+] (calcd for C21H17NO4S, 346.1317)
<실시예 4> (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리 분말, 0.45 g, 84.5%)을 얻었다.
녹는점 : 230 ~ 232℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)d = 6.12 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.98 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.43-7.50(m, 6H), 8.66(s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.20(s, 2H);
HERIMS m/z 346.1315 [M+] (calcd for C21H16N2O6S, 346.1317).
<실시예 5> (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 메톡시페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.31 g, 79.2%)을 얻었다.
녹는점 : 241 ~ 243℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)d = 3.69 (s, 3H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=16.5Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 8H),8.65(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.50(s, 1H);
HERIMS m/z 360.1479. [M+] (calcd for C21H16FNO4S, 360.1474)
<실시예 6> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 메톡시페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리 분말, 0.35 g, 81.1%)을 얻었다.
녹는점 : 143 ~ 145℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 3.69 (s, 3H), 6.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.86(m, 5H), 6.94(d, 1H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.41(m, 4H), 8.48(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.96(brs, 2H)
HERIMS m/z 376.1423 [M+] (calcd for C22H20N2O4, 376.1421).
<실시예 7> (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 메톡시페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리 분말, 0.42 g, 83.2%)을 얻었다.
녹는점 : 223 ~ 225℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 3.70 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.39 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.92(d, J=16.2Hz, 2H), 7.33(d, J=9.0Hz, 2H), 7.40-7.48(m, 4H), 8.46(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.20(s, 2H)
HERIMS m/z 376.1423 [M+] (calcd for C22H20N2O4 376.1418)
<실시예 8> (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(4-(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 2,4-디플로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리 분말, 0.29 g, 78.6.%)을 얻었다.
녹는점 : 238 ~ 240℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.89-7.06(m, 3H), 7.26-7.46(m, 7H), 8.08(m, 1H), 8.50(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.50(s, 1H);
HERIMS m/z 366.1180 [M+] (calcd for C21H16F2N2O2, 366.1183)
<실시예 9> (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 2,4-디플로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(회갈색 분말, 0.33 g, 81.9%)을 얻었다.
녹는점 : 210 ~ 212℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.75(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 7.00(d, J=16.2Hz, 2H), 7.05(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.45(m, 4H), 8.13(m, 1H), 8.55(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.11(s, 2H)
HERIMS m/z 382.1129 [M+] (calcd for C21H17NO5S, 382.1127).
<실시예 10> (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,5-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 2,4-디플로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리 분말, 0.3 g, 83.6%)을 얻었다.
녹는점 : 218 ~ 220℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.12 (t, 1H), 6.39 (d, J=1.8Hz, 2H), 6.93(d, J=16.5Hz, 2H), 7.00-7.07(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.41-7.51(m, 4H), 8.08(m, 1H), 8.50(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.21(s, 2H)
HERIMS m/z 382.1129 [M+] (calcd for C21H16N2O7S, 382.1124).
<실시예 11> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-플로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(회갈색 분말, 0.48 g, 86.4%)을 얻었다.
녹는점 : 156 ~ 158℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.74(d, J=8.1Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 6.98(d, J=16.8Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.48(m, 6H), 8.73(s, 2H), 9.00(brs, 2H)
HERIMS m/z 364.1223 [M+] (calcd for C21H17NO5S, 364.1219).
<실시예 12> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-트리플로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(회갈색 분말, 0.42 g, 84.2%)을 얻었다.
녹는점 : 168 ~ 170℃
1HNMR(300MHz,DMSO-d6) d = 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 6.92(d, J=16.8Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.48(m, 6H),8.73(s, 2H), 9.00(brs, 2H)
HERIMS m/z 414.1189 [M+] (calcd for C22H17F3N2O3, 414.1189).
<실시예 13> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 p-톨릴아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.29 g, 80.4%)을 얻었다.
녹는점 : 164 ~ 166℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 2.22 (s, 3H), 6.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.82(m, 2H), 6.92(d, J=14.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.1Hz, 2H), 7.32(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(m, 4H), 8.55(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.02(s, 1H)
HERIMS m/z 360.1474 [M+] (calcd for C22H20N2O3, 360.1472).
<실시예 14> (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-아미노페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(회갈색 분말, 0.39 g, 81.9%)을 얻었다.
녹는점 : 220 ~ 221℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 4.79 (s, 2H), 6.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.69(d, J=8.1Hz, 1H), 6.82(d, J=17.1Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42(m, 4H), 8.13(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8. 89(s, 1H), 9.02(s, 1H)
HERIMS m/z 361.1426 [M+] (calcd for C22H19N3O3, 395.0825).
<실시예 15> (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-클로로페닐아이소시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.40 g, 82.2%)을 얻었다.
녹는점 : 216 ~ 218℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=16.5Hz, 2H), 7.00(m, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.50(m, 6H), 8.78(s, 1H), 8.84(s, 1H), 9.01(s, 2H)
HERIMS m/z 380.0928 [M+] (calcd for C21H17ClN2O3, 395.0825).
<실시예 16> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 페닐아이소치오시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.51 g, 87.6%)을 얻었다
녹는점 : 189 ~ 191℃
1H NMR (300 MHz; MeOD) d = 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (2H, dd, J1 = 8.1, 2.1Hz), 7.00 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.30 (2H, m) 7.47 (6H, m), 8.92 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.78(1H, s), 9.82(1H, s)
HERIMS m/z 362.4448 [M+] (calcd for C21H18N2O2S, 362.4445)
<실시예 17> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)치오유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-메톡시페닐아이소치오시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.48 g, 85.2%)을 얻었다
녹는점 : 198 ~ 200℃
1H NMR (300 MHz; MeOD) d = 3.72 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 6.88 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.44 (4H, m), 8.94 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.63 (1H, s)
HERIMS m/z 392.4708 [M+] (calcd for C22H20N2O3S, 392.4706)
<실시예 18> (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 2,4-디플로로페닐아이소치오시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.46 g, 84.7%)을 얻었다.
녹는점 : 202 ~ 204℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d = 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 6.91(m, 2H), 6.98(d, J=16.2Hz, 2H), 7.05(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.45(m, 4H), 8.13(m, 1H), 8.95(s, 1H), 9.11(s, 1H) 9.60 (1H, s), 9.63 (1H, s)
HERIMS m/z 398.0901 [M+] (calcd for C21H16F2N2O2S, 398.0899)
<실시예 19> (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)싸이오유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-플로로페닐아이소치오시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(연노랑색 분말, 0.40 g, 79.2%)을 얻었다
녹는점 : 200 ~ 202℃
1H NMR (300 MHz; MeOD) d = 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.89(1H, d, J = 16.2 Hz), 6.96(2H, m), 7.13(2H, m), 7.45 (6H, m), 8.93 (1H, s), 9.08(1H, s), 9.74(1H, s), 9.82(1H, s)
HERIMS m/z 380.4353 [M+] (calcd for C21H17FN2O2S, 380.4351)
<실시예 20> (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)싸이오유레아의 제조
실시예 1의 단계 1에서 벤즈알데히드 대신 3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)벤즈알데하이드 (1 g, 0.42 mmol)사용하고, 2단계에서는 (E)-1-니트로-4-스티릴벤젠대신 (E)-4-니트로-3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴벤젠을 사용하며 단계3에서 (E)-4-스티릴벤젠아민대신 (E)-4-(3,4-비스(트리트-부틸다이메틸실릴옥시)스티릴)벤젠아민, 페닐아이소시아네이트 대신 4-클로로페닐아이소치오시아네이트 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1, 2에서와 동일한 방법에 의해 목적화합물(아이보리색 분말, 0.47 g, 82.1%)을 얻었다
녹는점 : 178 ~ 180℃
1H NMR (300 MHz; MeOD) d = 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 6.89(1H, d), 6.95(1H, d), 7.00(1H, d, J = 16.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (4H, m), 8.93 (1H, s), 9.09(1H, s), 9.85(1H, s), 9.91(1H, s)
HERIMS m/z 396.0699 [M+] (calcd for C21H17ClN2O2S, 396.0697)
하기 표 1에는 실시예에 따른 상기 주요 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체의 구조식을 나타내었다.
Figure 112011013243009-pat00003
본 발명의 화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체에 의한 글리코시다아제 저해 활성을 측정하기 위해 하기의 실험을 수행하였다.
<실험예 1> 니트로페놀 정량분석법에 의한 본 발명의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아계 유도체의 a-글루코시다아제 저해 활성 측정
본 발명의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아계 유도체에 의한 글리코시다아제 저해 활성을 알아보기 위하여 글리코시다아제 효소의 일종인 a-글루코시다아제를 이용하였다. 기질인 p-니트로페닐-알파-D-글루코피라노사이드(p-nitrophenyl-a-D-glucopyranoside)가 a-글루코시다아제에 의해 가수분해가 일어나면서 생성되는 p-니트로페닐의 양을 이용하여 글리코시다아제 활성을 조사하였다(J. Med. Chem. 2005, 48, 2036-2044).
효소인 글루코시다아제는 효모(baker's yeast)에서 추출한 것으로서, 96 웰 플레이트에 1 unit/ml 수준으로 인산완충용액(Potassium phosphate buffer, 0.07 M, pH 6.8))으로 녹여 100 ml로 정량하였다. 다음으로, 기질인 p-니트로페닐-a-D-글루코시다아제를 인산 완충용액에 5 mM 농도로 녹여 100 ml 정량하고, 본 발명의 실시예 2, 5, 6, 8, 10 및 12에서 제조된 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아계 유도체를 용매인 50% DMSO에 녹여 50 ml 정량한 후, 37에서 20분간 반응시켜 405 nm에서 흡광도를 측정하고, 하기 수학식 1에 의해 글루코시다아제 활성 저해율을 구하였다. 저해효과는 a-글루코시다아제를 50% 저해하는 각저해제의 농도(IC50)으로 나타내었다. 저해양상을 규명하는데 필요한 반응속도론적 상수들은 라인웨버식(Lineweaver-buck plat)과 딕슨식(Dixon plat)을 이용하여 규명하였다. 하기 표 2에는 상기 실시예 2, 5, 6, 8, 10 및 12에서 제조된 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아계 유도체의 a-글루코시다아제에 대한 IC50값을 나타내었다.
Figure 112011013243009-pat00004
A : 저해제가 첨가된 것의 405 nm에서의 흡광도 값
B : 저해제가 첨가되지 않은 것의 405 nm에서의 흡광도 값
유도체 IC50(mM) Ki(mM) 저해양상
실시예 1 143.3±0.4 24.5±1.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 2 29.1±0.3 17.0±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 3 42.1±1.1 10.6±0.5 경쟁적 저해(competitive)
실시예 4 58.8±0.8 - NT
실시예 5 19.5±0.3 10.5±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 6 60.1±1.5 - NT
실시예 7 104.7±2.4 - NT
실시예 8 18.5±1.2 9.4±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 9 8.4±0.4 3.2±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 10 64.3±1.3 - NT
실시예 11 19.8±0.1 7.2±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 12 28.8±0.4 12.1±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 13 63.6±1.8 - NT
실시예 14 68.5±2.2 - NT
실시예 15 14.3±0.2 4.6±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 16 93.2±0.7 - NT
실시예 17 50.0±1.4 12.6±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 18 50.0±0.6 17.2±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 19 58.6±1.1 - NT
실시예 20 60.4±2.2 - NT
NT: not tested
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2, 5, 8, 9, 11, 12 및 15의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아유도체는 각각 29.1±0.3, 19.5±0.3, 18.5±1.2, 8.4±0.4, 19.8±0.1, 28.8±0.4 및 14.3±0.2 mM의 IC50값을 나타냄으로써, a-글루코시다아제 저해 활성이 우수함을 알 수 있다. 특히 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아유도체들 각각 2, 5, 8, 9, 11, 12 및 15의 a-글루코시다아제의 저해양상이 경쟁적 저해로 나타났으며, 구조적으로 키랄성이 없는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아기반 저해제가 경쟁적 저해 메카니즘을 갖는 등 저해메카니즘적으로 우수성을 갖고 있다.
<실험예 2> 본 발명의 스틸벤유도체의 a-글루코시다아제에 대한 시간 의존적(Time-dependent) 저해 활성 측정
Time-dependent 저해활성 및 Progress curve는 0.05 unit/ml a-글루코시다아제와 p-니트로페닐-알파-D-글루코피라노사이드(p-nitrophenyl-a-D-glucopyranoside)를 기질로 사용하여 pH 6.8의 0.05 M 포타슘포스페이트 완충용액으로 37에서 실시하였다. 효소활성은 12분 동안 계속적으로 자외선분광기 405 nm에서 측정하였다. Time-dependent관련 속도상수는 기질의 농도를 고정하고 저해제의 농도를 달리하여 30분간 측정하여 얻었다. 데이터 분석은 Nonlinear regression program(Sigma plot. Spcc Inc.Chicago, Il, USA)를 이용하여 수행하였으며 저해활성규명에 중요한 파라미터인 슬로우 바인딩 저해 모델분석은 수학식 2와 수학식 3을 이용하여 얻었다.
Figure 112011013243009-pat00005
Figure 112011013243009-pat00006
도 3에 있는 바와 같이 실시예 화합물 9는 Pre-incubation 시간에 따라 활성이 증가하는 전형적인 Time-dependent 저해양상을 보여 주었다. 또한 저해제의 농도를 증가함에 따라 초기속도(V i )와 Steady-state rate (Vs)가 감소함을 도 3의 A에 나타내었다. 도3의 B는 저해제의 농도를 달리하고 Pre-incubation후 저해정도를 측정하였을때도 Time-dependent한 저해양상을 보여주고 있다.
<실험예 3> 형광분광광도계 분석법에 의한 본 발명의 스틸벤계 유도체의 뉴라미데이즈 저해 활성 측정
본 발명의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체의 뉴라미데이즈 저해 활성을 알아보기 위하여 뉴라미데이즈 효소 중의 하나인 클로스트리듐 페르프린젠스를 사용하였다. 기질로서 4-메틸움벨리페릴-a-D-N-아세틸-뉴라미닌산 나트륨염을 이용하여 효소인 뉴라미데이즈가 기질을 가수분해는 과정 중에 생성되는 4-메틸움벨리페론양을 형광분광광도계 분석법을 이용하여 저해 활성을 조사하였다. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 6046-6049, Biochem., 1979, 94, 287-296)
실시예의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체을 메탄올로 녹여 각각 15 mL씩 첨가하고 125 mM 소듐아세테이트 완충용액(pH 5.0) 510 μL와 혼합하였으며 기질로는 4-메틸움벨리페릴-a-D-N-아세틸뉴라미닌산 나트륨염 (최종농도, 125μM)을 60 μL 넣고, 효소원인 뉴라미니데이즈 (0.1 unit/ml) 15 μL을 첨가하여 37℃ 상온에서 반응시키고 형광 분광기로 365 nm에서의 흡광과 450 nm에서의 발광을 측정함으로써 뉴라미니데이즈의 저해 활성을 측정하였다.
상기 실시 예 1, 3, 6, 9, 11, 15, 16, 17, 18, 19 및 20의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체의 뉴라미데이즈에 대한 IC50값을 구하고, 하기 표 3에 나타내었다.
유도체 IC50(mM) Ki(mM) 저해양상
실시예 1 172±0.8 26.5±1.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 2 37.1±0.3 - NT
실시예 3 20.61±0.4 1.72±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 4 34.1±0.3 - NT
실시예 5 18.2±0.6 4.3±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 6 4.45±0.3 1.26±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 7 19.8±1.1 1.56±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 8 16.5±0.6 7.9±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 9 3.72±0.5 1.32±0.6 경쟁적 저해(competitive)
실시예 10 17.8±1.3 - NT
실시예 11 3.03±0.6 1.37±0.5 경쟁적 저해(competitive)
실시예 12 14.2±0.4 5.1±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 13 26.6±1.5 - NT
실시예 14 21.5±1.0 - NT
실시예 15 0.98±1.3 0.9±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 16 24.17±1.1 7.13±0.5 경쟁적 저해(competitive)
실시예 17 7.42±0.4 12.6±0.2 경쟁적 저해(competitive)
실시예 18 20.04±0.6 18.7±0.4 경쟁적 저해(competitive)
실시예 19 15.09±1.0 13.9±0.3 경쟁적 저해(competitive)
실시예 20 8.64±0.6 2.53±0.6 경쟁적 저해(competitive)
NT: not tested
표 3으로부터, 본 발명에 따른 실시예 3, 6, 9, 11, 15, 17, 19 및 20의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체는 각각 20.61±0.4, 4.45±0.3, 3.72±0.5, 3.03±0.6, 0.98±1.3, 7.42±0.4, 15.09±1.0 및 8.64±0.6 mM의 IC50값을 나타냄으로써, 뉴라미데이즈 저해 활성이 우수함을 알 수 있다. 특히, 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체들 각각 3, 6, 9, 11, 15 및 17의 뉴라미데이즈의 저해 양상이 경쟁적 저해로 나타났으며, 구조적으로 키랄성이 없는 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아기반 저해제가 경쟁적 저해 메카니즘을 갖는 등 저해메카니즘적으로 우수성을 갖고 있다.
상기 실험예 1~3의 결과로부터, 본 발명의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체들은 우수한 글리코시다아제 및 뉴라미데이즈 저해 활성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코시다아제에 의해 유발되는 당뇨병, 비만, 바이러스성 질환, 염증성 질환, 암 등을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
1. 산제의 제조
화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 100 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 100 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체 10 mg/ml
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ml
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 스틸벤유레아 및 스틸벤치오유레아 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ml 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 스틸벤유레아, 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    1) (E)-1-페닐-3-(4-스티릴페닐)유레아;
    13) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
    14) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
    15) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐유레아;
    16) (E)-1-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
    17) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
    18) (E)-1-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)유레아;
    19) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(4-하이드록시스티릴)페닐)유레아;
    20) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
    21) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,5-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
    22) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)유레아;
    23) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-(트리플로로메틸)페닐)유레아;
    24) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-p-톨릴유레아;
    25) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
    26) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)유레아;
    47) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-페닐치오유레아;
    48) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-플로로페닐)치오유레아;
    49) (E)-1-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)-3-(4-메톡시페닐)치오유레아;
    50) (E)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
    51) (E)-1-(2,4-다이플로로페닐)-3-(4-(3,4-다이하이드록시스티릴)페닐)치오유레아;
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항의 스틸벤유레아, 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항의 스틸벤유레아, 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항의 스틸벤유레아, 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 스틸벤유레아, 스틸벤치오유레아 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제 및 뉴라미데이즈에 의해 조절되는 인플루엔자 바이러스 또는 HIV인 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
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